CN103189047A - 用于缓释药物的胶原基植入体 - Google Patents

Abstract

本公开提供用于药物递送的胶原基构建体。

Description

用于缓释药物的胶原基植入体

相关申请

本申请要求2010年8月2日提交的美国临时申请61/369,996的优先权，其公开内容以引用的方式整体并入。

发明领域

本发明描述了用于将药剂和药物缓释到目标局部部位的胶原基构建体。

背景

常使用口服或可注射药物来治疗多种疾病和症状。然而，这些治疗方法产生并不必要或甚至并非所需的全身药物暴露。此外，大多数口服药物至少需要每天服送来维持适当的药物水平。甚至在因所治疗的组织可触及到而可使用靶向药物递送的情况下，仍因多种原因而常难以在延长的时间段内达到适当的药物水平。其中一些难处可通过针对眼睛、耳朵、以及鼻窦的治疗而来加以阐述。

眼组织

对多种眼科疾病和术后症状的治疗需要对眼组织进行频繁地用药。需将多种药物局部地施用到眼睛而一种常见治疗方式是使用滴液或软膏。局部调配物是由患者或看护者利用滴管或分配器施用。然而，此药物递送方法的明显缺点是药物迅速地通过眼睑中称为泪点的开口从眼表面流到泪系统。此外，药物迅速地被泪腺所分泌的眼泪稀释。此问题又因患者自身而复杂：局部用药的一个主要限制是患者依从性差。患者需要用药越频繁，他们在恰当的时间服用恰当剂量的可能性就越小。

因此，局部治疗不能持续并持久地递送药物而且无法预测到达目标组织的准确剂量。间歇用药也存在问题，因为开始过量给药后，浓度因稀释和泪液排泄而迅速下降到无效水平。

获得局部药物递送的另一方法涉及以前房内或玻璃体内方式，将药物直接注射到结膜或特农氏囊（tenon's capsule）下方。遗憾的是，此方法需周期性注射药物以使目标部位维持有效药物浓度并具有多个潜在的副作用。

因此，需要一种用于眼科药物的缓释、控释系统。

耳组织

与眼液治疗类似，难以通过有效的受控方式将治疗剂递送到内耳组织，尤其考虑到内耳的组织结构（例如，由耳囊骨包围并且在颞骨内的那部分耳朵，颞骨是整个人体中最致密的骨组织）。所述递送组织与通向内耳的组织（例如，圆窗膜）相连。

将治疗剂递送到内耳的传统方法涉及利用治疗剂的溶液或其它载体填充中耳。虽然这些方法最终会将药物递送到内耳（例如，通过圆窗膜灌注），但是治疗剂的递送通常不易控制和/或载体材料的使用可带来副作用。

因此，也需要一种用于耳用药剂的缓释、控释系统。

窦（鼻）组织

与眼液和耳液治疗类似，存在与鼻治疗相关的问题。窦炎的治疗包括全身抗生素，但全身施用抗生素，尤其治疗窦炎需在延长的时间内，对消化道菌群和生殖系统产生不良作用。也使用了鼻内皮质类固醇喷雾和鼻内解充血剂喷雾以及滴液。然而，大多数患者使用鼻内喷雾和滴液实际上并不能使药物到达鼻内窦患处。相反，所述喷雾和滴液常只接触到鼻腔内组织。

因此，也需要一种用于窦（鼻）用药剂的缓释、控释系统。

药物递送系统

已开发了多种方法来延长单次给药后的药物暴露。例如，可将药物调配成缓释调配物（参见，例如，Langer(1998)NATURE392，副刊5-10）。在其中一些系统中，施用后，药物与（例如）通过蛋白水解酶或水解而降解的聚合物共轭，以逐渐地将药物释放到目标部位。在另一个方法中，使药物完全截留在不溶性基质中。施用后，药物则从基质扩散出来，或通过腐蚀基质而释放。或者，可将药物囊封在半透性膜或脂质体中。施用后，药物是通过膜扩散或膜降解而释放。

也开发了用于眼睛、耳朵、和鼻窦的专用递送系统，其中一些在下文中描述。

眼用递送系统

美国专利中所示的多种系统描述了大型眼部插入物以持续地将活性剂递送到眼睛。某些插入物分散药物并需在递送了药物后将药物载体移除。然而，美国专利3,845,201、4,164,559和4,179,497显示了多种呈大颗粒形式的插入物，其在一段时间内施药并最终完全被腐蚀，因此无需在药物递送后移除。

美国专利4,164,559描述了一种眼部药物递送系统，其包含（a）酶提取、化学改性的胶原薄膜载体，其选自由酯化胶原和酰化胶原组成的组并具有5.5-9.0的pH，进而载体在生理条件下可溶于泪液中，和（b）并入载体的眼部活性药物。美国专利4,882,150描述了一种眼部药物递送系统，其包含至少一种可生物蚀解的材料颗粒，和一种包含将递送到眼区域的眼部药物的液体或软膏载体。此可生物蚀解的材料包括胶原。美国专利5,512,301描述了含胶原的海绵物，其包含可吸收的明胶海绵物胶原和一种活性成分，以及所述海绵物在加速外部和内部伤口的伤口愈合的方法中的用途。美国专利6,197,934和6,448,378描述了在35℃下快速溶解的胶原薄膜，制备胶原薄膜的方法，以及其将一定剂量的治疗化合物递送到特定组织部位的用途。美国专利5,418,222描述了一种用于控释活性成分的多层胶原薄膜，所述薄膜包括一个或两个速率控制层和一个或多个药物贮存层，所述层包括非纤维状胶原并以堆叠构型彼此接触，以使速率控制层放置在堆叠一端或两端并只接触另一层，所述的另一层是药物贮存层。

由于药物在一段时间内连续分配而并不迅速清洗所获得的更高的可预测剂量，这些插入物具有某些优于液体治疗的优点。因此，单位眼用插入物在一段时间内提供可预测的剂量，而不需要液体治疗所需的重复施用。然而，据报导在这些专利中所述的插入物只在不超过一天至约一周的一段时间内支撑药物释放。

也描述了多种眼用药物递送植入物以努力改善和延长药物递送。例如，美国专利3,949,750公开了一种由组织可容忍的可易灭菌材料制备的泪小管栓子，所述材料例如，特弗隆（Teflon）、HEMA、亲水性聚合物、甲基丙烯酸甲酯、硅酮、不锈钢或其它惰性金属材料。可使泪小管栓子浸渍有眼用药物或可包括眼用药物贮库。美国专利5,053,030类似地公开了一种管内植入物。美国专利5,469,867公开了一种通过将流动性热聚合物注射到通道并使其冷却和固化而阻塞通道（例如，泪小管）的方法。聚合物可与生物活性物质组合，此生物活性物质可在固态泪点在通道中形成后从其中排出。WO99/37260公开了一种由吸湿性材料制备的泪小管栓子，此材料不溶于水，例如，修饰的HEMA。可将炎症抑制剂（例如肝素）加至制备泪小管栓子的材料中。美国专利6,196,993公开了一种包括青光眼医药的泪小管栓子。将此医药放置在栓子的贮库内，此贮库与孔流体连通，药物会通过此孔释放到眼睛。WO2006/031658公开了泪小管插入物，其包括一种聚合物组分和一种治疗组分。同样地，美国公布2006/0020248公开了一种用于泪插入的眼科装置，其包括医药贮库。美国公布2004/0013704公开了不含聚合成分的固体或半固体植入组合物。这些植入组合物是由亲脂性化合物制备并可包括眼用药物。可将它们植入眼睛的任何位置，包括泪点或泪小管。美国公布2005/0232972公开了眼用植入物，其至少一个表面施用了活性剂。在一个实施方案中，可使用活性剂饱和的多孔或吸收性材料来制成整个栓子或植入物。WO2004/066980公开了一种在一段延长时间内将碳酸酐酶抑制剂（CAI）递送到眼睛的装置。在一个实施方案中，所述装置具有含CAI的内核和聚合外层。所述外层可渗透、半渗透或不可渗透药物。当外层不可渗透药物时，可使其具有一个或多个开口以扩散CAI。美国公布2003/0143280公开了可生物降解的聚合物胶囊用于治疗眼病（包括干眼症和青光眼）的用途。此胶囊是由任何可生物降解、可生物相容的聚合物制备并包括治疗剂。

耳用递送系统

已描述了的耳用递送系统使用天然材料，例如明胶（例如,明胶海绵,参见,例如,Silverstein Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl.112:44-8.(1984);Lundman等，Otolaryngol112:524(1992);Nedzelski等，Am.J.Otol.14:278-82(1993);Silverstein等，Ear Nose Throat J75:468-88(1996);Ramsay等，Otolaryngol.116:39(1996);Ruan等，Hear Res114:169(1997);Wanamaker等，Am.J.Otology19:170(1998);Arriaga等，Laryngoscope108:1682-5(1998);以及Husmann等，Hear Res125:109(1998))、透明质酸(参见,例如,WO97/38698;Silverstein等，Am J Otol.19(2):196-201(1998))或纤维蛋白胶或其它以纤维蛋白为主的媒介物(参见,例如,Balough等，Otolaryngol.Head Neck Surg.119:427-31(1998);Park等，Laryngoscope107:1378-81(1997)）。

虽然这些方法最终可将药物递送到内耳（例如，通过圆窗膜灌注），但是治疗剂的递送常不易控制和/或载体材料的使用可带来副作用。例如，以明胶为主的材料（例如，明胶海绵）的使用可引起中耳腔纤维症（参见,例如,Laurent等，Am.J.Otolaryngol7(3):181-6(1986);Liening等，Otolaryngol.Head Neck Surg.116:454-7(1997)）。此外，天然载体材料常在引入耳内后不能保持其形状（例如，材料本身黏着或引入耳内后变得流动性更强）。在需要的情况下（例如，为终结治疗），载体材料形状的变化使其极难从引入部位完全回收材料。甚至可在随后的治疗中阻止其它治疗剂的递送（参见,例如,Silverstein等，Am J.Otol18:586-9(1997)，其描述了明胶海绵如何变成膏状并阻止以后注射的此材料到达内耳液。）

窦（鼻）用递送系统

将药物直接引向鼻窦已被其它人建议，但未变成广泛采用的治疗技术。例如，美国公布2004/0116958A1（Gopferich等）描述了由可生物降解或不可生物降解的聚合物形成的管状鞘或“间隔物”在插入患者体内前，使其负载受控量的活性物质，例如皮质类固醇或抗增生剂。进行手术以在额窦中开窗并将鞘插入开窗。在一些实施方案中，鞘是由多层聚合材料形成，其中一个或多个负载了活性物质而其中一个或多个不含活性物质。在其它实施方案中，鞘具有“中空体”，此形成其中包括活性物质的贮库系统和膜，此控制活性物质从贮库释放。

同样，Min,Yang-Gi,等,“Mucociliary Activity and Histopathology ofSinus Mucosa in Experimental Maxilary Sinusitis:A Comparison ofSystemic Administration of Antibiotic and Antibiotic Delivery by PolylacticAcid Polymer,”Laryngoscope,105:835-842(1995年8月)描述了实验，其中通过“穿过”自然窦口，形成切口并在窦前壁中制备小钻孔，通过钻孔引入致病菌然后闭合切口，使三组兔子产生实验性窦炎。引入致病菌5天后，重新打开自然窦口并将兔子分成三（3）组。组1（对照）不接受治疗。对组2进行氨苄西林（ampicillin）的重复肌内注射。在组3的动物中，卷起1.5cm×1.5cm含有氨苄西林（ampicillin）（0.326mg/薄片）的聚乳酸聚合物（PLA）薄膜片并通过自然窦口插入感染鼻窦。此后，测量黏液纤毛传输速率，并对感染鼻窦的衬里组织进行组织病理学检查。作者总结出在接受PLA/氨苄西林薄膜的窦内移植物的动物（组3）中所观察到的疗效明显好于未处理的对照动物（组1）或肌内重复注射氨苄西林的那些动物（组2）所观察到的结果。

以引用方式并入的美国专利3,948,254（Zaffaroni）描述了可植入的药物递送装置，其包括由微孔壁包围的药物贮库。此贮库可由多种可使药物渗透通过的固体药物载体中任意种形成。Zaffaroni描述了可植入药物递送装置的多种应用，包括置于鼻道中。那篇参考文献也讨论了零级释放和如何确定此释放。

其它公布也报导了将药物直接引向鼻旁窦可有效治疗窦炎。参见,Tarasov,D.I.，等,Vestn Otorinolaringol.第6卷,45-7页(1978)。同样，R.Deutschmann，等,Stomat.DDR26(1976),585-592描述了将吸收性药物递送库放置在上颌窦内以洗脱药物，具体而言氯霉素。在此临床系列中，将水溶性明胶用作载体，在施用前与药物混合，并以块体引向鼻窦。因为物质机械完整性不强并在相当短的时间框内溶解以达到疗效，所以作者建议应每2至3天滴注。授予Jacobsen等的美国专利6,398,758描述了一种中空的圆柱形海绵物，其负载了药物并压向血管壁。此使药物触壁同时维持血液在管腔中心流动。此外，提供表皮以将药物送向血管壁并防止药物流向管腔。虽然负载药物的海绵物在施用时确实达到一定程度地缓释，但负载所需的时间也与洗脱物质的时间紧密相关。因此，如果递送需要更长的时间，则需使用其它机制来调节释放。

上述一些装置是贮库型药物递送装置，其包括储存药物的容器或室。贮库式药物递送装置的缺点在于难以制备，难以达到药物含量均匀（即，装置间的再现性，尤其使用小型眼用装置），如果穿孔，则冒着“剂量突释”的风险。

在专利文献中同样存在多个实施例，其中普遍地建议了多种缓释机制，其采用将药物预先并入基质或聚合物中的系统。这些包括美国专利3,948,254(Zafferoni)、US2003/0185872A2(Kochinke)、WO92/15286(Shikani)、和美国专利5,512,055(Domb，等)。一般而言，这些参考文献讨论了可用于构建缓释药物递送媒介物的多种材料和结构并提供了缓释药物递送技术情况的综述。然而，这些参考文献都没有描述更易适于此应用所需用途的特定方法、方式或结构。

