KR20130108269A

KR20130108269A - 약물의 지속 전달을 위한 콜라겐계 이식물

Info

Publication number: KR20130108269A
Application number: KR1020137004648A
Authority: KR
Inventors: 데일 피 드보어; 브루스 에이치 디울프슨; 엘리엇 라자르
Original assignee: 유클리드 시스템스 코포레이션
Priority date: 2010-08-02
Filing date: 2011-08-01
Publication date: 2013-10-02
Also published as: US20130129807A1; WO2012018715A1; US9289396B2; CA2807376A1; EP2600834A4; SG187664A1; CN103189047A; EP2600834A1; BR112013002553A2; MX2013001310A; AU2011285964A1; JP2013535485A

Abstract

본 발명은 약물 전달에 이용하기 위한 콜라겐계 구조물을 제공한다.

Description

약물의 지속 전달을 위한 콜라겐계 이식물{COLLAGEN-BASED IMPLANTS FOR SUSTAINED DELIVERY OF DRUGS}

본 발명은 관심대상의 국소 부위에 제제 및 약물을 지속 전달하기 위한 콜라겐계 구조물을 기재한다.

본 출원은 미국 특허 가출원 제61/369,996호(출원일: 2010년 8월 2일)를 우선권으로 주장하며, 이 기초 출원의 개시내용은 참조로 그의 전문이 본원에 인용된다.

구강 혹은 주입가능한 약물은 통상 각종 질환 및 병태를 치료하는데 이용된다. 그러나, 이들 치료적 접근법은 불필요하거나 혹은 심지어 바람직하지 않을 수 있는 전신 약물 노출을 초래한다. 또, 대부분의 경구 투여 약물은 적절한 약물 수준을 유지하기 위하여 적어도 매일의 투약을 필요로 한다. 치료 대상 조직의 접근가능한 위치로 인하여 표적화된 약물 전달이 가능하다고 해도, 각종 이유로 연장된 시간 기간에 걸쳐서 적절한 약물 수준을 달성하는 것은 여전히 어려운 경우가 종종 있다. 이들 몇몇 곤란함은 눈, 귀 및 코의 부비동(sinus)에 대한 표적화된 치료에 의해 예시된다.

안구 조직

많은 안구 질환 및 수술후 병태의 치료는 안구 조직에의 빈번한 약물 투여를 필요로 한다. 많은 약제가 눈에 국소적으로 적용되어야만 하고, 치료의 하나의 공통 형태는 점안제 혹은 연고의 이용이다. 국소 제형은 안구 점적기 혹은 분배기를 이용해서 환자 혹은 의료인에 의해 투여된다. 그러나, 이 약물 전달 방법의 실질적인 단점은, 안구 표면으로부터 눈물점이라 불리는 눈꺼풀 내의 개공부를 통해서 눈물 기관 내로 약제가 신속하게 배출된다는 점이다. 또한, 약제는 눈물샘에 의해 분비된 눈물에 의해 신속하게 희석된다. 이 문제점은 환자 자체에 의해 더욱 악화되며: 국소 약제의 주된 제한점들 중 하나는 나쁜 환자 순응도이다. 더욱 자주 환자는 약제를 사용할 필요가 있어, 적절한 시간에 적절한 용량을 투여할 가능성이 더 적게 된다.

따라서, 국소 치료는 연속적인 연장된 약물 전달을 제공하지 못하며 표적 조직에서 달성되는 정확한 투약량이 예측 불가능하다. 간헐적인 투여는 또한 희석 및 눈물 분비로 인한 효과가 없는 수준으로의 신속한 농도 저감을 수반하는 초기 과량투여가 있기 때문에 문제로 된다.

국소 약물 전달을 달성하기 위한 다른 접근법은 전방내로(intra-camerally) 혹은 유리체내로 결막 혹은 테논 낭 밑에 직접 약물의 주사를 포함한다. 불행하게도, 이 접근법은 표적 부위에서 유효한 약물 농도를 유지하기 위하여 주기적인 약물의 주사를 필요로 할 수 있어, 많은 잠재적인 부작용을 지닌다.

따라서, 안약용의 지속적이고 제어된 전달 시스템에 대한 요구가 있다.

귀 조직

안구 액제 치료와 마찬가지로, 특히 내이(즉, 속귀)의 조직 구조들(예컨대, 이낭뼈(otic capsule bone)에 의해 둘러싸이고 전체 인체 내 가장 치밀한 골 조직인 측두골 내에 수용된 귀의 부분들)을 고려할 때 내이 조직에 대한 제어되고 효율적인 방식으로의 치료제의 전달은 어렵다. 내이 내로 유도되는 조직(예컨대, 달팽이창 멤브레인(round window membrane))과 관련하여 동일한 전달 쟁점이 존재한다.

내이로의 치료제의 전달을 위한 종래의 방법은 치료제의 용액 혹은 기타 담체로 중이(즉, 가운데귀)를 채우는 것을 내포한다. 이들 방법은 궁극적으로 (예컨대, 달팽이창 멤브레인을 통한 관류에 의해서) 내이 내로 약물의 전달을 가져올 수 있지만, 치료제의 전달은 일반적으로 잘 제어되지 않고/않거나 담체 재료의 이용이 부작용과 연관될 수도 있다.

따라서, 귀약용의 지속적이고 제어된 전달 시스템에 대한 요구가 있다.

부비동(코) 조직

안구 및 귀 액제 치료와 마찬가지로, 코의 치료에 관한 쟁점이 있다. 부비동염에 대한 치료는 전신 항생제를 포함하지만, 특히 부비동염을 치료하는데 필요로 될 수도 있는 바와 같이 연장된 기간에 걸친 항생제의 전신 투여는, 소화관 및 생식기 계통의 균무리(flora)에 대한 바람직하지 않는 작용을 지닐 수 있다. 비강내 코르티코스테로이드 스프레이 및 비강내 충혈완화 스프레이 및 점적제가 또한 이용되어 왔다. 그러나, 대부분의 환자에 의한 비강내 스프레이 및 점적제의 이용은 이환된 비강내 부비동에 실제적으로 약물이 유입되지 않게 된다. 오히려, 이러한 스프레이 및 점적제는 전형적으로 코의 비강 내에 위치된 조직하고만 접촉한다.

따라서, 부비동(코) 제제용의 지속적이고 제어된 전달 시스템에 대한 요구가 있다.

약물 전달 시스템

단일 투약 후 약물 노출을 연장하기 위하여 각종 방법이 개발된 바 있다. 예를 들어, 약물은 서방성 제형으로 제형화될 수 있다(예를 들어, 문헌[Langer (1998) NATURE 392, Supp. 5-10] 참조). 이들 시스템의 몇몇에 있어서, 약물은, 예를 들어, 투여 후 표적 부위로 약물을 점차로 방출하기 위하여, 단백질 분해 효소에 의해 혹은 가수분해에 의해 분해되는 폴리머와 결합된다. 다른 접근법에 있어서, 약물은 불용성 매트릭스의 도처에서 포획된다. 투여 후, 약물은 이어서 매트릭스로부터의 확산을 통하여 혹은 매트릭스의 부식을 통하여 방출된다. 대안적으로, 약물은 반투과성 멤브레인 혹은 리포솜 내에 캡슐화될 수 있다. 투여 후, 약물은 멤브레인의 파괴를 통해서 혹은 멤브레인을 통한 확산에 의해서 방출된다.

눈, 귀 및 코의 부비동에 특별화된 전달 시스템이 또한 개발되어 있고, 이들의 몇몇은 이하에 기술되어 있다.

안구 전달 시스템

미국 특허에 표시된 몇몇 시스템은 활성제를 눈에 연속적으로 전달하는 대형 안구 삽입물을 기재하고 있다. 소정의 삽입물은, 약물이 일단 전달되면, 약물을 확산시키고, 약물의 담체의 제거를 필요로 한다. 그러나, 미국 특허 제3,845,201호; 제4,164,559호; 및 제4,179,497호는, 소정 시간 기간에 걸쳐서 약물을 분배시키고 궁극적으로 완전히 침식시키며, 이와 같이 해서 약물 전달 후 제거를 필요로 하지 않는 대형 팰릿 형태의 각종 삽입물을 나타내고 있다.

미국 특허 제4,164,559호는 (a) 담체가 생리학적 조건 하에 눈물 유체에 가용성으로 되도록 5.5 내지 9.0 범위의 pH를 지니면서 에스터화된 콜라겐 및 아크릴화된 콜라겐으로 이루어진 군으로부터 선택된, 효소-추출된 화학적 변성 콜라겐제 얇은 멤브레인 담체, 및 (b) 상기 담체 내로 혼입된 안과적으로 활성인 약물을 포함하는 안과용 약물 전달 시스템을 기재하고 있다. 미국 특허 제4,882,150호는 안구 영역으로 전달될 안과용 약물을 포함하는 액제 혹은 연고 담체, 및 생침식성 물질(bioerodible material)의 적어도 하나의 입자를 포함하는 안과용 약물 전달 시스템을 기재하고 있다. 생침식성 물질은 콜라겐을 포함한다. 미국 특허 제5,512,301호는 흡수성 젤라틴 스펀지, 콜라겐 및 활성 성분을 포함하는 콜라겐-함유 스펀지, 및 외상 및 내부 상처의 상처 치유를 향상시키는 방법에 있어서의 상기 스펀지의 용도를 기재하고 있다. 미국 특허 제6,197,934호 및 제6,448,378호는 35℃에서 신속하게 용해되는 콜라겐 필름, 해당 콜라겐 필름을 제조하는 방법, 및 치료적 화합물의 용량을 특정 조직 부위로 전달하는 그들의 용도를 기재하고 있다. 미국 특허 제5,418,222호는 활성 성분의 제어된 방출에 이용하기 위한 다층 콜라겐 필름을 기재하되, 상기 필름은 하나 혹은 두 개의 속도 제어층 및 하나 이상의 약물 저장소 층을 포함하며, 이들 층은 비섬유 콜라겐을 포함하고 적층된 형태로 서로 접촉하므로, 속도 제어 층이 해당 적층부의 일단부 혹은 양단부에 위치되어 단지 하나의 다른 층과 접촉하고, 해당 다른 층은 약물 저장소 층이다.

이들 삽입물은 약물이 신속한 약효세척 없이 소정 기간에 걸쳐서 연속해서 분배되기 때문에 더욱 예측가능한 용량이 얻어진다고 하는 점에서 액제 처치에 비해서 소정의 이점을 지닌다. 이와 같이 해서, 단위 안구 삽입물은 액체 처치에서 필요로 되는 바와 같은 반복된 적용의 요건 없이도 소정 기간에 걸쳐서 예측가능한 용량을 제공한다. 그러나, 이들 특허에 기재된 삽입물은 1일 미만에서 약 1주일의 범위의 시간 기간에 걸쳐서 단지 약물 방출을 뒷받침하는 것으로 보고되어 있다.

각종 안구 약물 전달 이식물은 또한 약물 전달을 향상시키고 연장시키는 노력에 대해서 기재하고 있었다. 예를 들어, 미국 특허 제3,949,750호는 조직-내성의 용이하게 멸균화가능한 물질, 예컨대, 테플론, HEMA, 친수성 중합체, 메틸 메타크릴레이트, 실리콘, 스테인레스 강 혹은 기타 삽입 금속 물질로 만들어진 눈물점 마개(punctual plug)를 개시하고 있다. 눈물점 마개에는 안과용 약제가 함침되어 있을 수 있거나, 또는 안과용 약물의 저장소를 포함할 수 있다. 미국 특허 제5,053,030호는 마찬가지로 소관내 이식물을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,469,867호는 가열된 유동가능한 중합체를 눈물 소관 등과 같은 통로 내로 주입하여 냉각 및 응고시킴으로써 해당 통로를 차단하는 방법을 개시하고 있다. 중합체는 일단 통로 내에 형성되면 고형 눈물점으로부터 침출될 수 있는 생물학적으로 활성인 물질과 배합될 수 있다. WO 99/37260은, 변성된 HEMA 등과 같은, 물에 가용성이 아닌 수분 흡수 물질로 이루어진 눈물점 마개를 개시하고 있다. 헤파린 등과 같은 염증 억제제는 눈물점 마개를 이루는 물질에 첨가될 수 있다. 미국 특허 제6,196,993호는 녹내장 약제를 함유하는 눈물점 마개를 개시하고 있다. 상기 약제는 해당 약제가 구멍을 통해서 눈에 방출되는 해당 구멍과 유체 연통하는 상기 마개 내의 저장소 내에 수용되어 있다. WO 2006/031658은 중합체 성분과 치료제 성분을 포함하는 눈물 소관 삽입물을 개시하고 있다. 마찬가지로, 미국 특허 제2006/0020248호는 약제용의 저장소를 포함하는 눈물 삽입용의 안과용 장치를 개시하고 있다. 미국 특허 공개 제2004/0013704호는 중합체 성분을 결여하고 있는 고체 혹은 반고체 이식물 조성물들을 개시하고 있다. 이들 이식물 조성물은 친지성 화합물로 이루어지고 안과용 약물을 함유할 수 있다. 이들은 눈물점 혹은 눈물 소관을 포함하는 눈의 어느 곳에도 이식될 수 있다. 미국 특허 공개 제2005/0232972호는 안구 이식물을 개시하되, 해당 이식물에 대해서 활성제가 적어도 하나의 표면에 도포되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 다공질 혹은 흡수성 물질이 활성제로 포화될 수 있는 전체 마개 혹은 이식물을 조성하는데 이용될 수 있다. WO 2004/066980은 연장된 시간 기간에 걸쳐서 눈에 탄산탈수소억제제(CAI)를 전달하는 장치를 개시하고 있다. 일 실시형태에 있어서, 상기 장치는 내부 CAI-함유 코어와 외부 중합체층을 구비한다. 상기 외부 층은 약물에 대해 침투성, 반투과성 혹은 불침투성일 수 있다. 상기 외부 층이 약물에 대해 불침투성인 경우, CAI의 확산을 허용하는 하나 이상의 개공부를 지닐 수 있다. 미국 특허 공개 제2003/0143280호는 건조 눈 및 녹내장을 비롯한 안구 장애를 치료하기 위한 생분해가능한 중합체 캡슐의 용도를 개시하고 있다. 캡슐은 임의의 생분해가능한, 생체적합성 중합체로 이루어지고, 치료제를 함유할 수 있다.

귀 전달 시스템

기재된 귀 전달 시스템은 젤라틴(예컨대, 겔폼(Gelfoam), 예컨대, 문헌[Silverstein Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl. 112:44-8. (1984); Lundman et al. Otolaryngol 112:524 (1992); Nedzelski et al. Am. J. Otol. 14:278-82 (1993); Silverstein et al. Ear Nose Throat J 75:468-88 (1996); Ramsay et al. Otolaryngol. 116:39 (1996); Ruan et al. Hear Res 114:169 (1997); Wanamaker et al. Am. J. Otology 19:170 (1998); Arriaga et al. Laryngoscope 108:1682-5 (1998); 및 Husmann et al. Hear Res 125:109 (1998)] 참조), 히알루로난 혹은 히알루론산(예컨대, WO 97/38698; 문헌[Silverstein et al. Am J Otol. 19(2):196-201 (1998)] 참조), 또는 피브린 글루 혹은 기타 피브린계 비히클(예컨대, 문헌[Balough et al. Otolaryngol. Head Neck Surg. 119:427-31 (1998); Park et al. Laryngoscope 107:1378-81 (1997)] 참조) 등과 같은 천연 유래 물질을 이용한다.

이들 방법이 궁극적으로 (예컨대, 달팽이창 멤브레인을 통한 관류에 의해) 내이 속으로의 약물의 전달을 유발하지만, 치료제의 전달은 일반적으로 잘 제어되지 않고/않거나 담체 재료의 용도가 부작용과 연관될 수 있다. 예를 들어, 겔폼 등과 같은 젤라틴계 물질의 이용은 중이강 내에 섬유증을 초래할 수 있다(예컨대, 문헌[Laurent et al. Am. J. Otolaryngol 7(3):181-6 (1986); Liening et al. Otolaryngol. Head Neck Surg. 116:454-7 (1997)] 참조). 또한, 천연 유래 담체 물질은 일반적으로 귀 속으로의 도입 후 그들의 형상을 유지하지 못한다(예컨대, 해당 물질은 자연발생적으로 점성이거나, 귀 속으로의 도입 시 더욱 액체로 된다). 담체 물질의 형상 변화는 이러한 것이 요망된다면(예컨대, 요법을 종료시키기 위하여) 도입 위치로부터 물질을 완전히 회수하는 것을 극히 어렵게 한다. 이것은 후속의 치료에서 추가의 치료제의 전달을 훨씬 더 방지할 수 있다(예컨대, 겔폼이 어떻게 페이스트 형상으로 되어 이 물질의 장래의 주입이 내이 유체에 도달하는 방지하는지를 설명하는 문헌[Silverstein et al. Am J. Otol 18:586-9 (1997) 참조]).

