PT2403488E - Veículo oftálmico de libertação controlada - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "VEÍCULO OFTÁLMICO DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"

Esta invenção refere-se, de um modo geral, a composições deveiculo oftálmico e, mars especificamente, a composições deveiculo oftálmico de libertação controlada. Têm-se em consideração diversos fatores no desenvolvimentode veiculos oftálmicos para distribuir um medicamento ao olho,incluindo conforto do doente, consistência e precisão da dosagem,tipo e tempo de qualguer interferência na visão e facilidade deadministração.

De uma perspetiva de distribuição, desafios adicionaisincluem formulação de veiculos oftálmicos a viscosidades baixaso suficiente para administração fiável na forma de gotas sem terimpacto na eficácia da distribuição e, ao mesmo tempo, manterviscosidade e mucoadesão suficientes, de modo que o medicamentodistribuído permaneça dentro ou sobre o olho durante um períodode tempo suficiente para tratar eficazmente o olho afetado. Alémdisso, a distribuição do fármaco à mucosa ocular enfrenta oobstáculo adicional de vários mecanismos de eliminação presentesno olho. A técnica anterior relevante inclui o documentoWOOl/68053.

Por este motivo, existe uma contínua necessidade de veículosoftálmicos melhorados que possam aumentar a distribuição ae retenção de medicamentos no olho e proporcionem suficienteconveniência para aumentar o cumprimento pelo doente. A presente invenção satisfaz estas necessidades e proporciona tambémvantagens relacionadas.

Em alguns aspetos, as formas de realização aqui divulgadasreferem-se a um veiculo oftalmicamente aceitável que incluiuma suspensão aquosa possuindo uma primeira viscosidade. Asuspensão inclui desde cerca de 0,1% a cerca de 6,5% em peso,com base no peso total da suspensão, de um polímero contendo carboxilo preparado por polimerização de um ou mais monómeros monoetilenicamente insaturados contendo carboxilo e menos doque cerca de 5% em peso de um agente de reticulação. Aspercentagens em peso dos monómeros são baseadas no peso total demonómeros polimerizados. 0 polímero contendo carboxilo tem um tamanho médio de partícula de não mais do que cerca de 50 pm emdiâmetro esférico equivalente. 0 polímero contendo carboxilo épolicarbófilo. O veículo também inclui uma quantidade suficiente de um segundo polímero que permite que o polímero contendo carboxilo permaneça suspenso. Após o contacto com fluidolacrimal, o veículo gelifica para uma segunda viscosidade, aqual é maior do que a primeira viscosidade. O segundo polímero éum polímero catiónico, em que o polímero catiónico é quitosano,e em que o quitosano tem um peso molecular numa gama desde entrecerca de 50 kDa a cerca de 100 kDa e está presente numa gamadesde entre cerca de 0,01% a cerca de 5,0% em peso, ou em que oquitosano tem um peso molecular numa gama desde entre cerca de500 kDa a cerca de 3000 kDa e está presente numa gama desdeentre cerca de 0,01% e cerca de 0,05% em peso.

Noutros aspetos, as formas de realização aqui divulgadasreferem-se a uma composição oftálmica incluindo o veículooftalmicamente aceitável mencionado acima e um medicamento aícontido, bem como uma composição para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio, em que a distribuição ocular doreferido medicamento é indicada para o tratamento da referidadoença ou distúrbio. 0 medicamento é libertado do veiculo nummodo de libertação sustida. A Figura 1 mostra o efeito de quitosano na velocidade delibertação de azitromicina a partir do DuraSite.

