MX2013001310A - Implantes a base de colageno para administracion sostenida de farmacos. - Google Patents

Abstract

La descripción proporciona constructos a base de colágeno para su uso en la administración de fármacos.

Description

IMPLANTES A BASE DE COLAGENO PARA ADMINISTRACION SOSTENIDA DE FARMACOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe constructos a base de colágeno para la administración sostenida de agentes y fármacos a un sitio localizado de interés.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los fármacos orales o inyectables se usan comúnmente para tratar varias enfermedades y afecciones. Sin embargo, estos abordajes terapéuticos dan como resultado una exposición sistémica a fármacos que puede ser innecesaria o incluso no deseable. Adicionalmente, la mayoría de los fármacos administrados oralmente requieren al menos una dosis diaria para mantener los niveles adecuados del fármaco. Incluso cuando la administración dirigida de fármaco es posible debido a la ubicación accesible del tejido a ser tratado, todavía es difícil lograr niveles de fármaco adecuados a través de un período de tiempo prolongado por varios motivos. Algunas de estas dificultades se ejemplifican por los tratamientos dirigidos a los senos oculares, auriculares y nasales.

Tejidos oculares El tratamiento de muchas enfermedades y afecciones posoperatorias requieren administración frecuente de fármacos Ref.: 238942 a los tejidos oculares. Muchos medicamentos deben aplicarse tópicamente en el ojo y una forma común de tratamiento es el uso de gotas o ungüentos. La formulación tópica es administrada por el paciente o enfermero usando un cuentagotas, o dispensador. Sin embargo, una desventaja sustancial de este método de administración de fármacos es que la medicación se drena rápidamente de la superficie ocular al sistema lagrimal a través de una abertura en el párpado llamada punto lagrimal. Además, la medicación se diluye rápidamente mediante las lágrimas secretadas por la glándula lagrimal. Este problema se agrava adicionalmente debido a los pacientes en sí: una de las principales limitaciones de la medicación tópica es el bajo cumplimiento de los pacientes . Cuanto más frecuentemente se le solicite a un paciente el uso de medicación, es menos probable que administre la dosis apropiada en el momento apropiado.

Por lo tanto, los tratamientos tópicos no proporcionan una administración continua y prolongada de la medicación y la dosificación exacta lograda en el tejido objetivo es impredecible . La administración intermitente también es problemática porque hay una sobredosis inicial seguida por una disminución rápida de la concentración debida a la dilución y al drenaje lagrimal hasta niveles no efectivos.

Otro abordaje para lograr la administración de fármaco localizada involucra la inyección del fármaco directamente debajo de la conjuntiva o de la cápsula de tenon, de forma intracameral o intravítrea. Desafortunadamente, este abordaje puede requerir inyecciones periódicas dé fármaco para mantener una concentración efectiva de fármaco en el sitio objetivo y tiene muchos efectos adversos potenciales.

Por consiguiente, existe la necesidad de un sistema de administración sostenida y controlada de fármacos oftálmicos.

Tejidos del oído De manera similar a los tratamientos oculares líquidos, la administración de agentes terapéuticos de una manera controlada y eficaz en los tejidos internos del oído es difícil, particularmente cuando se consideran las estructuras del tejido del oído interno (por ejemplo, aquellas partes del oído rodeadas por el hueso de la cápsula ótica y contenidos dentro del hueso temporal que es el tejido óseo más denso de todo el cuerpo humano) . Existen los mismos problemas de administración en conexión con los tejidos que conducen hacia el oído interno (por ejemplo, la membrana de la ventana redonda) .

Los métodos convencionales para la administración de agentes terapéuticos al oído interno involucran llenar el oído medio con una solución u otro portador del agente terapéutico. Aunque estos métodos pueden finalmente dar como resultado la administración del fármaco al oído interno (por ejemplo, mediante perfusión a través de la membrana de la ventana redonda) , la administración del agente terapéutico por lo general no está bien controlada y/o el uso de materiales portadores puede estar asociado a efectos secundarios adversos .

Por lo tanto, también existe la necesidad de un sistema de administración sostenida y controlada de agentes óticos.

Tejidos de los senos (nasales) Existen problemas respecto a los tratamientos nasales similares a los de los tratamientos oculares y óticos. Los tratamientos para la sinusitis incluyen antibióticos sistémicos, pero la administración sistémica de antibióticos, particularmente durante períodos extensos como se requiere para tratar la sinusitis, puede tener efectos indeseados en la flora del tracto digestivo y el sistema reproductivo. También se usan aerosoles intranasales de corticosteroides y aerosoles y gotas intranasales descongestivos. Sin embargo, el uso de aerosoles y gotas intranasales por la mayoría de los pacientes no consigue que el fármaco entre en los senos intranasales afectados. En su lugar, los aerosoles y gotas comúnmente entran en contacto únicamente con los tejidos ubicados dentro de la cavidad nasal.

Por lo tanto, también existe la necesidad de un sistema de administración sostenida y controlada de agentes para los senos (nasales) .

Sistemas de administración de fármacos Se han desarrollado varios métodos para prolongar la exposición a fármacos después de una dosis individual. Por ejemplo, el fármaco puede formularse en una formulación de liberación lenta (véase, por ejemplo, Langer (1998) NATURE 392, Supp. 5-10). En algunos de estos sistemas el fármaco se conjuga con polímeros que están degradados, por ejemplo, mediante enzimas proteolíticas o por hidrólisis, para liberar el fármaco gradualmente en el -sitio objetivo después de la administración. En otro abordaje, el fármaco se atrapa dentro de una matriz insoluble. Después de la administración, el fármaco entonces se libera mediante la difusión hacia afuera, o mediante la erosión, de la matriz. De manera alternativa, el fármaco puede encapsularse dentro de una membrana o liposoma semipermeable. Después de la administración, el fármaco se libera ya sea por difusión a través de la membrana o a través de la ruptura de la membrana.

También se han desarrollado sistemas' de administración especializados para el ojo, oído y senos nasales, y algunos de ellos se describen a continuación.

Sistemas de administración ocular Varios sistemas descritos en patentes estadounidenses describen insertos oculares grandes para la administración continua de agentes activos al ojo. Determinados insertos dispersan el fármaco y requieren que se remueva el portador del fármaco una vez que el fármaco fue administrado. Sin embargo, en las patentes estadounidenses N° . 3,845,201, 4,164,559 y 4,179,497 describen varios insertos en la forma de grandes granulos que dispensan el fármaco durante un período de tiempo y finalmente se erosionan por completo, y por lo tanto no requieren ser removidos después de la administración del f rmaco.

La patente estadounidense 4,164,559 describe un sistema de administración oftálmica que comprende (a) un portador de membrana fina de colágeno modificado químicamente, extraído con enzimas, seleccionado del grupo que consiste en colágeno esterificado y colágeno acilado y que tiene un pH en el intervalo de 5.5-9.0 donde el portador es soluble en el líquido lagrimal bajo condiciones fisiológicas, y (b) un fármaco oftálmicamente activo incorporado al portador. La patente estadounidense 4,882,150 describe un sistema de administración de fármaco oftálmico, que incluye al menos una partícula de material bioerosionable y un portador líquido o en ungüento que incluye un fármaco oftálmico para su administración al área ocular. Los materiales bioerosionables incluyen colágeno. La patente estadounidense 5,512,301 describe esponjas que contienen colágeno que comprenden una esponja de gelatina absorbible, colágeno y un ingrediente activo y el uso de las esponjas en métodos para mejorar la curación de heridas externas y heridas internas. Las patentes estadounidenses N° 6,197,934 y 6,448,378 describen películas de colágeno que se disuelven rápidamente a 35 °C, métodos para preparar las películas de colágeno y su uso para administrar una dosis de compuesto terapéutico a un sitio de tejido específico. La patente estadounidense N° 5,418,222 describe una película de colágeno con múltiples capas para su uso en la liberación controlada de un ingrediente activo, la película comprende una o dos capas controladoras y una o más capas de depósito de fármaco, las capas comprenden colágeno no fibrilar y se ponen cada una en contacto con las otras en una conformación apilada de manera que la capa de control de la velocidad está situada en uno o ambos extremos de la pila y está en contacto con solamente una capa más, la otra capa es la capa de depósito del fármaco.

Estos insertos tienen ciertas ventajas sobre los tratamientos con líquido dado que se obtiene una dosis más predecible, porque el fármaco se dispensa de manera continua durante un período de tiempo sin erosión rápida. Por lo tanto, la unidad de insertos oculares proporciona una dosis predecible durante un período de tiempo sin necesidad de aplicaciones repetidas como se necesitan con los tratamientos con líquidos. Sin embargo, se informa que los insertos descritos en estas patentes proveen liberación de fármaco únicamente durante un período de tiempo que varía desde menos de un día hasta alrededor de una semana.

También se han descrito varios implantes para la administración ocular de fármaco en un esfuerzo para mejorar y prolongar la administración de fármaco. Por ejemplo, la patente estadounidense N° 3,949,750 describe un oclusor del punto lagrimal hecho de un material tolerable por los tejidos, fácilmente esterilizable, tal como Teflón, HEMA, polímero hidrofílico, metacrilato de metilo, silicona, acero inoxidable u otro material metálico inerte. El oclusor del punto lagrimal puede estar impregnado con medicación oftálmica o puede contener un depósito del fármaco oftálmico. La patente estadounidense N° 5,053,030 describe de manera similar un implante intracanalicular . La patente estadounidense N° 5,469,867 describe un método para bloquear un canal, tal como el canalículo lagrimal mediante la inyección de un polímero inflable por calor en el canal y permitiendo que se enfríe y solidifique. El polímero puede combinarse con una sustancia biológicamente activa que se puede lixiviar del punto lagrimal sólido una vez que se formó en el canal. WO 99/37260 describe un oclusor del punto lagrimal hecho de un material absorbente de humedad, que no es soluble en agua, tal como HEMA modificado. Se puede agregar un inhibidor de la inflamación al material del cual está hecho el oclusor del punto lagrimal, tal como heparina. La patente estadounidense N° 6,196,993 describe un oclusor del punto lagrimal que contiene medicación de glaucoma. El depósito contiene la medicación dentro del oclusor que está en comunicación fluida con un poro a través del cual se libera la medicación en el ojo. WO 2006/031658 describe insertos del canalículo lagrimal que incluyen un componente de polímero y un componente terapéutico. De manera similar, la publicación estadounidense N° 2006/0020248 describe un dispositivo oftalmológico para la inserción en el lagrimal que incluye un depósito para una medicación. La publicación estadounidense N° 2004/0013704 describe composiciones de implante sólidas y semisólidas que carecen de ingredientes poliméricos . Estas composiciones de implante están hechas de compuestos lipofílicos y pueden contener un fármaco oftálmico. Pueden implantarse en cualquier parte del ojo incluyendo el punto lagrimal o los canalículos lagrimales. La publicación estadounidense N° 2005/0232972 describe implantes oculares a los cuales se aplicaron agentes activos a al menos una superficie. En una modalidad, un material poroso o absorbente puede usarse para hacer un oclusor o implante completo que puede estar saturado con el agente activo. WO 2004/066980 describe un dispositivo para administrar un inhibidor de anhidrasa carbónica (CAI, por sus siglas en inglés) al ojo durante un período de tiempo prolongado. En una modalidad, el dispositivo es un núcleo interno que contiene CAI y una capa polimérica externa. La capa externa puede ser permeable, semipermeable o impermeable al fármaco.

Cuando la capa externa es impermeable al fármaco, puede tener una o más aberturas para permitir la difusión de CAI. La publicación estadounidense N° 2003/0143280 describe el uso de cápsulas de polímero biodegradable para el tratamiento de un trastorno oftálmico incluyendo el ojo seco y glaucoma. Las cápsulas están hechas de cualquier polímero biodegradable, biocompatible y puede contener un agente de tratamiento.

Sistemas de administración ótica Los sistemas de administración ótica que se han descrito usan materiales de origen natural tal como gelatina (por ejemplo, Gelfoam, véase, por ejemplo, Silverstein Ann Otol Rhinol Laryngol Supl . 112:44-8. (1984); Lundman et ál . Otolaryngol 112:524 (1992); Nedzelski et ál . Am. J. Otol. 14:278-82 (1993); Silverstein et ál . Ear Nose Throat J 75:468-88 (1996); Ramsay et ál . Otolaryngol. 116:39 (1996); Rúan et ál. Hear Res 114:169 (1997); Wanamaker et ál. Am. J. Otology 19:170 (1998); Arriaga et ál . Laryngoscope 108:1682-5 (1998); y Husmann et ál . Hear Res 125:109 (1998)), hialuronano o ácido hialurónico (véase, por ejemplo, WO 97/38698; Silverstein et ál . Am J Otol. 19 (2) : 196-201 (1998)), o goma de fibrina u otro vehículo a base de fibrina (véase, por ejemplo, Balough et ál. Otolaryngol. Head Neck Surg. 119:427-31 (1998); Park et ál . Laryngoscope 107:1378-81 (1997) ) .

Aunque estos métodos pueden finalmente dar como resultado la administración del fármaco al oído interno (por ejemplo, mediante perfusión a través de la membrana de la ventana redonda) , la administración del agente terapéutico por lo general no está bien controlada y/o el uso de materiales portadores puede estar asociado a efectos secundarios adversos. Por ejemplo, el uso de materiales a base de gelatina tal como Gelfoam puede causar fibrosis de la cavidad del oído medio (véase, por ejemplo, Laurent et ál. Am. J. Otolaryngol 7(3):181-6 (1986); Liening et ál . Otolaryngol. Head Neck Surg. 116:454-7 (1997)). Además, los materiales de origen natural generalmente no mantienen la forma después de la introducción en el oído (por ejemplo, los naturales son naturalmente viscosos o se vuelven más líquidos luego de introducirse en el oído) . Los cambios en la forma de los materiales portadores hacen que sea extremadamente difícil recuperar completamente los materiales del sitio de introducción si esto se deseara (por ejemplo, para terminar la terapia) . Esto puede incluso evitar la administración de agentes terapéuticos adicionales en tratamientos subsiguientes (véase, por ejemplo Silverstein et ál . Am J. Otol 18:586-9 (1997), que describe como el Gelfoam se vuelve similar a una pasta y evita que futuras inyecciones de este material alcancen los líquidos del oído interno.