부비동(코) 전달 시스템

부비동으로의 직접 약물의 도입은 다른 것에 의해 제안되어 있지만, 광범위하게 이용되는 치료방법으로 되지 못하였다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제2004/0116958A1호(Gopferich et al.)는, 환자의 체내에 삽입하기 전에, 코르티코스테로이드 혹은 항증식제 등과 같은, 제어된 양의 활성 물질이 장입되는 생분해가능한 혹은 비생분해가능한 중합체로 형성된 관형상 외피 혹은 "스페이서"를 기재하고 있다. 수술은 전두 부비동 내에 창형상 구멍(fenestration)을 형성하기 위하여 수행되고, 외피는 창형상 구멍 내에 삽입된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 외피는 다수층의 중합체 물질로 형성되고, 그 중 하나 이상에 활성 물질이 장입되고 그중 하나 이상은 활성 물질이 없다. 다른 실시형태에 있어서, 외피는 활성 물질이 수용되는 저장소 시스템을 형성하는 "중공체"(hollow body)와, 해당 저장소로부터 활성 물질의 방출을 제어하는 멤브레인을 지닌다.

또, 문헌[Min, Yang-Gi, et al., "Mucociliary Activity and Histopathology of Sinus Mucosa in Experimental Maxilary Sinusitis: A Comparison of Systemic Administration of Antibiotic and Antibiotic Delivery by Polylactic Acid Polymer", Laryngoscope, 105:835-842 (August 1995)]은, 세 군의 토끼에 있어서, 천연 부비동 소공(sinus ostia)을 "통과"시켜, 부비동의 전방 벽에 형성된 절개부 및 작은 천공 구멍을 형성하여, 해당 천공 구멍을 통해 병원균성 미생물을 도입시키고 나서 해당 절개부를 봉합함으로써 실험적인 부비동염을 유도시켰다. 병원균성 미생물의 도입 후 5일째에, 천연 부비동 소공을 재개방하고, 토끼를 세(3) 군으로 나누었다. 제1군(대조군)은 아무런 처치도 하지 않았다. 제2군은 암피실린의 근육내 주사를 행하였다. 제3군의 동물에서는, 암피실린(0.326 ㎎/시트)을 함유하는 폴리락트산 중합체(PLA)로 이루어진 1.5㎝×1.5㎝ 시트를 말아서 상기 천연 소공을 통해서 상기 감염된 부비동 내로 삽입하였다. 그 후, 점액 섬모 수송 속도의 측정을 행하고, 이환된 부비동을 라이닝하는 조직을 병리조직학적으로 검사하였다. 저자는 PLA/암피실린 필름의 부비동 내 이식물을 입수한 동물(제3군)에서 관찰된 치료 효과가 미처치된 대조군 동물(제1군)에서 관찰된 것, 또는 암피실린의 반복된 근육내 용량을 입수한 것(제2군)보다 유의하게 양호한 것으로 결론내렸다.

참조로 병합된 미국 특허 제3,948,254호(Zaffaroni)는, 미소공성 벽에 의해 둘러싸인 약물 저장소를 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치를 기재하고 있다. 해당 저장소는 약물의 통과를 허용가능한 다양한 고체 약물 담체의 어느 하나로 형성될 수 있다. 자파로니(Zaffaroni)는 코의 통로 내의 위치를 포함하는 이식가능한 약물 전달 장치용의 다수의 용도를 기술하고 있다. 문헌은 또한 0차 방출 및 이러한 방출이 어떻게 결정될 수 있는지를 논하고 있다.

다른 공보는 또한 부비동 내로 직접 약물의 도입이 부비동염의 치료에서 효과적인 것으로 보고하고 있다. 이에 대해서는 문헌[Tarasov, D. I., et al., Vestn Otorinolaringol. Vol. 6, Pages 45-7 (1978)]을 참조할 수 있다. 또, 문헌[R. Deutschmann, et al., Stomat. DDR 26 (1976), 585-592]은 약물, 특히 클로람페니콜을 용출시킬 목적으로 상악동 내에 재흡수가능한 약물 전달 데포의 배치를 기재한다. 이 임상 시리즈에서, 수 가용성 젤라틴은 적용 전에 약물과 혼합되어 덩어리로서 부비동 내로 도입되는 담체로서 이용된다. 그 물질은, 치료 효과를 얻기 위하여, 적은 기계적 통합성(mechanical integrity)을 지녀 비교적 짧은 시간 프레임 내에 용해되었으므로, 저자는 2 내지 3일마다 서서히 주입시킬 필요가 있음을 제안하였다. 미국 특허 제6,398,758호(Jacobsen et al.)는 약물에 장입되어 혈관벽에 대항하여 가압되는 중공의 원통형 스펀지를 기재하고 있다. 이것은 관강의 중심 내에 혈류를 유지하면서 약물의 해당 벽과의 접촉을 허용한다. 또한, 피부는 혈관의 벽 내로 약물을 유도시켜 약물이 관강 내로 흐르는 것을 방지하기 위하여 제공된다. 그들의 적용 시 약물이 장입된 스펀지가 소정의 지속된 방출도를 허용하는 한편, 그들을 장입하는데 소요되는 시간은 또한 그들이 물질을 용출시키는데 걸리는 시간과 밀접하게 상관관계가 있다. 이와 같이 해서, 전달이 더욱 긴 시간 기간 동안 요구된다면, 그들의 방출을 조절하기 위하여 추가의 기구가 이용되어야만 한다.

위에 기재된 장치의 다수는 약물을 저장하기 위한 리셉터클 혹은 챔버를 수용하는 저장형 약물 전달 장치이다. 저장형 약물 전달 장치는 제조하기 곤란하고, 약물 함량 균일성(즉, 특히 작은 안구 장치를 구비한 장치 대 장치 재현성)을 달성하기 곤란하며, 이들이 펀칭된다면 "용량 덤프"(dose dump)의 위험을 동반한다고 하는 결점이 있다.

또한, 각종 지속 방출 기구가 일반적으로 매트릭스 혹은 중합체 내로 사전 혼입된 약물을 지니는 시스템을 이용하는 것이 제안되어 있는 특허 문헌에는 몇가지 예가 있다. 이들은 미국 특허 제3,948,254호(Zafferoni), 미국 특허 공개 제2003/0185872A2호(Kochinke), WO 92/15286(Shikani) 및 미국 특허 제5,512,055호(Domb, et al.)를 포함한다. 일반적으로, 이들 문헌은 구조물 지속 약물 전달 비히클을 구축하는데 이용될 수 있는 각종 물질 및 구조를 논의하고, 지속 약물 전달 기술의 상태의 개략을 제공한다. 그러나, 이들 문헌의 어느 것도 본 출원에서 표적으로 하고 있는 의도된 용도를 위해 용이하게 적응되도록 하는 구체적인 방법, 수단 혹은 구조를 기재하고 있지 않다.

매트릭스 약물 전달 장치에 있어서, 약물은 중합체 매트릭스를 통해 확산되고 이것을 매트릭스로부터 용해 혹은 분산시킴으로써 방출된다. 매트릭스 장치들은 이들이 천공된다면 용량 덤프를 받지 않는다고 하는 점에서 저장소 장치에 비해서 이점을 지닌다. 매트릭스 장치의 단점은 0차 약물 방출 속도론을 달성하기 어려울 수 있다는 점이다. 0차 약물 방출 혹은 거의 0차 약물 방출은, 약물 방출 속도가 약물의 초기 농도에 무관하고, 이에 따라서 약물이 지속된 시간 기간에 걸쳐서 치료 수준에서 방출될 수 있으므로 바람직하다. 매트릭스 장치의 제조는 또한, 약물과 중합체가 처리되어 이것이 약물의 활성을 저감시킴에 따라서 상승된 온도 및/또는 압력에서 추출될 경우 난점을 제공할 수 있다.

데보레(DeVore)는 수개의 콜라겐계 약물 전달 시스템을 이미 기술하고 있지만, 이들 시스템은 치료 성분의 신속 방출을 제공하거나 혹은 치료제의 초기 볼루스 방출(bolus release)에 이어서 치료제의 시간 감소 방출을 제공하였다. 이러한 조성물은 바람직한 0차 방출을 제공하지 못하거나 생체내 중합 겔에 내포되었다. 예를 들어, WO 00/47114는 동소에서 중합되어 매트릭스를 형성하는 골 형성 단백질을 포함하는 주사가능한 근원섬유 콜라겐 용액을 기술하고 있지만, 이 시스템에서는 약물의 50%가 처음 24시간 내에 방출되었고 측정된 가장 긴 방출 기간은 400시간이었다. WO 00/47130은 마찬가지로 생체내 배치를 수반하는 겔로 전환되는 콜라겐 용액을 기술하고 있다. 이 용액은 자외선 방사(ultraviolet radiation)를 이용해서 세포 및/또는 약물을 콜라겐에 가교결합시킴으로써 이들을 조직으로 전달하는데 이용될 수 있다. 약물인 아시클로비어의 방출이 생체내 중합 겔 시스템에서 이것에 테스트된 경우, 방출은 측정된 가장 긴 시점인 28일째에 검출되었다. 초록(DeVore et al., Abstract 5126-B524, ARVO, 2006)에 있어서, 2개월까지의 동안 망막 장애의 치료를 위하여 성장 인자 및 기타 제제의 지속적인 방출을 전달하기 위하여 이 시스템의 이용을 제안하고 있다. ARVO 초록 480-B454(Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:)에서는, 콜라겐 겔 및 필름으로부터 인간 공막 조직을 통한 덱사메타손의 방출 및 확산이 24시간 기간 동안 측정되었다. 어떠한 장기 방출도 평가되지 않았다. ARVO 초록 1816-D686(Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49: E-Abstract 1816)에 있어서, 콜라겐 겔로부터의 POT-4(강력한 보체 억제제 펩타이드)의 방출은 초기 버스트(initial burst)에 이어서 지속적인 방출의 2상이었다.

본 발명의 콜라겐계 약물 전달 구조물은 전형적으로 저장소 장치와 연관된 0차 혹은 거의 0차 약물 방출 속도를 달성하는 매트릭스를 제공함으로써 당업계의 결함에 대처한다. 또, 콜라겐계 약물 전달 구조물이 눈, 귀 및 부비동 약물 전달의 맥락에서 예시되어 있지만, 이들의 용도는 단지 예시적일 뿐이며, 그 이유는 콜라겐계 약물 전달 구조물이 약물 혹은 기타 제제의 정확한 용량의 연장된 전달이 요구되는 신체 내 어느 곳에서도 사용될 수 있기 때문이다.

본 출원은 제제 혹은 약물의 지속된 및/또는 제어된 방출에 이용하기 위한, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인-형 전달 시스템 등과 같은 콜라겐계 구조물을 제공한다. 일 양상에 있어서, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 가교결합된, 화학적으로 유도체화된 콜라겐으로 구성된 적어도 하나의 층으로 구성된다. 콜라겐은 화학적으로 유도체화되어 콜라겐 상의 순 전하를 변화시켜서 활성제 혹은 약물의 이온성 결합을 증대시킬 수 있고, 상기 필름 혹은 멤브레인 전달 시스템은 조성물 중의 다층일 수 있고, 여기서 적어도 하나의 층은 활성제 혹은 약물의 확산에 대한 장벽을 제공하는 필름 혹은 멤브레인의 한 면 상에 유도체화된 콜라겐으로 구성된 속도 제어 층이다.

일 실시형태에 있어서, 상기 전달 구조물 중의 콜라겐은 아크릴화되어 이온 전하 및 전하 밀도를 변경하고 가용성 콜라겐 조성물을 중성 pH로 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 콜라겐은 말레산 무수물, 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물, 시트라콘산 무수물, 메틸 숙신산 무수물, 이타콘산 무수물, 메틸 글루타르산 무수물, 다이메틸 글루타르산 무수물, 프탈산 무수물, 및 기타 많은 이러한 무수물을 포함하는 무수물; 염화옥살릴, 염화말로닐을 포함하는 산 클로라이드; 클로로설포닐아세틸 클로라이드, 클로로설포닐벤조산, 4-클로로-3-(클로로설포닐)-5-나이트로벤조산, 3-(클로로설포닐)-P-아니스산, 및 그외의 것들을 포함하는 설포닐 클로라이드; 3-설포벤조산 및 그외의 것들을 포함하는 설폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아크릴화제와 콜라겐 용액을 반응시킴으로써 순 음 전하를 증가시키도록 변경된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐을 화학적으로 유도체화시키는 아크릴화제의 농도는 순 음 전하를 최소로 증가시키기 위하여 5% 미만(콜라겐 고체 중량 당의 중량)이다. 대안적으로, 콜라겐을 화학적으로 유도체화시키는 아크릴화제의 농도는 순 음 전하를 중간 정도로 증가시키기 위하여 20% 미만(콜라겐 고체 중량 당의 중량)이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 콜라겐을 화학적으로 유도체화시키는 아크릴화제의 농도는 순 음 전하를 최대로 증가시키기 위하여 25% 미만(콜라겐 고체 중량 당의 중량)이다. 일 실시형태에 있어서, 콜라겐은 4,6-다이아미노-2-메틸티오피리미딘-5-설폰산으로부터 선택된 아크릴화제와 콜라겐 용액을 반응시킴으로써 순 양 전하를 증가시키도록 변경된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 콜라겐을 화학적으로 유도체화시키는 아크릴화제의 농도는 순 음 전하를 최소로 증가시키기 위하여 5% 미만(콜라겐 고체 중량 당의 중량)이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 콜라겐을 화학적으로 유도체화시키는 아크릴화제의 농도는 순 음 전하를 중간 정도로 증가시키기 위하여 20% 미만(콜라겐 고체 중량 당의 중량)이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 콜라겐을 화학적으로 유도체화시키는 아크릴화제의 농도는 순 음 전하를 초대로 증가시키기 위하여 25% 미만(콜라겐 고체 중량 당의 중량)이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 전달 시스템 혹은 콜라겐계 구조물을 제공하되, 여기서, 연장된 치료 농도의 선택된 약물을 함유하는 아크릴화 콜라겐의 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 약 2분 내지 약 20분 범위의 시간 기간 동안 산소-무함유(예를 들어, 질소) 분위기 중에서 자외선 조사(ultraviolet irradiation)에 노출된다. 몇몇 실시형태에서, 노출은 약 14 내지 약 19분, 약 15 내지 약 19분, 약 16 내지 약 18분 범위, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 또는 약 19분의 시간 기간 동안이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노출 시간은 대략 18분이다. 이와 같이 해서, 몇몇 실시형태에 있어서, 전달 시스템은 질소 분위기 중에서 자외선 조사에 노출되어 적어도 약 3 내지 6개월의 기간 동안 치료상 유효량의 약물을 전달하도록 규정된 재흡수 특성을 지니는 콜라겐 필름, 웨이퍼 혹은 멤브레인을 생성한다.

일 양상에 있어서, 본 발명의 콜라겐 구조물은 연장된 치료 농도의 눈, 귀 및 부비동(코) 약물을 전달하도록 이용된다. 이러한 약물의 예는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에 부여되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 약물 및 제제는 낮은 수 혹은 수성 용해도를 지니는 것들이다. 이와 같이 해서, 특정 양상에서, 콜라겐계 구조물은 낮은 수 혹은 수성 액체 용해도를 지니는 눈, 귀 혹은 부비동(코) 약물을 포함한다.

본 발명의 콜라겐계 구조물을 이용해서 전달될 수 있는 낮은 수 용해도를 지니는 약물의 일례는, 녹내장을 치료하는 방법에 있어서 통상적으로 이용되는 라타노프로스트(Latanoprost)이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐 구조물은 적어도 약 90일 동안 1일당 약 1.5㎍의 유효 용량을 제공하도록 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 당 적어도 약 150㎍인 연장된 치료 농도의 라타노프로스트를 전달한다. 다른 실시형태에 있어서, 연장된 치료 농도의 라타노프로스트는 적어도 약 180일 동안 1일당 약 1.5㎍의 유효 용량을 제공하도록 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 당 적어도 약 300㎍이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전달은 지속적인 0차 전달이다. 다른 실시형태에 있어서, 전달은 약 1 내지 3일에 볼루스 방출에 이어서 적어도 약 6개월 동안 치료상 유효량의 라타노프로스트의 제어된 전달을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전달은 적어도 약 6개월이지만 1년 이상 동안은 아니다. 다른 전달 프로파일 및 시간 기간은 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용 및 실시예에 기재되어 있다.