Esta invenção é dirigida, em parte, a um veiculo oftálmicocom propriedades reológicas desejáveis que são propiciasà distribuição do medicamento para o olho e proporcionamretenção córnea. 0 veiculo utiliza uma combinação de um polímerocontendo carboxilo aniónico em conjunto com uma quantidadesubstancialmente mais pequena de um segundo polímero. 0 segundopolímero está incluído numa concentração suficientemente baixa,de tal modo que as partículas do polímero contendo carboxilopermaneçam suspensas, contudo, quando combinado com o segundopolímero, o veículo resultante tem viscosidade mais elevada doque o veículo com o polímero contendo carboxilo por si só. 0veículo aqui divulgado tem a propriedade de que, quando combinadocom fluido lacrimal, a sua viscosidade aumenta devido ao pH maiselevado do fluido lacrimal. A viscosidade resultante proporcionaum meio através do qual aumenta a eficácia da distribuição domedicamento e retenção córnea. 0 veículo oftalmicamente aceitável aqui divulgado tambémtem propriedades mucoadesivas adequadas que podem facilitar aabsorção de fármacos fracamente absorvidos ao aumentar o tempode contacto do fármaco com a mucosa ocular. As interações entreo veículo e a mucosa ocular podem incluir forças atrativas deVan der Waals, ligação de hidrogénio e interações eletrostáticasentre as mucinas da mucosa ocular e o polímero contendo carboxilo e o segundo polímero. Em conjunto, estas forças podem aumentar otempo de permanência de um medicamento no olho. Um benefícioadicional do veículo oftalmicamente aceitável aqui divulgado é acapacidade de proporcionar o medicamento num modo de libertaçãosustida.

Numa forma de realização, a invenção proporciona um veiculooftalmicamente aceitável que inclui uma suspensão aquosa contendodesde cerca de 0,1% a cerca de 6,5% em peso, com base no pesototal da suspensão, de um polímero contendo carboxilo preparadopor polimerização de um ou mais monómeros monoetilenicamenteinsaturados contendo carboxilo e menos do que cerca de 5% empeso de um agente de reticulação. As percentagens em peso dosmonómeros são baseadas no peso dos monómeros polimerizados. Opolímero contendo carboxilo tem um tamanho médio de partícula denão mais do que cerca de 50 pm em diâmetro esférico equivalentee é ligeiramente reticulado. O veiculo inclui ainda um segundo polímero adicionado emquantidade suficiente para aumentar a viscosidade do veículo sema perda da suspensão de partículas do polímero, enquanto aindapermite que o veículo seja administrado ao olho na forma degotas. Após o contacto do veículo de pH mais baixo com fluidolacrimal de pH mais elevado, o veículo gelifica rapidamente parauma maior viscosidade e, por esse motivo, pode permanecer noolho para libertação sustida de um medicamento contido dentro doveículo.

Como aqui utilizado, um "veículo oftalmicamente aceitável"é um que permite a distribuição de um medicamento para o olhoe/ou pálpebras, para tratar uma doença ou estado ocular semefeitos deletérios no olho. Um veículo oftalmicamente aceitável é um que pode manter pressão intraocular apropriada e proporcionasoluções de medicamentos que são isotónicas, ligeiramentehipotónicas ou ligeiramente hipertónicas. Para manter essascondições, podem incluir-se vários compostos não iónicos deajuste da osmolalidade, tais como álcoois poli-hidricos,incluindo, por exemplo, glicerol, manitol, sorbitol oupropilenoglicol. Em alternativa, os compostos de ajuste deosmolalidade podem incluir sais iónicos, tais como cloreto desódio ou potássio. Um veiculo oftalmicamente aceitável tambémpode incluir tampões para ajustar o veiculo para um pH aceitável,o qual pode variar desde cerca de 3 a 6,5 e, em algumas formasde realização, desde cerca de 4 a 8, incluindo qualquer pH entreestes. Esses sistemas tampão incluem, mas não estão limitados atampões acetato, tampões citrato, tampões fosfato, tampões boratoe as suas misturas. Os componentes tampão específicos úteis napresente invenção incluem, mas não estão limitados a ácidocítrico/citrato de sódio, ácido bórico, borato de sódio, fosfatosde sódio, incluindo fosfatos mono, di e tribásicos, tais comofosfato de sódio monobásico mono-hidratado e fosfato de sódiodibásico hepta-hidratado, e as suas misturas. Deve notar-se quequaisquer outros componentes tampão oftalmicamente aceitáveisadequados podem ser empregues para manter o pH da formulaçãooftálmica, de modo que a formulação oftálmica seja proporcionadacom um pH aceitável e que os componentes tampão anteriores sãoexemplos meramente exemplificativos desses componentes tampão.