Sistemas de administración a los senos (nasales) La introducción de fármacos directamente en los senos ha sido propuesta por otros, pero no se ha vuelto una técnica de tratamiento ampliamente usada. Por ejemplo, la publicación estadounidense 2004/0116958A1 (Gopferich et ál . ) describe una vaina tubular, o "espaciador", formada a partir de polímero biodegradable o no biodegradable que, antes de la inserción en el cuerpo del paciente, se carga con una cantidad controlada de una sustancia activa, tal como un agente corticosteroide o antiproliferativo . La cirugía se lleva a cabo para crear una fenestración en el seno frontal y se inserta la vaina en la fenestración. En algunas modalidades, la vaina se forma de múltiples capas de material polimérico, una o más de las cuales está cargada con la sustancia activa y una o más de las cuales no contiene la sustancia activa. En otras modalidades, la vaina tiene un "cuerpo hueco" que forma un sistema de depósito en donde está contenida la sustancia activa y una membrana que controla la liberación de la sustancia activa del depósito.

También, Min, Yang-Gi, et ál . , "Mucociliary Activity and Histopathoíogy of Sinus Mucosa in Experimental Maxilary Sinusitis: A Comparison of Systemic Administration of Antibiotic and Antibiotic Delivery by Polylactic Acid Polymer," Laryngoscope , 105:835-842 (agosto de 1995) describe experimentos donde se indujo sinusitis experimental en tres grupos de conejos mediante el "pegado" de ostium natural del seno, formando una incisión y perforando un pequeño agujero en la pared interior del seno, introduciendo microbios patógenos a través del agujero y luego cerrando la incisión. Cinco días después de la introducción de los microbios patógenos, se reabrió el ostium natural del seno y se dividieron los conejos en 3 (tres) grupos. El Grupo 1 (control) no recibió tratamiento. El Grupo 2 recibió inyecciones intramusculares repetidas de ampicilina. En los animales del Grupo 3, se enrollaron láminas de 1.5 cm x 1.5 cm de polímero de ácido poliláctico (PLA) que contenían ampicilina (0.326 mg/lámina) y se insertaron a través del ostium natural en los senos infectados. Después de ello, se tomaron medidas de la velocidad de transporte mucociliar y se examinaron histopatológicamente los tejidos que recubrían los senos afectados. Los autores concluyeron que el efecto terapéutico observado en los animales que habían recibido los implantes de película de PLA/Ampicilina (Grupo 3) fue significativamente mejor que el observado en los animales de control sin tratamiento (Grupo 1) o aquellos que recibieron las dosis intramusculares repetidas de ampicilina (Grupo 2) .

La patente estadounidense N° 3,948,254 (Zaffaroni) , incorporada mediante esta referencia, describe dispositivos para la administración de fármacos implantables que comprenden un depósito de fármaco rodeado de una pared microporosa. El depósito puede estar formado por cualquier variedad de portadores de fármaco sólidos que son permeables al pasaje del fármaco. Zaffaroni describe un número de aplicaciones para los dispositivos implantables para la administración de fármaco incluyendo la colocación en un pasaje nasal. Esa referencia también discute la liberación de orden cero y cómo puede determinarse la liberación.

Otras publicaciones también han informado que la introducción de fármacos directamente en los senos paranasales es eficaz en el tratamiento de la sinusitis. Véase, D. I., et ál . , Vestn Otorinolaringol . Vol . 6, Páginas 45-7 (1978). También, R. Deutschmann, et ál . , Stomat . DDR 26 (1976) , 585-592 describe la colocación de un depósito para la administración de fármaco reabsorbible dentro del seno maxilar para fines de eluir fármacos, específicamente cloranfenicol . En esta serie clínica se usó una gelatina soluble en agua como portador que se mezcló con el fármaco antes de la aplicación y se introdujo como una masa en el seno. Dado que el sustrato tiene poca integridad mecánica y se disuelve en un tiempo relativamente corto, para lograr un efecto terapéutico, el autor sugiere que debe infundirse cada 2 a 3 días. La patente estadounidense N° 6,398,758 de Jacobsen et ál . describe una esponja cilindrica hueca cagada con un fármaco y presionada contra la pared de un vaso sanguíneo. Esto permite que el fármaco entre en contacto con la pared a la vez que se mantiene el flujo sanguíneo en el centro del lumen. Además, se proporciona una cobertura para dirigir el fármaco hacia las paredes del vaso sanguíneo y evitar que el fármaco fluya hacia el lumen. Mientras que las esponjas cargadas con fármaco al momento de su aplicación permiten cierto grado de liberación sostenida, el tiempo necesario para cargarlas también se correlaciona estrechamente con el tiempo durante el cual eluirán la sustancia. Por lo tanto, si se necesita una administración por un período de tiempo más prolongado se deberán emplear mecanismos adicionales para regular su liberación.

Muchos de los dispositivos descritos anteriormente son dispositivos para la administración de fármacos de tipo depósito que contiene un receptáculo o cámara para almacenar el fármaco. Hay desventajas respecto a los dispositivos para la administración de fármaco con depósito ya que son difíciles de fabricar, es difícil lograr una uniformidad en el contenido de fármaco (es decir, reproducibilidad entre dispositivos, particularmente con los dispositivos oculares pequeños) y tienen el riesgo de "liberación abrupta de la dosis" si son perforados.

También hay varios ejemplos en la literatura de patentes donde se han propuesto de forma general varios mecanismos de liberación sostenida usando sistemas con fármacos preincorporados en matrices o polímeros. Estos incluyen la patente estadounidense ,N° 3,948,254 (Zafferoni) , US 2003/0185872A2 (Kochinke) , O 92/15286 (Shikani) y la patente estadounidense N° 5,512,055 (Domb, et ál . ) . En general, estas referencias discuten varios materiales y estructuras que pueden usarse para construir vehículos para la administración sostenida de fármacos y proporcionan un resumen del estado de la técnica de la administración sostenida de fármacos. Ninguna de estas referencias, sin embargo, describe métodos específicos, medios o estructuras que pudieran permitirles ser fácilmente adaptadas para los usos pretendidos de la presente solicitud.

En los dispositivos para la administración de fármacos de matriz el fármaco se dispersa a través de una matriz polimérica y se libera a la vez que se disuelve o se disemina fuera de la matriz. Los dispositivos de matriz tienen la ventaja sobre los dispositivos de depósito de que no están sujetos a la liberación abrupta de dosis si se perforan. Una desventaja de los dispositivos de matriz es que puede ser difícil lograr cinética de liberación del fármaco de orden cero. Una liberación de fármaco de orden cero o casi orden cero es deseable porque la velocidad de liberación de un fármaco es independiente de la concentración inicial del fármaco, por lo tanto, el fármaco puede ser liberado a niveles terapéuticos durante un período de tiempo prolongado. La fabricación de dispositivos de matriz puede también presentar dificultades cuando el fármaco y el polímero están procesados y extruidos a temperatura y/o presión elevadas ya que esto puede reducir la actividad del fármaco.

DeVore ha descrito anteriormente varios sistemas de administración de fármacos a base de colágeno, pero esos sistemas proporcionan ya sea una liberación rápida del componente terapéutico o proporcionan una liberación inicial de bolo del agente terapéutico seguida de una liberación que se reduce con el tiempo del agente terapéutico. Las composiciones no proporcionaron una liberación deseada de orden cero o involucraban geles polimerizantes in vivo. Por ejemplo, WO 00/47114 describe una solución inyectable de colágeno fibrilar que comprende proteínas óseas morfogénicas que se polimerizan in situ para formar una matriz, pero en este sistema 50% del fármaco se liberó durante las primeras 24 horas y el período de liberación más extenso medido fue de 400 horas. WO 00/47130 describe de manera similar soluciones de colágeno que se convierten en geles después de la colocación in vivo. Las soluciones pueden usarse para administrar células y/o fármacos a un tejido mediante su reticulación con el colágeno usando radiación ultravioleta. Cuando se analizó la liberación del fármaco aciclovir en este sistema de gel polimerizante in vivo, se detectó la liberación en el punto de tiempo medido más prolongado, 28 días. En un resumen (DeVore et ál., Resumen 5126-B524, ARVO, 2006), se propone el uso de este sistema para proporcionar una liberación sostenida de factores de crecimiento y otros agentes para el tratamiento de trastornos retiñíanos durante hasta 2 meses, pero no se dan detalles. En el resumen de ARVO 480-B454 (Invest Ophthalmol Vis Sci 2005/46:) la liberación y difusión de dexametasona a partir de geles y películas de colágeno a través del tejido de la esclerótica humana fue medida durante un período de 24 horas. No se evaluó la liberación a largo plazo. En el resumen ARVO 1816-D686 (Invest Ophthalmol Vis Sci 2008,-49: Resumen electrónico 1816) a liberación de POT-4 (un potente péptido inhibidor de complemento) a partir de gel de colágeno era bifásico con un estallido inicial seguido de una liberación sostenida.

Los constructos de liberación de fármacos a base de colágeno de la presente invención aborda las deficiencias de la técnica mediante la provisión de matrices que logran una cinética de liberación de fármaco de orden cero o casi de orden cero típicamente asociada con dispositivos de depósito, pero sin el riesgo de liberación abrupta de dosis y las dificultades de fabricación de los dispositivos de depósito. Además, mientras que los constructos de liberación de fármacos a base de colágeno se ilustran en el contexto de la administración de fármacos oftálmicos, óticos y para los senos, esto es a modo de ejemplo únicamente ya que los constructos para la administración de fármacos' a base de colágeno pueden usarse en cualquier parte del cuerpo que necesiten una administración prolongada dé una dosis precisa de un f rmaco u otro agente .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓ La presente solicitud proporciona constructos a base de colágeno, tal como sistemas de administración en película, oblea o tipo membrana, para su uso en la liberación sostenida y/o controlada de un agente o fármaco. En un aspecto, la película, oblea o membrana comprende al menos una capa compuesta de colágeno reticulado, derivatizado químicamente. El colágeno puede ser derivatizado químicamente para cambiar la carga neta en el colágeno para mejorar la unión iónica de agentes o fármacos activos y donde los sistemas de administración de película o membrana pueden estar compuestos de capas múltiples donde al menos una capa es una capa de control de la velocidad compuesta de colágeno derivatizado en una superficie de la película o membrana, proporcionando una barrera a la difusión del agente o fármaco activo.

En una modalidad, el colágeno en los constructos para la administración está acilado para alterar la carga iónica y la densidad de carga y para proporcionar una composición . de colágeno soluble con pH neutro. En otra modalidad, se altera el . colágeno para aumentar la carga negativa neta mediante hacer reaccionar la solución de colágeno con agentes acilantes seleccionados del grupo que consiste en anhídridos incluyendo anhídrido maleico, anhídrido succínico, anhídrido glutárico, anhídrido citractónico, anhídrido succínico de metilo, anhídrido itacónico, anhídrido glutárico de metilo, anhídrido glutárico de dimetilo, anhídrido itálico y muchos otros anhídridos similares; cloruros ácidos incluyendo cloruro de oxalilo, cloruro de malonilo; cloruros de sulfonilo incluyendo cloruro de clorosulfonilacetilo, ácido clorosulfonilbenzoico, ácido 4-cloro-3- (clorosulfonil) -5-nitrobenzoico , ácido 3- (clorosulfonil) -P-anísico y otros; ácidos sulfonicos incluyendo ácido 3-sulfobenzoico y otros.

En algunas modalidades, la concentración de agente acilante para derivatizar colágeno químicamente es menos del 5% (peso por peso de sólidos de colágeno) para aumentar mínimamente la carga negativa neta. De manera alternativa, la concentración de agente acilante para derivatizar colágeno químicamente es menos del 20% (peso por peso de sólidos de colágeno) para aumentar moderadamente la carga negativa neta. En todavía otras modalidades, la concentración de agente acilante para derivatizar colágeno químicamente es más del 25% (peso por peso de sólidos de colágeno) para aumentar máximamente la carga negativa neta. En una modalidad, el colágeno se altera para aumentar la carga positiva neta mediante hacer reaccionar la solución de colágeno con agentes acilantes seleccionados de ácido , 6-diamino-2-metiltiopirimidin-5-sulfónico . En todavía otras modalidades, la concentración de agente acilante para derivatizar colágeno químicamente es menos del 5% (peso por peso de sólidos de colágeno) para aumentar mínimamente la carga negativa neta. Y en todavía otras modalidades, la concentración de agente acilante para derivatizar colágeno químicamente es menos del 20% (peso por peso de sólidos de colágeno) para aumentar moderadamente la carga negativa neta. En todavía otras modalidades, la concentración de agente acilante para derivatizar colágeno químicamente es más del 25% (peso por peso de sólidos de colágeno) para aumentar máximamente la carga negativa neta.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona un sistema de administración o constructo a base de colágeno en el cual películas, obleas o membranas de colágeno acilado que contienen concentraciones terapéuticas extendidas de fármacos seleccionados son expuestas a radiación ultravioleta en una atmósfera libre de oxígeno (por ejemplo, de nitrógeno) por períodos de tiempo en el intervalo de alrededor de 2 minutos a alrededor de 20 minutos. En algunas modalidades, la exposición es durante períodos de tiempo en el intervalo de alrededor de 14 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 15 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 16 a alrededor de 18 minutos, alrededor de 15, alrededor de 16, alrededor de 17, alrededor de 18 o alrededor de 19 minutos. En algunas modalidades, el tiempo de exposición es de aproximadamente 18 minutos. Por lo tanto, en algunas modalidades, el sistema de administración se expone a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno para producir películas, obleas o membranas de colágeno con características de resorción definidas de manera que la película, oblea o membrana administre cantidades terapéuticamente eficaces de un fármaco durante un período de tiempo de al menos alrededor de 3 a 6 meses.

En un aspecto, los constructos de colágeno de la invención se usan para administrar concentraciones terapéuticas extendidas de fármacos oftálmicos, óticos y de los senos (nasales) . Se dan ejemplos de los fármacos en la Descripción Detallada. En algunas modalidades, los fármacos o agentes son aquellos que tienen baja solubilidad en agua o acuosa. Por lo tanto, en aspectos particulares, los constructos a base de colágeno comprenden un fármaco oftálmico, ótico o de los senos (nasales) que tiene- baja solubilidad en agua o líquido acuoso.

Un ejemplo de un fármaco con una solubilidad en agua baja que puede administrarse usando los constructos a base de colágeno de la invención es Latanoprost, que se usa comúnmente en métodos para tratar el glaucoma. En algunas modalidades, el constructo de colágeno administra una concentración terapéutica extendida de Latanoprost que es de al menos alrededor de 150 g por película, oblea o membrana para proporcionar una dosis eficaz de alrededor de 1.5 µg por día durante al menos alrededor de 90 días. En otras modalidades, la concentración terapéutica extendida de Latanoprost es de al menos alrededor de 300 g por película, oblea o membrana para proporcionar una dosis eficaz de alrededor de 1.5 g por día durante al menos alrededor de 180 días. En algunas modalidades, la administración es administración sostenida de orden cero. En otras . modalidades , la administración incluye una liberación de bolo en aproximadamente el día 1-3, seguida de administración controlada de una cantidad terapéuticamente eficaz de Latanoprost por al menos alrededor de 6 meses . En algunas modalidades, la administración es de al menos alrededor de 6 meses pero no durante más de un año. Otros perfiles de administración y períodos de tiempo se establecen en la Descripción Detallada y en los Ejemplos.