소정의 양상에 있어서, 전달 시스템은 약물 확산에 대한 장벽인 층을 더 포함하는 전술한 바와 같은 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인을 포함한다. 이들 실시형태에 있어서, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 본질적으로 비장벽층 혹은 층들을 통한 선택된 약물의 단일방향 전달을 제공한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 장벽층은 선택된 약물의 확산에 대한 화학적 장벽을 부여하는 화학적 제제로 아크릴화된 콜라겐으로 구성된다. 장벽층을 생성하는데 이용될 수 있는 아크릴화제의 예는 에틸렌성 불포화 단량체 치환된 콜라겐을 포함하는 생물학적으로 적합한 콜라겐성 반응 생성물을 생산하는 이들 제제이며, 해당 단량체 치환체는 본질적으로 질소를 함유하지 않고, 예컨대 메틸아크릴레이트, 스타이렌, 폴리비닐, 에틸렌이다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 치료 약물을 포함하고 그 약물의 지속된 및/또는 제어된 방출을 제공할 수 있는 콜라겐계, 필름 혹은 구조물을 제조하는 방법을 제공하되, 이 방법은

(i) 유도체화된 콜라겐을 준비하는 단계;

(ii) 얻어진 유도체화된 콜라겐 석출물을 생리학적 완충액 중에 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 범위의 농도로 용해시키는 단계;

(iii) 활성 약물을 적어도 3 내지 6개월 동안 치료 수준에서 지속적인 방출을 제공하는 농도로 첨가하는 단계;

(iv) 얻어진 약물-함유 유도체화된 콜라겐을 임의선택적으로 원심분리하여 기포를 제거하는 단계;

(v) 얻어진 콜라겐-약물 용액을 얇은 층 내로 혹은 주형 상에 캐스팅(casting)하는 단계;

(vi) 상기 용액을 건조 혹은 부분적으로 건조시켜 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 형성하는 단계;

(vii) 상기 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 산소-무함유 분위기, 예컨대, 질소 분위기 중에서 약 17 내지 약 19분 동안 자외선("UV") 방사에 노출시키는 단계; 및

(viii) 얻어진 UV-가교결합된 약물 함유, 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 회수(recovering)하는 단계를 포함한다.

몇몇 실시형태에 있어서, 단계 (ii)에서의 유도체화된 콜라겐의 농도는 15 내지 100 ㎎/㎖, 약 25 내지 약 60 ㎎/㎖, 또는 약 30 내지 약 45 ㎎/㎖ 범위로 조정된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 단계 (vii)에서의 자외선 방사 노출은 약 18분 동안이다.

몇몇 실시형태에 있어서, UV-가교결합된 콜라겐 구조물은 용액, 예를 들어, 식염수 용액 중에서 인큐베이팅함으로써 더욱 처리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용액 처리는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 약 1주, 약 2주 혹은 약 3주 동안이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용액 처리 결과 0차 속도 혹은 거의 0차 속도론으로 약물을 방출하는 콜라겐 구조물이 얻어진다. 또 다른 실시형태에 있어서, 용액 처리의 결과 약 1일, 2일 또는 3일까지 초기 볼루스로, 이어서 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 혹은 12개월 동안 제어된 방출로 약물을 방출하는 콜라겐계 구조물이 얻어진다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제어된 방출은 적어도 6개월 동안이지만 약 7, 8, 9, 10, 11 혹은 12개월 이상 동안은 아니다.

몇몇 실시형태에 있어서, 상기 방법은 용액을 부분 건조시키는 단계 및 필름 또는 멤브레인에 자외선 방사하기 전에 약물 저장소 층의 한쪽에 약물의 확산에 대한 장벽을 부여하는 아크릴화제 의해 유도체화된 콜라겐을 포함하는 장벽층을 적용하는 단계를 포함한다.

상기 방법에 의해 제조된 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 물론 본 발명의 부분이다.

하나의 특정 양상에 있어서, 본 발명은 연장된 치료 농도의 라타노프로스트의 지속된 및/또는 제어된 방출에 이용하기 위한 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템을 제공하되, 상기 필름 또는 멤브레인은 글루타르산 무수물-유도체화된 콜라겐의 하나 이상의 층에 적어도 약 150㎍의 라타노프로스트를 포함하고, 상기 필름 또는 멤브레인은 17 내지 19분 동안 질소 분위기 중에서 자외선 방사에 의해 가교결합되어 있다. 하나의 구체적인 실시형태에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 적어도 약 90일 동안 1일당 약 1.5㎍ 라타노프로스트의 제어된 방출을 제공한다. 따라서, 소정의 실시형태에 있어서, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 라타노프로스트를 포함하는 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템을 녹내장 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법에 이용될 수 있다.

대안적인 양상에 있어서, 본 발명은, 낮은 수 혹은 수용성 용해도를 지니는 눈, 귀 혹은 코 약물의 양 및 화학적으로 유도체화된 콜라겐의 적어도 1층을 포함하는 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물을 제공하되, 상기 약물의 양은 약 6개월의 기간에 걸쳐서 1일당 치료상 유효량의 약물을 제공하기에 충분하며, 또한, 상기 구조물은 낮은 산소 환경에서 17 내지 19분의 기간 동안 자외선 방사 가교결합에 노출되어 있다. 일 실시형태에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인에 존재하는 약물은 수성 완충액 중에서 1일 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 한편, 다른 실시형태에서는, 수성 완충액 중에서 7일의 처리에 의한 제거에 대해서 견딘다.

소정의 실시형태에 있어서, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 아크릴화제에 의해 유도체화된 콜라겐의 장벽층을 더 포함한다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 글루타르산 무수물-유도체화된 콜라겐의 적어도 1층 및 적어도 약 150㎍의 라타노프로스트를 포함하는 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템을 제공하되, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 17 내지 19분 동안 자외선 방사에 의해 가교결합되어 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 적어도 약 6개월 동안이지만 1년 미만 동안 1일당 약 1.5㎍ 라타노프로스트의 지속된 및/또는 제어된 방출을 제공한다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 적어도 약 180일의 지속 및/또는 제어된 전달을 위하여 1일당 약 1.5㎍의 유효 용량을 제공하도록 적어도 약 300㎍ 라타노프로스트를 포함한다.

이 양상에서도, 상기 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은, 해당 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인에 존재하는 라타노프로스트가 수성 완충액 중에서 1일 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 것일 수 있다. 마찬가지로, 상기 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은, 수성 완충액 중에서 7일 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 것일 수 있다.

본 발명의 이 양상뿐만 아니라 임의의 다른 양상에 있어서, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 아크릴화제에 의해 유도체화된 콜라겐의 장벽층을 더 포함할 수 있다.

또 다른 양상에 있어서, 본 발명은 치료 약물을 포함하고 그 약물의 지속된 및/또는 제어된 방출을 제공할 수 있는 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은

(i) 유도체화된 콜라겐을 준비하는 단계;

(iii) 활성 약물을 적어도 3 내지 6개월 동안 치료 수준에서 지속적인 방출을 제공하는 데 충분한 양과 농도로 첨가하는 단계;

(v) 얻어진 콜라겐-약물 용액을 얇은 층 내로 혹은 주형 상에 캐스팅하는 단계;

(vii) 상기 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 낮은 산소 분위기 중에서 약 17 내지 약 19분 동안 자외선("UV") 방사에 노출시키는 단계; 및

(viii) 얻어진 UV-가교결합된 약물 함유, 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 회수하는 단계를 포함한다.

일 실시형태에 있어서, 단계 (vii)에서의 자외선 방사 노출은 약 18분 동안이다. 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 UV-가교결합된 콜라겐 구조물을 수성 용액으로 처리하는 단계를 더 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 상기 약물은 적어도 약 180일 동안 1일당 약 1.5㎍의 유효 용량을 방출하기에 충분한 양의 라타노프로스트이다. 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 상기 단계 (vi)의 콜라겐-약물 용액을 부분 건조시키는 단계를 이용하고, 상기 방법은 자외선 방사 단계 (vii) 전에 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인의 한쪽 면에 약물의 확산에 대한 장벽을 부여하는 아크릴화제에 의해 유도체화된 콜라겐을 포함하는 장벽층을 적용하는 단계를 더 포함한다.

이 양상에 있어서도, 본 발명은 상기 설명된 방법에 의해 제조된 임의의 콜라겐계 필름 혹은 멤브레인을 망라한다.

다른 양상에 있어서, 본 발명은 각각 눈, 귀 혹은 부비동 약물을 함유하는 본 발명의 콜라겐계 구조물을 투여함으로써 눈, 귀 및 부비동 질환을 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 치료방법에 있어서 콜라겐계 구조물의 어느 것의 이용도 망라한다. 하나의 특정 양상에 있어서, 라타노프로스트를 포함하는 콜라겐계 구조물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 라타노프로스트를 포함하는 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템을 녹내장 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장을 치료하는 방법에서 이용된다.

상기 일반적인 설명 및 이하의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명을 위한 것일 뿐 청구된 바와 같은 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

도 1은, HPLC에 의해 측정되는 바와 같이, 동소 중합(in situ polymerizing) 콜라겐 겔로부터의 라타노프로스트의 방출을 도시한 도면;
도 2는 EIA에 의해 측정된 바와 같은 콜라겐 웨이퍼/필름으로부터의 라타노프로스트의 방출을 도시한 도면;
도 3은 완충제 중에서 전처리된 콜라겐 웨이퍼/필름으로부터의 라타노프로스트의 방출을 도시한 도면;

본 출원은 치료 약물 혹은 화합물을 포함하는 분해가능한 콜라겐계 구조물을 제조하는 방법, 및 눈, 귀 및 부비동 조직을 비롯한 특정 조직 혹은 부위에 약물을 전달하기 위하여 상기 구조물을 이용하는 방법을 기술한다.

일 실시형태에 있어서, 콜라겐계 구조물은 속도 제어 장벽 없이 단일의 약물 저장소를 단독으로 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 콜라겐계 구조물은 적어도 하나의 속도 제어 장벽층을 포함하되, 상기 층들은, 일 방향으로의 약물 확산에 대한 장벽을 제공하여 약물의 단일방향 전달을 허용하기 위하여, 상기 구조물의 일 측면 상에 속도 제어 장벽이 위치되도록 함께 결합되어 필름 구조물을 형성한다. 몇몇 예에 있어서, 약물 저장소 층 및/또는 속도 제어 장벽층은 약 0.01 내지 약 1㎜, 종종 약 0.05 내지 약 0.5㎜, 몇몇 경우에 약 0.02 내지 약 0.2㎜의 두께를 지닌다.

콜라겐계 구조물은 0차, 혹은 거의 0차 방출 속도로 장기 및 장기 방출을 포함하는 약물의 지속 방출을 제공하도록 설계된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 베이스 콜라겐 조성물은 화학적으로 유도체화되어 전체적인 이온 특성을 변경하여 약물 성분을 보다 양호하게 결합시킴으로써 조직 내로의 확산 속도를 변경할 수 있다. 이러한 구조물은 눈, 귀 혹은 부비동 적용을 위하여 치료제의 지속 제어된 방출을 제공하도록 이식될 수 있다.

이식물 부위는 적응증에 따라 다양하다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이식물 부위는 점막하이다. 다른 실시형태에 있어서, 이식물은 황반 부근의 공막 직하, 공막위, 결막하, 테논하, 또는 누공 혹은 창형상 구멍, 예컨대, 수술에 의해 형성된 누공 혹은 창형상 구멍 내에, 공막에 인접하여, 공막편 하에, 공막관통(transcleral)하고 있다. 이식물 부위의 예는 또한 실시예에서 또한 본 발명의 요약 및 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 통하여 제공된다. 몇몇 실시형태에 있어서는, 부위들의 조합이 이용된다.

실시형태에 따라서, 구조물은 단일층 필름, 웨이퍼 혹은 멤브레인, 다층 필름, 웨이퍼 혹은 멤브레인, 단일 방향성 단층 필름, 웨이퍼 혹은 멤브레인, 또는 단일 방향성 다층 필름, 웨이퍼 혹은 멤브레인의 형태일 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물은 지속 전달을 향상시키기 위하여 화학적으로 유도체화되어 이온 특성을 변경하여 더욱 효율적으로 특정 제제 혹은 약물을 결합하는 콜라겐으로 구성되어 있다. 치료제 혹은 약물은 지속적인 균일성을, 몇몇 실시형태에 있어서는, 각종 치료 시간 간격으로 제어된 전달을 제공하는 양으로 필름 및 멤브레인에 첨가된다. 단일 방향성 필름 혹은 멤브레인을 내포하는 이들 실시형태에 있어서, 물리적 혹은 화학적 장벽은 일 방향으로 약물 및 제제의 확산을 방지하기 위하여 적용된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 물리적 장벽은 베이스 콜라겐 구조물에 결합된 폐쇄성 필름의 형태로 이용된다. 다른 실시형태에 있어서, 화학적 장벽은 폐쇄성 장벽을 형성하기 위하여 콜라겐 구조물의 하나의 표면을 화학적으로 유도체화함으로써 생성된다. 화학적 장벽은 친수성 약물 혹은 제제의 확산을 지연 혹은 방지하기 위하여 소수성 표면일 수 있고, 또한 이것은 소수성 약물 혹은 제제의 확산을 지연 혹은 방지하기 위하여 친수성 표면일 수도 있다.

치료제의 확산 흐름은 콜라겐 조성물과 치료제 간의 이온 상호작용, 콜라겐 조성물 및 치료제의 농도, 치료제의 수성 용해도 및 확산 장벽 효율에 좌우된다. 이하에 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐 베이스의 이온 특성은 순 전하를 변경하여 콜라겐을 더욱 음이온성 혹은 더욱 양이온성으로 하는 제제로 콜라겐을 유도체화시킴으로써 변경될 수 있다.

몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐 필름 및 멤브레인의 재흡수 속도는 자외선(UV) 조사 시간을 제어함으로써 달성되는 가교결합도에 의해 제어된다.

몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐계 구조물은 약물 혹은 기타 제제의 지속 방출을 제공한다. "지속 방출"이란 1개월 이상인 시간 기간 동안 콜라겐계 필름, 멤브레인, 웨이퍼, 혹은 기타 구조물로부터 약물 혹은 기타 제제의 방출을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방출은 2개월 이상 동안이다. 다른 실시형태에 있어서, 방출은 약 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월, 또는 심지어 12개월 이상 동안이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방출은 6개월 이상 1년 미만 동안; 6개월 이상 9개월 미만 동안; 6개월 이상 8개월 미만 동안; 또는 6개월 이상 7개월 미만 동안이다.

일 실시형태에 있어서, 콜라겐계 구조물은 약물 혹은 기타 제제의 제어된 방출을 제공한다. "제어된 방출"이란, 1개월 이상, 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월, 5개월, 6개월, 7개월, 8개월, 9개월, 10개월, 11개월 혹은 심지어 12개월 동안 0차, 혹은 거의 0차 방출을 수반하는, 본 명세서에 기재된 콜라겐계 필름, 멤브레인, 웨이퍼 혹은 기타 구조물로부터 약물 혹은 제제의 방출을 의미한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방출은 6개월 이상 1년 미만 동안, 6개월 이상 9개월 미만 동안; 6개월 이상 8개월 미만 동안; 혹은 6개월 이상 7개월 미만 동안이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제어된 방출은 1일째 혹은 약 1 내지 3일째의 초기 볼루스 방출을 포함한다. 다른 실시형태에 있어서, 제어된 방출은 1일째에 볼루스 방출을 포함하지 않으므로 0차, 혹은 거의 0차 방출이 1일째에 시작된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제어된 방출은 3일 후 볼루스 방출을 포함하지 않으므로, 0차, 혹은 거의 0차 방출은 약 4일째에 시작된다. 제어된 방출은 지속 방출이지만, 지속 방출은 반드시 제어된 방출일 필요는 없다.

몇몇 실시형태에 있어서, 콜라겐계 구조물은 수용액 중에 난용성이지만 콜라겐 조성물 내에 혼합된 알코올 및 기타 수 혼화성 용매 중에는 가용성인 약물 혹은 기타 제제의 지속 방출 및/또는 제어된 방출을 제공한다. 이러한 약물 및 제제의 예는 이하에 또한 실시예에서 제공된다.

일 실시형태에 있어서, 본 발명은 치료 약물의 지속적인 방출을 위한 콜라겐계 필름, 멤브레인, 웨이퍼 또는 구조물을 제조하는 방법을 제공하되, 해당 방법은

(i) 유도체화된 콜라겐을 준비하는 단계;

(ii) 얻어진 유도체화된 콜라겐 석출물을 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 범위의 농도의 생리학적 완충액 중에 용해시키는 단계;

몇몇 실시형태에 있어서, 단계 (ii)의 유도체화된 콜라겐의 농도는 15 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 범위로 조정되고, 다른 실시형태에서, 상기 농도는 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 60 ㎎/㎖로 조정되는 한편, 또 다른 실시형태에 있어서, 상기 농도는 약 30 ㎎/㎖ 내지 약 45 ㎎/㎖으로 조정된다.