在基质药物递送装置中，使药物分散在聚合基质中并从基质溶解或扩散出来而得以释放。与贮库式装置相比，基质装置的优势是穿孔时不发生剂量突释。基质装置的缺点是难以达到零级药物释放动力学。需要零级药物释放或接近零级药物释放，因为药物释放速率不取决于药物初期浓度，因此药物可以治疗水平在一段持续时间内释放。当药物和聚合物在高温和/或高压下加工并挤压时，基质装置的制备也出现了困难，因为降低了药物活性。

DeVore具有先前所述的多种胶原基药物递送系统，但是那些系统快速地释放治疗组分或初期大量释放治疗剂，然后随时间减缓治疗剂的释放。此组合物不能提供所需的零级释放，或涉及活体内聚合凝胶。例如，WO00/47114描述了一种可注射的纤维状胶原溶液，其包括原位聚合形成基质的骨形态发生蛋白，但在此系统中，50%药物在头24小时内释放而最长的释放测量时间是400小时。WO00/47130类似地描述了放置在体内后转化成凝胶的胶原溶液。此溶液可用于将细胞和或药物递送到组织，利用紫外辐射使此细胞和或药物与胶原交联。当在此体内聚合凝胶系统中测试药物阿昔洛韦（acyclovir）的释放时，在最长测试时间点（28天）时检测释放。在一篇文摘中（DeVore等,Abstract5126-B524,ARVO,2006），建议此系统缓释生长因子和其它药剂以治疗视网膜疾病长达2个月的用途，但未给出细节。在ARVO文摘480-B454（InvestOphthalmol Vis Sci2005;46:）中，地塞米松（dexamethasone）从胶原凝胶和薄膜释放并穿过人巩膜组织，测量达24小时。没有对长期释放进行评价。在ARVO文摘1816-D686(Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;49:E-Abstract1816)中，POT-4（一种强补体抑制剂肽）从胶原凝胶的释放是双相的，初始突释后缓释。

本发明的胶原基药物递送构建体通过提供达到常与贮库式装置相关的零级或接近零级药物释放动力学的基质来解决该技术不足，并不存在药物突释风险和贮库式装置的制备困难。此外，虽然在眼、耳、和窦用药物递送内容中描述了胶原基药物递送构建体，但那些用途只是示例性的，因为胶原基药物递送构建体可用于需长时间递送准确剂量的药物或其它药剂的体内任何位置。

发明概述

本发明提供用于缓释和/或控释药剂或药物的胶原基构建体，例如薄膜、晶片或膜形递送系统。在一个方面，所述薄膜、晶片或膜是由至少一个由交联的化学衍生胶原组成的层体组成。可对胶原进行化学衍生以改变胶原净电荷进而增强活性剂或药物的离子性结合，其中所述薄膜或膜递送系统可呈多层组合物，其中至少一个层是由衍生胶原组成的速率控制层，该层在薄膜或膜的一个表面上，提供活性药剂或药物的扩散屏障。

在一个实施方案中，使递送构建体中的胶原酰化以改变离子电荷和电荷密度并提供在中性pH下的可溶胶原组合物。在另一个实施方案中，通过将胶原溶液与酰化剂反应，使胶原改变以增加净负电荷，所述酰化剂选自由酸酐（包括马来酸酐、琥珀酸酐、戊二酸酐、柠康酸酐、甲基琥珀酸酐、衣康酸酐、甲基戊二酸酐、二甲基戊二酸酐、邻苯二甲酸酐、和多种其它此等酸酐）、酰基氯（包括草酰氯、丙二酰氯）、磺酰氯（包括氯磺酰基乙酰氯、氯磺酰基苯甲酸、4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸、3-(氯磺酰基)-P-茴香酸、和其它）、磺酸（包括3-磺基苯甲酸和其它）组成的组。

在一些实施方案中，化学衍生胶原的酰化剂的浓度小于5%（重量/重量胶原固体）以最小程度地增加净负电荷。或者，化学衍生胶原的酰化剂的浓度小于20%（重量/重量胶原固体）以适当地增加净负电荷。在其它实施方案中，化学衍生胶原的酰化剂的浓度大于25%（重量/重量胶原固体）以最大程度地增加净负电荷。在一个实施方案中，通过将胶原溶液与酰化剂反应，使胶原改变以增加净正电荷，所述酰化剂选自4,6-二氨基-2-甲硫基嘧啶-5-磺酸。在其它实施方案中，化学衍生胶原的酰化剂的浓度小于5%（重量/重量胶原固体）以最小程度地增加净负电荷。在另外的其它实施方案中，化学衍生胶原的酰化剂的浓度小于20%（重量/重量胶原固体）以适当地增加净负电荷。在另外的其它实施方案中，化学衍生胶原的酰化剂的浓度大于25%（重量/重量胶原固体）以最大程度地增加净负电荷。

在另一方面，本发明提供一种递送系统或胶原基构建体，其中使包含增大的治疗浓度的选定药物的酰化胶原的薄膜、晶片或膜在无氧（例如，氮气）环境中暴露于紫外辐射，持续约2分钟至约20分钟。在一些实施方案中，暴露时间约14至约19分钟，约15至约19分钟，约16至约18分钟，约15，约16，约17，约18，或约19分钟。在一些实施方案中，暴露时间约18分钟。因此，在一些实施方案中，使递送系统在氮气环境中暴露于紫外辐射以制备具有明确的再吸收特征的胶原薄膜、晶片或膜，以使此薄膜、晶片或膜递送治疗有效量的药物，持续至少约3至6个月。

在一方面，本发明的胶原构建体可用于递送增大的治疗浓度的眼、耳、和窦（鼻）用药物。此药物的实例在具体实施方式中给出。在一些实施方案中，药物或药剂是那些具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的药物或药剂。因此，在特定方面，胶原基构建体包含具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的眼、耳或窦（鼻）用药物。

可利用本发明的胶原基构建体递送的具有低水溶解度的药物的一个实例是拉坦前列素，其常用于治疗青光眼的方法中。在一些实施方案中，胶原构建体递送增大的治疗浓度的拉坦前列素，每个薄膜、晶片或膜至少约150μg，以提供每天约1.5μg的有效剂量，持续至少约90天。在其它实施方案中，增大的治疗浓度的拉坦前列素是每个薄膜、晶片或膜至少约300μg，以提供每天约1.5μg的有效剂量，持续至少约180天。在一些实施方案中，递送是持续的零级递送。在其它实施方案中，递送包括至少约1-3天的大量释放，然后控释治疗有效量的拉坦前列素，持续至少约6个月。在一些实施方案中，递送持续至少约6个月但不超过1年。其它递送模式和持续时间在具体实施方式和实施例中给出。

在某些方面，递送系统包括上述的胶原基薄膜、晶片或膜，其还包括为药物扩散屏障的层。在这些实施方案中，所述薄膜、晶片或膜通过一个或多个非屏障层主要单向地递送选定药物。在一些实施方案中，所述屏障层是由化学试剂酰化的胶原组成，使化学屏障扩散选定药物。可用于制备屏障层的酰化剂实例是那些产生生物相容的胶原性反应产物的试剂，所述反应产物包括烯系不饱和的单体取代胶原，此单体取代物基本上不含氮，例如，甲基丙烯酸酯、苯乙烯、聚乙烯、乙烯。

在另一方面，本发明提供一种制备胶原基薄膜或构建体的方法，所述薄膜或构建体包含治疗药物并能够缓释和/或控释此药物，所述方法包括：

（ⅰ）制备衍生胶原；

（ⅱ）将所述衍生胶原沉淀溶于浓度范围为10mg/mL至100mg/mL的生理缓冲液中；

（ⅲ）以足以在治疗水平下提供至少3至6个月缓释的量和浓度添加活性药物；

（ⅳ）任选地离心含药物的衍生胶原以消除气泡；

（ⅴ）将胶原-药物溶液浇注成薄层或浇注在模具上；

（ⅵ）使所述溶液干燥或部分干燥以形成薄膜、膜或晶片；

（ⅶ）使所述薄膜、膜或晶片在无氧环境（例如氮气环境）中，在紫外（“UV”）辐射下暴露约17至约19分钟；以及

（ⅷ）回收UV-交联的含药物薄膜、膜或晶片。

在一些实施方案中，将步骤(ii)中衍生胶原的浓度调节到15至100mg/mL，约25至约60mg/mL，或约30至约45mg/mL的范围内。

在一些实施方案中，在步骤(vii)中的紫外辐射暴露进行约18分钟。

在一些实施方案中，将UV-交联的胶原构建体通过使其在溶液（例如，盐水溶液）中培育来进行进一步处理。在一些实施方案中，溶液处理约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、约1周、约2周或约3周。在一些实施方案中，溶液处理使胶原构建体以零级动力学或近零级动力学方式释放药物。在其它实施方案中，溶液处理使胶原基构建体开始以大剂量释放药物，持续约1天、2天或3天，然后控释至少约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月。在其它实施方案中，控释至少6个月，但不超过约7、8、9、10、11或12个月。

在一些实施方案中，所述方法包括部分干燥溶液和在薄膜或膜紫外辐射前施加包含由酰化剂衍生的胶原的屏障层以提供药物扩散到药物贮库层一侧的屏障的另一个步骤。

由所述方法制备的胶原基薄膜、晶片或膜当然属于本发明的一部分。

在一特定方面，本发明提供一种胶原基薄膜、晶片或膜递送系统以用于缓释和/或控释增大的治疗浓度的拉坦前列素，所述薄膜或膜在一个或多个戊二酸酐衍生的胶原层中包含至少约150μg拉坦前列素，其中所述薄膜或膜在氮气环境中进行了17至19分钟的紫外辐射交联。在一个特定实施方案中，所述薄膜、晶片或膜每天控释约1.5μg拉坦前列素，持续至少约90天。因此，在某些实施方案中，所述薄膜、晶片或膜可用于治疗青光眼的方法，其包括将包含拉坦前列素的胶原基薄膜、晶片或膜递送系统施用到青光眼患者眼睛。

在另一方面，本发明提供一种胶原基、紫外辐射交联的薄膜、晶片或膜构建体，其包括至少一个化学衍生胶原层和一定量的具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的眼、耳或鼻用药物，其中此药物量足以每天提供治疗有效量的药物，持续约6个月，而且其中所述构建体已在低氧环境中，在紫外辐射交联下暴露了17至19分钟。在一个实施方案中，所述薄膜、晶片或膜中所存在的药物在水性缓冲液中处理1天后难以移除，而在另一个实施方案中，在水性缓冲液中处理7天后难以移除。

在某些实施方案中，所述薄膜、晶片或膜另外包括由酰化剂衍生的胶原屏障层。

在另一方面，本发明提供一种胶原基，紫外辐射交联的薄膜、晶片或膜递送系统，其包含至少一个戊二酸酐衍生的胶原层和至少约150μg拉坦前列素，其中所述薄膜、晶片或膜已用紫外辐射交联了17至19分钟。在一些实施方案中，所述薄膜、晶片或膜每天缓释和/或控释约1.5μg拉坦前列素，持续至少约6个月但不超过一年。在其它实施方案中，所述薄膜、晶片或膜包含至少约300μg拉坦前列素，以提供每天约1.5μg有效剂量，缓释和/或控释至少约180天。

同样在此方面，胶原基薄膜、晶片或膜是其中所述薄膜、晶片或膜中所存在的拉坦前列素在水性缓冲液中处理1天后难以移除的所述薄膜、晶片或膜。同样，胶原基薄膜、晶片或膜是其中所述薄膜、晶片或膜中所存在的拉坦前列素在水性缓冲液中处理7天后难以移除的所述薄膜、晶片或膜。

在此方面和本发明的任何其它方面，所述薄膜、晶片或膜可另外包括由酰化剂衍生的胶原屏障层。

在另一方面，本发明提供一种制备胶原基薄膜、晶片或膜构建体的方法，所述构建体包含治疗药物并可缓释和/或控释此药物，所述方法包括：

（ⅰ）制备衍生胶原；

（ⅱ）将所述衍生胶原沉淀溶于浓度范围为10mg/mL至100mg/mL的生理缓冲液中；

（ⅲ）以足以在治疗水平下提供至少3至6个月缓释的量和浓度添加活性药物；

（ⅳ）任选地离心含药物的衍生胶原以消除气泡；

（ⅴ）将胶原-药物溶液浇注成薄层或浇注在模具上；

（ⅵ）使所述溶液干燥或部分干燥以形成薄膜、膜或晶片；

（ⅶ）使所述薄膜、膜或晶片在低氧环境中，在紫外（“UV”）辐射下暴露约17至约19分钟；以及

（ⅷ）回收UV-交联的含药物薄膜、膜或晶片。

在一个实施方案中，在步骤(vii)中的紫外辐射暴露进行约18分钟。在其它实施方案中，所述方法另外包括利用水性溶液处理UV-交联的胶原构建体约1、2、3、4、5、6或7天。在某些实施方案中，药物是拉坦前列素，其量足以每天释放约1.5μg的有效剂量，持续至少约180天。在又其它实施方案中，本发明在步骤(vi)中部分干燥胶原-药物溶液，其中所述方法另外包括在紫外辐射步骤(vii)之前施加包含由酰化剂衍生的胶原的屏障层以提供药物扩散到所述薄膜、晶片或膜一侧的屏障。

同样在此方面，本发明也涵盖由上述方法制备的任何胶原基薄膜或膜。

在另一方面，本发明包括通过分别施用本发明的包含眼、耳或鼻用药物的胶原基构建体来治疗眼、耳、和鼻病的方法。因此，本发明也涵盖任何胶原基构建体用于治疗方法的用途。在一特定方面，将包含拉坦前列素的胶原基构建体用于治疗青光眼的方法，其包括将文中所述的包含拉坦前列素的胶原基、紫外辐射交联的薄膜、晶片或膜递送系统施用到青光眼患者眼睛。