En determinados aspectos, el sistema de administración comprende una película, oblea o membrana a base de colágeno como se describe anteriormente que comprende adicionalmente una capa que es una barrera para la difusión del fármaco. En estas modalidades, las películas, obleas o membranas proporcionan esencialmente una administración unidireccional del fármaco seleccionado a través de una capa o capas que no son barreras. En algunas modalidades, la capa de barrera está compuesta de colágeno acilado con agentes químicos que imparten barreras químicas para la difusión de fármacos seleccionados. Los ejemplos de agentes acilantes que pueden usarse para producir una capa de barrera son aquellos agentes que producen productos de reacción colagenosos compatibles biológicamente que comprenden colágeno sustituido monoméricamente insaturado etilénicamente, los sustituyentes monoméricos están esencialmente libres de nitrógeno, por ejemplo, metilacrilato, estireno, polivinilo, etileno.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar una película o constructo a base de colágeno que comprende un fármaco terapéutico y es capaz de proporcionar una liberación sostenida y/o controlada de ese fármaco, el método comprende: (i) preparar colágeno derivatizado; (ii) disolver los precipitados de colágeno derivatizado en amortiguador fisiológico a concentraciones en el intervalo de 10 mg/mL a 100 mg/mL; (iii) agregar el fármaco activo en una concentración que proporciona una liberación sostenida a niveles terapéuticos durante al menos 3 a 6 meses; (iv) centrifugar opcionalmente el colágeno derivatizado, que contiene el fármaco, para eliminar burbujas de aire; (v) formar una capa fina con la solución de fármaco de colágeno o colocarla en un molde; (vi) secar o secar parcialmente la solución para formar una película, membrana u oblea; (vii) exponer la película, membrana u oblea a radiación ultravioleta ("UV") en una atmósfera libre de oxígeno, tal como una atmósfera de nitrógeno, durante alrededor de 17 a alrededor de 19 minutos; y (viii) recuperar la película, membrana u oblea que contiene fármaco, reticulada por radiación UV.

En algunas modalidades, la concentración de colágeno derivatizado en el paso (ii) se ajusta a un intervalo entre 15 y 100 mg/mL, entre alrededor de 25 y alrededor de 60 mg/mL, o entre alrededor de 30 y alrededor de 45 mg/mL.

En algunas modalidades, la exposición a radiación ultravioleta en el paso (vii) es de alrededor de 18 minutos.

En algunas modalidades, el constructo de colágeno reticulado por radiación UV se trata adicionalmente mediante su incubación en una solución, por ejemplo una solución salina. En algunas modalidades, el tratamiento con solución es durante alrededor de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, alrededor de 1 semana, alrededor de 2 semanas o alrededor de 3 semanas. En algunas modalidades, el tratamiento de solución da como resultado un constructo de colágeno que libera fármaco con cinética de orden cero o con cinética casi orden cero. En todavía otras modalidades, el tratamiento con solución da como resultado un constructo a base de colágeno que libera el fármaco con un bolo inicial hasta alrededor del día 1,- día 2 o día 3, seguida de una liberación controlada durante al menos alrededor de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses. En todavía otras modalidades, la liberación controlada es durante alrededor de 6 meses, pero no durante más de alrededor de 7, 8, 9, 10, 11 o 12 meses.

En algunas modalidades, el método incluye el secado parcial de la solución y un paso adicional de aplicar una capa de barrera que comprende colágeno derivatizado mediante un agente de acilación que imparte una barrera a la difusión del fármaco en un lado de la capa del depósito de fármaco antes de la radiación ultravioleta de la película o membrana.

Las películas, obleas o membranas a base de colágeno preparadas mediante los métodos son, por supuesto, parte de la invención.

En un aspecto particular, la invención proporciona un sistema de administración de película, oblea o membrana a base de colágeno de una concentración terapéutica extendida de Latanoprost, la película o membrana comprende al menos alrededor de 150 g de Latanoprost en una o más capas de colágeno derivado de anhídrido glutárico, donde la película o membrana has sido reticulada con radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno durante desde 17 a 19 minutos. En una modalidad específica, la película, oblea o membrana proporciona una liberación controlada de alrededor de 1.5 pg de Latanoprost por día durante al menos 90 días. En determinadas modalidades, por lo tanto, la película, oblea o membrana puede usarse en un método para tratar glaucoma que comprende administrar al ojo de un paciente con glaucoma el sistema de administración de película, oblea o membrana a base de colágeno que comprende Latanoprost .

En un aspecto alternativo, la invención proporciona un constructo de película, oblea o membrana reticulada por radiación ultravioleta a base de colágeno que comprende al menos una capa de colágeno derivatizado químicamente y una cantidad de un fármaco oftálmico, ótico o nasal que tiene baja solubilidad en agua o acuosa, donde la cantidad del fármaco es suficiente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco por día durante un período de alrededor de seis meses, y adicionalmente donde el constructo fue expuesto a reticulación por radiación ultravioleta durante un período de 17 a 19 minutos en un entorno con bajo oxígeno. En una modalidad, el fármaco presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 1 día en un amortiguador acuoso, mientras que en otra modalidad es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 7 días en un amortiguador acuoso.

En determinadas modalidades, la película, oblea o membrana comprende adicionalmente una capa barrera de colágeno derivatizado mediante un agente de acilación.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona un sistema de administración de película, oblea o membrana reticulada mediante radiación ultravioleta a base de colágeno que comprende al menos una capa de colágeno derivatizado con anhídrido glutárico y al menos alrededor de 150 pg de Latanoprost, donde la película, oblea o membrana fue reticulada con radiación ultravioleta desde 17 hasta 19 minutos. En algunas modalidades, la película, oblea o membrana proporciona una liberación sostenida y/o controlada de alrededor de 1.5 pg de Latanoprost por día durante al menos alrededor de 6 meses pero menos de un año. En otras modalidades, la película, oblea o membrana comprende al menos alrededor de 300 pg de Latanoprost para proporcionar una dosificación eficaz de alrededor de 1.5 pg por día durante al menos alrededor de 180 días de administración sostenida y/o controlada.

También en este aspecto, la película, oblea o membrana a base de colágeno puede ser una en la cual el Latanoprost presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 1 día en un amortiguador acuoso. Asimismo, la película, oblea o membrana a base de colágeno puede ser una en la cual el Latéinoprost presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 7 días en un amortiguador acuoso .

En este aspecto así como en otros aspectos de la invención, la película, oblea o membrana puede comprender adicionalmente una capa de barrera de colágeno derivatizado mediante un agente de acilación.

En aun otro aspecto, la invención proporciona un método para preparar un constructo de película, oblea o membrana a base de colágeno que comprende un fármaco terapéutico y es capaz de proporcionar uña liberación sostenida y/o controlada de ese fármaco, el método comprende: (i) preparar colágeno derivatizado; (ii) disolver los precipitados de colágeno derivatizado en amortiguador fisiológico a concentraciones en el intervalo de 10 mg/mL a 100 mg/mL; (iii) agregar el fármaco activo en una cantidad y concentración suficientes para proporcionar una liberación sostenida a niveles terapéuticos durante al menos 3 a 6 meses ; (iv) centrifugar opcionalmente el colágeno derivatizado, que contiene el fármaco, para eliminar burbujas de aire; (v) formar una capa fina con la solución de fármaco de colágeno o colocarla en un molde; (vi) secar o secar parcialmente la solución para formar una película, membrana u oblea; (vii) exponer la película, membrana u oblea a radiación ultravioleta ("UV") en una atmósfera con bajo contenido de oxígeno, durante alrededor de 17 a alrededor de 19 minutos; y (viii) recuperar la película, membrana u oblea, que contiene fármaco, reticulada por radiación UV.

En una modalidad, la exposición a radiación ultravioleta en el paso (vii) es de alrededor de 18 minutos. En otras modalidades, el método comprende adicionalmente tratar el constructo de colágeno reticulado con radiación UV en una solución acuosa durante alrededor de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días. En determinadas modalidades, el fármaco es Latanoprost en una cantidad suficiente para liberar una dosificación eficaz de alrededor de 1.5 µg por día durante al menos alrededor de 180 días. En todavía otras modalidades, el método emplea el secado parcial de la solución de fármaco de colágeno del paso (vi) y donde el método comprende adicionalmente aplicar una capa de barrera que comprende colágeno derivatizado mediante un agente de acilación que imparte una barrera a la difusión del fármaco en un lado de la película, oblea o membrana antes del paso de radiación ultravioleta (vii) .

También en este aspecto, la invención también comprende cualquier película o membrana a base de colágeno preparada mediante el método descrito anteriormente .

En otros aspectos la invención incluye métodos para tratar enfermedades oftálmicas, del oído y de los senos mediante la administración de un constructo a base de colágeno de la invención que contiene un fármaco oftálmico, ótico o para los senos, respectivamente. Por consiguiente, la invención también comprende el uso de cualesquiera constructos a base de colágeno en métodos de tratamiento. En un aspecto particular, un constructo a base de colágeno que comprende Lantanoprost se usa en un método para tratar glaucoma que comprende la administración al ojo de un paciente con glaucoma de un sistema de administraición de película, oblea o membrana reticulada por radiación ultravioleta a base de colágeno que comprende Latanoprost como se describe en la presente.

Se debe entender que tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente ejemplos y explicaciones y no restringen la invención, tal como se reivindica.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIG. 1 describe la liberación de Latanoprost a partir de geles polimerizantes de colágeno in situ, como se midió mediante HPLC.

La FIG. 2 describe la liberación de Latanoprost a partir de obleas/películas de colágeno in situ, como se midió mediante EIA.

La FIG. 3 describe la liberación de Latanoprost a partir de obleas/películas de colágeno tratadas previamente con amortiguador.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente solicitud describe métodos para preparar constructos a base de colágeno degradables que incluyen fármacos o compuestos y métodos terapéuticos para usar estos constructos para administrar fármacos a un tejido o sitio particular, incluyendo tejidos oculares, del oído y de los senos .

En una modalidad, los constructos a base de colágeno comprenden un único depósito de fármaco sin barreras para controlar la velocidad. En otra modalidad, los constructos a base de colágeno comprenden al menos una capa barrera para controlar la velocidad, las capas unidas conjuntamente para formar un constructo de película de manera que la barrera para controlar la velocidad está ubicada en un lado del constructo para proporcionar una barrera para la difusión de fármaco en una dirección y permite la administración unidireccional de el fármaco. En algunos ejemplos, la capa de depósito de fármaco y/o las capas barrera de control de la velocidad tienen un grosor de alrededor de 0.01 a 1 mm, a veces de alrededor de 0.05 a alrededor de 0.5 mm y en algunos casos de alrededor de 0.02 a alrededor de 0.2 mm.

Los constructos a base de colágeno son diseñados para proporcionar una liberación sostenida de fármacos, incluyendo liberación de largo plazo y de largo plazo con cinética de liberación de orden cero o casi de orden cero. En algunas modalidades, la composición base de colágeno puede derivatizarse químicamente para alterar las características iónicas generales para lograr una mejor unión del componente de fármaco alterando de esta manera la velocidad de difusión en los tejidos. Los constructos pueden implantarse para proporcionar una liberación sostenida y controlada de agentes terapéuticos para aplicaciones oculares, óticas o de los senos .

El sitio de implante varía dependiendo de la indicación. En algunas modalidades el sitio de implante es submucoso. En otras modalidades, el implante es transescleral , debajo del colgajo escleral, adyacente a la esclerótica, en el área subyacente de la esclerótica cerca de la mácula, epiescleral, subconjuntival , bajo la cápsula de tenon o en un fístula o fenestración, tal como una fístula o fenestración creada por medio de cirugía. Los ejemplos de sitios de implante también se proporcionan en los Ejemplos y a través de la Breve Descripción de la Invención y en la Descripción Detallada. En algunas modalidades, se usan combinaciones de los sitios.

Dependiendo de la modalidad, los constructos pueden estar en la forma de películas, obleas o membranas de una sola capa, películas, obleas o membranas de múltiples capas, películas, obleas o membranas de una sola capa unidireccional o películas, obleas o membranas de múltiples capas unidireccionales. En algunas modalidades, los constructos de película, oblea o membrana están compuestos de colágeno que está derivatizado químicamente para alterar las propiedades iónicas para unirse más eficientemente a agentes o fármacos específicos para mejorar la administración sostenida. Los agentes o fármacos terapéuticos se agregan a las películas y membranas en cantidades para proporcionar una administración sostenida uniforme y, en algunas modalidades, controlada, para varios intervalos terapéuticos de tiempo. En esas modalidades que involucran películas o membranas unidireccionales, se aplica una barrera física o química para evitar la difusión de fármacos y agentes en una dirección. En algunas modalidades, las barreras físicas se usan en forma de una película oclusiva unida al constructo base de colágeno. En otras modalidades, las barreras químicas son producidas mediante la derivatización química de una superficie de los constructos de colágeno para crear una barrera oclusiva. La barrera química puede ser una superficie hidrofóbica que retarde o evite la difusión de fármacos o agentes hidrofílicos y puede ser una superficie hidrofílica que retarde o evite la difusión de fármacos o agentes hidrofóbicos .

El flujo de difusión de agentes terapéuticos depende de las interacciones iónicas entre la composición de colágeno y el agente terapéutico, la concentración de la composición de colágeno y del agente terapéutico, la solubilidad acuosa del agente terapéutico y la eficacia de la barrera de difusión. Como se describe en más detalle más adelante, en algunas modalidades, las propiedades iónicas de la base de colágeno puede ser alterada mediante la derivatización de colágeno con agentes que alteran la carga neta para hacer que el colágeno sea más aniónico o más catiónico.

En algunas modalidades, la velocidad de resorción de las películas y membranas de colágeno se controla mediante el grado de reticulación logrado mediante el control del tiempo de radiación ultravioleta ("UV").

En algunas modalidades, el constructo a base de colágeno proporciona liberación sostenida de un fármaco u otro agente. "Liberación sostenida" significa la. liberación de un fármaco u otro agente a partir de una película, membrana, oblea u otro constructo a base de colágeno durante un período de tiempo que es mayor que un mes. En algunas modalidades, la liberación es por un período mayor que dos meses. En otras modalidades, la liberación es por un período mayor que alrededor de 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o incluso 12 meses. En algunas modalidades, la liberación es por un período mayor que 6 meses pero menor que un año; por un período mayor que 6 meses pero menor que 9 meses; por un período mayor que 6 meses pero menor que 8 meses ; o por un período mayor que 6 meses pero menor que 7 meses .