몇몇 실시형태에 있어서, UV-가교결합된 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼는 용액 중, 예를 들어, 식염수 용액 중에서 인큐베이팅함으로써 더욱 처리된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 용액 처리는 약 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7,일, 약 1주, 약 2주 또는 약 3주 동안이다. 용액 처리는 약물의 임의의 초기 볼루스 방출을 제거 혹은 저감시키는 것을 돕는다. 예를 들어, 몇몇 실시형태에서는, 용액 처리의 결과 0차 속도로 약물을 방출하는 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼가 얻어진다. 다른 실시형태에 있어서, 용액 처리의 결과 거의 0차 속도로 약물을 방출하는 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼가 얻어진다. 또 다른 실시형태에 있어서, 용액 처리의 결과 약 1일, 2일 혹은 3일까지 초기 볼루스로, 이어서 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 동안 제어된 방출로 약물을 방출하는 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼가 얻어진다. 더욱 추가의 실시형태에 있어서, 제어된 방출은 적어도 6개월 동안이지만, 약 7, 8, 9, 10, 11 혹은 12개월 이상 동안은 아니다.

다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 단일 방향성 콜라겐계 필름 구조물을 제조하는 것을 포함한다. 이들 실시형태에 있어서, 약물 저장소 층은 일반적으로 위에서 설명된 바와 같이 제조된다. 그러나, 상기 용액을 얇은 층 내로 캐스팅하고 부분 탈수 후, 제2장벽층이 약물 저장소 층의 한쪽에 적용된다. 이 층을 위한 콜라겐 조성물은 활성제의 확산에 대한 장벽을 부여하는 아크릴화제에 의해 콜라겐을 유도체화함으로써 제조된다. 활성제가 친수성이면, 장벽층은 소수성이어야만 한다. 예를 들어, 가용성 콜라겐은, β-스타이렌 설포닐 클로라이드 또는 폴리비닐 설폰산, 에틸렌/말레산 무수물 공중합체 또는 글루타르산 무수물/β-스타이렌 설포닐 클로라이드, 글루타르산 무수물/폴리비닐 설폰산, 글루타르산 무수물/에틸렌/말레산 무수물 공중합체의 조합, 또는 친수성 유도체화된 콜라겐을 생성하는, 무수물, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드, 설폰산과 소수성 유도체화된 콜라겐을 생성하는 무수물, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 설폰산과의 기타 조합 등과 같은 제제로 유도체화될 수 있다.

단일 방향성 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인을 제조하기 위하여, 앞에서 기재된 바와 같이(미국 특허 제5,631,243호 및 제5,492,135호) 글루타르산 무수물로 유도체화된 정제된 펩신 소화 콜라겐을 이용해서 제조된다. 일반적으로, 콜라겐 용액은 10N 및 1N NaOH로 pH 9.0으로 조정된다. 용액을 교반하면서, 글루타르산 무수물을 10%(콜라겐의 중량)로 첨가한다. 용액의 pH는 이어서 6N 및 1N HCl로 4.3으로 조정되어 유도체화된 콜라겐을 석출시킨다. 석출물을 원심분리하고, 발열원-무함유 탈이온수 중에서 세척하고 나서 인산염 완충액(0.01M 인산염 완충액, pH 7.4) 중에 재용해시켜 대략 30 ㎎/㎖의 최종 농도를 얻는다.

장벽층은 앞에서 기재된 바와 같이(미국 특허 제5,480,427호) 글루타르산 무수물 및 β-스타이렌 설포닐 클로라이드로 유도체화된 정제된 콜라겐에 의해 제조된다. 일반적으로, 콜라겐 용액은 10N 및 1N NaOH로 pH 9.0로 조정된다. 용액을 교반하면서, 글루타르산 무수물을 10%(콜라겐의 중량)로 첨가한다. 5분 동안, 교반을 계속하여, pH를 유지하고, 2% β-스타이렌 설포닐 클로라이드를 pH 9.0에서 가하고 교반하였다. 용액의 pH를 이어서 4.3으로 조정하여 유도체화된 콜라겐을 석출시킨다. 이 석출물을 원심분리하고, 1회 세척하고 나서 인산염 완충액(0.01M 인산염 완충액, pH 7.4)에 재용해시켜 대략 30 ㎎/㎖의 최종 농도를 얻는다.

약물 혹은 제제를 함유하는 단일 방향성 콜라겐 필름은 적절한 농도의 약물 혹은 제제를 위에서 설명된 글루타르산 무수물-유도체화된 콜라겐(저장소 층)과 혼합함으로써 제조된다. 이 혼합물은 기포가 관찰되면 3500rpm에서 10분간 원심분리시켰다. 이 혼합물을 이어서 주형에 붓고, 다소 젤라틴으로 보일 때까지 부분 건조시켰다. 장벽 필름 콜라겐 조성물의 층을 주의해서 저장소 층의 표면 상에 놓고, 이 주형을 재차 멸균 층류 후드에 배치하여 단일 방향성 필름을 충분히 탈수시켰다. 방출 속도는 비단일 방향성 구조물에 대해서 설명된 바와 같이 조정한다. 장벽층을 지니는 필름은 눈의 뒤쪽에 적용하는데 특히 유용하므로 약물은 눈의 표적 구조에 대해서 치료 수준에서 효율적으로 전달되며 모든 주위 조작으로 분산되지는 않는다. 본 발명의 필름을 함유하는 장벽은 국소 약물 전달을 위한 콜라겐계 구조물 혹은 장치 및 방법에 관한 것으로, 특히, 지속된 약물 수준을 여전히 지역적으로 혹은 전신적으로 달성하면서 주위 조직 및 유체에 대한 노출을 제한하면서 표적 조직에 치료제를 전달하도록 의도된 이식가능한 시스템에 관한 것이다.

베이스 콜라겐 조성물의 이온 특성 조정

가용성 및 불용성 콜라겐을 유도체화하는 아크릴화 반응은 일련의 특허(각각 참조로 병합된, 미국 특허 제4,713,446호, 제4,851,513호, 제4,969,912호, 제5,067,961호, 제5,104,957호, 제5,201,764호, 제5,219,895호, 제5,332,809호, 제5,354,336호, 제5,476,515호, 제5,480,427호, 제5,631,243호 및 제6,161,544호)에서 데보레 등에 의해 기술되어 있다. 순 음 전하 밀도의 증가는 순 양 전하를 지니는 제제의 이온 결합을 증가시킬 것이다.

특정 아크릴화제는 온전한 조직 단백질의 순 전하 및 전하 밀도를 변경하는데 이용되어 왔다. 소정의 제제는 순 전하를 양 전하에서 음 전하로 변화시키는데 이용될 수 있다. 이들 제제로는 말레산 무수물, 숙신산 무수물, 글루타르산 무수물, 시트라콘산 무수물, 메틸 숙신산 무수물, 이타콘산 무수물, 메틸 글루타르산 무수물, 다이메틸 글루타르산 무수물, 프탈산 무수물, 및 그외 다수의 이러한 무수물을 포함하는 무수물을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 산 클로라이드로는, 염화옥살릴, 염화말로닐, 및 그외 다수를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 설포닐 클로라이드로는, 클로로설포닐아세틸 클로라이드, 클로로설포닐벤조산, 4-클로로-3-(클로로설포닐)-5-나이트로벤조산, 3-(클로로설포닐)-P-아니스산 및 그외의 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 설폰산으로는, 3-설포벤조산 및 그외의 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

소정의 제제는 순 전하를 반응 부위 당 하나의 양 전하에서 두개의 음전하로 변화시킬 수 있다. 특정 제제로는, 3,5-다이카복시벤젠설포닐 클로라이드 및 그외의 것들을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

소정의 제제는 순 전하를 반응 부위당 양 전하에서 중성으로 변화시키는데 이용될 수 있다. 특정 제제로는, 아세트산 무수물, 클로로아세트산 무수물, 프로피온산 무수물, 뷰티르산 무수물, 아이소뷰티르산 무수물, 아이소발레르산 무수물, 헥산산 무수물 및 기타 무수물을 포함하는 무수물; 염화아세틸, 염화프로피오닐, 염화다이클로로프로피오닐, 염화뷰티릴, 염화아이소뷰티릴, 염화발레릴 및 기타를 포함하는 산 클로라이드; 에탄 설포닐 클로라이드, 메탄 설포닐 클로라이드, 1-뷰탄 설포닐 클로라이드 및 기타를 포함하는 설포닐 클로라이드를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

소정의 제제는 순 전하를 반응 부위당 하나의 양 전하에서 두개의 양 전하로 변화시키는데 이용될 수 있다. 특정 제제로는 4,6-다이아미노-2-메틸티오피리미딘-5-설폰산, 및 기타를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

콜라겐 구조물의 안정성

상이한 콜라겐 약물 전달 구조물의 안정성 및 내구성(durability)은 약물 방출을 모니터링함으로써 평가될 수 있지만, 기타의 테스트가 또한 그들의 안정성을 측정하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 콜라겐 구조물의 강건성(robustness)은 트립신 혹은 콜라게나제로 테스트될 수 있다. 트립신 소화(digestion) 테스트를 위하여, 콜라겐 필름, 웨이퍼, 멤브레인 등은 염화나트륨, 염화칼슘 및 염화마그네슘을 함유하는 pH 8.0의 1M 트리즈마 버퍼(Trizma buffer) 중에 혼합된 0.02% 트립신 용액 중에서 약물 없이 인큐베이팅함으로써 평가된다. 37℃에서 24시간 인큐베이션 후, 바이알을 원심분리해서 상청액을 회수하여 표준 분석평가를 이용해서 하이드록시프롤린에 대해서 분석한다. 분해 프로파일은 인큐베이션 상청액 중에 존재하는 하이드록시프롤린을 계산함으로써 결정되며, 이는 트립신 소화의 결과로서 분해된 콜라겐을 나타낸다. 안정한 콜라겐 구조물은 트립신 중에서 인큐베이션된 경우 무시가능한 것을 나타낸다.

콜라게나제 테스트를 위하여, 콜라겐 필름, 웨이퍼, 멤브레인 등은 인산나트륨 완충액, pH 7.4에서 박테리아성 콜라게나제 중에서 약물 없이 인큐베이팅된다. 37℃에서 24시간 인큐베이션 후, 바이알을 원심분리해서 상청액을 회수하여 표준 분석평가를 이용해서 하이드록시프롤린에 대해서 분석한다. 분해 프로파일은 인큐베이션 상청액 중에 존재하는 하이드록시프롤린을 계산함으로써 결정되며, 이는 트립신 소화의 결과로서 분해된 콜라겐을 나타낸다. 분해도는 콜라게나제 농도에 의존하는 것으로 보여진다.

예시적인 전달용 약물

각종 약물이, 그들의 공지된 용량 및 용도와 일관되게, 콜라겐 구조물 내에 혼입시키는데 적합하다. 이와 같이 해서, 소정의 예가 이하 및 실시예 부문에 언급되어 있지만, 이들 약물은 단지 예시적이다. 본 발명자들은 콜라겐 구조물이 많은 다른 치료제 혹은 심지어 진단제 혹은 약물과 함께 이용될 수 있는 일반화가능한 약물 전달 시스템을 제공하는 것을 인식하고 있다.

실시예에 표시된 바와 같이, 전처리된 콜라겐 구조물을 비롯하여, 명세서에 기재된 콜라겐 구조물은, 약물인 라타노프로스트(13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트라이노르-프로스타글란딘 F2a-1-아이소프로필 에스터)의 지속적인 0차, 혹은 거의 0차 방출을 제공한다. 라타노프로스트는 제한된 수성 용해도(인산염 완충액 중 약 50㎍/㎖)를 발휘하고 메틸 아세테이트 중에 공급된다. 이것은 에탄올 중에 용이하게 혼화되고, 가용성 콜라겐과 혼합될 수 있다. 이와 같이 해서, 라타노프로스트에 의해 얻어진 결과는 낮은 수 혹은 수성 액체 용해도를 지니는 다른 약물 및 제제가 또한 본 명세서에 기재된 콜라겐 필름/웨이퍼 내로 혼입되어 지속적인(예컨대, 1, 2, 3, 4, 5 혹은 6개월 이상) 및/또는 0차 혹은 거의 0차 방출로 제어된 전달을 제공한다고 하는 증거를 제공하는 특정 예를 제공한다.

안과 적용을 위한 낮은 수 및 수용성 용해도의 논의는 미국 특허 공개 제2010/09008993 A1호(Proksch & Ward)에 제시되어 있다.

본 발명의 조성물에 포함되는 낮은 수 혹은 수성 액체 용해도를 지니는 안과용 약물의 예는 항염증제, 항감염제(항박테리아제, 항진균제, 항바이러스제, 항원충제를 포함함), 항알레르기제, 항히스타민제, 항증식제, 항혈관형성제, 항산화제, 혈압강하제, 신경보호제, 세포 수용체 작용제, 세포 수용체 길항제, 면역조정제, 면역억제제, 안내(intraocular: "IOP") 강하제, 탄산탈수소억제제, 콜린에스테라제 억제제 축동제(miotics), 프로스타글란딘 및 프로스타글란딘 수용체 작용제, 프로스타글란딘 F 유도체, 프로스타글란딘 F_2α 수용체 길항제, 사이클로옥시게나제-2 억제제, 무스카린제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

안과용 약물 및 그들의 대응하는 수중 용해도의 몇몇 비제한적인 예가 이하의 표 1에 부여되어 있다:

안과용 약물의 용해도
약물명	수중 대략 용해도(㎎/㎖)
NSAID류
인도메타신	0.01
피록시캄	0.03
케토프로펜	0.11
네파페낙	0.02
플루비프로펜	0.008
다이클로페낙	0.0008
에토돌락	0.016
수프로펜	0.04
나프록센	0.016
브롬페낙	0.013
면역억제제
사이클로스포린	0.0095
스테로이드류
덱사메타손	0.009
베타메타손	0.0005
트라이암시놀론	0.08
로테프레드놀 에타보네이트	0.007
항녹내장제
에피네프린	0.18
디피베프린	0.058
데메카리움	0.0001
라타노프로스트	0.052
비마토프로스트	0.02
트라보프로스트	0.008
항히스타민제
케토티펜	0.008

글루코코르티코스테로이드의 비제한적인 예는 21-아세톡시프레그네놀론, 알클로메타손, 알제스톤, 암시노나이드, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소나이드, 클로로프레드니손, 클로베타솔, 클로베타손, 클로코르톨론, 클로프레드놀, 코르티코스테론, 코르티손, 코르티바졸, 데플라자코트, 데소나이드, 데속시메타손, 덱사메타손, 다이플로라손, 다이플루코톨론, 다이플루프레드네이트, 에녹솔론, 플루아자코트, 플루클로로나이드, 플루메타손, 플루니솔라이드, 플루오시놀론 아세토나이드, 플루오시노나이드, 플루오코르틴 뷰틸, 플루오코톨론, 플루오로메톨론, 플루페롤론 아세테이트, 플루프레드니덴 아세테이트, 플루프레드니솔론, 플루란드레놀라이드, 플루티카손 프로피오네이트, 포르모코르탈, 할시노나이드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로메타손, 할로프레돈 아세테이트, 하이드로코르타네이트, 하이드로코르티손, 로테프레드놀 에타보네이트, 마지프레돈, 메드리손, 메프레드니손, 메틸프레드니솔론, 모메타손 푸로에이트, 파라메타손, 프레드니카베이트, 프레드니솔론, 프레드니솔론 25-다이에틸아미노-아세테이트, 프레드니솔론 소듐 포스페이트, 프레드니손, 프레드니발, 프레드닐리덴, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트라이암시놀론, 트라이암시놀론 아세토나이드, 트라이암시놀론 베네토나이드, 트라이암시놀론 헥사세토나이드, 그들의 생리학적으로 허용가능한 염, 그들의 유도체, 그들의 조합물 및 그들의 혼합물이다. 일 실시형태에 있어서, 치료제는 다이플루프레드네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 프레드니솔론, 그들의 조합물 및 그들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.