应了解上述发明概要和以下详细描述仅为示例性和阐述性的，并不对要求保护的本发明构成限制。

附图简述

图1显示拉坦前列素从原位聚合胶原凝胶中的释放，利用HPLC测定。

图2显示拉坦前列素从胶原晶片/薄膜中的释放，利用EIA测定。

图3显示拉坦前列素从在缓冲液中预处理的胶原晶片/薄膜中的释放。

发明详述

本发明描述了制备包含治疗药物或化合物的可降解的胶原基构建体的方法和使用这些构建体将药物递送到特定组织或部位（包括眼、耳、和鼻组织）的方法。

在一个实施方案中，胶原基构建体只包含单个药物贮库而没有速率控制屏障。在另一个实施方案中，胶原基构建体包括至少一个速率控制屏障层，所述层共结合形成薄膜构建体以将速率控制屏障放置在构建体一侧而提供沿一个方向扩散的药物的屏障并单向递送所述药物。在一些实施例中，药物贮库层和/或速率控制屏障层厚度是约0.01至约1mm，通常约0.05至约0.5mm，而在一些情况下，约0.02至约0.2mm。

对胶原基构建体进行设计以缓释药物，包括以零级或近零级释放动力学方式的长期释放。在一些实施方案中，可对胶原基组合物进行化学衍生以改变整体离子特征进而更好地结合药物组分，改变组织扩散速率。可植入此构建体以缓释和控释眼、耳或鼻窦用治疗剂。

植入点取决于适应症。在一些实施方案中，植入点是粘膜下。在其它实施方案中，经巩膜、在巩膜瓣下方、邻近巩膜、在近黄斑的巩膜下方、巩膜上方、结膜下、筋膜下或瘘管或开窗（例如，手术建立的瘘管或开窗）植入。植入点的实例也提供在实施例和发明概述和发明详述中。在一些实施方案中，可组合植入点。

根据实施方案，构建体可呈单层薄膜、晶片或膜、多层薄膜、晶片或膜、单向单层薄膜、晶片或膜或单向多层薄膜、晶片或膜的形式。在一些实施方案中，薄膜、晶片或膜构建体是由化学衍生的胶原组成以改变离子性质进而更有效地结合特定药剂或药物以改善缓释。将定量治疗药剂或药物加入薄膜和膜中以提供均匀缓释，而在一些实施方案中，均匀控释，持续多种治疗时间。在那些涉及单向薄膜或膜的实施方案中，施用物理或化学屏障以防止药物和药剂沿一个方向扩散。在一些实施方案中，使用呈结合到胶原基构建体的封闭性薄膜形式的物理屏障。在其它实施方案中，通过化学衍生胶原构建体的一个表面以建立封闭性屏障来制备化学屏障。化学屏障可是疏水性表面以妨碍或阻止亲水性药物或药剂的扩散，其可是亲水性表面以妨碍或阻止疏水性药剂或药物的扩散。

治疗剂的扩散通量取决于胶原组合物与治疗剂的离子相互作用、胶原组合物和治疗剂的浓度、治疗剂的水溶解度、和扩散屏障有效性。如下面更详细地描述，在一些实施方案中，胶原基质的离子性质可通过利用改变净电荷以使胶原阴性更强或阳性更强的试剂衍生胶原来改变。

在一些实施方案中，胶原薄膜和膜的再吸收速率是通过控制紫外（“UV”）辐射时间所得到的交联度来控制。

在一些实施方案中，胶原基构建体缓释药物或其它药剂。“缓释”意指药物或其它药剂从胶原基薄膜、膜、晶片或其它构建体中释放的时间超过一个月。在一些实施方案中，释放超过两个月。在其它实施方案中，释放超过约3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或甚至12个月。在一些实施方案中，释放超过6个月，但不到一年；超过6个月，但不到9个月；超过6个月，但不到8个月；或超过6个月，但不到7个月。

在一个实施方案中，胶原基构建体控释药物或其它药剂。“控释”意指药物或药剂从文中所述的胶原基薄膜、膜、晶片或其他构建体中的释放符合零级或近零级，释放超过一个月、超过2个月、超过约3个月、约4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或甚至12个月。在一些实施方案中，释放超过6个月但不到一年；超过6个月但不到9个月；超过6个月但不到8个月；或超过6个月但不到7个月。在一些实施方案中，控释包括在第1天或在约第1-3天先以大剂量释放。在其它实施方案中，控释不包括第1天的大剂量释放以使零级或近零级释放在第一天就开始。在其它实施方案中，控释不包括第3天后的大剂量释放，以使零级或近零级释放约在第4天开始。控释是一种缓释，但缓释未必是控释。

在一些实施方案中，胶原基构建体缓释和/或控释在水性溶液中微溶但溶于与胶原组合物混合的醇和其它水溶性溶剂的药物或其它药剂。此药物和药剂的实例在下文和实施例中给出。

在一个实施方案中，本发明提供一种制备用于缓释治疗药物的胶原基薄膜、膜、晶片或构建体的方法，所述方法包括：

（ⅰ）制备衍生胶原；

（ⅱ）将所述衍生胶原沉淀溶于浓度范围为10mg/mL至100mg/mL的生理缓冲液中；

（ⅲ）以足以在治疗水平下提供至少3至6个月缓释的量和浓度添加活性药物；

（ⅳ）任选地离心含药物的衍生胶原以消除气泡；

（ⅴ）将胶原-药物溶液浇注成薄层或浇注到模具上；

（ⅵ）使所述溶液干燥或部分干燥以形成薄膜、膜或晶片；

（ⅶ）使所述薄膜、膜或晶片在无氧环境（例如氮气环境）中，在紫外（“UV”）辐射下暴露约17至约19分钟；以及

（ⅷ）回收UV-交联的含药物薄膜、膜或晶片。

在一些实施方案中，将步骤(ii)中衍生胶原的浓度调节到15mg/mL至100mg/mL的范围内，在其它实施方案中，将浓度调节到约25mg/mL至约60mg/mL的范围内，而在其它实施方案中，将浓度调节到约30mg/mL至约45mg/mL的范围内。

在一些实施方案中，使步骤(vii)中的紫外辐射暴露进行约18分钟。

在一些实施方案中，对UV-交联的薄膜、膜或晶片进行再处理，处理方式是使其在溶液（例如，盐水溶液）中培育。在一些实施方案中，溶液处理约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、约1周、约2周或约3周。溶液处理有助于消除或减小初期的大剂量药物释放。例如，在一些实施方案中，溶液处理得到以零级动力学方式释放药物的薄膜、膜或晶片。在其它实施方案中，溶液处理得到以近零级动力学方式释放药物的薄膜、膜或晶片。在其它实施方案中，溶液处理得到以长达约1天、2天或3天的初期大剂量，随后控释至少约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月的方式药物释放的薄膜、膜或晶片。在其它实施方案中，控释至少6个月，但不到约7、8、9、10、11或12个月。

在另一实施方案中，所述方法包括制备单向胶原基薄膜构建体。在这些实施方案中，药物贮库层通常按照上述制备。然而，将溶液浇注成薄层并部分脱水后，将另一屏障层施加到药物贮库层一侧。此层的胶原组合物是通过利用酰化剂衍生胶原以提供活性剂扩散屏障来进行制备。如果活性剂是亲水性，则屏障层应是疏水性。例如，可溶性胶原可利用试剂衍生，所述试剂例如β-苯乙烯磺酰氯或聚乙烯磺酸、乙烯/马来酸酐共聚物或戊二酸酐/β-苯乙烯磺酰氯、戊二酸酐/聚乙烯磺酸、戊二酸酐/乙烯/马来酸酐共聚物的组合或产生亲水性衍生胶原的酸酐、酰基氯、磺酰氯、磺酸与产生疏水性衍生胶原的酸酐、酰基氯、磺酰氯或磺酸的其它组合。

为制备单向薄膜、晶片或膜，利用如上所述的戊二酸酐所衍生的胃蛋白酶消化的纯化胶原制备贮库层（美国专利5,631,243和5,492,135）。一般而言，使用10N和1N NaOH将胶原溶液调节至pH9.0。在搅拌溶液时，以10%（胶原重量）添加戊二酸酐。然后，利用6N和1N HCl将溶液pH调节至4.3以使衍生胶原沉淀。使沉淀离心，在无热原的去离子水中冲洗，然后再溶于磷酸盐缓冲液（0.01M磷酸盐缓冲液，pH7.4）中以得到约30mg/ml的最终浓度。

屏障层是通过如上所述的戊二酸酐和β-苯乙烯磺酰氯来衍生纯化胶原而制备（美国专利5,480,427）。一般而言，利用10N和1N NaOH将胶原溶液调节至pH9.0。在搅拌溶液时，以10%（胶原重量）添加戊二酸酐。持续搅拌5分钟，保持pH，在pH9.0下添加2%β-苯乙烯磺酰氯，并搅拌。然后，将溶液pH调节至4.3以使衍生胶原沉淀。使沉淀离心，冲洗一次，然后再溶于磷酸盐缓冲液（0.01M磷酸盐缓冲液，pH7.4）中以得到约30mg/ml的最终浓度。

包含药物或药剂的单向胶原薄膜是通过将适当浓度的药物或药剂与如上所述的戊二酸酐衍生的胶原（贮库层）混合来制备。若发现气泡，则在3500rpm下将混合物离心10分钟。然后，将所述混合物突释于模具中并部分干燥，直到出现轻微胶状。小心地将胶原组合物屏障薄膜层放在贮库层表面上，并将模具再次放到无菌层流净化罩中以使单向薄膜完全脱水。如非单向构建体所述般调整释放动力学。具有屏障层的薄膜特定地用于眼后，以将药物有效地以治疗水平递送到眼睛的目标结构体而并不分配到全部周围组织。本发明的包括屏障的薄膜涉及用于局部药物递送的胶原基构建体或装置和方法，尤其针对于可植入系统，其预期将治疗剂递送到目标组织，并限制对周围组织和流体的暴露，而仍达到局部或全身的缓释药物水平。

调节胶原基组合物的离子特征

衍生可溶性和不可溶性胶原的酰化反应已由DeVore,等在一系列患者中加以描述（美国专利4,713,446、4,851,513、4,969,912、5,067,961、5,104,957、5,201,764、5,219,895、5,332,809、5,354,336、5,476,515、5,480,427、5,631,243、和6,161,544，每个专利以引用的方式并入）。净负电荷密度的增加将增大药剂与净正电荷的离子结合。

已使用了特定酰化剂来改变完整组织蛋白的净电荷和电荷密度。某些试剂可用于将净电荷从阳性变为阴性。这些试剂包括但不限于酸酐，包括马来酸酐、琥珀酸酐、戊二酸酐、柠康酸酐、甲基琥珀酸酐、衣康酸酐、甲基戊二酸酐、二甲基戊二酸酐、邻苯二甲酸酐、和多种其它此等酸酐。酰基氯包括但不限于草酰氯、丙二酰氯和其它。磺酰氯包括但不限于氯磺酰基乙酰氯、氯磺酰基苯甲酸、4-氯-3-(氯磺酰基)-5-硝基苯甲酸、3-(氯磺酰基)-P-茴香酸、和其它。磺酸包括但不限于3-磺基苯甲酸和其它。

某些试剂可将每个反应点的净电荷从一个正电荷变成两个负电荷。特定试剂包括但不限于3,5-二羧基苯磺酰氯和其它。

某些试剂可用于将每个反应点的净电荷从正的变成中性的。特定试剂包括但不限于酸酐，包括乙酸酐、氯乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐、异丁酸酐、异戊酸酐、己酸酐、和其它酸酐；酰基氯，包括乙酰氯、丙酰氯、二氯丙酰氯、丁酰氯、异丁酰氯、戊酰氯、和其它；磺酰氯，包括但不限于乙磺酰氯、甲磺酰氯、1-丁磺酰氯、和其它。

某些试剂可用于将每个反应点的净电荷从一个正电荷变成两个正电荷。特定试剂包括但不限于4,6-二氨基-2-甲硫基嘧啶-5-磺酸，以及其它。

胶原构建体的稳定性

虽然可通过监控药物释放来评价不同胶原药物递送构建体的稳定性和持久性，但也可采用其它试验来测定其稳定性。例如，胶原构建体的坚固性可利用胰蛋白酶或胶原酶测试。对于胰蛋白酶消化试验，可将胶原薄膜、晶片、膜等在不含药物下，在0.02%胰蛋白酶溶液与含有氯化钠、氯化钙和氯化镁的1M Trizma缓冲液（pH8.0）的混合物中培育来进行评价。在37℃下培育24小时后，使小瓶离心以回收上清液并利用标准测定分析羟基脯氨酸。通过计算培育上清液中所存在的羟基脯氨酸来确定降解情况，羟基脯氨酸表示胶原因胰蛋白酶消化而降解。稳定的胶原构建体在胰蛋白酶中培育时应可以忽略。

对于胶原酶试验，将胶原薄膜、晶片、膜等在不含药物下，在含有细菌性胶原酶的磷酸钠缓冲液（pH7.4）中培育。在37℃下培育24小时后，将小瓶离心以以回收上清液并利用标准测定分析羟基脯氨酸。通过计算培育上清液中所存在的羟基脯氨酸来确定降解情况，羟基脯氨酸表示胶原因胶原酶消化而降解。显示出降解程度取决于胶原酶浓度。

用于递送的示例性药物

多种药物适于按照其已知的剂型和用途并入胶原构建体中。因此，虽然在下文和实施例部分中提及了某些实施例，但是那些药物只是实例。发明人认识到胶原构建体提供可与多种不同治疗性，或甚至诊断性药剂或药物一起使用的概括性药物递送系统。