Como aqui utilizada, a expressão "polímero contendocarboxilo" refere-se a um polímero que contém o grupo funcionalde ácido carboxílico. Este grupo funcional pode sersubstancialmente ionizado, por exemplo, e existir como um aniãocarboxilato (COCT) , tornando o polímero carregado negativamente.No contexto do veículo oftalmicamente aceitável, o grau de ionização pode depender do pH, o qual é mediado por qualquersistema tampão, e da presença de outros componentes no veiculoque contém átomos básicos de Lewis, tal como um polímerofuncionalizado com amina. Uma base de Lewis base é dadora de umpar de eletrões e, como tal, é capaz de aceitar o ião hidrogénio(H+) de um grupo carboxilo (COOH) .

Como aqui utilizado, "viscosidade" refere-se à resistênciade um fluido a fluir. A unidade da viscosidade é dyne em segundospor centímetro quadrado [dyne·s/cm2] , ou poise [P] . Este tipo deviscosidade é também denominado viscosidade dinâmica, viscosidadeabsoluta ou viscosidade simples. Este distingue-se da viscosidadecinemática, a qual é a razão da viscosidade de um fluido para asua densidade.

Como aqui utilizados, "mucoadesivo" ou "mucoadesão"referem-se à capacidade do veículo oftalmicamente aceitáveladerir à mucosa ocular. Os agentes mucoadesivos utilizados nainvenção incluem polímeros contendo carboxilo capazes de formarligações de hidrogénio. A mucoadesão pode depender do pH e dadensidade dos grupos de ligação de hidrogénio. No veículo dapresente invenção, a densidade da reticulação no polímerocontendo carboxilo pode afetar a mucoadesão. Por este motivo, umsistema polimérico ligeiramente reticulado sistema temflexibilidade suficiente para formar múltiplas ligações dehidrogénio, tornando-o um bom agente mucoadesivo. Outrocomponente veículo que pode afetar a mucoadesão é o segundopolímero, o qual pode interagir com o polímero contendocarboxilo, como explicado adicionalmente abaixo.

Como aqui utilizado, "administrado ao olho" significa que umveículo oftalmicamente aceitável, em conjunto com um medicamento, está na forma de gotas para os olhos que podem ser aplicadadiretamente à superfície do olho e/ou nas margens da pálpebra,essas técnicas de administração sendo familiares para osespecialistas na técnica.

Como aqui utilizado, "uma quantidade eficaz", quandoutilizada em associação com o tratamento de uma doença ou estadoocular, destina-se a qualificar a quantidade um medicamentoutilizado no tratamento de uma doença ou estado ocularparticular. Esta quantidade irá atingir o objetivo de prevenir,reduzir ou eliminar a doença ou estado ocular. Uma quantidadeeficaz depende do ingrediente ativo particular a seradministrado, embora as formulações oftálmicas possam incluir,por exemplo, desde cerca de 0,05% a cerca de 5,0% em peso,enquanto noutras formas de realização o ingrediente ativo estápresente numa gama desde cerca de 0,08% a cerca de 0,12% em peso.0,01 mg/mL a 100 mg/mL por dose numa forma de realização e desdecerca de 1 a 50 mg/mL por dose noutra forma de realização. Uma"quantidade eficaz" pode incluir um regime de dose uma vez pordia, duas vezes por dia, três vezes por dia, e daí em diante.

Como aqui utilizado, "medicamento" refere-se ao compostoprimário responsável por reduzir, prevenir ou eliminar os sinaisclínicos e sintomas de uma doença ocular.

Como aqui utilizado "um sal oftalmicamente aceitável" iráincluir aqueles que não apresentam efeitos deletérios no olho,bem como sendo compatíveis com o próprio ingrediente ativo e oscomponentes do veículo oftalmicamente aceitável. Os sais ouformas zwitteriónicas de um medicamento podem ser solúveis oudispersíveis em água ou óleo. Os sais podem ser preparadosdurante o isolamento e purificação finais do medicamento ou separadamente, ajustando o pH da formulação de medicamenteapropriada com um ácido ou base adequado.