비스테로이드계 항염증 약물들("NSAID류")의 비제한적인 예는 아미노아릴카복실산 유도체(예컨대, 엔페남산, 에토페나메이트, 플루페남산, 아이소닉신, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산(niflumic acid), 탈니플루메이트, 테로페나메이트, 톨페남산), 아릴아세트산 유도체(예컨대, 아세클로페낙, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 암톨메틴 구아실, 브롬페낙, 부펙사막, 신메타신, 클로피락, 다이클로페낙 나트륨, 에토돌락, 펠비낙, 펜클로즈산(fenclozic acid), 펜티아작, 글루카메타신, 이부페낙, 인도메타신, 아이소페졸락, 아이속세팍, 로나졸락, 메티아진산(metiazinic acid), 메페졸락, 옥사메타신, 피라졸락, 프로글루메타신, 설린닥, 티아라마이드, 톨메틴, 트로페신, 조메피락), 아릴뷰티르산 유도체(예컨대, 부마디존, 부티부펜, 펜부펜, 젠부신), 아릴카복실산류(예컨대, 클리다낙, 케토롤락, 티노리딘), 아릴프로피온산 유도체(예컨대, 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 베르모프로펜, 부클록신산(bucloxic acid), 카프로펜, 페노프로펜, 플루녹사프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 이부프록삼, 인도프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피케토프롤렌, 피르프로펜, 프라노프로펜, 프로티진산, 수프로펜, 티아프로펜산, 지모프로펜, 잘토프로펜), 피라졸류(예컨대, 다이페나미졸, 에피리졸), 피라졸론류(예컨대, 아파존, 벤즈피레릴론, 페프라존, 모페부타존, 모라존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피페부존, 프로피페나존, 라미페나존, 숙시부존, 티아졸리노부타존), 살리실산 유도체(예컨대, 아세트아미노살롤, 아스피린, 베노릴레이트, 브로모살리게닌, 칼슘 아세틸살리실레이트, 디플루니살, 에터살레이트(etersalate), 펜도살, 젠티신산(gentisic acid), 글라이콜 살리실레이트, 이미다졸 살리실레이트, 리신 아세틸살리실레이트, 메살라민, 몰폴린 살리실레이트, 1-나프틸 살리실레이트, 올살라진, 파살마이드(parsalmide), 페닐 아세틸살리실레이트, 페닐 살리실레이트, 살아세트아마이드, 살리실아마이드 o-아세트산, 살리실황산, 살살레이트, 설파살라진), 티아진카복스아마이드류(예컨대, 암피록시캄, 드록시캄, 아이속시캄, 로르녹시캄, 피록시캄, 테녹시캄), .엡실론.-아세트아미도카프로산, S-(5'-아데노실)-L-메티오닌, 3-아미노-4-하이드록시뷰티르산, 아믹세트린, 벤다작, 벤지다민, .알파.-비사볼롤, 부콜롬, 다이펜피라마이드, 디타졸, 에모르파존, 페프라디놀, 구아이아줄렌, 나부메톤, 니메술라이드, 옥사세프롤, 파라닐린, 페리속살, 프로쿠아존, 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 테니답, 질로이톤(zileuton), 그들의 생리학적으로 허용가능한 염, 그들의 조합물 및 그들의 혼합물이다.

항생제의 비제한적인 예로는 독소루비신; 아미노글라이코사이드류(예컨대, 아미카신, 아프라마이신, 아베카신, 밤베마이신, 부티로신, 디베카신, 다이하이드로스트렙토마이신, 포르티미신(류), 젠타마이신, 이세파미신, 카나마이신, 마이크로노미신, 네오마이신, 네오마이신 운데실레네이트, 네틸마이신, 파로모마이신, 리보스타마이신, 시소마이신, 스펙티노마이신, 스트렙토마이신, 토브라마이신, 트로스펙토마이신), 암페니콜류(예컨대, 아지담페니콜, 클로람페니콜, 플로르페니콜, 티암페니콜), 안사마이신류(예컨대, 리파마이드, 리팜핀, 리파마이신 SV, 리파펜틴, 리팍시민), .베타.-락탐류(예컨대, 카바세펨류(예컨대, 로라카베프)), 카바페넴류(예컨대, 비아페넴, 이미페넴, 메로페넴, 파니페넴), 세팔로스포린류(예컨대, 세파클로르, 세파드록실, 세파만돌, 세파트라이진, 세파제돈, 세파졸린, 세프카펜 피복실, 세프클리딘, 세프디니어, 세프디토렌, 세페파임, 세페타메트, 세픽심, 세피네녹심, 세포디짐, 세포니시드, 세포페라존, 세포라마이드, 세포탁심, 세포티암, 세포조프란, 세프피미졸, 세프피라마이드, 세프피롬, 세프포독심 프록세틸, 세프프로질, 세프록사딘, 세프설로딘, 세프타지딤, 세프테람, 세프테졸, 세프티부텐, 세프티족심, 세프트라이악손, 세푸록심, 세푸조남, 세파세트릴 나트륨, 세팔렉신, 세팔로글라이신, 세팔로리딘, 세팔로스포린, 세팔로틴, 세파피린 나트륨, 세프라딘, 피브세팔렉신), 세파마이신류(예컨대, 세프부페라존, 세피네타졸, 세피니녹스, 세포테탄, 세폭시틴), 모노박탐류(예컨대, 나즈트레오남, 카루모남, 티게모남), 옥사세펨류, 플로목세프, 목살락탐), 페니실린류(예컨대, 암디노실린, 암디노실린 피복실, 아목시실린, 암피실린, 아팔실린, 아스폭시실린, 아지도실린, 아즐록실린, 바캄피실린, 벤질페니실린산, 벤질페니실린 나트륨, 카베니실린, 카린다실린, 클로메토실린, 클록사실린, 사이클라실린, 다이클록사실린, 에피실린, 펜베니실린, 플록사실린, 헥타실린, 레남피실린, 메탐피실린, 메티실린 나트륨, 메즐록실린, 나프실린 나트륨, 옥사실린, 페나메실린, 페네타메이트 하이드리오다이드, 페니실린 G 베네타민, 페니실린 G 벤자틴, 페니실린 G 벤즈하이드릴아민, 페니실린 G 칼슘, 페니실린 G 하이드라바민, 페니실린 G 칼륨, 페니실린 G 프로카인, 페니실린 N, 페니실린 O, 페니실린 V, 페니실린 V 벤자틴, 페니실린 V 하이드라바민, 페니메피실린, 페네티실린 칼륨, 피페라실린, 피브암피실린, 프로피실린, 퀴나실린, 설베니실린, 설타미실린, 탈람피실린, 테모실린, 티카실린), 린코사마이드류(예컨대, 클린다마이신, 린코마이신), 마크롤라이드류(예컨대, 아지트로마이신, 카보마이신, 클라리트로마이신, 다이리트로마이신, 에리트로마이신, 에리트로마이신 아시스트레이트, 에리트로마이신 에스톨레이트, 에리트로마이신 글루코헵토네이트, 에리트로마이신 락토비오네이트, 에리트로마이신 프로피오네이트, 에리트로마이신 스테아레이트, 조사마이신(josamycin), 로이코마이신류, 미데카마이신류, 미오카마이신, 올레안도마이신, 프리마이신, 로키타마이신, 로사라마이신, 록시트로마이신, 스피라마이신, 트롤레안도마이신), 폴리펩타이드류(예컨대, 암포마이신, 바시트라신, 카프레오마이신, 콜리스틴, 엔두라시딘, 엔비오마이신, 푸사푼긴, 그라미시딘 S, 그라미시딘(류), 미카마이신, 폴리믹신(polymyxin), 프리스티나마이신, 리스토세틴, 테이크플라닌, 티오스트렙톤, 투베락티노마이신, 티로시딘, 티로트리신, 반코마이신, 비오마이신, 비르기니아마이신, 아연 바시트라신), 테트라사이클린류(예컨대, 아피사이클린, 클로르테트라사이클린, 클로모사이클린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 구아메사이클린, 리메사이클린, 메클로사이클린, 메타사이클린, 미노사이클린, 옥시테트라사이클린, 페니메피사이클린, 피파사이클린, 롤리테트라사이클린, 산사이클린, 테트라사이클린) 및 기타(예컨대, 사이클로세린, 무피로신, 투베린)를 들 수 있다.

항생제의 기타 예로는 합성 항박테리아제, 예컨대, 2,4-다이아미노피리미딘류(예컨대, 브로다이모프림, 테트록소프림, 트라이메토프림), 나이트로푸란류(예컨대, 푸랄타돈, 푸라졸륨 클로라이드, 니푸라덴, 니푸라텔, 니푸르폴린, 니푸르피리놀, 니푸르프라진, 니푸르토이놀, 니트로푸란토인), 퀴놀론류 및 유사체(예컨대, 시녹사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 다이플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 플루메퀸, 가티플록사신, 그레파플록사신, 로메플록사신, 밀록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 날리딕산, 노르플록사신, 오플록사신, 옥솔린산, 파주플록사신, 페플록사신, 피페미딕산(pipemidic acid), 피로미딕산(piromidic acid), 로속사신, 루플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 트로바플록사신), 설폰아마이드류(예컨대, 아세틸 설파메톡시피라진, 벤질설파마이드, 클로라민-B, 클로라민-T, 다이클로라민 T, n²-포르밀설피소미딘, n⁴-.베타.-D-글루코실설파닐아마이드, 마페나이드, 4'-(메틸설파모일)설파닐라나이드, 노프릴설파마이드, 프탈릴설파세타마이드, 프탈릴설파티아졸, 살라조설파미딘, 숙시닐설파티아졸, 설파벤즈아마이드, 설파세타마이드, 설파클로르피리다진, 설파크리소이딘, 설파시틴, 설파다이아진, 설파다이크라마이드, 설파다이메톡신, 설파독신, 설파에티돌, 설파구아니딘, 설파구아놀, 설팔렌, 설팔록신산, 설파메라진, 설파메터(sulfameter), 설파메타진, 설파메티졸, 설파메토미딘, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메트롤, 설파미도크리소이딘, 설파목솔, 설파닐라마이드, 4-설파닐아미도살리실산, n⁴-설파닐리닐설파닐아마이드, 설파닐릴유레아, n-설파닐릴-3,4-자일라마이드, 설파니트란, 설파페린, 설파페나졸, 설파프록실린, 설파피라진, 설파피리딘, 설파소미졸, 설파시마진, 설파티아졸, 설파티오유레아, 설파톨라마이드, 설피소미딘, 설피속사졸), 설폰류(예컨대, 아세답손, 아세다이아설폰, 아세토설폰 나트륨, 답손, 다이아티모설폰, 글루코설폰 나트륨, 솔라설폰, 숙시설폰, 설파닐산, p-설파닐릴벤질아민, 설폭손 나트륨, 티아졸설폰), 및 기타(예컨대, 클로폭톨, 헥세딘, 메텐아민, 메텐아민 안하이드로메틸렌 시트레이트, 메텐아민 히푸레이트, 메텐아민 만델레이트, 메테나민 설포살리실레이트, 나이트록솔린, 타우롤리딘, 지보몰(xibomol))을 들 수 있다.

면역억제제의 비제한적인 예로는 덱사메타손, 사이클로스포린 A, 아자티오프린, 브레퀴나르(brequinar), 구스페리무스, 6-머캅토퓨린, 미조리빈, 라파마이신, 타크롤리무스(FK-506), 엽산 유사체(예컨대, 데노프테린, 에다트렉세이트, 메토트렉세이트, 피리트렉심, 프테롭테린, 토무덱스(Tomudex)(등록상표), 트라이메트렉세이트), 퓨린 유사체(예컨대, 클라드리빈, 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티아구아닌), 피리미딘 유사체(예컨대, 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자유리딘, 카모퍼(carmofur), 시타라빈, 독시플루리딘, 에미테퍼(emitefur), 에노시타빈, 플록수리딘(floxuridine), 플루오로유라실, 겜시타빈, 테가퍼(tegafur)), 플루오시놀론, 트라이아미놀론, 아네코타브 아세테이트(anecortave acetate), 플루오로메톨론, 메드리손 및 프레드니솔론을 들 수 있다.

항진균제의 비제한적인 예로는 폴리엔류(예컨대, 암포테리신 B, 칸디시딘, 데모스타틴, 필리핀, 푼기크로민(fungichromin), 하키마이신, 하마이신, 루센소마이신, 메파트리신, 나타마이신, 나이스타틴, 페실로신, 페리마이신), 아자세린, 그리세오풀빈, 올리고마이신류, 네오마이신, 운데실레네이트, 피이롤니트린(pyirolnitrin), 식카닌(siccanin), 투베르시딘, 비리딘, 알릴아민류(예컨대, 부테나핀, 나프티핀, 터비나핀(terbinafine)), 이미다졸류(예컨대, 비포나졸, 부토코나졸, 클로르단토인, 클로르미다졸, 클로코나졸, 클로트라이마졸, 에코나졸, 에닐코나졸, 펜티코나졸, 플루트리마졸, 아이소코나졸, 케토코나졸, 라노코나졸, 미코나졸, 오모코나졸, 옥시코나졸 나이트레이트, 세타코나졸, 설코나졸, 티오코나졸), 티오카바메이트류(예컨대, 톨시클레이트, 톨린데이트, 톨나프테이트), 트라이아졸류(예컨대, 플루코나졸, 이트라코나졸, 사퍼코나졸(saperconazole), 터코나졸(terconazole)), 아크리소르신(acrisorcin), 아모롤핀, 바이페나민, 브로모살리실클로라닐라이드, 부클로사마이드, 프로피온산 칼슘, 클로르페네신, 시클로피록스, 클록시퀸, 코파라피네이트, 다이암타졸 다이하이드로클로라이드, 엑살라마이드, 플루사이토신, 할레타졸, 헥세티딘, 로플루카반, 니푸라텔, 요오드화칼륨, 프로피온산, 피리티온, 살리실아닐라이드, 프로피온산나트륨, 설벤틴, 테노나이트로졸, 트라이아세틴, 유조티온(ujothion), 운데실렌산 및 프로피온산아연을 들 수 있다.

항바이러스제의 비제한적인 예로는 아시클로비어, 카보비어, 팜시클로비어, 간시클로비어, 펜시클로비어 및 지도부딘을 들 수 있다.

항원충제의 비제한적인 예로는 펜타미딘 이세티오네이트, 퀴닌, 클로로퀸 및 메플로퀸을 들 수 있다.

더욱 광범위하게 말하면, 안과용 약물로는, 제한없이, 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항염증제, 항녹내장제, 항-VEGF 등을 들 수 있다. 안과용 약물의 몇몇 구체예로는 테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미시딘, 옥시테트라사이클린, 클로람페니콜, 젠타마이신, 페니실린, 카나마이신, 아미카신, 시소마이신, 토브라마이신, 가라마이신, 시프로플록사신, 노르플록사신 및 에리트로마이신 등과 같은 항생제; 설폰아마이드류, 설프아세트아마이드류(sulfacetamides), 설파메티졸(sulfamethizole) 및 설피속사졸 등과 같은 항박테리아제; 이독수리딘 등을 포함하는 항바이러스제; 및 나이트로푸라존 및 프로피온산나트륨 등과 같은 기타 항박테리아제; 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 피릴라민 및 프로펜피리다민 등과 같은 항알레르기제; 코르티손, 하이드로코르티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손, 덱사메타손 21-포스페이트, 플루오시놀론, 메드리손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 플루오로메톨론, 베타메타손, 플루오코르톨론, 인도메타신 및 트라이암시놀론 등과 같은 항염증제; 페닐에프린, 나파졸린 및 테트라하이드라졸린 등과 같은 충혈제거제; 필로카르핀, 에세린 살리실레이트, 카바콜, 다이-아이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오다이드, 에코티오페이트, 피소스티그민 및 데메카리움 브로마이드(demecarium bromide) 등과 같은 축동제 및 항콜린에스테라제; 아트로핀 설페이트, 사이클로펜톨레이트, 호모트로핀, 스코폴라민, 트로피카마이드, 유카트로핀 및 하이드록시암페타민 등과 같은 산동제; 에피네프린 등과 같은 교감신경작용제; 및 사이클로스포린 및 아자티오프린 등과 같은 면역억제제를 들 수 있다.

녹내장 치료용의 예시적인 약물로는 베타-차단제(예컨대, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤), 탄산탈수소억제제(예컨대, 브린졸라마이드 및 도르졸라마이드), .알파 1 길항제(예컨대, 니프라돌롤), 알파 2 작용제(예컨대, 이오피딘 및 브리모니딘), 축동제(예컨대, 필로카르핀 및 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체(예컨대, 라타노프로스트(13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트라이노르-프로스타글란딘 F2a-1-아이소프로필 에스터), 트라보프로스트, 우노프로스톤, 및 미국 특허 제5,889,052호; 제5,296,504호; 제5,422,368호; 및 제5,151,444호에 기재된 화합물), "저혈압 지질"(hypotensive lipid)(예컨대, 비마토프로스트 및 미국 특허 제5,352,708호에 기재된 화합물), 및 신경보호제(예컨대, 미국 특허 제4,690,931호로부터의 화합물, 특히 계류 중인 미국 출원 제60/203,350호(PCT/US01/15074; PCT/US01/15169)에 기재된 바와 같은 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 포함하는 WO 94/13275로부터의 적절한 화합물)를 들 수 있다.