如实施例中所示，文中所述的胶原构建体（包括预处理的胶原构建体）以零级或近零级释放的方式缓释药物拉坦前列素（13,14-二氢-17-苯基-18,19,20-三降-前列腺素F2a-1-异丙酯）。拉坦前列素表现出有限的水溶解度（在磷酸盐缓冲液中约50μg/mL）并以乙酸甲酯提供。其易混溶于乙醇中并可与可溶性胶原混合。因此，拉坦前列素所得到的结果提供具体实施例来证实也可将具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的其它药物和药剂并入文中所述的胶原薄膜/晶片中以缓释（例如，1、2、3、4、5或6个月或更长）和/或控释，以零级或近零级释放的方式。

US2010/09008993A1(Proksch&Ward)中呈现了关于用于眼部的具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的药物的论述。

本发明组合物中所包括的具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的眼用药物的实例选自由以下组成的组：消炎剂、抗感染剂（包括抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗原生动物剂）、抗过敏剂、抗组胺药、抗增殖剂、抗血管生成剂、抗氧化剂、抗高血压剂、神经保护剂、细胞受体激动剂、细胞受体拮抗剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、眼内压（"IOP"）降低剂、碳酸酐酶抑制剂、胆碱酯酶抑制剂缩瞳剂、前列腺素和前列腺素受体激动剂、前列腺素F衍生物、前列腺素F_2α受体拮抗剂、环氧合酶-2抑制剂、蕈毒碱剂、和其组合。

眼用药物的一些非限制性实例和其在水中的相应溶解度在表1中给出：

表1.眼用药物的溶解度

糖皮质类固醇的非限制实例是：21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松（alclometasone）、阿尔孕酮（algestone）、安西奈德（amcinonide）、倍氯米松（beclomethasone）、倍他米松（betamethasone）、布地奈德（budesonide）、氯泼尼松（chloroprednisone）、氯倍他索（clobetasol）、氯倍他松（clobetasone）、氯可托龙（clocortolone）、氯泼尼醇（cloprednol）、皮质酮（corticosterone）、可的松（cortisone）、可的伐唑（cortivazol）、地夫可特（deflazacort）、地索奈德（desonide）、去羟米松（desoximetasone）、地塞米松（dexamethasone）、双氟拉松（diflorasone）、双氟可龙（diflucortolone）、二氟泼尼酯（difluprednate）、甘草次酸（enoxolone）、氟扎可特（fluazacort）、氟氯奈德（flucloronide）、氟米松（flumethasone）、氟尼缩松（flunisolide）、醋酸氟轻松（fluocinoloneacetonide）、醋酸氟轻松（fluocinonide）、氟可丁丁酯（fluocortin butyl）、氟可龙（fluocortolone）、氟米龙（fluorometholone）、醋酸氟培龙（fluperolone acetate）、醋酸氟泼尼定（fluprednidene acetate）、氟泼尼龙（fluprednisolone）、氟氢缩松（flurandrenolide）、丙酸氟替卡松（fluticasone propionate）、福莫可他（formocortal）、哈西奈德（halcinonide）、丙酸卤贝他索（halobetasol propionate）、卤米松（halometasone）、醋酸卤泼尼松（halopredone acetate）、氢化可他奈（hydrocortarnate）、氢化可的松（hydrocortisone）、依碳氯替泼诺（loteprednol etabonate）、马泼尼酮（mazipredone）、甲羟松（medrysone）、甲泼尼松（meprednisone）、甲基泼尼松龙（methylprednisolone）、糠酸莫米他松（mometasone furoate）、帕拉米松（paramethasone）、泼尼卡酯（prednicarbate）、泼尼松龙（prednisolone）、泼尼松龙25-二乙氨基-乙酸酯（prednisolone25-diethylamino-acetate）、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松（prednisone）、泼尼松龙戊酸酯（prednival）、泼尼立定（prednylidene）、瑞美松龙（rimexolone）、替可的松（tixocortol）、曲安西龙（triamcinolone）、曲安奈德（triamcinolone acetonide）、苯曲安缩松（triamcinolone benetonide）、曲安奈德己酸酯（triamcinolonehexacetonide）、它们生理上可接受的盐、其衍生物、其组合、和其混合物。在一个实施方案中，治疗剂选自由二氟泼尼酯（difluprednate）、氯替泼诺（loteprednol etabonate）、泼尼松龙（prednisolone）、其组合、和其混合物组成的组。

非类固醇消炎药（"NSAIDs"）的非限制实例是：氨芳基羧酸衍生物（例如，恩芬那酸（enfenamic acid）、依托芬那酯（etofenamate）、氟芬那酸（flufenamic acid）、异尼辛（isonixin）、甲氯灭酸（meclofenamicacid）、甲灭酸（mefenamic acid）、尼氟灭酸（niflumic acid）、他尼氟酯（talniflumate）、特罗芬那酯（terofenamate）、托芬那酸（tolfenamicacid）)、芳基乙酸衍生物(例如，醋氯芬酸（aceclofenac）、阿西美辛（acemetacin）、阿氯芬酸（alclofenac）、氨芬酸（amfenac）、呱氨托美汀（amtolmetin guacil）、溴芬酸（bromfenac）、丁苯羟酸（bufexamac）、桂美辛（cinmetacin）、氯吡酸（clopirac）、双氯芬酸钠（diclofenac sodium）、依托度酸（etodolac）、联苯乙酸（felbinac）、芬克洛酸（fenclozic acid）、芬替酸（fentiazac）、葡美辛（glucametacin）、异丁芬酸（ibufenac）、吲哚美辛（indomethacin）、三苯唑酸（isofezolac）、伊索克酸（isoxepac）、氯那唑酸（lonazolac）、甲嗪酸（metiazinic acid）、莫苯唑酸（mofezolac）、奥沙美辛（oxametacine）、吡拉唑酸（pirazolac）、丙谷美辛（proglumetacin）、舒林酸（sulindac）、噻拉米特（tiaramide）、托美汀（tolmetin）、托品（tropesin）、佐美酸（zomepirac）)、芳基丁酸衍生物(例如，布马地宗（bumadizon）、布替布芬（butibufen）、芬布芬（fenbufen）、联苯丁酸（xenbucin）)、芳基羧酸(例如，环氯茚酸（clidanac）、酮咯酸（ketorolac）、替诺立定（tinoridine）)、芳基丙酸衍生物(例如，阿明洛芬（alminoprofen）、苯恶洛芬（benoxaprofen）、柏莫洛芬（bermoprofen）、布氯酸（bucloxic acid）、卡洛芬（carprofen）、非诺洛芬（fenoprofen）、氟诺洛芬（flunoxaprofen）、氟比洛芬（flurbiprofen）、布洛芬（ibuprofen）、异丁普生（ibuproxam）、吲哚洛芬（indoprofen）、酮洛芬（ketoprofen）、洛索洛芬（loxoprofen）、萘普生（naproxen）、恶丙嗪（oxaprozin）、吡酮洛芬（piketoprolen）、吡咯布洛芬（pirprofen）、普拉洛芬（pranoprofen）、丙替嗪酸（protizinicacid）、舒洛芬（suprofen）、噻洛芬酸（tiaprofenic acid）、希莫洛芬（ximoprofen）、扎托布洛芬（zaltoprofen）)、吡唑(例如，二苯米唑（difenamizole）、甲嘧啶唑（epirizole）)、吡唑啉酮(例如，阿扎丙宗（apazone）、苄哌立隆（benzpiperylon）、非泼拉酮（feprazone）、莫非保松（mofebutazone）、吗拉宗（morazone）、羟基保泰松（oxyphenbutazone）、苯基丁氮酮（phenylbutazone）、哌布宗（pipebuzone）、异丙安替比林（propyphenazone）、雷米那酮（ramifenazone）、琥保松（suxibuzone）、噻唑布宗（thiazolinobutazone）)、水杨酸衍生物(例如，醋氨沙洛（acetaminosalol）、阿司匹林（aspirin）、扑炎痛（benorylate）、溴水杨醇（bromosaligenin）、乙酰水杨酸钙（calciumacetylsalicylate）、二氟尼柳（diflunisal）、依特柳酯（etersalate）、芬度柳（fendosal）、龙胆酸（gentisic acid）、水杨酸乙二醇酯（glycolsalicylate）、水杨酸咪唑（imidazole salicylate）、赖氨酸乙酰水杨酸（lysineacetylsalicylate）、美沙拉嗪（mesalamine）、水杨酸吗啉（morpholinesalicylate）、1-萘基水杨酸酯、奥沙拉嗪（olsalazine）、帕沙米特（parsalmide）、水杨酸苯基乙酰基酯、水杨酸苯基酯、乙酰水杨酰胺（salacetamide）、水杨酰胺邻乙酸、水杨基硫磺酸、双水杨酯、柳氮磺吡啶（sulfasalazine）)、噻嗪甲酰胺类(例如，安吡昔康（ampiroxicam）、屈恶昔康（droxicam）、伊索昔康（isoxicam）、氯诺昔康（lornoxicam）、吡罗昔康（piroxicam）、替诺昔康（tenoxicam）)、ε-乙酰胺基己酸、S-(5'-腺苷)-L-甲硫氨酸、3-氨基-4-羟丁酸、阿米曲林（amixetrine）、苄达酸（bendazac）、苄达明（benzydamine）、α-没药醇、布可隆（bucolome）、联苯吡胺（difenpiramide）、地他唑（ditazol）、依莫法宗（emorfazone）、非普地醇（fepradinol）、愈创兰油烃（guaiazulene）、萘丁美酮（nabumetone）、尼美舒利（nimesulide）、奥沙西罗（oxaceprol）、瑞尼托林（paranyline）、哌立索唑（perisoxal）、普罗喹宗（proquazone）、过氧化物歧化酶（superoxide dismutase）、替尼达普（tenidap）、齐留通（zileuton）、它们生理上可接受的盐、其组合、以及其混合物。