En una modalidad, el constructo a base de colágeno proporciona una liberación controlada de un fármaco u otro agente. "Liberación controlada" significa la liberación de un fármaco o agente a partir de una película, membrana, oblea u otro constructo a base de colágeno descrito en la presente que sigue a la liberación de orden cero, o casi orden cero, durante un período mayor que un mes, mayor que 2 meses, mayor que alrededor de 3 meses, alrededor de 4 meses, 5 meses, 6 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses, 10 meses, 11 meses o incluso 12 meses. En algunas modalidades, la liberación es por un período mayor que 6 meses pero menor que un año; por un período mayor que 6 meses pero menor que 9 meses; por un período mayor que 6 meses pero menor que 8 meses; o por un período mayor que 6 meses pero menor que 7 meses . En algunas modalidades, la liberación controlada incluye una liberación inicial de bolo en el día 1 o aproximadamente en los días 1 a 3. En otras modalidades, la liberación controlada no incluye una liberación de bolo en el día 1 de manera que la liberación de orden cero, o casi de orden cero, comienza en el día 1. En todavía otras modalidades, la liberación controlada no incluye una liberación de bolo después del día 3 de manera que la liberación de orden cero, o casi de orden cero, comienza aproximadamente en el día 4. Una liberación controlada es una liberación sostenida, pero una liberación sostenida no necesariamente es una liberación controlada.

En algunas modalidades, los constructos a base de colágeno proporcionan liberación sostenida y/o liberación controlada de un fármaco u otro agente que es moderadamente soluble en solución acuosa pero soluble en alcoholes y otros solventes miscibles en agua mezclados en la composición de colágeno. Los ejemplos de los fármacos y agentes se proporcionan más adelante y en los Ejemplos.

En una modalidad, la descrpción proporciona un método para preparar una película, membrana, oblea o constructo a base de colágeno para la liberación sostenida de un fármaco terapéutico, que comprende: (i) preparar colágeno derivatizado; (ii) disolver los precipitados de colágeno derivatizado en amortiguador fisiológico a concentraciones en el intervalo de 10 mg/mL a 100 mg/mL; (iii) agregar el fármaco activo en una concentración que proporciona una liberación sostenida a niveles terapéuticos durante al menos 3 a 6 meses; (iv) centrifugar opcionalmente el colágeno derivatizado, que contiene el fármaco, para eliminar burbujas de aire; (v) formar una capa fina con la solución de fármaco de colágeno o colocarla en un molde; (vi) secar o secar parcialmente la solución para formar una película, membrana u oblea; (vii) exponer la película, membrana u oblea a radiación ultravioleta ("UV") en una atmósfera libre de oxígeno, tal como una atmósfera de nitrógeno, durante alrededor de 17 a alrededor de 19 minutos; y (viii) recuperar la película, membrana u oblea que contiene fármaco, reticulada por radiación UV.

En algunas modalidades, la concentración del colágeno derivatizado del paso (ii) se ajusta a un intervalo entre 15 mg/mL y 100 mg/mL, en otras modalidades la concentración se ajusta a entre alrededor de 25 mg/mL y alrededor de 60 mg/mL, mientras que en todavía otras modalidades, la concentración se ajusta a entre 30 mg/mL y alrededor de 45 mg/mL.

En algunas modalidades, la exposición a radiación ultravioleta en el paso (vii) es de alrededor de 18 minutos.

En algunas modalidades, la película, membrana u oblea de colágeno reticulado por radiación UV se trata adicionalmente mediante su incubación en una solución, por ejemplo una solución salina. En algunas modalidades, el tratamiento con solución es durante alrededor de 1 día, 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7, días, alrededor de 1 semana, alrededor de 2 semanas o alrededor de 3 semanas. El tratamiento con solución ayuda a eliminar o reducir la liberación inicial de bolo del fármaco. Por ejemplo, en algunas modalidades, el tratamiento con solución da como resultado . una película, membrana u oblea que libera el fármaco con cinética de orden cero. En otras modalidades, el tratamiento con solución da como resultado una película, membrana u oblea que libera el fármaco con cinética casi de orden cero. En todavía otras modalidades, el tratamiento con solución da como resultado una película, membrana u oblea que libera el fármaco con un bolo inicial hasta alrededor del día 1, día 2 o día 3, que entonces es seguida de una liberación controlada durante al menos alrededor de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 10, 11 o 12 meses. En todavía otras modalidades, la liberación controlada es durante alrededor de 6 meses, pero no durante más de alrededor de 7 , 8, 9, 10, 11 o 12 meses.

En otra modalidad, el método comprende preparar constructos de película unidireccional, a base de colágeno. En estas modalidades, la capa de depósito de fármaco se prepara generalmente como se describe anteriormente. Sin embargo, después de formar la capa fina con la solución y de la deshidratación parcial, se aplica una segunda capa de barrera a un lado de la capa de depósito de fármaco. La composición de colágeno para esta capa se prepara mediante la derivatización de colágeno con un agente de acilación que imparte una barrera de difusión del agente activo. Si el agente activo es hidrofílico, la capa de barrera debería ser hidrofóbica. Por ejemplo, el colágeno soluble se puede derivatizar con agentes tales como cloruro de ß-estireno sulfonilo o ácido polivinil sulfónico, copolímero de anhídrido de etileno/maleico o combinaciones de anhídrido glutárico/cloruro de ß-estireno sulfonilo, anhídrido glutárico/ácido polivinil sulfónico, anhídrido glutárico/copolímero de anhídrido de etileno/maleico u otras combinaciones de anhídridos, cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo, ácidos sulfónicos que producen colágeno derivatizado de manera hidrofílica con anhídridos, cloruros ácidos, cloruros de sulfonilo o ácidos sulfónicos que producen colágenos derivatizados hidrofóbicos .

Para preparar una película, oblea o membrana unidireccional, se prepara una capa de depósito usando colágeno digerido con pepsina purificado, derivatizado con anhídrido glutárico como se describió previamente (patentes estadounidenses N° 5,631,243 y 5,492,135). En general, la solución de colágeno se ajustó a pH 9.0 con NaOH 10 N y 1 N. Mientras se agitaba la solución, se agregó anhídrido glutárico al 10% (peso de colágeno) . El pH de la solución entonces se ajustó a 4.3 con HCL 6 N y 1 N para precipitar el colágeno derivatizado. El precipitado se centrifugó, se lavó con agua desionizada libre de pirógeno y luego se volvió a disolver en amortiguador fosfato (amortiguador fosfato 0.01 M, pH 7.4) para lograr una concentración ' final de aproximadamente 30 mg/ml.

La capa de barrera se preparó a partir de colágeno purificado derivatizado con anhídrido glutárico y cloruro de ß-estireno sulfonilo como se describe anteriormente en la patente estadounidense 5, 80,427) .' En general, la solución de colágeno se ajustó a pH 9.0 con NaOH 10 N y 1 N. Mientras se agitaba la solución, se agregó anhídrido glutárico al 10% (peso de colágeno) . Durante 5 minutos se continuó la agitación, y el pH se mantuvo y se agregó cloruro de ß-estireno sulfonilo al 2% a pH 9.0 y agitación. El pH de la solución entonces se ajustó a 4.3 para precipitar el colágeno derivatizado. El precipitado se centrifugó, se lava una vez y luego se volvió a disolver en amortiguador fosfato (amortiguador fosfato 0.01 M, pH 7.4) para lograr una concentración final de aproximadamente 30 mg/ml.

Las películas unidireccionales de colágeno que contienen fármaco o agente se prepararon mediante la mezcla de la concentración apropiada del fármaco o agente con colágeno derivatizado de anhídrido glutárico (capa de depósito) descrito anteriormente. La mezcla se centrifugó a 3500 rpm durante 10 minutos si se observaban burbujas de aire. La mezcla entonces se vertió en un molde y se secó parcialmente hasta que se veía ligeramente gelatinosa. Entonces se colocó cuidadosamente una capa de barrera de composición de película de colágeno en la superficie de la capa de depósito y los moldes se colocaron nuevamente en una campana estéril de flujo laminar para deshidratar completamente la película unidireccional. La cinética de liberación se ajustó como se describió para los constructos no unidireccionales. Las películas con una capa de barrera son particularmente útiles para aplicaciones para la parte trasera del ojo de manera que el fármaco se administra eficazmente en niveles terapéuticos a las estructuras objetivo en el ojo y no se distribuye a todos los tejidos circundantes. Las películas que contienen barrera de esta invención se refieren a constructos o dispositivos a base de colágeno y a métodos para la administración local de fármaco, y en particular dirigida a un sistema implantable que se pretende que administre agentes terapéuticos a un tejido objetivo a la vez que se limita la exposición de los tejidos y fluidos circundantes a la vez que se consigue niveles sostenidos de fármaco, regional o sistémicamente .

Ajuste de las características iónicas de las composiciones de colágeno base Las reacciones de acilación para derivatizar colágeno soluble e insoluble han sido descritas por DeVore, et ál . en una serie de patentes (patentes estadounidenses 4,713,446, 4,851,513, 4,969,912, 5,067,961, 5,104,957, 5,201,764, 5,219,895, 5,332,809, 5,354,336, 5,476,515, 5,480,427, 5,631,243 y 6,161,544, cada una incorporada mediante esta referencia) . Un aumento en la densidad de carga negativa neta aumentará la unión iónica de los agentes con una carga positiva neta.

Los agentes de acilación específicos se usaron para alterar la carga neta y la densidad neta de las proteínas de tej ido intactas . Determinados agentes pueden usarse para cambiar la carga neta de positiva a negativa. Estos agentes incluyen, de modo no taxativo, anhídridos incluyendo anhídrido maleico, anhídrido succínico, anhídrido glutárico, anhídrido citractónico, anhídrido succínico de metilo, anhídrido itacónico, anhídrido glutárico de metilo, anhídrido glutárico de dimetilo, anhídrido ftálico y muchos otros anhídridos similares. Los cloruros ácidos incluyen, de modo no taxativo, cloruro de oxalilo, cloruro de malonilo y muchos otros. Los cloruros de sulfonilo incluyen, de modo no taxativo, cloruro de clorosulfonilacetilo, ácido clorosulfonilbenzoico, ácido 4-cloro-3 - (clorosulfonil) -5-nitrobenzoico, ácido 3- (clorosulfonil) -P-anísico y otros. Los ácidos sulfónicos incluyen, de modo no taxativo, ácido 3-sulfobenzoico y otros.

Determinados agentes pueden cambiar la carga neta de una positiva a dos negativas por sitio reaccionado. Los agentes específicos incluyen, de modo no taxativo, cloruro de 3 , 5 -dicarboxibencenosulfonilo y otros.

Determinados agentes pueden usarse para cambiar la carga neta de positiva a neutra por sitio reaccionado. Los agentes específicos incluyen, de modo no taxativo, anhídridos incluyendo anhídrido acético, anhídrido cloroacético, anhídrido propiónico, anhídrido butírico, anhídrido isobutírico, anhídrido isovalérico, anhídrido hexanoico y otros anhídridos; cloruros ácidos incluyendo cloruro de acetilo, cloruro de propionilo, cloruro de dicloropropionilo, ¦ cloruro de butirilo, cloruro de isobutirilo, cloruro de valerilo y otros; cloruros de sulfonilo incluyendo, de modo no taxativo, cloruro de etano sulfonilo, cloruro de metano sulfonilo, cloruro de 1-butano sulfonilo y otros.

Determinados agentes pueden usarse para cambiar la carga neta de positiva a dos positivas por sitio reaccionado. Los agentes específicos incluyen, de modo no taxativo, ácido 4 , 6-diamino-2-metiltiopirimidin-5-sulfónico y otros.

Estabilidad de los constructos de colágeno Mientras que la estabilidad y durabilidad de los diferentes constructos para la administración de fármacos de colágeno se puede evaluar mediante el monitoreo de la liberación del fármaco, se pueden usar otras pruebas para medir su estabilidad. Por ejemplo, la solidez de los constructos de colágeno se puede analizar con tripsina o colagenasa. Para la prueba de digestión de tripsina, una película, oblea, membrana, etc., de colágeno se evaluó mediante incubación sin fármaco en una solución de tripsina al 0.02% mezclada con amortiguador Trizma 1 M, pH 8.0 que contenía cloruro de sodio, cloruro de calcio y cloruro de magnesio. Después de 24 horas de incubación a 37 °C, se centrifugaron los viales para recuperar el sobrenadante y se analizaron para verificar la presencia de hidroxiprolina usando ensayos estándar. El perfil de degradación se determinó mediante el cálculo de la hidroxiprolina presente en el sobrenadante de incubación, que es indicativo de que el colágeno se degradó como resultado de la digestión de tripsina. Un constructo de colágeno estable debería aparecer en forma poco significativa cuando se incuba con. tripsina.

Para la prueba de colagenasa, una película, oblea, membrana, etc., de colágeno se incuba sin fármaco en colagenasa bacteriana en amortiguador fosfato de sodio, pH 7.4. Después de 24 horas de incubación a 37 °C, se centrifugaron los viales para recuperar el sobrenadante y se analizaron para verificar la presencia de hidroxiprolina usando ensayos estándar. El perfil de degradación se determinó mediante el cálculo de la hidroxiprolina presente en el sobrenadante de incubación, que es indicativo de que el colágeno se degradó como resultado de la digestión de colagenasa. Se demuestra que el grado de degradación es independiente de la concentración de colagenasa.

Ejemplos de fármacos para su administración Una variedad de fármacos son adecuados para su incorporación en los constructos de colágeno, coherente con sus dosificaciones y usos conocidos. Por lo tanto, aunque determinados ejemplos se mencionan más adelante en la sección de Ejemplos, esós fármacos son a modo de ejemplo únicamente. Los inventores reconocen que los constructos de colágeno proporcionan un sistema de administración de fármaco generalizable que puede usarse con muchos agentes o fármacos terapéuticos, o incluso diagnósticos, diferentes.

Como se muestra en los Ejemplos, los constructos de colágeno descritos en la presente, incluyendo los constructos de colágeno tratado previamente, proporcionan una liberación sostenida y de orden cero, o casi orden cero, del fármaco Latanoprost (éster F2a- 1 - isopropílico de 13 , 14-dihidro-17-fenil-18 , 19 , 20 - trinor-prostaglandin) .