귀 적용을 위한 수용액 중에서 낮은 용해도를 지니는 예시적인 치료제로는 또한 에피네프린, 스테로이드류, 전술한 바와 같은 소정의 항생제 및 뉴로트로핀류를 들 수 있다. 기타 예시적인 약물로는 아우랄라간(Auralagan)(벤조카인 + 안티피린), 시프로덱스(Ciprodex)(시프로플록사신 및 덱사메타손), 코르티스포린(Cortisporin)(하이드로코르티손, 폴리미이신 및 네오스포린), 트라이에탄올아민 및 오플록사신(Ofloxacin)(플록신(Floxin))을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.

부비동 적용용의 예시적인 치료제로는, (1) 베클로메타손, 플루니솔라이드, 플루티카손, 트라이암시놀론, 모메타손, 아클로메타손, 데소나이드, 하이드로 코르티손, 베타메타손, 클로코르톨론, 데속시메타손, 플루오시놀론, 플루란드레놀라이드, 모메타손, 프레드니카베이트; 암시노나이드, 데속시메타손, 다이플로라손, 플루오시놀론, 플루오시노나이드, 할시노나이드, 클로베타솔, 강화 베타메타손, 다이플로라손, 할로베타솔, 프레드니손, 덱사메타손 및 메틸프레드니솔론으로 이루어진 군으로부터 선택된 스테로이드류; (2) 아만타딘, 암리만타딘, 오셀타미비어, 자나미비어, 이노글라이코사이드, 아미카신, 토브라마이신, 아목시실린, 아목시실린/클라불라네이트, 암포테리신 B, 암피실린, 암피실린/설박탐, 아토바쿠온, 아지트로마이신, 세파졸린, 세페파임, 세포테탄, 세프프독심, 세프타지딤, 세피리악손, 세푸록심, 세푸록심 악세틸, 클로람페니콜, 클로트리마졸, 시프로플록사신, 클라리트로마이신, 답손, 독시사이클린, 에리트로마이신, 플루코나졸, 포스카넷, 간시클로비어, 아티플록사신, 이미페넴/실라스타틴, 이트라코나조익(itraconazoic), 케토코나졸, 메트로니다졸, 나이스타틴, 페니실린 G를 포함하는 페니실린류, 펜타미딘, 피페라실린/타조박탐, 리팜핀, 퀴누프리스틴-달포프리스틴, 티카실린/클라불라네이트, 트라이메토프림/설파메톡사졸, 발라사이클로비어, 마페나이드, 은 설파다이아진(silver sulfadiazine), 무피로신, 나이스타틴, 트라이아메이놀론/나이스타틴, 클로트리마졸/베타메타손, 클로트린마졸, 케토코나졸, 부토코나졸, 미코나졸, 티오코나졸, 미생물을 방해하거나 무력하게 하는 세제 유사 화학약물, 멘페골, 및 N-도카사놀, 표적 세포에 대한 미생물 유착을 차단하는 화학약물, 세포 내로 전염성 병원균의 진입을 억제하는 화학약물, 황산화 중합체, 설폰화 중합체, 항레트로바이러스 제제, 조직의 상태를 변화시켜 미생물에 대해서 적대적으로 만드는 제제, 점막 pH를 변화시키는 제제, 버퍼 젤, 병원균성 미생물의 성장을 사멸시키거나 억제시키는 산형태 비병원균성 미생물 및 항균 금속으로 이루어진 군으로부터 선택된 항균제를 들 수 있다.

기타 예시적인 제제로는 위에서 언급된 바와 같은 코르티코스테로이드 또는 기타 항염증 약물(예컨대, NSAID류), 충혈제거제(예컨대, 혈관수축제), 점액 감점제(mucous thinning agent)(예컨대, 거담제 혹은 점액용해제), 알레르기 반응을 방지 혹은 조절하는 제제(예컨대, 항히스타민제, 사이토카인 억제제, 로이코트라이엔 억제제, IgE 억제제, 면역조절제), 혈관수축제를 포함하거나 포함하지 않는 마취제(예컨대, 에피네프린을 포함하거나 포함하지 않는 자일로카인), 진통제, 출혈을 중지시키는 지혈제, 항증식제, 세포독성제, 예컨대, 줄기세포들, 유전자들 혹은 유전자 요법 제제, 중요한 치료 기능 혹은 물질을 코팅하는 바이러스 벡터 담지 단백질 혹은 핵산, 예컨대, DNA 혹은 mRNA, 소작제(cauterizing agent), 예컨대, 질산은 등을 들 수 있다.

일반적으로, 목적으로 하는 전달 시간 기간 동안 적절한 치료 활성을 위하여, 지속 방출, 몇몇 실시형태에 있어서는, 제어된 방출을 제공하는데 적합한 농도로 약물 저장소 필름 혹은 필름 층에 약물이 첨가된다. 예를 들어, 실시예에 기재된 바와 같이, 눈 내부의 압력을 저감시키는 약제인 라타노프로스트(잘라탄(Xalatan)(등록상표))는 적어도 약 1.5㎍/일의 적어도 3개월 일일 전달을 제공하는 필름 구조물을 생성하기 위하여 재구성된 유도체화된 콜라겐 용액에 에탄올 용액으로서 첨가될 수 있다. 기타 예는 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용에서 제공된다.

기타 약물 저장소 필름 혹은 필름 층은 마찬가지로 치료상 유효량의 각 약물의 전달을 제공하도록 제조될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전달 시스템은 연장된 치료 농도의 선택된 약물을 함유하는 아크릴화된 콜라겐의 필름 혹은 멤브레인을 형성하고 약 14 내지 약 19분, 약 15 내지 약 19분, 약 16 내지 약 18분, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 19분 범위의 시간 기간 동안 질소 혹은 기타 산소 결핍 분위기 중 자외선 조사에 대해서 약물 함유 조성물을 노출시킴으로써 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노출 시간은 대략 18분이다.

질소(혹은 기타 산소 무함유) 분위기 중 자외선 조사에 대한 노출은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 이상, 약 6개월까지, 또는 6개월 이상까지의 범위의 규정된 재흡수 특성을 지니는 콜라겐 필름, 웨이퍼 혹은 멤브레인을 생산하도록 수행되며, 재흡수 특성은 산소 무함유 분위기 중 자외광에 대한 노출 시간에 의해 제어된다. 예를 들어, 약 18분(17 내지 19분) 동안의 노출은 약 6개월 후 재흡수 혹은 분해되는 필름 혹은 멤브레인을 생산하는데 이용될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 방출은 6개월 이상 1년 미만 동안; 6개월 이상 9개월 미만 동안; 6개월 이상 8개월 미만 동안; 또는 6개월 이상 7개월 미만 동안이다. 지속된 및/또는 제어된 방출을 의한 기타 예시적인 방출 프로파일이 본 명세서에서 기술된다.

본 발명은 다수의 이점을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 기술 및 콜라겐 필름 조성물은, 정확한 용량 및 정밀한 배치가 필요로 되는 활성제의 지속적 및 몇몇 실시형태에 있어서는 제어된 전달을 위한 향상된 접근법을 용이하게 한다. 용량은, 예컨대, 필름 중 화합물의 농도 또는 필름의 크기를 변경시킴으로써 임의의 목적으로 하는 양으로 조정될 수 있고, 필름의 고체 속성은 수술 기술에 의해 도달될 수 있는 신체 내의 임의의 부위에 그의 배치를 허용한다. 이들 특성은 전달된 화합물이 소정의 농도를 특정 부위에서 달성하여 잘못된 용량 혹은 부적절한 배치로 인한 가능한 부정확도를 저감시키는 것을 확실하게 한다.

특정 안구 병상: 녹내장

녹내장은 세계에 널리 알려진 실명의 주된 원인이다. 정확한 병인은 알려져 있지 않지만, 상승된 안구내 압력(IOP)을 일으키는 눈으로부터의 눈방수의 과잉생산 혹은 잘못된 방출이 있다. 상승된 IOP는 시신경에 대한 손상을 초래하고, 치료되지 않은 경우, 시력 상실을 유발할 수 있다.

많은 특수형의 녹내장이 있다. 초기 치료는 통상 잔기둥 그물 혹은 포도막-공막 통로를 통한 수성 생산을 저감시키거나 수성 유출을 증대시킴으로써 IOP를 낮추는 국소 약물이다. 경구 약물은 또한 이용가능하지만 부작용으로 인해 좀처럼 장기간 기반으로 해서 이용하는 경우는 드물다. 수술은 약물 치료가 IOP를 제어하지 못할 경우 수행된다.

고안압증은 안구내 압력이 상승되지만 시력 기능의 명백한 상실이 일어나지 않은 병태이며; 이러한 환자는 녹내장과 연관된 시력 상실의 궁극적인 전개의 상당한 위험이 있는 것으로 여겨진다. 고안압증이 조기에 검출되어 상승된 안구내 압력을 효과적으로 저감시키는 약물로 신속하게 치료하면, 시력 기능의 상실 혹은 그의 점진적인 열화는 일반적으로 개선될 수 있다.

콜라겐계 약물 전달은 녹내장 및 고안압증을 치료하기 위하여 이환된 부위에 직접 압력 강하제를 전달하는 간단하고 효과적인 수단을 제공한다.

본 명세서에 기재된 콜라겐계 구조물을 이용해서 전달될 수 있는 녹내장 및 고안압증을 치료하는데 이용되는 제제의 예로는 베타-차단제(예컨대, 티몰롤, 베탁솔롤, 레보베탁솔롤, 카테올롤, 레보부놀롤, 프로프라놀롤); 탄산탈수소억제제(예컨대, 도르졸라마이드); .알파 1 길항제(예컨대,); .알파 2 작용제(예컨대, 이오피딘 및 브리모니딘), 축동제(예컨대, 필로카르핀 및 포스포다이에스테라드 억제제; 교감신경작용제(예컨대, 에피네프린), 프로스타글란딘 유사체(예컨대, 트라보프로스트, 우노프로스톤, 및 미국 특허 제5,889,052호; 제5,296,504호; 제5,422,368호; 및 제5,151,444호에 기재된 화합물), "저혈압 지질"(예컨대, 비마토프로스트 및 미국 특허 제5,352,708호에 기재된 화합물), 및 신경보호제(예컨대, 미국 특허 제4,690,931호에 기재된 화합물, 특히 미국 출원 제60/203,350호(PCT/US01/15074; PCT/US01/15169)에 기재된 바와 같은 엘리프로딜 및 R-엘리프로딜, 및 메만틴을 비롯하여 WO 94/13275로부터의 적절한 화합물을 들 수 있다.

국부 혹은 국소 마취제 하에, 압력 강하 약물을 함유하는 콜라겐계 약물 전달 구조물은 곧은근들(rectus muscles) 사이의 가장자리까지의 대략 3㎜ 뒤쪽의 결막 혹은 테논 낭 아래쪽에 외과수술적으로 이식되게 된다. 치료량에서 장기 0차 혹은 거의 0차 약물 전달을 제공하지만 본질적으로 환자 관여(involvement)를 필요로 하지 않는다. 약제는 결막을 통해서 각막을 항상 담그면서 눈 속으로 투과하는 눈물막 속으로 방출 및 확산될 것이다. 또한, 콜라겐계 약물 전달 구조물의 공막위 배치는, 항녹내장 요법을 위한 표적 부위인, 섬모체, 잔기둥 그물 및 슐렘관 바로 위일 것이다. 이와 같이 해서, 공막위 배치는 또한 이들 조직에 대한 공막관통 확산을 허용할 것이며, 이는 국소 약물에 의해서는 발견되지 않는 이점이다. 따라서, 본 명세서에 기재된 약물 전달 시스템 및 구조물은 녹내장 및 고안압증을 치료하는 방법을 제공한다.

수술 후 약물 전달

콜라겐계 약물 전달 구조물이 이용될 수 있는 기타 상황은 수술을 동반한다. 수술은 관례적으로 모든 유형의 수술 후 약물을 처방한다. 예를 들어, 대부분의 모든 경우에, 안과의사는 감염에 대항하여 프로필락시스로서 국소 항생제를 처방할 것이다. 국소 코르티코스테로이드 및/또는 국소 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID)이 또한 관례적으로 조제되어, 전형적으로 1일당 적어도 4회 이용된다. 종종 이들 약물을 투여하는 것은 조직 팽윤, 눈물 증가 및 자극으로 인해 수술후 환자를 어렵게 한다. 수술의에 의해 그 경우의 판단으로 결막 혹은 테논 낭 아래에 배치되는 수동 약물 전달 시스템은, 환자에 대해 수술 후 약물을 투여할 필요성을 제거할 것이다. 이와 같이 해서, 본 명세서에 기재된 약물 전달 시스템 및 구조물은 수술 후 감염 및 기타 수술후 합병증을 치료 혹은 예방하는 방법을 제공한다.

결막하 유체는 장치 내 콜라겐을 가수분해시킴으로써 테논하 혹은 결막하 공간 내에 계속해서 약물을 방출할 것이다. 약물들이 유리됨에 따라서, 이들은 결막을 통해서 각막을 항상 담그면서 눈 속으로 투과하는 눈물막 속으로 확산될 것이다. 또한, 장치는 상공막 상에 배치되므로, 몇몇 약물이 공막을 통해서 눈 속으로 직접 확산될 것이며; 이것은 국소 적용에서는 발견되지 않는 이점이다. 미리 결정된 시간 후, 콜라겐 전달 장치는 완전히 사라질 것이다.

부비동염 치료

콜라겐계 약물 전달 구조물들은 부비동염의 치료를 위한 빈번한 감염 부위인 부비동 속으로 직접 약물을 전달하는데 이용될 수 있다. 이들은 폐쇄되어 접근하기 곤란하며, 유기체가 성장하는 매우 쾌적한 환경을 제공한다. 3천7백만명 이상의 미국인이 매년 급성 부비동염의 적어도 하나의 에피소드로 고통받고 있다. 이것은 대략 7명의 미국인 중 1명을 나타낸다. 부비동염의 유행은 가능하게는 오염 증가, 도시 스프롤(urban sprawl), 및 항생제 내성 증가로 인해 지난 십년간 급증하였다. 급성 부비동염에 대해서, 증상은 (어린이에서) 안면통/압력, 코의 폐쇄, 코의 배출, 후각의 저감, 및 천식으로 인한 것이 아닌 기침을 포함한다. 부가적으로, 이 장애로 고통받는 자들은 열, 피로, 치통 및 기침을 초래할 수 있다.

부비동염은 부비동의 감염 혹은 부비동의 염증이다. 감염은 빈번하게는 박테리아, 바이러스 혹은 진균 병인의 결과이다. 폐렴 구균(Streptococcus pneumonia)은 부비동의 급성 감염의 가장 통상적인 원인이다. 감염이 있을 경우, 전형적으로 경우에 따라 만성 기침을 수반하는 부비동 내의 중압감 및 턱 상의 부비동 압력의 양쪽 모두가 있다. 많은 환자에서, 만성 기침은 급성 부비동염의 결과이다. 부비동염은 또한 보다 낮은 등급의 열과 오한을 지니는 후비루(post nasal drip)를 야기한다.

급성 부비동염과 연루된 기타 박테리아는, 6세 이하의 어린이에서 가장 흔한 헤모필루스 인플루엔자(H. influenza) 박테리아 및 카타할리스 박테리아 감염(catarrhalis bacteria infection)을 포함한다. 코 알레르기 환자는 코의 비강 내로 부비동의 개공의 폐색으로 인한 부비동 감염을 전개시킬 수 있다. 사골동(ethmoid sinus), 상악동 및 전두동은 모두 코의 비강 속으로 연결된다. 이들은 점막의 팽윤의 결과로서 차단되게 된다.

부비동 감염은 매우 높은 재발률을 지닌다. 부비동 감염의 중증도에 대한 다른 기여 인자는 부비동이 번식된 유기체에 대한 추가의 보호층을 제공한다는 사실이며, 이들은 따라서 근절되기 매우 어렵다. 재차 이들 사실은 표적 전달의 더욱 양호한 수단이 더욱 효과적으로 되는 것을 나타낸다.

단기(급성) 부비동염은 통상 4주 미만 지속된다. 급성 부비동염을 가진 사람들의 2/3까지는 항생제 치료 없이 향상된다. 부비동 감염은 바이러스 감염에 의해 통상 초래되며, 이는 항생제에 반응하지 않는다. 대부분의 사람들은 박테리아 감염에 의해 초래되는 급성 부비동염에 대해서 항생제로 치료될 경우 충분히 회복된다.