抗生素的非限制实例包括多柔比星（doxorubicin）、氨基糖苷类(例如，阿米卡星（amikacin）、安普霉素（apramycin）、阿贝卡星（arbekacin）、班贝霉素（bambermycins）、布替罗星（butirosin）、地贝卡星（dibekacin）、双氢链霉素（dihydrostreptomycin）、福提霉素（fortimicin(s)）、庆大霉素（gentamicin）、异帕米星（isepamicin）、卡那徽素（kanamycin）、小诺米星（micronomicin）、新霉素（neomycin）、十一烯酸新霉素（neomycinundecylenate）、奈替米星（netilmicin）、巴龙霉素（paromomycin）、核糖霉素（ribostamycin）、西苏霉素（sisomicin）、壮观霉素（spectinomycin）、链霉素（streptomycin）、托普霉素（tobramycin）、丙大观霉素（trospectomycin）)、酰胺醇类（amphenicols）(例如，叠氮氯霉素（azidamfenicol）、氯霉素（chloramphenicol）、氟苯尼考（florfenicol）、甲砜氯霉素（thiamphenicol）)、安沙霉素类（ansamycins）(例如，利福米特（rifamide）、利福平（rifampin）、利福霉素SV（rifamycin SV）、利福喷汀（rifapentine）、利福昔明（rifaximin）)、β-内酰胺类（beta.-lactams）(例如，碳头孢烯类（carbacephems）(例如，洛拉卡比（loracarbef）))、碳青霉烯类（carbapenems）(例如，比阿培南（biapenem）、亚胺培南（imipenem）、美罗培南（meropenem）、帕尼培南（panipenem）)、头孢菌素类（cephalosporins）(例如，头孢克洛（cefaclor）、头孢羟氨苄（cefadroxil）、头孢孟多（cefamandole）、头孢曲嗪（cefatrizine）、头孢西酮（cefazedone）、头孢唑啉（cefazolin）、头孢卡品酯（cefcapenepivoxil）、头孢克定（cefclidin）、头孢地尼（cefdinir）、头孢托仑（cefditoren）、头孢吡（cefepime）、头孢他美（cefetamet）、头孢克肟（cefixime）、头孢甲肟（cefinenoxime）、头孢地嗪（cefodizime）、头孢尼西（cefonicid）、头孢哌酮（cefoperazone）、头孢雷特（ceforamide）、头孢噻肟（cefotaxime）、头孢替安（cefotiam）、头孢唑兰（cefozopran）、头孢咪唑（cefpimizole）、头孢匹胺（cefpiramide）、头孢匹罗（cefpirome）、头孢泊肟酯（cefpodoxime proxetil）、头孢丙烯（cefprozil）、头孢沙定（cefroxadine）、头孢磺啶（cefsulodin）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢特仑（cefteram）、头孢替唑（ceftezole）、头孢布坦（ceftibuten）、头孢唑肟（ceftizoxime）、头孢曲松（ceftriaxone）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢唑南（cefuzonam）、头孢乙腈钠（cephacetrile sodium）、头孢氨苄（cephalexin）、头孢来星（cephaloglycin）、头孢噻啶（cephaloridine）、头孢菌素（cephalosporin）、头孢菌素（cephalothin）、头孢匹林钠（cephapirin sodium）、头孢拉定（cephradine）、特头孢氨苄（pivcefalexin）)、头霉素类（cephamycins）(例如，头孢拉宗（cefbuperazone）、先锋美他醇（cefinetazole）、头孢米诺（cefininox）、头孢替坦（cefotetan）、头孢西汀（cefoxitin）)、单内酰环类（monobactams）(例如，氨曲南（aztreonam）、卡芦莫南（carumonam）、替吉莫南（tigemonam）)、氧头孢烯类（oxacephems）、氟氧头孢（flomoxef）、拉氧头孢（moxalactam）)、青霉素类（penicillins）(例如，阿姆地诺西林（amdinocillin）、阿姆地诺西林双酯（amdinocillin pivoxil）、阿莫西林（amoxicillin）、氨苄西林（ampicillin）、阿帕西林（apalcillin）、阿扑西林（aspoxicillin）、阿度西林（azidocillin）、阿洛西林（azlocillin）、巴氨西林（bacampicillin）、苄基青霉酸（benzylpenicillinic acid）、苄基青霉素钠（benzylpenicillin sodium）、羧苄青霉素（carbenicillin）、卡茚西林（carindacillin）、氯甲西林（clometocillin）、氯唑西林（cloxacillin）、环青霉素（cyclacillin）、双氯青霉素（dicloxacillin）、依匹西林（epicillin）、芬贝西林（fenbenicillin）、氟氯西林（floxacillin）、海他西林（hetacillin）、仑氨西林（lenampicillin）、美坦西林（metampicillin）、甲氧西林钠（methicillin sodium）、美洛西林（mezlocillin）、萘夫西林钠（nafcillinsodium）、苯唑西林（oxacillin）、培那西林（penamecillin）、氢碘酸喷沙西林（penethamate hydriodide）、苄胺青霉素G（penicillin Gbenethamine）、苄星青霉素G（penicillin G benzathine）、二苯甲胺青霉素G（penicillin G benzhydrylamine）、青霉素G钙（penicillin G calcium）、哈胺青霉素G（penicillin G hydrabamine）、青霉素G钾（penicillin Gpotassium）、普鲁卡因青霉素G（penicillin G procaine）、青霉素N（penicillin N）、青霉素O（penicillin O）、青霉素V（penicillin V）、苄星青霉素V（penicillin V benzathine）、哈胺青霉素V（penicillin Vhydrabamine）、青哌环素（penimepicycline）、非奈西林钾（phenethicillinpotassium）、哌拉西林（piperacillin）、匹氨西林（pivampicillin）、苯丙西林（propicillin）、喹那西林（quinacillin）、磺苄西林（sulbenicillin）、舒他西林（sultamicillin）、酞氨西林（talampicillin）、替莫西林（temocillin）、替卡西林（ticarcillin）)、林可胺类（lincosamides）(例如，克林霉素（clindamycin）、林肯霉素（lincomycin）)、大环内酯类（macrolides）(例如，阿奇霉素（azithromycin）、碳霉素（carbomycin）、克拉霉素（clarithromycin）、地红霉素（dirithromycin）、红霉素（erythromycin）、醋硬脂红霉素（erythromycin acistrate）、依托红霉素（erythromycinestolate）、葡萄庚酸红霉素（erythromycin glucoheptonate）、乳糖酸红霉素（erythromycin lactobionate）、红霉素丙酸酯（erythromycin propionate）、红霉素硬脂酸酯（erythromycin stearate）、交沙霉素（josamycin）、柱晶白霉素（leucomycins）、麦迪霉素类（midecamycins）、米欧卡霉素（miokamycin）、竹桃霉素（oleandomycin）、伯霉素（primycin）、罗他霉素（rokitamycin）、罗沙米星（rosaramicin）、罗红霉素（roxithromycin）、螺旋霉素（spiramycin）、醋竹桃霉素（troleandomycin）)、多肽类(例如，安福霉素（amphomycin）、枯草菌素（bacitracin）、卷曲霉素（capreomycin）、粘菌素（colistin）、持久杀菌素（enduracidin）、恩维霉素（enviomycin）、夫沙芬净（fusafungine）、短杆菌肽S（gramicidinS）、短杆菌肽（gramicidin(s)）、米卡霉素（mikamycin）、多粘菌素（polymyxin）、普那霉素（pristinamycin）、利托菌素（ristocetin）、替考拉宁（teicoplanin）、硫链丝菌肽（thiostrepton）、结核放线菌素（tuberactinomycin）、短杆菌酪肽（tyrocidine）、短杆菌素（tyrothricin）、万古霉素（vancomycin）、紫霉素（viomycin）、维吉霉素（virginiamycin）、杆菌肽锌（zinc bacitracin）)、四环素类(例如，阿哌环素（apicycline）、氯四环素（chlortetracycline）、氯莫环素（clomocycline）、地美环素（demeclocycline）、强力霉素（doxycycline）、胍甲环素（guamecycline）、赖甲环素（lymecycline）、甲氯环素（meclocycline）、甲烯土霉素（methacycline）、二甲胺四环素（minocycline）、土霉素（oxytetracycline）、青哌环素（penimepicycline）、匹哌环素（pipacycline）、氢吡四环素（rolitetracycline）、山环素（sancycline）、四环素（tetracycline）)、以及其它(例如，环丝氨酸（cycloserine）、莫匹罗星（mupirocin）、马铃薯球蛋白（tuberin）)。

抗生素的其它实例是合成抗菌剂，例如2,4-二氨基嘧啶类(例如，溴莫普林（brodimoprim）、四氧普林（tetroxoprim）、甲氧苄胺嘧啶（trimethoprim）)、硝基呋喃类（nitrofurans）(例如，呋喃他酮（furaltadone）、呋唑氯铵（furazolium chloride）、硝呋唑烯（nifuradene）、硝呋拉太（nifuratel）、硝呋福林（nifurfoline）、硝呋吡醇（nifurpirinol）、硝呋拉嗪（nifurprazine)、硝呋妥醇（nifurtoinol)、呋喃妥英（nitrofurantoin）)、喹诺酮类和类似物(例如，西诺沙星（cinoxacin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、克林沙星（clinafloxacin）、二氟沙星（difloxacin）、依诺沙星（enoxacin）、氟罗沙星（fleroxacin）、氟甲喹（flumequine）、加替沙星（gatifloxacin）、格帕沙星（grepafloxacin）、洛美沙星（lomefloxacin）、米洛沙星（miloxacin）、莫西沙星（moxifloxacin）、那氟沙星（nadifloxacin）、萘啶酸（nalidixic acid）、诺氟沙星（norfloxacin）、氧氟沙星（ofloxacin）、奥索利酸（oxolinic acid）、帕珠沙星（pazufloxacin）、培氟沙星（pefloxacin）、吡哌酸（pipemidicacid）、吡咯米酸（piromidic acid）、罗索沙星（rosoxacin）、芦氟沙星（rufloxacin）、司氟沙星（sparfloxacin）、替马沙星（temafloxacin）、妥舒沙星（tosufloxacin）、曲伐沙星（trovafloxacin）)、磺胺类(例如，磺胺乙酰甲氧吡嗪（acetyl sulfamethoxypyrazine)、苄磺胺（benzylsulfamide）、氯胺-B、氯胺-T、二氯胺T、n²-甲酰磺胺异二甲嘧啶、n⁴-β-D-葡糖基磺胺、磺胺米隆（mafenide）、4'-(甲基氨磺酰基)磺胺苯胺、诺丙磺胺（noprylsulfamide）、酞磺醋胺（phthalylsulfacetamide）、酞磺胺噻唑（phthalylsulfathiazole）、柳氮磺嘧啶（salazosulfadimidine）、琥珀酰磺胺噻唑（succinylsulfathiazole）、苯酰磺胺（sulfabenzamide）、乙酰磺胺（sulfacetamide）、磺胺氯哒嗪（sulfachlorpyridazine）、磺胺柯衣酸（sulfachrysoidine）、磺胺西汀（sulfacytine）、磺胺嘧啶（sulfadiazine）、磺胺戊烯（sulfadicramide）、磺胺地索辛（sulfadimethoxine）、磺胺多辛（sulfadoxine）、磺胺乙二唑（sulfaethidole）、磺胺胍（sulfaguanidine）、磺胺二甲哑唑脒（sulfaguanol）、磺胺林（sulfalene）、磺胺洛西酸（sulfaloxic acid）、磺胺甲基嘧啶（sulfamerazine）、磺胺对甲氧嘧啶（sulfameter）、磺胺二甲嘧啶（sulfamethazine）、磺胺甲二唑（sulfamethizole）、磺胺甲氧甲嘧啶（sulfamethomidine）、磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）、磺胺甲氧哒嗪（sulfamethoxypyridazine）、磺胺美曲（sulfametrole）、磺胺柯衣定（sulfamidochrysoidine）、磺胺恶唑（sulfamoxole）、磺胺（sulfanilamide）、4-磺胺水杨酸、n⁴-磺胺酰磺胺、磺胺脲、n-磺胺酰-3,4-二甲苯甲酰胺、磺胺硝苯（sulfanitran）、磺胺培林（sulfaperine）、磺胺苯吡唑（sulfaphenazole）、磺胺普罗林（sulfaproxyline）、磺胺吡嗪（sulfapyrazine）、磺胺嘧啶（sulfapyridine）、磺胺异噻唑（sulfasomizole）、磺胺均三嗪（sulfasymazine）、磺胺噻唑（sulfathiazole）、磺胺硫脲（sulfathiourea）、磺胺托拉米（sulfatolamide）、磺胺索嘧啶（sulfisomidine）、磺胺异恶唑（sulfisoxazole）)、砜类(例如，醋氨苯砜（acedapsone）、醋地砜（acediasulfone）、磺胺苯砜钠（acetosulfone sodium）、氨苯砜（dapsone）、地百里砜（diathymosulfone）、葡萄糖砜钠（glucosulfone sodium）、苯丙砜（solasulfone）、琥珀氨苯砜（succisulfone）、磺胺酸（sulfanilic acid）、对磺胺酰苄胺、阿地砜钠（sulfoxone sodium）、噻唑砜（thiazolsulfone）)、以及其它(例如，氯福克酚（clofoctol）、海克西定（hexedine）、乌洛托品（methenamine）、脱水亚甲枸橼酸乌洛托品（methenamine anhydromethylene citrate)、马尿酸乌洛托品（methenamine hippurate）、曼德拉明（methenaminemandelate）、磺基水杨酸乌洛托品（methenamine sulfosalicylate）、硝羟喹啉（nitroxoline）、牛磺罗定（taurolidine）、西波明（xibomol）)。

免疫抑制剂的非限制实例包括地塞米松（dexamethasone）、环孢素A（cyclosporin A）、硫唑嘌呤（azathioprine）、布喹那（brequinar）、胍立莫司（gusperimus）、6-巯基嘌呤、咪唑立宾（mizoribine）、雷帕霉素（rapamycin）、他克莫司（tacrolimus）(FK-506)、叶酸类似物(例如，二甲叶酸（denopterin）、依达曲沙（edatrexate）、甲氨喋呤（methotrexate）、吡曲克辛（piritrexim）、蝶罗呤（pteropterin）、雷替曲塞.RTM.（Tomudex.RTM.）、三甲曲沙（trimetrexate）)、嘌呤类似物(例如，克拉屈滨（cladribine）、氟达拉滨（fludarabine）、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤)、嘧啶类似物(例如，安西他滨（ancitabine）、阿扎胞苷（azacitidine）、6-氮尿苷、卡莫氟（carmofur）、阿糖胞苷（cytarabine）、脱氧氟尿苷（doxifluridine）、乙嘧替氟（emitefur）、依诺他滨（enocitabine）、氟尿苷（floxuridine）、氟尿嘧啶（fluorouracil）、吉西他滨（gemcitabine）、替加氟（tegafur）)、氟轻松（fluocinolone）、去炎松（triaminolone）、阿奈醋酸（anecortave acetate）、氟米龙（fluorometholone）、甲羟松（medrysone）、和泼尼松龙（prednisolone）。

抗真菌剂的非限制实例包括多烯烃(例如，两性霉素B（amphotericinB）、杀念珠菌素（candicidin）、制皮菌素（dermostatin）、菲里平（filipin）、制霉色基素（fungichromin）、曲古霉素（hachimycin）、哈霉素（hamycin）、光明霉素（lucensomycin）、美帕曲星（mepartricin）、游霉素（natamycin）、制霉菌素（nystatin）、培西洛星（pecilocin）、表霉素（perimycin）)、重氮丝氨酸（azaserine）、灰黄霉素（griseofulvin）、寡霉素（oligomycins）、十一烯酸新霉素（neomycin undecylenate）、硝吡咯菌素(pyirolnitrin)、干蠕孢菌素(siccanin)、杀结核菌素(tubercidin)、绿胶霉素(viridin)、烯丙胺类(例如，布替那芬（butenafine)、萘替芬（nafiifine）、特比萘芬（terbinafine）)、咪唑类(例如，联苯苄唑（bifonazole）、布康唑（butoconazole）、氯登妥因（chlordantoin）、氯米达唑（chlormidazole）、氯康唑（cloconazole）、克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）、恩康唑（enilconazole）、芬替康唑（fenticonazole）、氟曲马唑（flutrimazole）、异康唑（isoconazole）、酮康唑（ketoconazole）、拉诺康唑（lanoconazole）、咪康唑（miconazole）、奥莫康唑（omoconazole）、硝酸奥昔康唑（oxiconazole nitrate）、舍他康唑（sertaconazole）、硫康唑（sulconazole）、噻康唑（tioconazole）)、硫代氨基甲酸酯(例如，托西拉酯（tolciclate）、托林达酯（tolindate）、托萘酯（tolnaftate）)、三唑类(例如，氟康唑（fluconazole）、伊曲康唑（itraconazole）、赛普康唑（saperconazole）、特康唑（terconazole）)、吖啶琐辛（acrisorcin）、阿莫罗芬（amorolfine）、珍尼柳酯（biphenamine）、溴柳氯苯胺（bromosalicylchloranilide）、丁氯柳胺（buclosamide）、丙酸钙、氯苯甘醚（chlorphenesin）、环吡司（ciclopirox）、氯羟喹（cloxyquin）、科帕腊芬内特（coparaffinate）、地马唑二盐酸盐（diamthazoledihydrochloride）、依沙酰胺（exalamide）、氟胞嘧啶（flucytosine）、哈利他唑（halethazole）、双辛氢啶（hexetidine）、氯氟卡班（loflucarban）、硝呋拉太（nifuratel）、碘化钾、丙酸、羟基吡啶硫酮（pyrithione）、水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀（sulbentine）、替诺尼唑（tenonitrozole）、三醋精（triacetin）、苄硫噻二嗪乙酸（ujothion）、十一碳烯酸、和丙酸锌。