Lantanoprost exhibe solubilidad acuosa limitada (alrededor de 50 yg/mL en amortiguador de fosfato) y se proporciona en acetato de metilo. Es fácilmente miscible en etanol y puede mezclarse en colágeno soluble. Por lo tanto, los resultados obtenidos con Latanoprost proporcionan un ejemplo específico que proporciona pruebas de que otros fármacos y agentes con baja solubilidad en agua o acuosa pueden también incorporarse en la película/obleas de colágeno descritas en la presente para proporcionar una administración que sea sostenida (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 meses o más) y/o controlada de orden cero o casi de orden cero.

Se presenta una discusión sobre fármacos con baja solubilidad en agua o acuosa para aplicación oftálmica en US 2010/09008993 Al (Proksch & Ward) .

Los ejemplos de fármacos oftálmicos con baja solubilidad en agua o líquido acuoso incluidas en las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste en agentes antiinflamatorios, agentes antiinfecciosos (incluyendo agentes antibacterianos, antifúngicos , antivirales, antiprotozoarios ) , agentes ántialérgicos , antihistamínicos , agentes antiproliferativos , agentes antiangiogénicos , antioxidantes, agentes antihipertensivos , agentes neuroprotectores , agonistas de receptores celulares, antagonistas de receptores celulares, agentes inmunomoduladores , agentes inmunosupresores , agentes reductores intraoculares ("IOP"), inhibidores de anhidrasa carbónica, mióticos inhibidores de la colinoesterasa, agonistas de prostaglandinas y del receptor de prostaglandina, derivados de prostaglandina F, antagonistas de prostaglandina F2a, inhibidores de ciclooxigenasa- 2 , agentes muscarínicos y combinaciones de estos .

Algunos ejemplos no limitativos de fármacos oftálmicos y su correspondiente solubilidad en agua se presentan en la Tabla 1: Tabla 1. Solubilidad de fármacos oftálmicos Los ejemplos no limitativos de glucocorticosteroides son: 21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, ameinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortin butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, idrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, triamcinolona hexacetonida, sus sales fisiológicamente aceptables, derivados de estos, combinaciones de estos y mezclas de estos. En una modalidad, el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en difluprednato, etabonato de loteprednol, prednisolona, combinaciones de estos y mezclas de estos.

Los ejemplos no limitativos de fármacos antiinflamatorios no esteroideos ("AINE") son: derivados de ácido aminoarilcarboxílico (por ejemplo, ácido enfenámico, etofenamato, ácido flufenámico, isonixina, ácido tneclofenámico, ácido mefenámico, ácido niflúmico, talniflumato, terofenamato, ácido tolfenámico) , derivados de ácido arilacético (por ejemplo, aceclofenac, acemetacina, alclofenac, amfenac, amtolmetina guacilo, bromfenac, bufexamac, cinmetacina, clopirac, diclofenac sódico, etodolac, felbinac, ácido fenclózico, fentiazac, glucametacina, ibufenac, indometacina, isofezolac, isoxepac, lonazolac, ácido metiazínico, mofezolac, oxametacina, pirazolac, proglumetacina, sulindac, tiaramida, tolmetina, tropesina, zomepirac) , derivados de ácido arilbutírico (por ejemplo, bumadizona, butibufeno, fenbufena, xenbucina) , ácidos arilcarboxílicos (por ejemplo, clidanac, ketorolac, tinoridina) , derivados de ácido arilpropiónico (por ejemplo, alminoprofeno, benoxaprofeno, bermoprofeno, ácido buclóxico, carprofeno, fenoprofeno, flunoxaprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, ibuproxam, indoprofeno, ketoprofeno, loxoprofeno, naproxeno, oxaprozina, piketoproleno, pirprofeno, pranoprofeno, ácido protizínico, suprofeno, ácido tiáprofénico, ximoprofeno, zaltoprofeno) , pirazoles · (por ejemplo, difenamizol, epirizol) , pirazolonas (por ejemplo, apazona, benzpiperilona, feprazona, mofebutazona, morazona, oxifenbutazona, fenilbutazona, pipebuzona, propifenazona, ramifenazona, suxibuzona, tiazolinobutazona) , derivados de ácido salicílico (por ejemplo, acetaminosalol , aspirina, benorilato, bromosaligenina, acetilsalicilato de calcio, diflunisal, etersalato, fendosal, ácido gentísico, salicilato de glicol, salicilato de . imidazol, acetilsalicilato de lisina, mesalamina, salicilato de morfolina, salicilato de 1-naftilo, olsalazina, parsalmida, acetilsalicilato de fenilo, salicilato de fenilo, salacetamida, ácido salicilamida o-acético, ácido salicilsulfúrico, salsalato, sulfasalazina) , tiazincarboxamidas (por ejemplo, ampiroxicam, droxicam, isoxicam, lornoxicam, piroxicam, tenoxicam) , ácido . epsilon.-acetamidocaproico, S- (51 -adenosil) -L-metionina, ácido 3-amino- -hidroxibutírico, amixetrina, bendazac, benzidamina, .alfa. -bisabolol, bucoloma, difenpiramida, ditazol, emorfazona, fepradinol, guayazuleno, nabumetona, nimesulida, oxaceprol, paranilina, perisoxal, proquazona, superóxido dismutasa, . tenidap, zileuton, sus sales fisiológicamente aceptables, combinaciones de estos y mezclas de estos.

Los ejemplos no limitativos de antibióticos incluyen doxorrubicina; aminoglicósidos (por ejemplo, amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas , butirosina, dibekacina, dihidroestreptomicina, fortimicina/s, gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, neomicina undecilenato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina) , anfenicoles (por ejemplo, azidanfenicol , cloranfenicol , florfenicol, tianfenicol) , ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampina, rifamicina SV, rifapentina, rifaximina) , .beta. -lactamas (por ejemplo, carbacefem (por ejemplo, loracarbef) ) , carbapenem (por ejemplo, biapenem, imipenem, meropenem, panipenem) , cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, céfixima, cefinenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforamida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetilo, cefprozil, cef oxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo sódico, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica, cefradina, pivcefalexina) , cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefinetazol, cefininox, cefotetano, cefoxitina) , monobactáraicos (por ejemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam) , oxacefem, flomoxef, moxalactama) , penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, hidroyoduro de penetamato, penicilina G benetaminica, penicilina G benzatínica, penicilina G benzohidroilaminica, penicilina G cálcica, penicilina G hidrabamínica, penicilina G potásica, penicilina G procainica, penicilina N, penicilina 0, penicilina V, penicilina V benzatínica, penicilina V hidrabamínica, penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina) , lincosamidas (por ejemplo, clindamicina, lincomicina) , macrólidos (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, eritromicina acistrato, eritromicina estolato, eritromicina glucoheptonato, eritromicina lactobionato, eritromicina propionato, eritromicina estearato, josamicina, leucomicinas , midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina) , polipéptidos (por ejemplo, anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina S, gramicidina/s , micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de cinc) , tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guaraeciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina) y otros (por ejemplo, cicloserina, mupirocina, tuberina) .

Otros ejemplos de antibióticos son los antibacterianos sintéticos, tal como 2, -diaminopirimidinas (por ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim) , nitrofuranos (por ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolium, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol , nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoin) , quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacin, ciprofloxacin, clinafloxacin, difloxacin, enoxacin, fleroxacin, flumequina, gatifloxacina, grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina) , sulfonamidas (por ejemplo, acetil sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-B, cloramina-T, dicloramina T, n2-formilsulfisomidina, n4-.beta.-D-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4'- (metilsulfamoil) sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol , sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfaraerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol , sulfametomidina, sulf metoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4 -sulfanilamidosalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, n-sulfanilil-3 , 4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona, acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanilico, p-sulfanililbencilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona) y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina, metenamina, anhidrometileno citrato de metenamina, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibomol) .

Los ejemplos no limitativos de agentes inmunosupresores incluyen dexametasona, ciclosporina A, azatioprina, brequinar, gusperimus, 6-mercaptopurina, mizoribina, rapamicina, tacrolimus (FK-506) , ánálogos de ácido fólico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex . RTM . , trimetrexato) , análogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina) , análogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur) , fluocinolona, triaminolona, acetato de anecortave, fluorometolona, medrisona y prednisolona.

Los ejemplos no limitativos de agentes antifúngicos incluyen polienos (por ejemplo, anfotericina B, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina) , azaserina, griseofulvina, oligomicinas , neomicina undecilenato, piirolnitrina, siccanina, tubercidina, viridina, alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina) , imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol) , tiocarbamatos (por ejemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato) , triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol , terconazol) , acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, dihidrocloruro . de diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujothion, ácido undecilénico y propionato de cinc .

Los ejemplos no limitativos de agentes antivirales incluyen aciclovir, carbovir, famciclovir, ganciclovir, penciclovir y zidovudina.

Los ejemplos no limitativos de agentes antiprotozoarios incluyen isetionato de pentamidina, quinina, cloroquina y mefloquina.

Hablando de manera más general, los fármaco oftálmicos incluyen de modo no taxativo, antibióticos, antifúngicos , antivirales, antiinflamatorios, antiglaucoma, anti-VEGF y similares. Algunos ejemplos específicos de fármacos oftálmicos incluyen antibióticos tal como tetraciclina, clortetracilina, bacitracina, neomicina, polimixina, gramicidina, oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina, penicilina, kanamicina, amikacina, sisomicina, tobramicina, garamicina, ciprofloxacina, norfloxacina y eritromicina; antibacterianos tal como sulfonamidas , sulfacetamida, sulfametizol y sulfisoxazol ; antivirales, incluyendo idoxuridina; y otros agentes antibacterianos tal como nitrofurazona y propionato de sodio; antialergénicos tal como antazolina, metapirilina, clorfeniramina, pirilamina y profenpiridamina; antiinflamatorios tal como cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, dexametasona, 21-fosfato de dexametasona, fluocinolona, medrisona, prednisolona, metilprednisolona, 21-fosfato de prednisolona, acetato de prednisolona, fluorometolona, betametasona, fluocortolona, indometacina y triamcinolona; decongestivos tal como fenilefrina, nafazolina y tetrahidrazolina; mióticos y anticolinesterasas tal como pilocarpina, salicilato de eserina, carbacol, fluorofosfato de diisopropilo, yoduro de fosfolina, ecotiofato, fisostigmina y bromuro de demecaro; midriáticos tal como sulfato de atropina, ciclopentolato, homotropina, escopolamina, tropicamida, eucatropina e hidroxianfetamina; simpaticomiméticos tal como epinefrina e immunosupresores tal como ciclosporina y azatioprina.

Los ejemplos de fármacos para el tratamiento de glaucoma incluyen beta bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol) , inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, brinzolamida y dorzolamida) , antagonistas .alfa 1 (por ejemplo, nipradolol) , agonistas alfa 2 (por ejemplo iopidina y brimonidina) , mióticos (por ejemplo, pilocarpina y epinefrina) , análogos de . prostaglandina (por ' ejemplo, latanoprost (éster F2a-l-isopropílico de 13 , 14-dihidro-17-fenil-18 , 19, 20-trinor-prostaglandina) , travoprost, unoprostona y los compuestos establecidos en las patentes estadounidenses N° 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368, y 5,151,444), "lípidos hipotensivos " (por ejemplo, bimatoprost y los compuestos establecidos en la patente estadounidense N° 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo, los compuestos descritos en la patente estadounidense N° 4,690,931, particularmente eliprodil y R-eliprodil, como se establecen en la solicitud pendiente estadounidense, N° de serie 60/203,350 (PCT/US01/15074; PCT/USOl/15169) y los compuestos adecuados O 94/13275, incluyendo memantina.

Los ejemplos de agentes terapéuticos con baja solubilidad en solución acuosa para aplicaciones óticas puede también incluir epinefrina, esteroides, determinados antibióticos como se describen anteriormente y neurotrofinas . Otros ejemplos de fármacos incluyen, de modo no taxativo, Auralagan (benzocaína más antipirina) , Ciprodex (ciprofloxacina y dexametasona) , Cortisporina (hidrocortisona, polimiixina y neosporina) , Trietanolamina y Ofloxacina (Floxina) .

Los ejemplos de agentes terapéuticos' para aplicación en los senos incluyen, de modo no taxativo, (1) esteroides seleccionados del grupo que consiste en beclometasona, flunisolida, fluticasona, tríameinolona, mometasona, aclometasona, desonida, hidro cortisona, betametasona, clocortolona, desoximetasona, fluocinolona, flurandrenolida, mometasona, prednicarbato; ameinonida, desoximetasona, diflorasona, fluocinolona, fluocinonida, halcinonida, clobetasol, betaraetasona aumentada, diflorasona, halobetasol, prednisona, dexametasona y metilprednisolona; (2) antimicrobianos seleccionados del grupo que consiste en: amantadina, amrimantadina, oseltamivir, zanamivir,' inoglicosidas, amikacin, tobramicin, amoxicilina, amoxicilina/clavulanato, anfotericina B, ampicilina, ampicilina/sulbactam, atovaquona, azitromicina, cefazolina, cefepime, cefotetan, cefpdoxima, ceftazidima, cefiriaxona, cefuroxima, cefroxima axetilo, chioramphenicol , clotrimazol, ciprofloxacina, claritromicina, dapsona, doxiciclina, eritromicina, fluconazol, foscarnet, ganciclovir, atifloxacina, imipenem/cilastatina, itraconazoico, ketoconazol , metronidazol , nistatina, penicilinas incluyendo penicilina G, pentamidina, piperacilina/tazobactam, rifampina, quinupristina-dalfopristina, ticarcilina/clavulanato, trimetoprim/sulfametoxazol, valaciclovir, mafenida, sulfadiazina de plata, mupirocina, nistatina, triameinolona/nistatina, clotrimazol/betametasona, clotrimazol, ketoconazol, butoconazol, miconazol, tioconazol, químicos similares a detergente que destruyen o inactivan microbios, menfegol y N-docasanol, químicos que bloquean la unión microbiana a células diana, químicos que inhiben la entrada de patógenos infecciosos en las células, polímeros sulfatados, polímeros sulfonados, agentes antirretrovirales, agentes que cambian la condición del tejido para hacerlo hostil a los microbios, agentes que alteran el pH de la mucosa, gel amortiguador, acidform, microbios no patógenos que inactivan o inhiben el crecimiento de microbios patógenos y metales antimicrobianos.