8주 이상 지속되는 부비동염은 만성 부비동염이라 불린다. 이는 급성 부비동염보다 항생제에 대해서 더욱 서서히 반응하여 더욱 치료되기 어렵다. 항생제 요법은 통상 만성 부비동염에 대해 권장되며, 보다 긴 치료 과정과 다수의 항생제를 필요로 할 수 있다. 코의 통로의 라이닝의 팽윤 및 감염을 저감시키는 코르티코스테로이드가 또한 치료 동안 이용될 수 있다.

일부 사람에 있어서, 부비동 감염은 부비동염과 통상적으로 연관된 것 이외의 다른 박테리아 혹은 진균에 의해 초래될 수 있다. 손상된 면역계를 지니는 사람들은 이들 흔치 않은 감염에 대한 위험이 있다. 이것은 또한 경구 혹은 흡입 코르티코스테로이드 약물을 이용해야만 하는 사람들을 포함할 수 있다. 만성 부비동염 사례의 상당한 수를 차지하는 진균 부비동염은, 항생제 치료에 반응하지 않아, 항진균제 약물, 코르티코스테로이드, 혹은 수술에 의한 치료를 필요로 할 수 있다.

수술은 연장된 시간 기간 동안 항생제의 실패 시 필요로 될 수 있다. 만성 부비동염의 증상은 통상 애매하며 치료에 대해서 잘 반응하지 않을 수 있다. 이것은 또한 성공적인 치료를 확인하는데 인내심과 시간을 필요로 할 수 있다. 이와 같이 해서, 견딜만한 치료 양상은 이 환자 개체군에 대단히 잘 제공될 것이다.

경구 항생제는 만성 부비동염 환자를 위하여 가장 많이 처방되는 치료 중 하나이다. 이 치료를 위하여, 의사는 환자에게 대략 2 내지 3주 동안 매일 복용하는 다수의 광범위 항생제를 처방한다.

분무식 항생제는 감염을 국소적으로 치료하는 수단이다. 이 치료는 코를 통해서 항생제를 흡입하는 것으로 구성되며, 이는 항생제를 문제의 근원에 직접 이동시킨다. 선택된 사례에 있어서, 정맥내 항생제 요법은 선택 방법이다.

현재 이용되고 있는 몇몇 제제는 아목실(Amoxil)(아목사실린(Amoxacillin)), 오그멘틴(Augmentin)(아목사실린-클라불레이트), 아벨록스(Avelox)(목시플록사신(Moxifloxacin) HCl), 박트림(Bactrim)(설파메톡사졸-트라이메토프림), 비악신(Biaxin)(클라리트리오마이신(clarithryomycin)), 시프로(Cipro)(시프로플록사신), 아벨록스(Avelox)(목시플록사신(moxifloxacin)), 독시사이클린, 레바퀸(Levaquin)(레보플록사신), 테퀸(Tequin)(가티플록사신), 지트로막스(Zithromax)(아지트로마이신) 등과 같은 항생제; 클라리틴(Claritin)(로라타딘(loratadine)), 클라리넥스(Clarinex)(데슬로라타딘(desloratadine)), 알레그라(Allegra)(펙소페나딘(fexofenadine)), 지르텍(Zyrtec)(세티리진 HCL), 클로르-트리메톤(Chlor-Trimeton)(클로르페네라민 말레에이트) 등과 같은 충혈완화제; 및 기타 약물, 예컨대, 코르티코스테로이드, 항히스타민제 또는 슈도에페드린이다.

부비동 수술은 일반적으로 만성 부비동염 병태를 완화시키기 위하여 의사에게 최종 방어선이다. 대부분의 수술은 내시경 수술이며, 이는 안면 절개를 행하는 일없이 의사로 하여금 수술할 수 있게 한다. 수술은 일반적으로 1 내지 3시간에 수행되며, 완전한 회복을 위하여 수주 걸릴 수 있다.

부비동으로의 약물 전달의 내구성 기구는 치료 의사의 모든 설비에 대한 환영받는 부가품일 것이다. 이 적대적인 환경에서 보다 긴 체류 시간을 제공하는 약제학적 제제는, 유기체를 성공적으로 근절할 뿐만 아니라 어떠한 질병 재발도 예방하는 보다 많은 기회를 가질 것이다. 이와 같이 해서, 적절한 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항염증제 및 기타 치료제와 함께 콜라겐계 약물 전달 구조물은 박테리아, 진균 및 바이러스 부비동 감염의 우선적인 치료를 위한 매우 효과적인 수단을 제공할 것이다.

상기 구조물은 콧구멍의 비강, 관, 부비동의 내부 등과 같은 자연적으로 생기거나 혹은 인간이 만든 해부학상 공동 혹은 통로의 하나 이상 속으로 직접 삽입되어 이식된 장치에 인접하여 혹은 그 부근에 위치된 조직에 치료 물질을 전달할 수 있다.

눈 용도로 제조된 구조물과 함께, 부비동 용도용의 구조물은, 목적으로 하는 전달 시간 기간 동안 적절한 치료 활성을 위하여, 지속 방출, 몇몇 실시형태에 있어서는, 제어된 방출을 제공하기에 적합한 농도에서 약물 저장소 필름 혹은 필름 층에 약물을 첨가함으로써 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전달 시스템은 연장된 치료 농도의 선택된 약물을 함유하는 아세틸화된 콜라겐의 필름 혹은 멤브레인을 형성하고, 약물 함유 조성물을 약 14 내지 약 19분, 약 15 내지 약 19분, 약 16 내지 약 18분, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 19분 범위의 시간 기간 동안 질소(또는 기타 산소 무함유) 분위기 중에서 자외선 조사에 노출시켜서 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노출 시간은 대략 18분이다. 질소(혹은 기타 낮은 산소) 분위기 중에서 자외선 조사에 대한 노출은, 예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 이상에서, 약 6개월까지의 범위에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 규정된 재흡수 특성을 지니는 콜라겐 필름 혹은 멤브레인을 생성하도록 수행되고, 재흡수 특성은 산소 무함유 분위기 중 자외광에 노출 시간에 의해 제어된다.

중이염 요법

콜라겐계 약물 전달 구조물에 대한 다른 적용은 중이염의 치료를 위하여 중이 내로의 약물 전달이다. 중이는 부비동과 동일한 내성 특성의 일부를 지닌다. 중이염은 중이의 염증 및/또는 감염이다. 급성 중이염(급성 귀 감염)은 중이의 체액의 박테리아 혹은 바이러스 감염이 있을 경우 일어나며, 이는 체액의 생성 혹은 감염을 일으킨다. 만성 중이염은, 유스타키오관이 알레르기, 다중 감염, 귀 외상 혹은 아데노이드의 팽윤으로 인해 반복적으로 차단될 경우 일어난다.

중이염은, 상기도 감염 후, 어린이의 두번째로 가장 흔한 질환이다. 이것은 진찰실에 내원하는 어린이에 대해서 가장 흔한 원인으로 해마다 대략 이천만명의 병원 방문객을 차지한다. 각종 역학 연구는 생애의 처음 2년 내에 17 내지 20%로 되는 급성 중이염의 유병률을 보고하고, 어린이의 90%가 2살에 적어도 하나의 문서화된 중이삼출액을 지닌다. 급성 중이염은 재발 질환이다. 어린이의 1/3 이상이 7살에 급성 중이염의 6회 이상의 에피소드를 경험한다.

만성 화농 중이염은 적어도 6주 지속되는 만성 중이 염증이며, 천공된 TM, 내재하는 고막 튜브 혹은 외과적 고막절개술을 통한 이루(otorrhea)와 연관된다. 이 질환으로부터의 이환율은 질환 및 그의 합병증을 치료하기 위하여 전신 항생제의 빈번한 사용에도 불구하고 유의하게 유지된다. 중이염의 측두개골내 및 두개내 합병증은 2가지 주된 유형이다. 측두개골내 합병증으로는 청력 상실(전도성 및 감각신경), 고막 천공(급성 및 만성), 만성 화농 중이염(진주종을 지니거나 지니지 않음), 진주종, 고실경화증, 유양돌기염(mastoiditis), 추체염, 내이염, 안면 마비, 콜레스테롤 육아종 및 전염성 습진양 피부염을 들 수 있다. 두개내 합병증으로는 수막염, 경막하축농, 뇌농양, 경막외 농양, 측동혈전증 및 이염수두증을 들 수 있다.

순응도, 치료 기간 및 비용은 급성 중이염 어린이를 치료함에 있어서 중요한 쟁점이다. 순응도의 주된 결정인자는 투약 빈도, 제제의 감칠맛 및 치료 기간인 것으로 여겨진다. 덜 빈번한 용량은 일상 업무에 지장을 주는 더욱 빈번한 용량보다 더 바람직하다. 보다 짧은 치료 기간은 순응도를 증가시키지만 동등한 임상 효능이 확인될 수 있는 경우에만 이용되어야 한다. 많은 경우에, 감칠맛은 궁극적으로 어린이에서 순응도를 결정한다.

중이염 외이의 대부분의 사례는 급성 중이염의 에피소드 후에 일어나며, 환자의 67%가 중이 삼출액을 발생한다. 삼출액의 평균 기간은 23일이지만, 다수는 보다 길게 지속된다. 만성 중이염의 다수의 경우는 평균 대략 25 dB의 전도성 청력 상실과 연관된다. 외이 중이염 환자에서의 의약 치료를 주장하는 많은 전략 중에는 다음과 같은 것이 있다: 항균제; 항히스타민제-충혈제거제, 비강내 및 전신 스테로이드류, 비스테로이드계 항염증 약물(NSAID류), 점액용해제 및 알레르기 증후군의 적극적인 관리.

논란은 중이염의 최적 관리에 대해서 계속된다. 현재의 관 및 항생제의 치료요법은 많은 사례에 있어서 매우 부적합한 것으로 보인다. 명백하게 더욱 견딜 수 있는 치료가 최적이므로, 여기에서도 콜라겐계 약물 전달 구조물은 환자에게 훨씬 더 효과적이고 견딜 수 있는 치료를 제공할 것이다. 구조물은 관의 배치에 이용되는 기존의 개공을 통해서 삽입될 수 있다. 치료 목적을 위해 표적화될 수 있는 내이 조직 구조로는 달팽이(즉, 와우), 내림프낭/관, 전정미로(vestibular labyrinth)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니며, 이들 구획부(연결관) 모두는 이들 요소를 포함한다. 이들 및 기타 내이 조직 영역에의 접근은 전형적으로 달팽이창 멤브레인, 난원창/등자뼈 발판, 환상 인대 및 이낭/측두골을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 구조를 통해서 달성되며, 이들은 모두 "중-내이 접속 조직 구조"로 간주된다. 또한, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "중이"는 고막(tympanic membrane)(예컨대, 고막(ear drum)) 뒤이면서 내이의 앞에 있는 생리학적 공기-함유 조직을 의미한다.

또 다시, 구조물은 중이에서 연장된 체류 시간을 지닐 것이므로, 더욱 내구성이 있을 것이다. 이 내구성은 병적인 유기체를 더욱 완전히 근절시키는 능력으로 인해 재발 질환의 가능성을 저감시킬 뿐만 아니라 병적인 유기체에 대해서 더욱 효과적인 치료를 제공할 것이다.

안구 혹은 부비동 용도를 위해 제조된 구조물과 함께, 귀 용도를 위한 구조물은, 목적으로 하는 전달 시간 기간 동안 적절한 치료 활성을 위하여, 지속 방출, 몇몇 실시형태에 있어서는, 제어된 방출을 제공하기에 적합한 농도에서 약물 저장소 필름 혹은 필름 층에 약물을 첨가함으로써 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 전달 시스템은 연장된 치료 농도의 선택된 약물을 함유하는 아세틸화된 콜라겐의 필름 혹은 멤브레인을 형성하고, 약물 함유 조성물을 약 14 내지 약 19분, 약 15 내지 약 19분, 약 16 내지 약 18분, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18 또는 약 19분 범위의 시간 기간 동안 질소 분위기 중에서 자외선 조사에 노출시켜서 제조된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 노출 시간은 대략 18분이다. 질소(혹은 기타 낮은 산소) 분위기 중에서 자외선 조사에 대한 노출은, 예를 들어, 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 약 6개월까지, 또는 6개월 이상까지의 범위로 본 명세서에 기재된 바와 같은 규정된 재흡수 특성을 지니는 콜라겐 필름 혹은 멤브레인을 생성하도록 수행되며, 재흡수 특성은 질소 분위기 중에서 자외광에 대한 노출 시간만큼 적어도 부분적으로 제어된다.

본 발명의 특성 및 기타 상세는 이제 바람직한 수법 및 실험 결과를 설명하는 이하의 실시예에서 특히 더욱 기술되고 지적될 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 예시할 목적으로 제공되는 것으로, 특히 예시된 약물에 관하여 제한으로서 해석되어서는 안된다.

실시예

실시예 1. 다방향성 콜라겐계 필름으로부터의 지속 방출

콜라겐의 제조

3㎎/㎖의 정제된 펩신 소화된 콜라겐은 Advanced Biomatrix, Inc.로부터 얻어졌고 이미 설명된 바와 같이(참조로 병합된, 미국 특허 제5,631,243호 및 제5,492,135호) 글루타르산 무수물로 유도체화되었다. 간단히, 콜라겐 용액을 10N 및 1N NaOH로 pH 9.0으로 조정하였다. 이 용액을 교반하면서, 글루타르산 무수물을 10%(콜라겐의 중량)로 첨가하였다. 5분 동안, 교반을 계속하고, pH를 유지시켰다.

이어서, 이 용액의 pH를 6N 및 1N HCl로 4.3으로 조정하여 유도체화된 콜라겐을 석출시켰다. 이 석출물을 3500rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 발열원 무함유 탈이온수 중에서 1회 세척하고 나서, 인산염 완충액(0.01M 인산염 완충액, pH 7.4) 중에 재용해시켜 대략 30 ㎎/㎖의 최종 농도를 얻었다.

라타노프로스트를 함유하는 콜라겐 전달 시스템의 제조

라타노프로스트(13,14-다이하이드로-17-페닐-18,19,20-트라이노르-프로스타글란딘 F2a-1-아이소프로필 에스터) 콜라겐 필름 혹은 웨이퍼를 제조하기 위하여, 50㎍/㎕에서 에탄올 중 라타노프로스트 50㎕를 전술한 바와 같은 유도체화된 콜라겐 1㎖와 혼합하였다. 이 혼합물을 기포가 관찰되면 3500rpm에서 10분 동안 원심분리하였다. 이어서, 라타노프로스트 250㎍을 함유하는 이 혼합물 100 ㎕ 부분을 8㎜ 직경의 폴리프로필렌 주형 상에 주사하였다. 이 주형을 농축된 콜라겐 + 라타노프로스트가 건조될 때까지 층류 후드에 배치하였다.

A. 중합된 콜라겐 필름/웨이퍼

건조된 콜라겐 필름 또는 웨이퍼는 조사 시 254㎚를 방출하는 자외선 램프를 포함하는 제어된 분위기 챔버 내에 배치하였다. 자외선 램프를 활성화시키기 전에, 상기 챔버를 질소 가스로 플러싱하였다. 5분의 플러싱 후, 배출구를 폐쇄하고, 자외선 램프를 활성화시키고 콜라겐 조성물을 254nm 자외선 조사에 14 내지 18분 노출시키는 한편 계속해서 챔버를 플러싱하여 챔버 팽창을 유지시킨다. 얻어진 재료는 여기에서 "중합된 필름/웨이퍼"라 지칭된다.

B. "전처리된 콜라겐 필름/웨이퍼"

다른 세트의 필름/웨이퍼를 상기와 같이 제조하였다. 그러나, 이 경우, 웨이퍼 당 라타노프로스트 250㎍을 함유하는 중합된 필름/웨이퍼를 7일 동안 0.1M 인산염 완충액 중에서 전처리하여 실험에 사용하기 전에 약물의 초기 볼루스 방출을 허용하였다. 이 제제는 "전처리된 필름/웨이퍼"라 지칭된다.

C. 콜라겐 겔의 동소 중합

동소 중합 콜라겐 겔은 pH 7.5로의 단계적 증가로 0.035 M EDTA에 대항하여 염석된 콜라겐의 광범위 투석에 의해 준비하였다. 라타노프로스트를 에탄올에 용해시키고, 중합 콜라겐 겔에 가하여 250㎍의 라타노프로스트/100㎕ 콜라겐 겔을 함유하는 겔 데포를 제공하였다.

시험관내 라타노프로스트 방출의 평가

첫번째 실험에서, 라타노프로스트를 함유하는 콜라겐 겔을 37℃에서 1.0㎖ 생리적 식염수 중에서 인큐베이팅하였다. 전체 1.0㎖ 체적을 1일 내지 27일 범위의 시간 기간에 제거하고 신선한 완충액 1.0㎖로 교체하였다. 완충액 부분 중 라타노프로스트 농도를 HPLC 분석(Millennium Research Laboratories)에 의해 측정하였다. 나노그램 수준에서의 검출은 라타노프로스트 표준 및 생성된 농도 곡선을 이용해서 검증되었다.