抗病毒剂的非限制实例包括无环鸟苷（acyclovir）、卡波韦（carbovir）、法昔洛韦（famciclovir）、更昔洛韦（ganciclovir）、喷昔洛韦（penciclovir）、和齐多夫定（zidovudine）。

抗原生动物剂的非限制实例包括羟乙基磺酸戊双脒（pentamidineisethionate）、奎宁（quinine）、氯喹（chloroquine）、和甲氟喹（mefloquine）。

更广泛地讲，眼用药物包括但不限于，抗生素、抗真菌剂、抗病毒剂、消炎剂、抗青光眼剂、抗-VEGF剂等。一些眼用药物的具体实例包括抗生素，例如四环素（tetracycline）、金霉素（chlortetracyline）、枯草菌素（bacitracin）、新霉素（neomycin）、多粘菌素（polymyxin）、短杆菌肽（gramicidin）、土霉素（oxytetracycline）、氯霉素（chloramphenicol）、庆大霉素（gentamycin）、青霉素（penicillin）、卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）、西索米星（sisomicin）、托普霉素（tobramycin）、庆大霉素（garamycin）、环丙沙星（ciprofloxacin）、诺氟沙星（norfloxacin）和红霉素（erythromycin）；抗菌药物，例如磺酰胺类，磺胺醋酰（sulfacetamide）、磺胺甲二唑（sulfamethizole）和磺胺异恶唑（sulfisoxazole）；抗病毒剂，包括碘苷（idoxuridine）；和其它抗菌剂，例如呋喃西林（nitrofurazone）和丙酸钠；抗过敏药物，例如安他唑啉（antazoline）、噻吡二胺（methapyriline）、氯苯那敏（chlorpheniramine）、吡拉明（pyrilamin）和非尼腊明（prophenpyridamine）；消炎剂，例如可的松（cortisone）、氢化可的松（hydrocortisone）、醋酸氢化可的松（hydrocortisone acetate）、地塞米松（dexamethasone）、地塞米21-磷酸盐,氟轻松（fluocinolone）、甲羟松（medrysone）、泼尼松龙（prednisolone）、甲基泼尼松龙（methylprednisolone）、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸泼尼松龙、氟米龙（fluorometholone）、倍他米松（betamethasone）、氟可龙（fluocortolone）、吲哚美辛（indomethacin）和曲安西龙（triamcinolone）；抗充血药，例如苯肾上腺素（phenylephrine）、萘甲唑林（naphazoline）和四氢唑啉（tetrahydrazoline）；缩瞳剂和抗胆碱酯酶剂，例如毛果芸香碱（pilocarpine）、水杨酸毒扁豆碱、卡巴胆碱（carbachol）、氟磷酸二异丙酯、碘依可酯（phospholine iodide）、依可酯（echothiophate）、毒扁豆碱（physostigmine）和地美溴铵（demecarium bromide）；扩瞳剂，例如硫酸阿托品（atropine sulfate）、环戊通（cyclopentolate）、升托品（homotropine）、东莨菪碱（scopolamine）、托吡卡胺（tropicamide）、尤卡托品（eucatropine）和羟化苯丙胺（hydroxyamphetamine）；拟交感神经药，例如肾上腺素和免疫抑制剂，例如环孢菌素（cyclosporin）和硫唑嘌呤（azathioprine）。

用于治疗青光眼的示例性药物包括β-阻断剂（例如，噻吗洛尔（timolol）、倍他索洛尔（betaxolol）、左倍他洛尔（levobetaxolol）、卡替洛尔（carteolol）、左布诺洛尔（levobunolol）、心得安（propranolol））、碳酸酐酶抑制剂（例如，布林唑胺（brinzolamide）和多佐胺（dorzolamide））、α1拮抗剂（例如，尼普地洛（nipradolol））、α2激动剂(例如，爱必定（iopidine）和溴莫尼定（brimonidine）)、缩瞳剂(例如，毛果芸香碱（pilocarpine）和肾上腺素)、前列腺素类似物(例如，拉坦前列素（latanoprost）(13,14-二氢-17-苯基-18,19,20-三降-前列腺素F2a-1-异丙酯)、曲伏前列腺素（travoprost）、乌诺前列酮（unoprostone）、和美国专利5,889,052、5,296,504、5,422,368、和5,151,444中列出的化合物)、“低血压脂质”（例如，比马前列素（bimatoprost）和美国专利5,352,708中列出的化合物）、和神经保护剂（例如，美国专利4,690,931中的化合物，尤其，依利罗地（eliprodil）和R-依利罗地，如待决的美国申请60/203,350(PCT/US01/15074;PCT/US01/15169)中列出，和WO94/13275中的适宜化合物，包括美金刚（memantine））。

用于耳部的在水性溶液中具有低溶解度的示例性治疗剂也可包括肾上腺素、类固醇、如上所述的某些抗生素、和神经营养素。其它示例性药物包括但不限于Auralagan（苯坐卡因（benzocaine）和安替比林（antipyrine））、Ciprodex(环丙沙星（ciprofloxacin）和地塞米松（dexamethasone）)、Cortisporin(氢化可的松（hydrocortisone）、多粘菌素（polymyxin）、和新孢霉素（neosporin）)、三乙醇胺、和氧氟沙星（Ofloxacin）(Floxin)。

用于鼻窦的示例性治疗剂包括但不限于(1)类固醇类，选自由以下组成的组：倍氯米松（beclomethasone）、氟尼缩松（flunisolide）、氟替卡松（fluticasone）、曲安西龙（triamcinolone）、莫米他松（mometasone）、阿氯米松（aclometasone）、地索奈德（desonide）、氢化可的松（hydrocortisone）、倍他米松（betamethasone）、氯可托龙（clocortolone）、去羟米松（desoximetasone）、氟轻松（fluocinolone）、氟氢缩松（flurandrenolide)、莫米他松（mometasone）、泼尼卡酯（prednicarbate）；安西奈德（amcinonide）、去羟米松（desoximetasone）、双氟拉松（diflrrasone）、氟轻松（fluocinolone）、醋酸氟轻松（fluocinonide）、哈西奈德（halcinonide）、氯倍他索（clobetasol）、增强的倍他米松(augmentedbetamethasone）、双氟拉松（diflorasone）、卤贝他索（halobetasol）、泼尼松（prednisone）、地塞米松（dexamethasone）和甲基泼尼松龙（methylprednisolone）;(2)抗菌剂，选自由以下组成的组:金刚烷胺（amantadine）、金刚乙胺（amrimantadine）、奥司他韦（oseltamivir）、扎那米韦（zanamivir）、氨基糖苷类（inoglycosides）、阿米卡星（amikacin）、托普霉素（tobramycin）、阿莫西林（amoxicillin）、阿莫西林（amoxicillin）/克拉维酸盐（clavulanate）、两性霉素B（amphotericinB）、氨苄西林（ampicillin）、氨苄西林（ampicillin）/舒巴坦（sulbactam）、阿托伐醌（atovaquone）、阿奇霉素（azithromycin）、头孢唑啉（cefazolin）、头孢吡（cefepime）、头孢替坦（cefotetan）、头孢泊肟（cefpdoxime）、头孢他啶（ceftazidime）、头孢曲松（cefiriaxone）、头孢呋辛（cefuroxime）、头孢呋辛酯（cefhroxime axetil）、氯霉素（chioramphenicol）、克霉唑（clotrimazole）、环丙沙星（ciprofloxacin）、克拉霉素（clarithromycin）、氨苯砜（dapsone）、强力霉素（doxycycline）、红霉素（erythromycin）、氟康唑（fluconazole）、膦甲酸（foscarnet）、更昔洛韦（ganciclovir）、加替沙星（atifloxacin）、亚胺培南（imipenem）/西司他汀（cilastatin）、伊曲康唑（itraconazoic）、酮康唑（ketoconazole）、甲硝唑（metronidazole）、制霉菌素（nystatin）、青霉素类（penicillins）包括青霉素G（penicillinG）、戊双脒（pentamidine）、哌拉西林（piperacillin）/他唑巴坦（tazobactam）、利福平（rifampin）、喹奴普汀（quinupristin）-达福普汀（dalfopristin）、替卡西林（ticarcillin）/克拉维酸盐（clavulanate）、甲氧苄胺嘧啶（trimethoprim）/磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）、伐昔洛韦（valacyclovir）、磺胺米隆（mafenide）、磺胺嘧啶银（silver sulfadiazine）、莫匹罗星（mupirocin）、制霉菌素（nystatin）、氟羟泼尼松龙（triameinolone）/制霉菌素（nystatin）、克霉唑（clotrimazole）/倍他米松（betamethasone）、克霉唑（clotrimazole）、酮康唑（ketoconazole）、布康唑（butoconazole）、咪康唑（miconazole）、噻康唑（tioconazole）、破环或使微生物失活的类似除垢剂的化学物质、孟苯醇醚（menfegol）、和N-二十二醇、阻止微生物依附到目标细胞的化学物质、阻止感染性病原体进入细胞的化学物质、硫酸化聚合物、磺酸化聚合物、抗逆转录病毒剂、改变组织状态以使其可免受微生物的药剂、改变粘膜pH的药剂、缓冲凝胶、杀死或抑制致病菌生长的酸式非致病菌和抗菌金属。

其它示例性药剂包含皮质类固醇或如上所述的其它消炎药物（例如，NSAID）、抗充血药（例如，血管收缩剂）、粘液稀释剂（例如，除痰剂或粘液溶解剂）、防止或改变变态反应的药剂（例如，抗组织胺药、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂）、麻醉剂，含有或不含有血管收缩剂（例如，赛罗卡因（Xylocaine），含有或不含有肾上腺素）、镇痛剂、止血剂以止血、抗增殖剂、细胞毒素剂，例如，干细胞、基因或基因治疗制剂、携带蛋白或核酸（例如，编码重要治疗功能或物质的DNA或mRNA）的病毒载体、烧灼剂（例如，硝酸银）等。

一般而言，将药物加入药物贮库薄膜或薄膜层中，添加浓度适于缓释（而在一些实施方案中，控释）所需递送时间以达到适宜治疗活性。例如，如实施例中所描述，可将拉坦前列素(latanoprost)（一种降低眼内压的药物）以乙醇溶液加入复水的衍生胶原溶液中以制备薄膜构建体，每天递送至少约1.5μg，持续递送至少3个月。在发明详述和实施例部分中提供了其他实施例。

可类似地制备其它药物贮库薄膜或薄膜层，以递送治疗有效量的每种药物。在一些实施方案中，递送系统是通过形成包括增大的治疗浓度的选定药物的酰化胶原薄膜或膜并在氮气或其它氧耗乏环境中，使包含药物的组合物在紫外辐射下暴露约14至约19分钟、约15至约19分钟、约16至约18分钟、约15、约16、约17、约18或约19分钟。在一些实施方案中，暴露时间约18分钟。

在氮气（或其它无氧）环境中，暴露于紫外辐射以产生胶原薄膜、晶片或膜，其具有超过约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月至约6个月或超过6个月的明确再吸收特征，此再吸收特征受控于在无氧环境中的紫外光暴露时间。例如，约18分钟（或17至19分钟）的暴露可用于制备在约6个月后再吸收或降解的薄膜或膜。在一些实施方案中，释放超过6个月但不足一年；超过6个月但不足9个月；超过6个月但不足8个月；或超过6个月但不足7个月。文中描述了缓释和/或控释的其它示例性释放情况。

本发明提供了多种益处。例如，本发明技术和胶原薄膜组合物利于需要精确剂量和准确放置的缓释（而在一些实施方案中，控释）活性药剂的改进方法。可将剂量调节到任何所需量，即，通过改变薄膜中化合物的浓度或薄膜尺寸，薄膜的固体性质使其可放置在手术可到达的体内任何部位。这些特征确保所递送的化合物在特定部位达到特定浓度，减小因错误剂量或不当放置而可能导致的不准确。

特定眼科病理：青光眼

青光眼在全球是导致失明的主要原因。虽然尚不了解具体病因，但眼房液过量产生或排出受损，导致眼内压升高（IOP）。IOP升高使视神经受损，若不处理，将导致视力丧失。

青光眼存在多种子类型。初期治疗通常是局部用药以通过减少房液的产生或使更多房液流过小梁网或葡萄膜-巩膜通道来降低IOP。也可购买口服药物，但因副作用，很少长期使用。当医药治疗不能控制IOP时，进行手术。

眼高压是一种眼内压升高但视功能无明显损耗的症状；这类患者被认为处在因青光眼而最终导致视力丧失的高风险下。如果眼高压在早期发现并迅速地采用药物进行治疗以有效地降低高眼压，一般可改善视功能损耗或其持续恶化。

胶原基药物递送提供了一种直接将降压剂递送到患处以治疗青光眼和眼高压的简单并有效的方法。

可利用文中所述的胶原基构建体递送的用于治疗青光眼和眼高压的示例性药剂包括：β-阻断剂（例如，噻吗洛尔（timolol）、倍他索洛尔（betaxolol）、左倍他洛尔（levobetaxolol）、卡替洛尔（carteolol）、左布诺洛尔（levobunolol）、心得安（propranolol））、碳酸酐酶抑制剂（例如，多佐胺（dorzolamide））、α1拮抗剂（例如，）、α2激动剂(例如，爱必定（iopidine）和溴莫尼定（brimonidine）)、缩瞳剂(例如，毛果芸香碱（pilocarpine）和磷酸二酯酶抑制剂)；拟交感神经药（例如，肾上腺素）、前列腺素类似物(例如，曲伏前列腺素（travoprost）、乌诺前列酮（unoprostone）、和美国专利5,889,052、5,296,504、5,422,368、和5,151,444中列出的化合物)、“低血压脂质”（例如，比马前列素（bimatoprost）和美国专利5,352,708中列出的化合物）、和神经保护剂（例如，美国专利4,690,931中的化合物，尤其，依利罗地（eliprodil）和R-依利罗地，如美国60/203,350(PCT/US01/15074;PCT/US01/15169)中列出，和WO94/13275中的适宜化合物，包括美金刚（memantine））。