Otros ejemplos de agentes incluyen corticosteroides u otros fármacos antiinflamatorios como se describen anteriormente (por ejemplo, un AINE) , descongestivos (por ejemplo, vasoconstrictor), agentes reductores de la mucosa (por ejemplo, un expectorante o mucolítico) , agentes que evitan o modifican una respuesta alérgica (por ejemplo, un antihistamínico, inhibidor de citocina, inhibidor . de leucotrieno, inhibidor de IgE, inmunomodulador) , agentes anestésicos con o sin un agente vasoconstrictor (por ejemplo Xilocaína con o sin Epinefrina) , agentes analgésicos, agentes hemostáticos para detener el sangrado, agentes antiproliferativos, agentes citotóxicos por ejemplo células madres, preparaciones de genes o de terapia génica, vectores virales que portan proteínas o ácidos nucleicos tal como ADN o AR m codificantes de funciones o sustancias terapéuticas importantes, agentes cauterizantes por ejemplo nitrato de plata, etc.

En general, los fármaco se agregan a películas o capas de película de depósito de fármacos a concentraciones adecuadas para proporcionar liberación sostenida, y en algunas modalidades, liberación controlada, para una actividad terapéutica apropiada durante los períodos de tiempo de administración deseados. Por ejemplo, como se describe en los Ejemplos, Latanoprost (Xalatan") , una medicación que reduce la presión dentro del ojo, puede agregarse como una solución en etanol a soluciones de colágeno derivatizado reconstituidas para producir un constructo de película que proporciona al menos 3 meses de administración diaria de al menos alrededor de 1.5 pg/día. Se proporcionan otros, ejemplos en la Descripción Detallada y en los Ejemplos.

Otras películas o capas de película de depósito de fármacos pueden prepararse de manera similar para proporcionar la administración de cantidades terapéuticamente eficaces de cada fármaco. En algunas modalidades, los sistemas de administración se preparan mediante la formación de películas o membranas de colágeno acilado, que contiene concentraciones terapéuticas extendidas de fármacos seleccionados y la exposición del fármaco, que contiene las composiciones a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno u otra privada de oxígeno durante períodos de tiempo en el intervalo de alrededor de 14 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 15 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 16 a alrededor de 18 minutos, alrededor de 15, alrededor de 16, alrededor de 17, alrededor de 18 o alrededor de 19 minutos. En algunas modalidades, el tiempo de exposición es de aproximadamente 18 minutos.

La exposición a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno (u otra libre de oxígeno) se lleva a cabo para producir películas, obleas o membranas de colágeno como características de resorción definidas en el intervalo de mayor que alrededor de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, a alrededor de 6 meses o hasta más que 6 meses, las características de resorción se controlan mediante el tiempo de exposición a la luz ultravioleta en la atmósfera libre de oxígeno. Por ejemplo, se puede usar una exposición de alrededor de 18 minutos (o desde 17 a 19 minutos) para producir películas o membranas que se resorben o degradan después de alrededor de 6 meses. En algunas modalidades, la liberación es por un período mayor que 6 meses pero menor que un año; por un período mayor que 6 meses pero menor que 9 meses; por un período mayor que 6 meses pero menor que 8 meses; o por un período mayor que 6 meses pero menor que 7 meses. Otros ejemplos de perfiles de liberación para la liberación sostenida y/o controlada se describen en la presente.

La presente invención proporciona una cantidad de ventajas. Por ejemplo, las técnicas y composiciones de película de colágeno de la presente facilitan un abordaje mejorada para la administración sostenida, y en algunas modalidades, controlada de agentes activos donde se necesitan una dosis precisa y una colocación correcta. La dosis se puede ajustar hasta cualquier cantidad deseada, es decir, mediante la modificación de la concentración del compuesto en la película o del tamaño de la película, y la naturaleza sólida de la película permite su colocación en cualquier lugar del cuerpo que pueda ser alcanzada mediante técnicas quirúrgicas . Estas características aseguran que un compuesto administrado logra una determinada concentración en un lugar específico, reduciendo la posible inexactitud debida a una dosis equivocada o a una colocación inapropiada .

Patología ocular específica: Glaucoma El glaucoma es la causa principal de ceguera a nivel mundial. Mientras que la etiología exacta no se conoce, existe bien una sobreproducción o una salida reducida del humor acuoso del ojo, lo cual causa una presión intraocular (IOP, por sus siglas en inglés) elevada. La IOP elevada causa daños en el nervio óptico y, si no se trata, puede dar como resultado la pérdida de la visión.

Existen varios subtipos de glaucoma. El tratamiento inicial es usualmente medicación tópica para disminuir la IOP mediante ya sea la reducción de la producción acuosa o mediante el aumento del drenaje acuoso a través de la red trabecular o de los canales uveoesclerales . La medicación oral también está disponible pero raramente se usa a largo plazo debido a los efectos secundarios. Se lleva a cabo la cirugía cuando los tratamientos médicos no controlan la IOP.

La hipertensión ocular es una afección donde la presión intraocular se eleva pero donde no . ocurre una pérdida evidente de la función visual; se considera que los pacientes corren riesgo de un desarrollo eventual de pérdida visual asociada al glaucoma. Si se detecta de manera temprana la hipertensión ocular y se trata rápidamente con medicaciones que reduzcan eficazmente la presión intraocular elevada, generalmente se puede mejorar la pérdida de la función visual o su deterioro progresivo.

La administración de fármaco a base de colágeno proporciona un medio simple y eficaz de administración de agentes que reducen la presión directamente en el sitio afectado para tratar el -glaucoma y la hipertensión ocular.

Los ejemplos de agentes usados para tratar el glaucoma y la hipertensión ocular que puede administrarse usando los constructos a base de colágeno descritos en la presente incluyen: beta bloqueadores (por ejemplo, timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol, levobunolol, propranolol) ; inhibidores de anhidrasa carbónica (por ejemplo, dorzolamida) ,· antagonistas de .alfa 1 (por ejemplo,); agonistas de .alfa 2 (por ejemplo iopidina y brimonidina) , mióticos (por ejemplo, pilocarpina e inhibidores de la fosfodiesterada; simpaticomiméticos (por ejemplo, epinefrina) , análogos de prostaglandina (por ejemplo, travoprost, unoprostona y los compuestos establecidos en la patente estadounidense N° 5,889,052; 5,296,504; 5,422,368; y 5,151,444), "lípidos hipotensivos" (por ejemplo, bimatoprost y los compuestos establecidos en la patente estadounidense N° 5,352,708), y neuroprotectores (por ejemplo, los compuestos descritos en la patente estadounidense N° 4,690,931, particularmente eliprodil y R-eliprodil, como se establecen en el documento estadounidense, N° de serie 60/203,350 (PCT/US01/15074; PCT/USOl/15169) y los compuestos adecuados WO 94/13275, incluyendo memantina.

Bajo anestesia local o tópica, el constructo para la administración de fármacos a base de colágeno que contiene una medicación para bajar la presión se implantaría quirúrgicamente debajo de la conjuntiva o de la cápsula de tenon, aproximadamente 3 mm detrás del limbo y entre los músculos rectos. Esta proporcionaría una administración de fármaco de largo plazo de orden cero, o casi de orden cero, en una cantidad terapéutica pero que esencialmente no necesita del involucramiento del paciente. La medicación se liberaría y difundiría a través de la conjuntiva hacia la película lagrimal, bañando constantemente la córnea y penetrando en el ojo. Además, una colocación epiescleral del constructo para la administración de fármaco a base de colágeno sería directamente sobre el cuerpo ciliar, la red trabecular y el canal Schlemm, que son los sitios diana para la terapia contra el glaucoma. Por lo tanto, la colocación epiescleral también permitirá la difusión transescleral hacia estos tejidos, una ventaja que no presenta la medicación tópica. Por consiguiente, los sistemas y constructos para la administración de fármacos descritos en la presente proporcionan métodos para tratar glaucoma e hipertensión ocular.

Administración de fármacos después de una operación Otra situación en la que los constructos para la administración de fármaco a base de colágeno pueden usarse es después de la cirugía. Los cirujanos prescriben medicaciones de manera rutinaria después de todo tipo de cirugías. Por ejemplo, en casi todos los casos, un cirujano oftálmico prescribirá antibióticos tópicos como profilaxis contra la infección. Los corticosteroides tópicos y/o los fármacos antiinflamato ios no esteroideos (AINE) tópicos también se dispensan de manera rutinaria y se usan comúnmente al menos cuatro veces al día. A veces a los pacientes les resulta difícil la administración de estos medicamentos durante el período postoperatorio debido a la hinchazón del tejido, el aumento del lagrimeo y la irritación. Un . sistema de administración pasiva de fármacos, colocado debajo de la conjuntiva o de la cápsula de tenon mediante cirugía al finalizar el caso, eliminaría la necesidad de que los pacientes se administren los fármacos postoperatorios. Por lo tanto, los sistemas y constructos para la administración de fármacos descritos en la presente proporcionan métodos para tratar o prevenir la infección postoperatoria y otras complicaciones postoperatorias.

Los fluidos subconjuntivales provocarán la hidrólisis del colágeno en el dispositivo, liberando de esta manera los fármacos continuamente en el espacio bajo la cápsula de tenon o subconjuntival . Mientras los fármacos se liberan, estos se difundirían a través de la conjuntiva y hacia la película lagrimal, bañando constantemente la córnea y penetrando en el ojo. Además, dado que el dispositivo está colocado en la epiesclera, algunos de los fármacos se difundirán en el ojo a través de la esclerótica; esto es una ventaja que no está presente en la aplicación tópica. Después de un tiempo predeterminado, el dispositivo de administración de colágeno desaparecerá completamente .

Tratamiento de sinusitis ' Los constructos para la administración de fármacos a base de colágeno también se pueden usar para administrar fármacos directamente en los senos, que son un sitio frecuente de infección, para el tratamiento de la sinusitis. Son cerrados, difíciles de acceder y proporcionan un entorno adecuado para que los organismos proliferen. Más de 37 millones de estadounidenses sufren de al menos un episodio de sinusitis aguda cada año. Esto representa aproximadamente 1 de 7 estadounidenses. La prevalencia de la sinusitis se disparó en la última década posiblemente debido al aumento en la polución, la dispersión urbana y la resistencia aumentada a los antibióticos. Para la sinusitis aguda, los síntomas incluyen dolor/presión facial, obstrucción nasal, secreción nasal, sentido del olfato disminuido y tos no debida al asma (en niños) . De manera adicional, las personas que sufren este trastorno pueden tener fiebre, fatiga, dolor dental y tos.

La sinusitis es una infección de los senos o inflamación de los senos. La infección es f ecuentemente el resultado de etiologías bacterianas, virales o fúngicas. Streptococcus pneumonía es la causa más común de infecciones agudas de los senos. Cuando hay una infección, usualmente hay presión de los senos en ambas mejillas y pesadez de los senos acompañada ocasionalmente de tos crónica. En muchos pacientes, la tos crónica es causada por sinusitis aguda. La sinusitis también presenta goteo postnasal con fiebre de bajo grado y escalofríos .

Otras bacterias involucradas en la sinusitis aguda incluyen la bacteria H. influenza, que es más común en niños menores de seis años, e infección por bacteria catarrhalis. Los pacientes con alergias nasales pueden desarrollar infecciones de los senos debido un bloqueo en la abertura de los senos en la cavidad nasal. El seno etmoidal, el seno maxilar y el seno frontal, todo ellos drenan hacia la cavidad nasal. Estas se bloquean como resultado de la inflamación de la membrana mucosa.

Las infecciones en los senos tienen altas tasas de recurrencia. Otro factor que contribuye a la gravedad de las infecciones de los senos es el hecho de que los senos proporcionan una capa adicional de protección para los organismos que lo albergan, y estos son, por lo tanto, difíciles de erradicar. Una vez más, estos hechos indicarían que un mejor medio para dirigir la administración sería más efectivo.

La sinusitis de corto plazo (aguda) usualmente dura menos de 4 semanas . Hasta dos tercios de la población con sinusitis aguda mejora sin tratamiento de antibióticos. Las infecciones de los senos son causadas comúnmente por infecciones virales, que no responden a los antibióticos. La mayoría de las personas se recuperan completamente cuando son tratadas con un antibiótico para la sinusitis aguda que está causado por una infección bacteriana.

La sinusitis que dura 8 semanas o más se llama sinusitis crónica. Es más difícil de tratar y responde más lentamente a los antibióticos que la sinusitis aguda. La terapia de antibióticos, se recomienda usualmente para la sinusitis crónica y puede necesitar de un ciclo de tratamiento más largo y múltiples antibióticos. Un corticosteroide que reduce la inflamación y la hinchazón del revestimiento de los conductos nasales también puede usarse durante el tratamiento.

En algunas personas, una infección de los senos puede ser causada por un hongo o una bacteria distinta de las que usualmente se asocian a la sinusitis. Las personas que tienen un sistema inmunitario deteriorado corren el riesgo de estas infecciones inusuales. Esto también puede incluir a las personas que deben usar medicaciones de corticosteroides orales o por inhalación. La sinusitis fúngica, que representa un número significativo de casos de sinusitis crónica, no responde al tratamiento con antibióticos y puede necesitar tratamiento con medicaciones antifúngicas, corticosteroides o cirugía.

La cirugía puede ser necesaria cuando fallan los antibióticos durante un período de tiempo prolongado. Los síntomas de la sinusitis crónica son a veces vagos y pueden no responder bien al tratamiento. Puede tomar tiempo y paciencia encontrar un tratamiento exitoso. Por lo tanto, una modalidad de tratamiento duradera serviría para esta población de pacientes extremadamente bien.

Los antibióticos orales son uno de los tratamientos más prescritos para los pacientes de sinusitis crónica. Para este tratamiento, los doctores prescriben una cantidad de antibióticos de amplio espectro que un paciente toma a diario durante aproximadamente 2-3 semanas.

Los antibióticos nebulizados son un medio de tratamiento para infecciones tópicamente. Este tratamiento consiste en respirar los antibióticos a través la nariz, que permite que los antibióticos para llegar directamente a la fuente del problema. En casos seleccionados, la terapia de antibióticos intravenosa es el método seleccionado.

Algunos de los agentes utilizados actualmente son: Antibióticos, tal como Amoxil (Amoxac lina) , Augmentina (amoxacilina-clavulato) , Avelox (Moxifloxacina HCl) , Bactrim (Sulfametoxazol-Trimetoprim) , Biaxina (claritromicina) , Cipro (ciprofloxacina) , Avelox (moxifloxacina) , Doxiciclina, Levaquina (levofloxacina) , Tequin (gatifloxacina) , Zitromax (azitromicina) ; Descongestivos, tal como, Claritina (loratadina) , Clarinex (desloratadina) , Allegra (fexofenadina) , Zyrtec (cetirizina HCL) , Chlor-Trimeton (clorfeneramina maleato) ; y otros fármacos, tal como corticosteroides, antihistamínicos o pseudoefedrina .