두번째 실험에서, 4개의 8㎜ 직경의 중합된 필름/웨이퍼를 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4) 1㎖를 함유하는 1.5㎖ 바이알 중에 배치하였다. 바이알을 37℃에서 제어된 온도 챔버 중에 배치하였다. 필름/웨이퍼 중 2개를 14분 동안 UV 조사에 노출시켰다. 제2세트의 필름/웨이퍼를 18분 동안 UV 조사에 노출시켰다. 1일 내지 180일의 각종 시간 간격에, 완충액 전체 1.0㎖를 바이알로부터 제거하고 새로운 완충액으로 교체하였다. 이어서 회수한 완충 용액을 EIA 키트(Cayman Chemical)를 이용해서 라타노프로스트에 대해서 분석평가하였다. 완충액은 18분 UV 노출된 라타노프로스트 샘플로부터 240일 이상 계속 제거하였다. 14분 동안 UV 조사에 노출된 제2세트의 필름/웨이퍼는 180일 후에 분해되기 시작하였다. 초기 결과는 이하에 제시된다. 라타노프로스트 농도에 대한 추가의 분석평가 결과는 미결(pending)이다.

세번째 실험에서, 웨이퍼 당 라타노프로스트 250㎍을 함유하는 3개의 전처리된 8㎜ 직경의 중합된 필름/웨이퍼를, 0.1M 인산염 완충액(pH 7.4) 1㎖를 함유하는 1.5㎖ 바이알 내에 배치하였다. 이 바이알을 37℃에서 제어된 온도 챔버 내에 배치하였다. 1일(전처리 후) 내지 70일의 각종 시간 간격에서, 완충액 전체 1.0㎖를 바이알로부터 제거하고 새로운 완충액으로 교체하였다. 이어서 회수한 완충 용액을 EIA 키트(Cayman Chemical)를 이용해서 라타노프로스트에 대해서 분석평가하였다. 완충액은 라타노프로스트 샘플로부터 140일 이상 계속 제거하였다. 초기 분석평가 결과는 이하에 제시되어 있다. 전처리된 필름/웨이퍼에 대해서 70일 내지 148일 동안 라타노프로스트 방출의 추가의 분석평가 결과는 미결이다.

동소 중합 콜라겐 겔과 고체 콜라겐 필름/웨이퍼는 양쪽 모두 라타노프로스트의 지속 방출을 일으켰다. 중합 겔로부터의 방출의 HPLC 분석은 완충 용액에 직접 첨가된 중합 겔로부터의 라타노프로스트의 많은 초기 방출에 이어 평균 1.4㎍/일의 지속 방출을 보였다(도 1, 세트 1). 완충 용액 중에 배치하기 전에 부분적으로 사전 중합된 중합 겔은 저감된 초기 방출에 이어서 평균 1.68㎍/일의 지속 방출을 보였다(도 1, 새트 2). 겔로부터의 방출은 3일까지 많은 볼루스 방출을 수반하는 대략 정지 상태였다(도 1).

UV 중합된 필름/웨이퍼로부터의 방출은 180일까지 키트 설명서를 수반하는 Cayman Chemical Company로부터의 라타노프로스트 EIA를 이용해서 측정하였다(도 2). 전처리된 UV 중합된 필름/웨이퍼(7 내지 10일 동안 완충액 중에서 전처리됨)는 전처리 후 측정된 70일 동안 거의 정지 상태 방출을 지녔다(도 3).

콜라겐 필름/웨이퍼의 분해

완충 용액 중 시험관내 인큐베이션 동안, 동소 중합 콜라겐 겔은 27일 테스트 기간을 통하여 그리고 그 이후에 여전히 존재하였다. 라타노프로스트를 함유하는 콜라겐 필름/웨이퍼의 시험관내 인큐베이션은 전술한 테스트 기간을 통해서 온전히 유지되었다. 14분 동안 UV 조사에 노출된 필름/웨이퍼는 180일 후에 분해되기 시작하였다. 18분 동안 UV 조사에 노출된 필름/웨이퍼는 248일 후에도 온전하게 보였다. 전처리된 필름/웨이퍼는 145일 인큐베이션 후에 온전하게 보였다.

콜라겐 필름으로부터 방출된 라타노프로스트의 치료 가능성

라타노프로스트 방출 실험의 결과는 녹내장의 효과적인 치료를 위하여 라타노프로스트의 지속 방출을 위한 내구성 이식물을 제공하는 가능성을 입증한다. 동소 중합 콜라겐 겔과 콜라겐 웨이퍼/필름은 양쪽 모두, 이러한 콜라겐 데포가 예를 들어 결막하 공간에서 주입(겔) 혹은 이식(웨이퍼)되었더라도, 전처리된 웨이퍼는 중합 겔에서 관찰되는 초기 버스트 없이도 지속 방출을 제공하였다. 180일을 통해 관찰되는 지속 방출에 의거해서, 콜라겐 웨이퍼는 각각 이식 후 적어도 6개월의 기간 동안 라타노프로스트를 전달하는데 이용될 수 있고, 훨씬 더 긴 전달 기간이 실현가능한 것이 예상된다.

토끼에서의 약동학 연구

1 단계 PK 연구는 토끼 모델에서 수행되었다. 6마리의 동물이 이 예비적인 PK 연구에 포함되었다. 콜라겐 필름/웨이퍼는 위에서 설명된 바와 같이 제작되었고, 대략 5㎜의 원 형상 또는 대략 폭 4㎜×길이 3㎜의 타원 형상으로 절단되었다. 라타노프로스트 웨이퍼는 100㎍의 라타노프로스트/웨이퍼 혹은 200㎍의 라타노프로스트/웨이퍼로 채웠다. 결막 조직은 각막 가장자리로부터 대략 1㎜ 떨어진 영역에서 위쪽-관자 연수 결막 영역을 노출시키고 수술 현미경 하에 가위로 해당 결막을 절개시킴으로써 웨이퍼 삽입을 위하여 준비되었다. 웨이퍼는 결막 절개부 내에 배치되었다. 몇몇 경우에, 웨이퍼는 삽입 전에 손질되었다. 웨이퍼 삽입 7일 후, 웨이퍼를 제거하고, 후속의 조직 및 체액: 즉, 수성 체액, 유리체, 홍체/속눈썹 조직 및 하방 및 후방 결막 조직을 테스트를 위하여 제거하였다. 수성 샘플은 Cayman Chemical Company로부터의 EIA 키트를 이용해서 라타노프로스트 산에 대해 분석평가되었다. 라타노프로스트 산은 모든 토끼 수성 샘플에서 검출되었다. 그러나, 결과는 토끼 수성 샘플 내의 내인성 IgG 및 IgE 항체로부터의 가능한 간섭에 의해 복잡화되었다. 최종 결과는 미결이다.

실시예 2. 단일 방향성 콜라겐계 필름으로부터의 지속 방출

저장소 층: 3㎎/㎖의 정제된 펩신 소화된 콜라겐이 Advanced Biomatrix, Inc.로부터 얻어졌고 이미 설명된 바와 같이(참조로 병합된, 미국 특허 제5,631,243호 및 제5,492,135호) 글루타르산 무수물로 유도체화되었다. 간단히, 콜라겐 용액을 10N 및 1N NaOH로 pH 9.0으로 조정하였다. 이 용액을 교반하면서, 글루타르산 무수물을 10%(콜라겐의 중량)로 첨가하였다. 5분 동안, 교반을 계속하고, pH를 유지시켰다. 이어서, 이 용액의 pH를 6N 및 1N HCl로 4.3으로 조정하여 유도체화된 콜라겐을 석출시켰다. 이 석출물을 3500rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 발열원 무함유 탈이온수 중에서 1회 세척하고 나서, 인산염 완충액(0.01M 인산염 완충액, pH 7.4) 중에 재용해시켜 대략 30 ㎎/㎖의 최종 농도를 얻었다.

장벽층: 3㎎/㎖의 정제된 펩신 소화된 콜라겐이 Advanced Biomatrix, Inc.로부터 얻어졌고 이미 설명된 바와 같이(미국 특허 제5,480,427호) 글루타르산 무수물 및 β-스타이렌 설포닐 클로라이드로 유도체화되었다. 간단히, 콜라겐 용액을 10N 및 1N NaOH로 pH 9.0으로 조정하였다. 이 용액을 교반하면서, 글루타르산 무수물을 10%(콜라겐의 중량)로 첨가하였다. 5분 동안, 교반을 계속하고, pH를 유지시켰으며, 2% β-스타이렌 설포닐 클로라이드를 pH 9.0에서 첨가하고 또 다른 10분 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액의 pH를 6N 및 1N HCl로 4.3으로 조정하여 유도체화된 콜라겐을 석출시켰다. 이 석출물을 3500rpm에서 20분 동안 원심분리하고, 발열원 무함유 탈이온수 중에서 1회 세척하고 나서, 인산염 완충액(0.01M 인산염 완충액, pH 7.4) 중에 재용해시켜 대략 30 ㎎/㎖의 최종 농도를 얻었다.

라타노프로스트를 함유하는 단일 방향성 콜라겐 필름의 제조

라타노프로스트 단일 방향성 콜라겐 필름을 제조하기 위하여, 50 ㎍/㎖를 함유하는 라타노프로스트 에탄올 용액 50㎍을 전술한 글루타르산 무수물-유도체화된 콜라겐(저장소 층) 1㎖와 혼합한다. 이 혼합물을 기포가 관찰되었다면 3500rpm에서 10분 동안 원심분리시킨다. 100㎕ 부분을 8㎜ 직경의 폴리프로필렌 주형 상에 혹은 플레이트 상에 주사한다. 주형/플레이트를 콜라겐 + 라타노프로스트가 부분적으로 건조되어 약간 젤라틴으로 보일 때까지 층류 후드 내에 배치한다. 장벽 필름 콜라겐 조성물의 층을 저장소 층의 표면 상에 주의해서 배치하고 벽을 재차 멸균 층류 후드 내에 배치하여 단일 방향성 필름을 완전히 탈수시킨다.

건조된 콜라겐 필름을 조사 시 254㎚를 방출하는 자외선 램프를 포함하는 제어된 분위기 챔버 내에 배치한다. 자외선 램프를 활성화시키기 전에, 상기 챔버를 질소 가스 혹은 다른 부여된 산소 무함유 가스로 플러싱한다. 5분의 플러싱 후, 배출구를 폐쇄하고, 자외선 램프를 활성화시키고 콜라겐 조성물을 254nm 자외선 조사에 18분 노출시키는 한편 계속해서 챔버를 플러싱하여 챔버 팽창을 유지시킨다.

장벽층을 통한 라타노프로스트 확산의 계획된 평가

중합된 필름을 절단하여 2㎖ 필터, 비멸균, 0.45㎛ 나일론제 멤브레인, 원심 필터관 상에 타이트하게 장착한다. 완충액을 필름의 저장소 측 상에 배치하고, 1시간, 6시간, 24시간 및 48시간 동안 37℃에서 인큐베이터 내에 배치한다. 필름/필터를 통과한 완충액의 부분을 라타노프로스트에 대해서 분석한다. 장벽 필름이 없는 대조 필름도 테스트한다. 라타노프로스트 농도는 실험 1에 기재된 바와 같이 측정한다. 확산 실험은 장벽층을 통한 라타노프로스트 확산을 방지함에 있어서 장벽층의 효율을 입증하므로, 약물 방출의 효율을 향상시키는 단일 방향성 필름을 제공할 것으로 예상된다.

본 발명은 예시적인 실시형태를 참조하여 기재되었지만, 당업자라면, 그의 필수 특성을 용이하게 확인할 수 있고, 또한 본 발명의 사상과 범위로부터 벗어나는 일없이, 각종 용도와 조건에 적합하도록 본 발명의 다양한 변화 및 변경을 행할 수 있다. 당업자라면 본 발명의 구체적인 실시형태에 대한 많은 등가물을 단지 관례적인 실험을 이용해서 인식하거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 본 발명의 범위 내에 망라되도록 의도되어 있다.

본 명세서에서 언급된 특허, 공보 및 특허 출원을 비롯한 모든 문헌은, 마치 각각 독립적인 공고, 특허 혹은 특허 출원이 참조로 병합되도록 구체적으로 또한 개별적으로 표시된 것과 같이 동일한 정도로 참조에 의해 본 명세서에 병합된다.

Claims

화학적으로 유도된 콜라겐의 적어도 1층, 및 낮은 수 혹은 수성 용해도를 지니는 안구, 귀 혹은 코의 약물의 양을 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물로서,
상기 약물의 양은 약 6개월의 기간에 걸쳐서 1일당 치료상 유효량의 약물을 제공하는데 충분하고, 또한, 상기 구조물은 낮은 산소 환경에서 17 내지 19분의 기간 동안 자외선 방사 가교결합에 노출된 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물.
제1항에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인에 존재하는 약물은 수성 완충액 중 1일 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물.
제2항에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인에 존재하는 약물은 수성 완충액 중 7일의 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴화제에 의해 유도체화된 콜라겐의 장벽층을 더 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물.
글루타르산 무수물-유도체화된 콜라겐의 적어도 1층과 라타노프로스트 적어도 약 150㎍을 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템으로서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 17 내지 19분 동안 자외선 방사로 가교결합된 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템.
제5항에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 적어도 약 6개월 동안이지만 1년 미만 동안 1일당 약 1.5㎍ 라타노프로스트의 지속적 및/또는 제어된 방출을 제공하는 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템.
제5항에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인은 적어도 약 180일 지속된 및/또는 제어된 전달을 위하여 1일당 약 1.5㎍의 효율적인 용량을 제공하도록 적어도 약 300㎍ 라타노프로스트를 포함하는 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템.
제5항에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인에 존재하는 라타노프로스트는 수성 완충액 중 1일의 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템.
제8항에 있어서, 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인에 존재하는 라타노프로스트는 수성 완충액 중 7일의 처리에 의한 제거에 대해서 견디는 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템.
제5항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아크릴화제에 의해 유도체화된 콜라겐의 장벽층을 더 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템.
치료 약물을 포함하되 해당 약물의 지속적 및/또는 제어된 방출을 제공할 수 있는 콜라겐계 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물을 제조하는 방법으로서, 상기 방법은
(i) 유도체화된 콜라겐을 준비하는 단계;
(ii) 유도체화된 콜라겐 석출물을 생리학적 완충액 중에 10 ㎎/㎖ 내지 100 ㎎/㎖ 범위의 농도로 용해시키는 단계;
(iii) 적어도 3 내지 6분 동안 치료적 수준에서 지속적 방출을 제공하기에 충분한 양 및 농도로 활성 약물을 첨가하는 단계;
(iv) 기포를 제거하기 위하여 약물 함유 유도체화된 콜라겐을 임의선택적으로 원심분리하는 단계;
(v) 콜라겐-약물 용액을 얇은 층 내에 혹은 주형 상에 캐스팅(casting)하는 단계;
(vi) 상기 용액을 건조 혹은 부분 건조시켜 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 형성하는 단계;
(vii) 약 17 내지 약 19분 동안 낮은 산소 분위기에서 자외선("UV") 방사에 상기 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 노출시키는 단계; 및
(viii) UV-가교결합된 약물 함유 필름, 멤브레인 또는 웨이퍼를 회수하는(recovering) 단계
를 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 단계 (vii)에서의 자외선 방사 노출은 약 18분 동안인 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 방법은 상기 UV-가교결합된 콜라겐 구조물을 약 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 수용액으로 처리하는 단계를 더 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 약물은 적어도 약 180일 동안 1일당 약 1.5㎍의 유효 용량을 방출하기에 충분한 양의 라타노프로스트인 것인, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물의 제조방법.
제11항에 있어서, 상기 방법은 상기 단계 (vi)에서 콜라겐-약물 용액의 부분적인 건조를 이용하고, 상기 방법은 자외선 방사 단계 (vii) 전에 상기 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인의 한쪽면에 상기 약물의 확산에 대한 장벽을 부여하는 아크릴화제에 의해 유도체화된 콜라겐을 포함하는 장벽층을 적용하는 단계를 더 포함하는, 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 구조물의 제조방법.
제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 콜라겐계 필름 또는 멤브레인.
녹내장을 치료하는 방법으로서,
제5항 내지 제10항 중 어느 한 항의 라타노프로스트를 포함하는 콜라겐계, 자외선 방사 가교결합된, 필름, 웨이퍼 또는 멤브레인 전달 시스템을 녹내장 환자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는, 녹내장의 치료방법.