在局部或表面麻醉下，包括降压药的胶原基药物递送构建物将通过手术植入到结膜或特农氏囊下方，直肌间角膜缘后约3mm。将得到治疗量的长期零级或近零级的药物递送，但基本上不需要患者参与。药物将释放，穿过结膜并扩散到泪膜，不断地冲洗角膜并渗入眼睛中。此外，将胶原基药物递送构建体放在巩膜上将直接置于抗青光眼手术目标部位的睫状体、小梁网和巩膜静脉窦上方。因材，放在巩膜外层也将经巩膜扩散到这些组织，这是外用药物所不能实现的优点。因此，文中所述的药物递送系统和构建体提供治疗青光眼和眼高压的方法。

术后药物递送

可使用胶原基药物递送构建物的另一情况是在手术后。外科医生通常在各种手术后配药。例如，在大多数的每种案列中，眼科医生将开处外用抗生素来预防感染。也常开处外用皮质类固醇和/或外用非类固醇消炎药物(NSAID)，而且一般每天使用至少四次。因组织肿胀、撕裂和刺激加重，患者常难以在术后期间施用这些药物。外科医生在手术结束时将被动药物递送系统放在结膜或特农氏囊下方，消除了患者在手术后用药的需求。因材，文中所述的药物递送系统和构建体提供了治疗或预防术后感染和其它术后并发症的方法。

结膜下液体将使装置中胶原水解，进而将药物持续地释放特农氏囊或结膜下方。药物释放后，穿过结膜并扩散到泪膜，不断地冲洗角膜并渗入眼睛中。此外，因为将装置放置在巩膜外层上，所以一些药物将直接穿过巩膜扩散到眼睛；这点是外用药物所不能达到的优点。一段预设时间后，胶原递送装置将完全消失。

鼻窦炎治疗

胶原基药物递送构建体也可将药物直接递送到鼻窦，鼻窦是鼻窦炎治疗的常见感染部位。它们密闭，难以接近，并为微生物繁殖提供了非常宜人的环境。每年至少一种急性鼻窦炎在超过3700万美国人中发作。这代表了大约7分之1的美国人。因为污染加重、城市扩张、和耐抗生素能力增强，所以在过去的十年里鼻窦炎的患病率猛增。急性鼻窦炎的症状包括面痛/面部压力、鼻塞、鼻涕、嗅觉下降、和并非因哮喘而导致的咳嗽（儿童）。此外，此疾病患者可出现发烧、疲劳、牙痛和咳嗽。

鼻窦炎是鼻窦感染或鼻窦发炎。感染常由细菌性、病毒性或真菌性病因导致。链球菌肺炎（Streptococcus pneumonia）是鼻窦急性感染的最常见起因。感染时，鼻窦常对脸颊产生压力并因间歇的慢性咳嗽而压迫鼻窦。在多数患者中，慢性咳嗽是由急性鼻窦炎导致的。鼻窦炎也可后鼻滴注，出现低程度的发烧和寒颤。

急性鼻窦炎所涉及的其它细菌包括流感嗜血杆菌（H.influenza）（其在六岁以下儿童中更常见）和卡他菌（catarrhalis）感染。鼻过敏患者可因进入鼻腔的鼻窦开口的堵塞而导致鼻窦感染。筛窦、上颌窦和额窦全都排向鼻腔。它们因粘膜肿胀而变得堵塞。

鼻窦感染具有非常高的复发率。导致鼻窦感染的严重程度的另一因素是鼻窦产生庇护微生物的另一保护层，因此极难以消除的这一事实。这些事实再次表明针对性递送的更好方法将更有效。

短期（急性）鼻窦炎通常持续不到4个星期。多达三分之二的急性鼻窦炎患者在未进行抗生素治疗下得以改善。鼻窦感染常因病毒性感染引起，病毒性感染对抗生素没有反应。大多数患者在用于急性鼻窦炎的抗生素治疗后完全康复，该急性鼻窦炎是因细菌性感染引起。

将持续8个星期或更长时间的鼻窦炎称为慢性鼻窦炎。与急性鼻窦炎相比，其更难治疗并对抗生素反应更慢。常推荐抗生素治疗用于慢性鼻窦炎，此治疗需要更长治疗时间和多种抗生素。缓解炎症和鼻道衬里肿胀的皮质类固醇也可在治疗期间使用。

在一些患者中，鼻窦感染可由不同于那些鼻窦炎相关菌的真菌或细菌引起。免疫系统受损的患者存在这些不常见的感染风险。也可包括需使用口服或吸入式皮质类固醇药物的患者。在慢性鼻窦炎案例中占绝大多数的真菌鼻窦炎对抗生素治疗没有反应并需要抗真菌药物、皮质类固醇或手术治疗。

抗生素施用一段长时间后无效，可进行手术。慢性鼻窦炎症状通常不明显并不能对治疗产生很好的反应。需要时间和耐心来找到成功的疗法。因此，持久的治疗方式将非常适用于此类患者群体。

口服抗生素是一种慢性鼻窦炎患者的最常见处方治疗。针对此治疗，医生开处多种广谱抗生素，患者每日服用，服用约2-3个星期。

雾化抗生素是一种局部地治疗感染的方法。此治疗包括经鼻吸入抗生素，使抗生素直接到达问题源。在选择案例下，静脉内抗生素治疗是一种选择方法。

一些目前使用的药剂是：抗生素，例如Amoxil(阿莫西林（Amoxacillin）)、Augmentin(阿莫西林（amoxacillin）-克拉维酸盐（clavulate）)、Avelox(盐酸莫西沙星（Moxifloxacin HCl）)、Bactrim(磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazole）-甲氧苄啶（Trimethoprim）)、Biaxin(克拉霉素（clarithryomycin）)、Cipro(环丙沙星（ciprofloxacin）)、Avelox(莫西沙星（moxifloxacin）)、多西环素（Doxycycline）、Levaquin(左氧氟沙星（levofloxacin）)、Tequin(加替沙星（gatifloxacin）)、Zithromax(阿奇霉素（azithromycin）)；抗充血药，例如，Claritin(氯雷他定（loratadine）)、Clarinex(地氯雷他定（desloratadine）)、Allegra(非索非那定（fexofenadine）)、Zyrtec(盐酸西替利嗪（cetirizine HCL）)、Chlor-Trimeton(扑尔敏（chlorpheneramine maleate）)；和其它药物，例如皮质类固醇、抗组织胺药或伪麻黄碱（pseudoephedrine）。

鼻窦手术一般是医生用于缓解慢性鼻窦炎症状的最后一道防线。大多数手术是内窥镜手术，可使外科医生在不切割面部下进行。手术通常进行一至三小时，完全恢复要几星期。

将药物递送到鼻窦的持久机制将为治疗医生提供另一措施。药剂在此不利环境中驻留时间越长，成功消除微生物并阻止疾病复发的机会则越大。因此，结合了适当抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、消炎药物、和其它药剂的胶原基药物递送构建体将提供一种非常有效的方法来优选地治疗微生物、真菌和病毒性鼻窦感染。

可将构建体直接插入天然或人造的解剖腔或通道（例如鼻孔鼻腔、鼻道、鼻窦内部、等）中一种或多种以将治疗物递送到邻近或靠近植入装置的组织。

与眼用构建体的制备一样，鼻窦用构建体可通过将药物加入药物贮库薄膜或薄膜层中制备，添加浓度适于缓释（而在一些实施方案中，控释）所需递送时间以达到适宜治疗活性。在一些实施方案中，递送系统是通过形成包括增大的治疗浓度的选定药物的酰化胶原薄膜或膜，并使包含药物的组合物在氮气（或其它无氧）环境中，在紫外辐射中暴露约14至约19分钟、约15至约19分钟、约16至约18分钟、约15、约16、约17、约18或约19分钟而制备。在一些实施方案中，暴露时间约18分钟。在氮气（或其它低氧）环境中暴露于紫外辐射得到如文中所述的胶原薄膜或膜，其具有例如，超过约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月至约6个月的明确再吸收特征，此再吸收特征受控于在无氧环境中的紫外光暴露时间。

中耳炎治疗

胶原基药物递送构建体的另一应用是将药物递送到中耳来治疗中耳炎。中耳具有一些与鼻窦相同的抗性。中耳炎是中耳发炎和/或感染。当中耳液体发生细菌性或病毒性感染，产生液体或出现感染时，则会出现急性中耳炎（急性耳部感染）。当咽鼓管因过敏、多种感染、耳损伤或腺样体肿胀而反复堵塞时，则出现慢性中耳炎。

中耳炎是继上呼吸道感染后，第二大儿童最常见疾病。也是儿童去医师诊室的最常见原因，每年约2000万的医师看诊。各种流传病学研究报导了在出生头2年，急性中耳炎的患病率达17-20%，90%儿童在2岁前至少有一次中耳积液记录。急性中耳炎是一种复发性疾病。超过1/3的儿童在7岁前经历过6次或更多次急性中耳炎发作。

慢性化脓性中耳炎是中耳的慢性炎症，持续至少6周，并与穿孔TM、留置鼓膜置管或鼓膜切开术的耳漏相关。此疾病发病率仍显著，即使频繁地使用全身抗生素来治病和其并发症。中耳炎的颞骨内和颅骨内并发症是2种主要类型。颞骨内并发症包括听力丧失（传导性和感觉神经性）、鼓膜穿孔（急性和慢性）、慢性化脓性中耳炎（出现或未出现胆脂瘤）、胆脂瘤、鼓室硬化症、乳突炎、岩部炎、内耳炎、面瘫、胆固醇肉芽肿、和传染性湿疹样皮炎。颅骨内并发症包括脑膜炎、硬脑膜下积脓、脑脓肿、硬脑膜外脓肿、侧窦血栓形成、和中耳炎性脑积水。

依从性、疗程、和成本是治疗急性中耳炎儿童的重要问题。依从性的主要决定因素是用药频率、药剂适口性、和疗程。更需要低频率用药，高频率用药会影响日常作息。短疗程会增强依从性，但仅在确保相同的临床疗效下使用。在许多情况中，适口性最终决定了儿童的依从性。

在急性中耳炎发作后，出现多例中耳炎真菌病，67%患者发展成中耳积液。积液平均持续23天，但一些人会持续更久。多例慢性中耳炎与传导性听力丧失（平均约25dB）有关。以下是用于医药治疗中耳炎真菌病患者的多种策略：抗菌剂、抗组织胺药-抗充血药、鼻内和全身类固醇、非类固醇消炎药物（NSAID）、粘液溶解剂、和过敏症状的侵袭性管理。

关于中耳炎的最佳管理的一直存在争议。目前使用管和抗生素的治疗方案在许多情况下非常不适合。明显地，较持久的治疗最佳，胶原基药物递送构建体会提供给患者更有效的持久治疗。可通过预先存在的开口插入构建体，此开口用于安放管。治疗所针对的内耳组织结构体包括但不限于耳蜗、内淋巴囊/管、内耳前庭迷路、和包括这些组件的所有室（和连接管）。常通过多种结构体到达这些和其它内耳组织区，这些结构体包括但不限于圆窗膜、卵圆窗/镫骨底板、环状韧带、和听软骨囊/颞骨，所有这些被认为是“中-内耳界面组织结构体”。此外，如文中所用，“中耳”意指鼓膜（例如，耳鼓）后但内耳前的生理含气组织区。

再次，构建体在中耳内的驻留时间延长，进而更持久。此持久性将更有效地治疗病理性微生物，并因为可更彻底地消除病理性微生物而降低疾病复发的可能性。

与针对眼用或鼻窦制备的构建体一样，耳用构建体是通过将药物加入药物贮库薄膜或薄膜层中制备，添加浓度适于缓释（在一些实施方案中，控释）所需递送时间以达到适宜治疗活性。在一些实施方案中，递送系统是通过形成包括增大的治疗浓度的选定药物的酰化胶原薄膜或膜并使包含药物的组合物在氮气环境中，在紫外辐射下暴露约14至约19分钟、约15至约19分钟、约16至约18分钟、约15、约16、约17、约18或约19分钟而制备。在一些实施方案中，暴露时间约18分钟。在氮气（或其它无氧）环境中暴露于紫外辐射得到如文中所述的胶原薄膜或膜，其具有例如，超过约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月至约6个月，或超过6个月的明确再吸收特征，此再吸收特征至少部分地受控于在氮气环境中的紫外光暴露时间。

本发明的特征和其它细节现将在以下实施例中更具体地描述和指出，以下实施例描述了优选技术和实验结果。提供这些实施例以描述本发明，而不应视为限制，尤其不应视为限于所例示的药物。

实施例

实施例1：从多向胶原基薄膜的缓释

胶原制备

从Advanced Biomatrix,Inc.购得3mg/mL胃蛋白酶消化的纯化胶原，并利用如上所述的戊二酸酐衍生（美国专利5,631,243和5,492,135，每个专利以引用的方式并入）。简单地讲，利用10N和1N NaOH将胶原溶液调节到pH9.0。搅拌溶液时，以10%（胶原重量）添加戊二酸酐。持续搅拌5分钟，并维持pH。

然后，利用6N和1N HCl将溶液pH调节到4.3，使衍生胶原沉淀。在3500rpm下，使沉淀离心20分钟，并在无热原的去离子水中冲洗一次，然后再溶于磷酸盐缓冲液（0.01M磷酸盐缓冲液，pH7.4）中，以得到约30mg/ml的最终浓度。

包含拉坦前列素的胶原递送系统的制备

将50μL50μg/μL拉坦前列素乙醇溶液与1mL如上所述的衍生胶原混合以制备拉坦前列素（13,14-二氢-17-苯基-18,19,20-三降-前列腺素F2a-1-异丙酯）胶原薄膜或晶片。如果发现气泡，则在3500rpm下，使混合物离心10分钟。然后，将包含250μg拉坦前列素的混合物的100μL等分试样注射到8mm直径的聚丙烯模具上。将模具放在层流净化罩中，直到浓缩的胶原和拉坦前列素变干。