La cirugía de los senos es la última línea de defensa para los doctores para aliviar una afección de sinusitis crónica. La mayoría de las cirugías son cirugías endoscópicas , lo cual permite al cirujano a operar sin hacer incisiones faciales. La cirugía por lo general se logra en una a tres horas, y puede llevar varias semanas para la completa recuperación.

Un mecanismo duradero de administración de fármacos para los senos deberla ser una buena contribución al arsenal de los médicos tratantes. Un agente farmacéutico, cuando logra un mayor tiempo de residencia en un entorno hostil, debería tener una mayor oportunidad para erradicar exitosamente los organismos así como prevenir la recurrencia de la enfermedad. Por lo tanto, los constructos para la administración de fármacos a base de colágeno, junto con los antibióticos apropiados, agentes antivirales, agente antifúngicos , agentes antiinflamatorios y otros remedios proporcionarán un medio muy eficaz para el tratamiento preferencial de infecciones bacterianas, fúngicas y virales de los senos .

Los constructos pueden insertarse directamente en una o más cavidades o vías anatómicas de origen natural o artificiales, tal como una cavidad nasal de narina, conducto auditivo, interior del seno, etc., para administrar una sustancia terapéutica a los tejidos ubicados adyacentes a o cerca del dispositivo implantado.

Al igual que los constructos preparados para uso óptico, los constructos para uso en los senos se preparan mediante la adición del fármaco a películas o capas de película de depósito de fármacos a concentraciones adecuadas para proporcionar liberación sostenida, y en algunas modalidades, liberación controlada, para una actividad terapéutica apropiada durante los períodos de tiempo de administración deseados. En algunas modalidades, los sistemas de administración se preparan mediante la formación de películas o membranas de colágeno acilado que contiene concentraciones terapéuticas extendidas de fármacos seleccionados y la exposición del fármaco que contiene las composiciones a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno (u otra libre de oxígeno) durante períodos de tiempo en el intervalo de alrededor de 14 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 15 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 16 a alrededor de 18 minutos, alrededor de 15, alrededor de 16, alrededor de 17, alrededor de 18 o alrededor de 19 minutos. En algunas modalidades, el tiempo de exposición es de aproximadamente 18 minutos. La exposición a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno (u otra libre baja en oxígeno) se lleva a cabo para producir películas o membranas de colágeno como características de resorción como se' describe en la presente, por ejemplo, en el intervalo de mayor que alrededor de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, hasta alrededor de 6 meses, las características de resorción se controlan mediante el tiempo de exposición a la luz ultravioleta en una atmósfera libre de oxígeno.

Terapia de otitis media Otra aplicación de los constructos para la administración de fármacos a base de colágeno es la administración de fármacos al oído medio para el tratamiento de otitis media. El oído medio tiene algunas de las mismas características resistentes que los senos. La otitis media es una inflamación y/o infección del oído medio. La otitis media aguda (infección aguda del oído) ocurre cuando hay una infección bacteriana o viral del líquido del oído medio, que causa la producción de líquido o infección. La otitis crónica media ocurre cuando la trompa de eustaquio se bloquea repetidamente debido a alergias, infecciones múltiples, traumatismo de oído o inflamación de las adenoides.

La otitis media es la segunda enfermedad más común en la niñez, después de la infección respiratoria superior. También es la causa más común durante la niñez de visitas al consultorio del médico, representando aproximadamente 20 millones de visitas anuales al médico. Varios estudios epidemiológicos informan que la tasa de prevalencia de la otitis media aguda es 17-20% en los primeros 2 años de vida y 90% de los niños tienen al menos una efusión de oído medio documentada a los dos años de edad. La otitis media aguda es una enfermedad recurrente. Más de un tercio de los niños sufren 6 o más episodios de otitis media aguda antes de los 7 años de edad .

La otitis media crónica supurativa es una inflamación crónica del oído medio que persiste durante al menos 6 semanas y está asociada a otorrea a través de un tímpano perforado, un tubo de timpanostomía permanente o una miringotomía quirúrgica. La morbilidad a partir de esta enfermedad sigue siendo significativa, a pesar del uso frecuente de antibióticos sistémicos para tratar la dolencia y sus complicaciones. Las complicaciones intratemporales e intracraneales de la otitis media son los 2 tipos más importantes . Las complicaciones intratemporales incluyen pérdida de la audición (conductiva y sensorineural) , perforación de la membrana de tímpano (aguda y crónica) , otitis media crónica supurativa (con o sin colesteatoma) , colesteatoma, timpanosclerosis, mastoiditis, petrositis, laberintitis, parálisis facial, granuloma de colesterol y dermatitis eccematoide infecciosa. Las complicaciones intracraneales incluyen meningitis, epiema subdural, absceso cerebral, absceso extradural, trombosis del seno lateral e hidrocefalia otítica.

El cumplimiento, duración de la terapia y costo son problemas importantes en el tratamiento de niños con otitis media aguda. Los determinantes primarios de cumplimiento parecen ser la frecuencia de dosis, palatabilidad del agente y la duración de la terapia. Las dosis menos frecuentes son más deseables que las dosis más frecuentes, que interfieren con las rutinas diarias. La terapia de corta duración aumenta el cumplimiento pero debería usarse solo cuando se asegura una eficacia clínica igual. En muchos casos, la permeabilidad determina en última instancia el cumplimiento en niños.

La mayoría de los casos de otitis media externa ocurren después de un episodio de otitis media aguda y 67% de los pacientes desarrollan una efusión del oído medio. La duración media de las efusiones, es de 23 días, pero muchas persisten durante más tiempo. La mayoría de los casos de otitis media crónica están asociados a la pérdida de la .audición conductiva, con un promedio aproximado de 25 dB. Las siguientes son algunas de las muchas técnicas dedicadas al tratamiento médico a pacientes con otitis media externa: antimicrobianos; antihistamínicos-descongestivos , esteroides intranasales y sistémicos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE) , mucolíticos y un manejo exhaustivo de los síntomas alérgicos.

Continúa la controversia respecto al manejo óptimo de la otitis media. Los regímenes terapéuticos actuales de tubos y antibióticos parecen muy inadecuados en muchos casos. Claramente un tratamiento más duradero sería óptimo, dado que aquí también un constructo para la administración de fármacos a base de colágeno le proporcionaría a los pacientes un tratamiento más eficaz y duradero. El constructo puede ser insertado a través de una abertura preexistente que se utilizó para la colocación de tubos. Las estructuras de tejido del oído interno que pueden ser objetivo para los fines del tratamiento, incluyen, de modo no taxativo, la cóclea, el saco/ducto endolinfático, el laberinto vestibular y todas las cavidades (y tubos conectores) que incluyan estos componentes. El acceso a estas y otras regiones de tejido del oído interno se logra comúnmente a través de una variedad de estructuras, incluyendo, de modo no taxativo, la membrana de la ventana redonda, la ventana oval/pie del estribo, el ligamento anular y la cápsula ótica/hueso temporal, todos los cuales se consideran "estructuras de tejido de interconexión del oído medio/interno" . Además, tal como se usa en la presente, "oído medio" significa la zona de tejido fisiológico que contiene aire detrás de la membrana del tímpano (por ejemplo, la membrana del tímpano) y delante del oído interno.

Una vez más, el constructo tendrá un tiempo de residencia prolongado en el oído medio y por lo tanto será más duradero. Esta durabilidad proporcionará un tratamiento más eficaz contra organismos patógenos, así como úna reducción en la posibilidad de una enfermedad recurrente, debido a su capacidad de erradicar más completamente los organismos patógenos.

Al igual que los constructos preparados para uso óptico o en los senos, los constructos para uso ótico se preparan mediante la adición del fármaco a películas o capas de película de depósito de fármacos a concentraciones adecuadas para proporcionar liberación sostenida, y en algunas modalidades, liberación controlada, para una actividad terapéutica apropiada durante los períodos de tiempo de administración deseados. En algunas modalidades, los sistemas de administración se preparan mediante la formación de películas o membranas de colágeno acilado que contiene concentraciones terapéuticas extendidas de fármacos seleccionados y la exposición del fármaco que contiene las composiciones a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno durante períodos de tiempo en el intervalo de alrededor de 14 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 15 a alrededor de 19 minutos, alrededor de 16 a alrededor de 18 minutos, alrededor de 15, alrededor de 16, alrededor de 17, alrededor de 18 o alrededor de 19 minutos. En algunas modalidades, el tiempo de exposición es de aproximadamente 18 minutos. La exposición a radiación ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno (u otra libre de oxígeno) se lleva a cabo para producir películas o membranas de colágeno como características de resorción definidas, como se describe en la presente, en el intervalo de mayor que alrededor de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, a alrededor de 6 meses o hasta más que 6 meses, las características de resorción se controlan, al menos en parte, mediante el tiempo de exposición a la luz ultravioleta en una atmósfera de nitrógeno.

Las características y otros detalles de la invención serán descritos y señalados de manera más particular en los siguientes ejemplos que describen técnicas preferidas y resultados experimentales. Estos ejemplos se proporcionan con fines de ilustrar la invención y no deberían entenderse como limitativos, particularmente en lo que refiere al fármaco ejemplificado.

EJEMPLOS Ejemplo 1. Liberación sostenida a partir de películas multidireccionales a base de colágeno.

Preparación del colágeno Se obtuvo colágeno purificado digerido con pepsina a 3 mg/mL de Advanced Biomatrix, Inc. y se derivatizó con anhídrido glutárico como se describió previamente (patentes estadounidenses N° 5,631,243 y 5,492,135, que se incorporan mediante esta referencia. A grandes rasgos, la solución de colágeno se ajustó a pH 9.0 con NaOHIO N y 1 N. Mientras se agitaba la solución, se agregó anhídrido glutárico al 10% (peso de colágeno) . Durante 5 minutos se continuó la agitación y se mantuvo el pH.

El pH de la solución entonces se ajustó a 4.3 con HCL 6 N y 1 N . para precipitar el colágeno derivatizado . El precipitado se centrifugó a 3500 rpm durante 20 minutos y se lavó una vez con agua desionizada libre de pirógeno y luego se volvió a disolver en amortiguador fosfato (amortiguador fosfato 0.01 M, pH 7.4) para lograr una concentración final de aproximadamente 30 mg/ml.

Preparación de sistemas de administración de colágeno que contienen Lantanopros Para preparar películas u obleas de colágeno con Latanoprost (éster F2a-l-isopropílico de 13 , 14-dihidro-17-fenil-18 , 19 , 20-trinor-prostaglandina) , se mezclaron 50 µ?? de Latanoprost en etanol a 50 g/pL con 1 mL de colágeno derivatizado descrito anteriormente. La mezcla se centrifugó a 3500 rpm durante 10 minutos si se observan burbujas de aire. Alícuotas de 100 µ?. de la mezcla que contenían 250 µ? de Latanoprost se colocaron mediante jeringa en moldes de polipropileno de 8 mm de diámetro. Los moldes se colocaron en una campana de flujo laminar hasta que el colágeno concentrado con Lantanoprost estuviera seco.

A. Películas/obleas de colágeno polimerizadas Las películas u obleas de colágeno seco se colocaron en una cámara de atmósfera controlada que contenía una lámpara ultravioleta que emitía 254 nm de radiación. Antes de activar la lámpara ultravioleta, la cámara se purgó con gas nitrógeno.. Después de 5 minutos de purgado, el puerto de salida se cerró, se activó la luz ultravioleta y la composición de colágeno se expuso a 254 nm de radiación ultravioleta durante 14-18 minutos mientras que se continuaba con el purgado de la cámara para mantener la expansión en la cámara. Los materiales resultantes se mencionan en la presente como "películas/obleas polimerizadas" .

B. "Películas/obleas de colágeno previamente tratadas" Se preparó otro conjunto de películas/obleas como se describió anteriormente. En este caso, sin embargo, las películas/obleas que contenían 250 µ? de Lantanoprost por oblea se trataron previamente con amortiguador fosfato 0.1 durante 7 días para permitir la liberación de bolo inicial del fármaco antes de su uso en experimentos. Las preparaciones se mencionan como las "películas/obleas tratadas previamente" .

C. Geles polimerizantes de colágeno in situ Los geles polimerizantes de colágeno in situ se prepararon mediante diálisis prolongada de colágeno precipitado por sal contra EDTA 0.035 M con aumento por etapa de pH a 7.5. El Lantanoprost se disolvió en etanol y se agregó a geles polimerizantes de colágeno para proporcionar depósitos de gel que contenían 250 g de Lantanoprost/100 L de gel de colágeno.

Evaluación de la liberación de Lantanoprost in vitro En el primer experimento, los geles de colágeno que contenían Lantanoprost se incubaron en 1.0 mL de solución salina fisiológica a 37 °C. El volumen total de 1.0 mL se retiró en períodos de tiempo en el intervalo desde 1 día a 27 días y se reemplazó con 1.0 mL de amortiguador nuevo. La concentración de Lantanoprost en alícuotas de amortiguador se midió mediante análisis por HPLC (Millennium Research Laboratories) . La detección a niveles de nanogramos se validó usando estándares de Lantanoprost y se generaron curvas de concentración.

En el segundo experimento, cuatro películas/obleas polimerizadas de 8 mm de diámetro se colocaron en viales de 1.5 mL que contenían 1 mL de amortiguador fosfato 0.1 M, pH 7.4. Los viales se colocaron en una cámara de temperatura controlada a 37 °C. Dos de las películas/obleas se expusieron a radiación UV durante 14 minutos. El segundo conjunto de películas/obleas se expuso a radiación UV durante 18 minutos. En varios intervalos de tiempo a partir del día 1 al día 180 la totalidad del 1.0 mL de amortiguador se retiró de los viales y se reemplazó con amortiguador nuevo. La solución recolectada de amortiguador se analizó entonces para verificar la presencia de Lantanoprost usando un kit EIA (Cayman Chemical) . Se continuó retirando el amortiguador de las muestras de Lantanoprost expuestas a UV durante 18 minutos durante más de 240 días. El segundo conjunto de películas/obleas expuesto a radiación UV durante 14 minutos comenzó a degradarse después de 180 días. Se presentan los resultados iniciales más adelante. Los resultados de ensayos adicionales para la concentración de Lantanoprost están pendientes .