A聚合胶原薄膜/晶片

将干燥的胶原薄膜或晶片放在环境受控室内，该室包括发射254nm辐射的紫外灯。在启动紫外灯前，利用氮气冲洗该室。冲洗5分钟后，关闭出口，启动紫外灯，使胶原组合物在254nm紫外辐射下暴露14-18分钟，同时，继续冲洗该室以保持室膨胀。文中将所得材料称为“聚合薄膜/晶片”。

B.“预处理的胶原薄膜/晶片”

如上所述制备另一组薄膜/晶片。然而，在此情况中，将每个晶片含有250μg拉坦前列素的聚合薄膜/晶片在0.1M磷酸盐缓冲液中预处理7天，以在用于实验前，先使药物大剂量释放。将此制剂称为“预处理薄膜/晶片”。

C.原位聚合胶原凝胶

原位聚合胶原凝胶是通过使盐沉淀胶原进行0.035M EDTA的深度透析并逐渐升至pH7.5来制备。将拉坦前列素溶于乙醇中，并加入聚合胶原凝胶中以得到包含250μg拉坦前列素/100μL胶原凝胶的凝胶库。

拉坦前列素体外释放的评价

在第一个实验中，使含有拉坦前列素的胶原凝胶在37℃下，于1.0mL生理盐水中培育。1天至27天的一段时间后，移除整个1.0mL体积，并用1.0mL新鲜缓冲液替代。等分缓冲液中拉坦前列素的浓度是通过HPLC分析测得（Millennium Research Laboratories）。利用拉坦前列素标准品和产生的浓度曲线，证实了毫微克的检测结果。

在第二个实验中，将4个8mm直径的聚合薄膜/晶片置于1.5mL含有1mL0.1M磷酸盐缓冲液（pH7.4）的小瓶中。将小瓶放在37℃的温度受控室内。使两个薄膜/晶片在UV辐射下暴露14分钟。使第二组薄膜/晶片在UV辐射下暴露18分钟。第1天至第180天的一段不同时间间隔后，将整个1.0mL缓冲液从小瓶中移除，并用新鲜缓冲液替代。然后，利用EIA套件（Cayman Chemical），对所收集的缓冲液中拉坦前列素进行测定。继续将缓冲液从18分钟UV暴露的拉坦前列素样品移除，持续240天以上。在UV辐射下暴露14分钟的第二组薄膜/晶片在180天后开始降解。以下呈示初期结果。拉坦前列素浓度的其它测定结果未给出。

在第三个实验中，将三个每个晶片包括250μg拉坦前列素的预处理的8mm直径的聚合薄膜/晶片放在含有1mL0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.4）的（1.5mL）小瓶中。将小瓶放在37℃的温度受控室内。第1天（预处理后）至第70天的一段不同时间间隔后，将整个1.0mL缓冲液从小瓶中移除，并用新鲜缓冲液替代。然后，利用EIA套件（CaymanChemical），对所收集的缓冲液中拉坦前列素进行测定。继续将缓冲液从拉坦前列素样品中移除，持续140天以上。以下呈示初期测定结果。预处理薄膜/晶片中拉坦前列素的第70天到第148天的释放的其它测定结果未给出。

原位聚合胶原凝胶和固体胶原薄膜/晶片缓释拉坦前列素。对聚合凝胶的释放进行的HPLC分析显示出拉坦前列素初期从直接加入缓冲溶液的聚合凝胶中大量释放，随后以平均1.4μg/天的方式缓释（图1，第1组）。放入缓冲溶液前进行部分预先聚合的聚合凝胶显示出初期释放减小，随后以平均1.68μg/天的方式缓释（图1，第2组）。凝胶的释放在长达3天的大剂量释放后，接近稳定状态（图1）。

利用Cayman Chemical Company的拉坦前列素EIA套件，根据套件说明书，测定从UV聚合薄膜/晶片的释放，测定长达180天（图2）。在预处理后的70天内，预处理的UV聚合薄膜/晶片（在缓冲液中预处理7-10天）以接近稳定的状态释放（图3）。

胶原薄膜/晶片的降解

在缓冲溶液中体外培育期间，原位聚合胶原凝胶在27天的测试期间以及更长时间仍存在。含有拉坦前列素的胶原薄膜/晶片体外培育后，在上述测试期间仍完整。在UV辐射下暴露14分钟的薄膜/晶片在180天后开始降解。在UV辐射下暴露18分钟的薄膜/晶片甚至在248天后看起来仍是完整的。预处理的薄膜/晶片培育145天后看起来仍是完整的。

从胶原薄膜中释放的拉坦前列素的治疗潜力

拉坦前列素释放实验结果表明可提供持久的植入物以缓释拉坦前列素来有效地治疗青光眼。虽然原位聚合胶原凝胶和胶原晶片/薄膜在将这些胶原库注射（凝胶）或植入（晶片）到（例如）结膜下方的情况下可用于治疗青光眼，但是预处理晶片缓释，而没有出现使用聚合凝胶所观察到的初期突释。基于180天所观察到的缓释，预期胶原晶片可在每次植入后，递送拉坦前列素至少6个月，甚至更长的递送时间也可行。

兔子的药物动力学研究

在兔子模型中进行第1阶段的PK研究。此初步的PK研究涉及6只动物。胶原薄膜/晶片如上述般制备并切成约5mm的圆形或约4mm宽×3mm长的椭圆形。使拉坦前列素晶片负载100μg拉坦前列素/晶片或200μg拉坦前列素/晶片。通过暴露距角膜缘约1mm的区域中的上颞球结膜区并在手术显微镜下利用剪刀解剖结膜来使结膜组织准备晶片插入。将晶片放入结膜切口中。在一些案例中，晶片在插入前进行修整。晶片插入七天后，移除晶片并随后移除组织和液体来进行测试：房水、玻璃体、虹膜/睫状组织、以及结膜下和后组织。利用CaymanChemical Company的EIA套件分析水性样品的拉坦前列素酸。在所有兔子的水性样品中都检测到拉坦前列素酸。然而，结果因兔子水性样品中内源性IgG和IgE抗体的可能性干扰而变得复杂。最终结果未给出。

实施例2：单向胶原基薄膜的缓释

贮库层：从Advanced Biomatrix,Inc.购得3mg/mL胃蛋白酶消化的纯化胶原，并利用如上所述的戊二酸酐衍生（美国专利5,631,243和5,492,135）。简单地讲，利用10N和1N NaOH将胶原溶液调节到pH9.0。搅拌溶液时，以10%（胶原重量）添加戊二酸酐。持续搅拌5分钟，并维持pH。然后，利用6N和1N HCl将溶液pH调节至4.3以使衍生胶原沉淀。在3500rpm下，使沉淀离心20分钟，并在无热原的去离子水中冲洗一次，然后再溶于磷酸盐缓冲液（0.01M磷酸盐缓冲液，pH7.4）中，以得到约30mg/ml的最终浓度。

屏障层：从Advanced Biomatrix,Inc.购得3mg/mL胃蛋白酶消化的纯化胶原，并利用如上所述的戊二酸酐和β-苯乙烯磺酰氯衍生（美国专利5,480,427）。简单地讲，利用10N和1N NaOH将胶原溶液调节至pH9.0。在搅拌溶液时，以10%（胶原重量）添加戊二酸酐。持续搅拌5分钟，保持pH，在pH9.0下添加2%β-苯乙烯磺酰氯，并再搅拌10分钟。然后，利用6N和1N HCl将溶液pH调节至4.3以使衍生胶原沉淀。在3500rpm下，使沉淀离心20分钟，在无热原的去离子水中冲洗一次，然后再溶于磷酸盐缓冲液（0.01M磷酸盐缓冲液，pH7.4）中以得到约30mg/ml的最终浓度。

包含拉坦前列素的单向胶原薄膜的制备

将50μg50μg/μL拉坦前列素乙醇溶液与1mL如上所述的戊二酸酐衍生胶原（贮库层）混合以制备拉坦前列素单向胶原薄膜。如果发现气泡，则在3500rpm下，使混合物离心10分钟。将100μL等份混合物注射到8mm直径的聚丙烯模具或板上。将模具/板放在层流净化罩中，直到胶原和拉坦前列素部分变干，出现轻微的胶状。小心地将屏障薄膜胶原组合物层放在贮库层表面上并再次将孔放在无菌层流净化罩中以使单向薄膜完全脱水。

将干燥的胶原薄膜放在环境受控室内，该室包括发射254nm辐射的紫外灯。在启动紫外灯前，利用氮气冲洗该室或以其它方式使其无氧。冲洗5分钟后，关闭出口，启动紫外灯，使胶原组合物在254nm紫外辐射下暴露18分钟，同时，继续冲洗该室以保持室膨胀。

拉坦前列素扩散穿过屏障层的计划评价

对聚合薄膜进行切割以牢固地安装在2mL有菌的0.45μm尼龙膜过滤器（离心过滤管）上。将缓冲液放在薄膜的贮库侧，并在37℃培育箱中放置1小时、6小时、24小时、和48小时。对穿过薄膜/过滤器的等分缓冲液中拉坦前列素进行分析。也对没有屏障薄膜的对照薄膜进行了测试。如实验1中所述，对拉坦前列素浓度测量。预期扩散实验将证实屏障层阻止拉坦前列素穿过屏障层的有效性，因此提供单向薄膜以增强药物释放的有效性。

虽然本发明已经参照了示例性实施方案进行了描述，但本领域的技术人员可容易地明确其本质特征而在未脱离其主旨和范围下，可对本发明进行多处变动和修改以使其适合多种用途和情况。本领域的技术人员将认识到或可明确仅使用常规实验，可得到文中本发明特定实施方案的多个等效方案。预期这些等效方案涵盖在本发明范围内。

本发明提及的所有参考文献（包括专利、出版物和专利申请）是以引用的方式并入文中，引用程度如同每个独立公布、专利或专利申请是以具体且单独的方式引用并入一般。

Claims (17)

1.一种胶原基、紫外辐射交联的薄膜、晶片或膜构建体，其包括至少一个化学衍生的胶原层和一定量的具有低水溶解度或低水性溶液溶解度的眼用、耳用或鼻用药物，其中所述药物的量足以在约六个月的时间内每天提供治疗有效量的药物，而且其中所述构建体已在低氧环境中在紫外辐射交联下暴露了17至19分钟的时间。

2.根据权利要求1所述的胶原基薄膜、晶片或膜，其中所述薄膜、晶片或膜中所存在的所述药物在水性缓冲液中处理1天后不易移除。

3.根据权利要求2所述的胶原基薄膜、晶片或膜，其中所述薄膜、晶片或膜中所存在的所述药物在水性缓冲液中处理7天后不易移除。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的薄膜、晶片或膜，其进一步包括由酰化剂衍生的胶原屏障层。

5.一种胶原基、紫外辐射交联的薄膜、晶片或膜递送系统，其包括至少一个戊二酸酐衍生胶原层和至少约150μg拉坦前列素，其中所述薄膜、晶片或膜已用紫外辐射下交联了17至19分钟。

6.根据权利要求5所述的胶原基薄膜、晶片或膜，其中所述薄膜、晶片或膜提供每天约1.5μg拉坦前列素的缓释和/或控释并持续约至少6个月但不到1年。

7.根据权利要求5所述的薄膜、晶片或膜递送系统，其中所述薄膜、晶片或膜包含至少约300μg拉坦前列素以提供每天约1.5μg的有效剂量并持续至少约180天的缓释和/或控释。

8.根据权利要求5所述的胶原基薄膜、晶片或膜，其中所述薄膜、晶片或膜中所存在的拉坦前列素在水性缓冲液中处理1天后不易移除。

9.根据权利要求8所述的胶原基薄膜、晶片或膜，其中所述薄膜、晶片或膜中所存在的拉坦前列素在水性缓冲液中处理7天后不易移除。

10.根据权利要求5至9中任一项所述的薄膜、晶片或膜，其进一步包括由酰化剂衍生的胶原屏障层。

11.一种制备胶原基薄膜、晶片或膜构建体的方法，所述构建体包含治疗药物并能够提供所述药物的缓释和/或控释，所述方法包括：

（ⅰ）制备衍生胶原；

（ⅱ）将所述衍生胶原沉淀溶于浓度范围为10mg/mL至100mg/mL的生理缓冲液中；

（ⅲ）以足以在治疗水平下提供至少3至6个月缓释的量和浓度添加活性药物；

（ⅳ）任选地离心所述含药物的衍生胶原以消除气泡；

（ⅴ）将所述胶原-药物溶液浇注成薄层或浇注到模具上；

（ⅵ）使所述溶液干燥或部分干燥以形成薄膜、膜或晶片；

（ⅶ）使所述薄膜、膜或晶片在低氧环境中，在紫外（“UV”）辐射下暴露约17至约19分钟；以及

（ⅷ）回收所述UV-交联的含药物薄膜、膜或晶片。

12.根据权利要求11所述的方法，其中步骤（ⅶ）中的所述紫外辐射暴露进行约18分钟。

13.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法进一步包括将UV-交联胶原构建体在水性溶液中处理约1、2、3、4、5、6或7天。

14.根据权利要求11所述的方法，其中所述药物是拉坦前列素，其量足以每天释放约1.5μg的有效剂量并持续至少约180天。

15.根据权利要求11所述的方法，其中所述方法采用在步骤（ⅵ）中对胶原-药物溶液进行部分干燥并且其中所述方法进一步包括在紫外辐射步骤（ⅶ）之前施用包含由酰化剂衍生的胶原的屏障层，所述屏障层提供所述药物向所述薄膜、晶片或膜的一侧的屏障。

16.一种胶原基薄膜或膜，其是根据权利要求11至15中任一项所述的方法来制备。

17.一种治疗青光眼的方法，其包括将根据权利要求5至10中任一项的所述包含拉坦前列素的胶原基、紫外辐射交联的薄膜、晶片或膜递送系统施用到青光眼患者眼睛。

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