En el tercer experimento, tres películas/obleas polimerizadas tratadas previamente de 8 mm de diámetro, que contenían 250 µ? de Latanoprost por oblea, se colocaron en viales de 1.5 mL que contenían 1 mL de amortiguador fosfato 0.1 M, pH 7.4. Los viales se colocaron en una cámara de temperatura controla da a 37 °C. En varios intervalos de tiempo a partir del día 1 (después del tratamiento previo) al día 70 la totalidad del 1.0 mL de amortiguador se retiró de los viales y se reemplazó con amortiguador nuevo. La solución recolectada de amortiguador se analizó entonces para verificar la presencia de Lantanoprost usando un kit EIA (Cayman Chemical) . Se continuó retirando el amortiguador de las muestras de Lantanoprost durante más de 140 días. Se presentan los resultados de ensayos adicionales más adelante . Los resultados de ensayos adicionales de liberación de Lantanoprost a partir del día 70 hasta el día 148 a partir de películas/obleas tratadas previamente están pendientes.

Tanto los geles polimerizantes de colágeno in situ como las películas/obleas de colágeno sólido produjeron liberación sostenida de Lantanoprost. El análisis por HPLC de la liberación a partir de geles polimerizantes mostró una liberación inicial mayor de Lantanoprost a partir de los geles polimerizantes que se agregaron directamente a la solución de amortiguador, seguida de una liberación sostenida en un promedio de 1.4 µg/día. (Fig. 1, conjunto 1.) Los geles polimerizantes parcialmente prepolimerizados antes de colocarse en solución amortiguadora mostraron una liberación inicial reducida seguida de una liberación sostenida en un promedio de 1.68 pg/día. (Fig. 1, conjunto 2.) La liberación a partir de los geles fue casi en un estado constante después de una mayor liberación de bolo de hasta el día 3. (Fig. 1) .

La liberación a partir de películas/obleas polimerizadas por UV se midió usando el kit EIA de Lantanoprost de Cayman Chemical Company, siguiendo las instrucciones del kit durante 180 días. (Fig. 2.) Las películas/obleas polimerizadas por UV tratadas previamente (tratadas previamente en amortiguador durante 7-10 días) tenían un estado de liberación estable durante los 70 días medido después del tratamiento previo1. (Fig. 3.) Degradación de películas/obleas de colágeno Durante la incubación in vitro en solución amortiguadora, los geles polimerizantes de colágeno in situ permanecieron presentes durante el período de prueba de 27 días y más allá de este. La incubación in vitro de las películas/obleas de colágeno que contenían Lantanoprost permaneció intacta durante el período de prueba antemencionado. Las películas/obleas expuestas a radiación UV durante 14 minutos comenzaron a degradarse después de 180 días. Las películas/obleas expuestas a radiación UV durante 18 minutos parecían intactas incluso después de 248 días. Las películas/obleas tratadas previamente parecían intactas después de 145 días de incubación.

Potencial terapéutico de Lantanoprost liberado a partir de películas de colágeno Los resultados de los experimentos de liberación de Lantanoprost demuestran el potencial para proporcionar un implante duradero para la liberación sostenida de Lantanoprost para el tratamiento eficaz del glaucoma. Aunque tanto los geles polimerizantes de colágeno in situ como las obleas/películas de colágeno se pueden usar en el tratamiento de glaucoma, si los depósitos de colágeno se inyectan (gel) o implantan (oblea) en, por ejemplo, el espacio subconjuntival , las obleas tratadas previamente proporcionaron una liberación sostenida sin el estallido inicial observado en el gel polimerizante . Basándose en la liberación sostenida observada a través del día 180, se puede anticipar que las obleas de colágeno se pueden usar para administrar Lantanoprost durante un período de al menos 6 meses después de cada implante e incluso son posibles períodos de administración más prologados .

Estudio farmacocinético en conejos Un estudio farmacocinético de Etapa 1 se llevó a cabo en un modelo de conejo. Se incluyeron seis animales en este estudio farmacocinético preliminar. Las películas/obleas de colágeno se fabricaron como se describe anteriormente y se cortaron en formas circulare de aproximadamente 5 mm o en formas ovaladas de aproximadamente 4 rara de ancho y 3 mm de largo. Las obleas de Lantanoprost se cargaron con 100 µ? de Latanoprost/oblea o 200 \iq de Latanoprost/oblea . El tejido conjuntival se preparó para la inserción de una oblea mediante la exposición del área conjuntival bulbar temporal superior en un área a aproximadamente 1 mm de distancia del limbo de la córnea y se diseccionó la conjuntiva con tijeras bajo un microscopio quirúrgico. Las obleas se colocaron en la incisión conjuntival. En algunos casos las obleas se recortaron antes de la inserción. Siete días después de la inserción de las obleas, las obleas se retiraron y se retiraron · los siguientes tejidos y fluidos para su análisis: fluido acuoso, vitreo, iris/tejido ciliar y el tejido conjuntival inferior y posterior. Las muestras acuosas se analizaron para verificar la presencia de ácido de Lantanoprost usando el kit EIA de Cayman Chemical Company. Se detectó ácido de Lantanoprost en las muestras acuosas de conejo. Sin embargo, los resultados fueron complicados debido a una posible interferencia de anticuerpos endógenos de IgG y IgE en el acuoso del conejo. Los resultados finales están pendientes .

Ejemplo 2. Liberación sostenida a partir de películas unidireccionales a base de colágeno.

Capa de depósito: Se obtiene colágeno purificado digerido con pepsina a 3 mg/mL de Advanced Biomatrix, Inc. y se derivatiza con anhídrido glutárico como se describió previamente (patentes estadounidenses N° 5,631,243 y 5,492,135). A grandes rasgos, la solución de colágeno se ajusta a pH 9.0 con NaOH 10 N y 1 N. Mientras se agita la solución, se agrega anhídrido glutárico al 10% (peso de colágeno) . Durante 5 minutos se continúa la agitación y se mantiene el pH. El pH de la solución entonces se ajusta a 4.3 con HCL 6 N y 1 N para precipitar el colágeno derivatizado. El precipitado se centrifuga a 3500 rpm durante 20 minutos y se lava una vez con agua desionizada libre de pirógeno y luego se vuelve a disolver en amortiguador fosfato (amortiguador fosfato 0.01 M, pH 7.4) para lograr una concentración final de aproximadamente 30 mg/ml.

Capa de barrera : Se obtiene colágeno purificado digerido con pepsina a 3 mg/mL de Advanced Biomatrix, Inc. y se derivatiza con anhídrido glutárico y cloruro de ß-estireno sulfonilo como se describió previamente (patentes estadounidenses 5,480,427). A grandes rasgos, la solución de colágeno se ajustó a pH 9.0 con NaOH 10 N y 1 N. Mientras se agitaba la solución, se agregó anhídrido glutárico al 10% (peso de colágeno) . Durante 5 minutos se continuó la agitación, y el pH se mantuvo y se agregó cloruro de ß-estireno sulfonilo al 2% a pH 9.0 y se agitó durante otros 10 minutos. El pH de la solución entonces se ajustó a 4.3 con HCL 6 N y 1 N para precipitar el colágeno derivatizado. El precipitado se centrifugó a 3500 rpm durante 20 minutos, se lavó una vez con agua desionizada libre de pirógeno y luego se volvió a disolver en amortiguador fosfato (amortiguador fosfato 0.01 M( pH 7.4) para lograr, una concentración final de aproximadamente 30 mg/ml .

Preparación de películas unidireccionales de colágeno que contienen Lantanoprost Para preparar películas unidireccionales de colágeno con Lantanoprost, se mezclan 50 µg de solución de Lantanoprost y etanol que contiene 50 g/ L con 1 mL de colágeno derivatizado con anhídrido glutárico (capa de depósito) descrito anteriormente. La mezcla se centrifuga a 3500 rpm durante 10 minutos si se observan burbujas de aire. Se colocan por medio de jeringa alícuotas de 100 yL en moldes de polipropileno de 8 mm de diámetro o en placas. Los moldes/placas se colocan en una campana de flujo laminar hasta que el colágeno ¦ con Lantanoprost parece ligeramente gelatinoso. Entonces se colocó cuidadosamente una capa de barrera de composición de película de colágeno en la superficie de la capa de depósito y los pocilios se colocaron nuevamente en una campana estéril de flujo laminar para deshidratar completamente la película unidireccional.

La película de colágeno seco se colocó en una cámara de atmósfera controlada' que contenía una lámpara ultravioleta que emitía 254 nm de radiación. Antes de activar la lámpara ultravioleta, la cámara se purga con gas nitrógeno o se libera de oxígeno de alguna otra manera. Después de 5 minutos de purgado, el puerto de salida se cierra, se activa la luz ultravioleta y la composición de colágeno se expone a 254 nm de radiación ultravioleta durante 18 minutos mientras que se continúa con el purgado de la cámara para mantener la expansión en la cámara.

Evaluación planeada de la difusión de Lantanoprost a través de la capa de barrera Se cortan películas polimerizadas para caber de forma justa en el filtro de 2 mL, no estéril, membrana de nylon de 0.45 µp?, tubos de filtro de centrífuga. Se colocó el amortiguador en el lado de depósito de la película y se colocó en una incubadora a 37 °C durante 1 hora, 6 horas, 24 horas y 48 horas. Se analizan las alícuotas de amortiguador que pasan a través de la película/filtro para verificar la presencia de Lantanoprost. Se analizan también películas de control sin película de barrera. La concentración de Lantanoprost se mide y como se describe en el Experimento 1. Se espera que los experimentos de difusión demostrarán la eficacia de la capa de barrera para evitar la difusión de Lantanoprost a través de la capa de barrera, proporcionando de esta manera películas unidireccionales para mejorar la eficacia de la liberación del fármaco.

Aunque la presente invención ha sido descrita con referencia a modalidades de ejemplo, un experto en la técnica puede determinar fácilmente sus características esenciales y, sin apartarse del espíritu y alcance de esta, puede realizar varios cambios y modificaciones en la invención para adaptarla a varios usos y condiciones . Los expertos en la técnica reconocerán o podrán determinar usando solamente la experimentación de rutina, muchos equivalentes de las modalidades específicas de la invención de la presente. Se pretende que los equivalentes se encuentren dentro del alcance de la presente invención.

Todas las referencias, incluyendo las publicaciones y las solicitudes de patente citadas en la presente descripción se incorporan a la presente mediante esta referencia en la misma medida que si cada publicación, patente o solicitud de patente independiente se indicara específica e individualmente como incorporada a la presente mediante esta referencia.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Un constructo de película, oblea o membrana reticulada por radiación ultravioleta a base de colágeno, caracterizadas porque comprende al menos una capa de colágeno derivatizado químicamente y una cantidad de un fármaco oftálmico, ótico o nasal que tiene baja solubilidad en agua o acuosa, donde la cantidad del fármaco es suficiente para proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un fármaco por día durante un período de alrededor de seis meses, y adicionalmente donde el constructo fue expuesto a reticulación por radiación ultravioleta durante un período de 17 a 19 minutos en un entorno con bajo oxígeno.

2. La película, oblea o membrana a base de colágeno de conformidad con la reivindicación 1, caracterizadas porque el fármaco presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 1 día en un amortiguador acuoso.

3. La película, oblea o membrana a base de colágeno de conformidad con la reivindicación 2, caracterizadas porque el fármaco presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 7 días en un amortiguador acuoso.

4. La película, oblea o membrana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque comprenden adicionalmente una capa de barrera de colágeno derivatizado mediante un agente de acilación.

5. Un sistema de administración de película, oblea o membrana reticulada mediante radiación ultravioleta a base de colágeno caracterizado porque comprende al menos una capa de colágeno derivatizado con anhídrido glutárico y al menos alrededor de 150 pg de Latanoprost, donde la película, oblea o membrana fue reticulada con radiación ultravioleta desde 17 hasta 19 minutos.

6. La película, oblea o membrana a base de colágeno de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas porque proporcionan una liberación controlada de alrededor de 1.5 g de Latanoprost por día durante al menos alrededor de 6 meses pero durante menos de un año.

7. El sistema de administración de película, oblea o membrana a base de colágeno de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque la película, oblea o membrana comprende al menos alrededor de 300 g de Latanoprost para proporcionar una dosificación eficaz de alrededor de 1.5 g por día durante al menos alrededor de 180 días de administración sostenida y/o controlada.

8. . La película, oblea o membrana a base de colágeno de conformidad con la reivindicación 5, caracterizadas porque el Lantanoprost presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 1 día en un amortiguador acuoso.

9. La película, oblea o membrana a base de colágeno de conformidad con la reivindicación 8, caracterizadas porque el Lantanoprost presente en la película, oblea o membrana es resistente a la eliminación mediante un tratamiento de 7 días en un amortiguador acuoso.

10. La película, oblea o membrana de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizadas porque comprenden adicionalmente una capa de barrera de colágeno derivatizado mediante un agente de acilación.

11. Un método para preparar un constructo de película, oblea o membrana a base de colágeno que comprende un fármaco terapéutico y es capaz de proporcionar una liberación sostenida y/o controlada de ese fármaco, caracterizado porque comprende : (i) preparar colágeno derivatizado; (ii) disolver los precipitados de colágeno derivatizado en amortiguador fisiológico a concentraciones en el intervalo de 10 mg/mL a 100 mg/mL; (iii) agregar el fármaco activo en una cantidad y concentración suficientes para proporcionar una liberación sostenida a niveles terapéuticos durante al menos 3 a 6 meses ; (iv) centrifugar opcionalmente el colágeno derivatizado, que contiene el fármaco, para eliminar burbujas de aire; (v) formar una capa fina con la solución de fármaco de colágeno o colocarla en un molde; (vi) secar o secar parcialmente la solución para formar una película, membrana u oblea; (vii) exponer la película, membrana u oblea a radiación ultravioleta ("UV") en una atmósfera con bajo contenido de oxígeno, durante alrededor de 17 a alrededor de 19 minutos; y (viii) recuperar la película, membrana u oblea que contiene fármaco, reticulada por radiación UV.

12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la exposición a radiación ultravioleta en el paso (vii) es de alrededor de 18 minutos.

13. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque comprende adicionalmente tratar el constructo de colágeno reticulado con radiación UV en una solución acuosa durante alrededor de l, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días .

14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el fármaco es Latanoprost en una cantidad suficiente para liberar una dosificación eficaz de alrededor de 1,5 pg por día durante al menos alrededor de 180 días .

15. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque emplea el secado parcial de la solución de fármaco de colágeno del paso (vi) y donde el método comprende adicionalmente aplicar una capa de barrera que comprende colágeno derivatizado mediante un agente de acilación que imparte una barrera a la difusión del fármaco en un lado dé la película, oblea o membrana antes del paso de' radiación ultravioleta (vii) .

16. Una película o membrana a base de colágeno caracterizadas porque son preparadas por el método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15.

17. Un método para tratar el glaucoma caracterizado porque comprendé administrar al ojo de un paciente con glaucoma el sistema de administración de película, oblea o membrana reticulada por radiación ultravioleta, a base de colágeno, que comprende Lantanoprost de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 10.