Em algumas formas de realização, o veículo oftalmicamenteaceitável utiliza polímeros contendo carboxilo em conjunto comum polímero catiónico adicionado em quantidade suficiente paraaumentar a viscosidade do veículo, enquanto ainda permite que aspartículas do polímero contendo carboxilo permaneçam suspensas.0 veículo pode estar na forma de gotas em gel ou líquidas, as quais libertam um medicamento ao longo do tempo quandoadministradas ao olho. 0 polímero contendo carboxilo é cercade 0,1 a cerca de 6,5% em algumas formas de realização e, noutras formas de realização, cerca de 1,0 a cerca de 1,3% empeso com base no peso total da suspensão de um polímero contendocarboxilo reticulado. Os polímeros contendo carboxilo adequadosincluem polímeros contendo carboxilo ligeiramente reticulados(policarbófilo). Um sistema de polímero contendo carboxilo, conhecido pela marca registada DURASITE®, é um sistema de distribuição oftálmica, tópica, de libertação sustida, baseadaem policarbófilo que também pode ser modificado com essespolímeros aqui divulgados.

De acordo com determinadas formas de realização, um veículooftalmicamente aceitável capaz de libertação sustida inclui uma suspensão aquosa a um pH de desde cerca de 3 a cerca de 8 e uma osmolalidade de desde cerca de 10 a cerca de 400 mOsm/kgcontendo desde cerca de 0,1% a cerca de 6,5% em peso, com base no peso total da suspensão, de um polímero contendo carboxilo preparado por polimerização de um ou mais monómerosmonoetilenicamente insaturados contendo carboxilo e menos do quecerca de 5% em peso de um agente de reticulação, essaspercentagens em peso dos monómeros sendo baseadas no peso total dos monómeros polimerizados. A suspensão pode ter uma viscosidadeinicial de desde cerca de 1000 a cerca de 100000 centipoises(cps) . Por exemplo, a viscosidade pode estar numa gama desde cerca de 1000 a cerca de 5000 cps e, noutras formas de realização, desde cerca de 5000 a cerca de 10000 cps e, aindanoutras formas de realização, desde cerca de 10000 a cerca de15000 cps e, ainda em formas de realização adicionais, desdecerca de 15000 a cerca de 20000 cps e, ainda em formas de realização mais adicionais, desde cerca de 50000 a cerca de 100000 cps, incluindo quaisquer valores entre estes valoresreferidos. 0 polímero contendo carboxilo tem tamanho médio departícula não superior a cerca de 50 pm e, em algumas formas derealização, não superior a cerca de 30 pm, em diâmetro esféricoequivalente. O polímero é ligeiramente reticulado até um grau,de tal modo que embora a suspensão seja administrável na formaem gotas, após contacto da suspensão com pH mais baixo com ofluido lacrimal de pH mais elevado do olho, a suspensão égelificável para uma viscosidade substancialmente maior do que aviscosidade da suspensão como originalmente administrada naforma em gotas. Por conseguinte, o gel mais viscoso resultantepode permanecer no olho durante um período de tempo prolongado,de modo a libertar um medicamento ai contido no modo sustido.Estas propriedades permanecem após a adição do segundo polímeroà suspensão aquosa contendo carboxilo. Sem se estar limitadopela teoria, o quitosano aumenta a viscosidade da suspensãoaquosa contendo carboxilo básica, proporcionando propriedadesreológicas e mucoadesivas benéficas. O polímero contendo carboxilo pode ser preparado porsuspensão ou emulsão, polimerizando ácido acrílico e um agentede reticulação bifuncional poliéter não polialcenilo para umtamanho de partícula de não mais do que cerca de 50 pm numa forma de realização e de não mais do que cerca de 30 μιη, emdiâmetro esférico equivalente, noutras formas de realização. Oagente de reticulação é divinilglicol. A osmolalidade, em algumas formas de realização, obtidautilizando um sal fisiológica e oftalmologicamente aceitávelnuma quantidade de desde cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso,com base no peso total das suspensões. Os sais exemplificativosincluem cloretos de potássio e sódio e outros, como definidoacima.

Em algumas formas de realização, num método de preparaçãode veículos oftalmicamente aceitáveis, tópicos, de libertaçãosustida, as suspensões anteriores modificadas com o polímero catiónico, são preparadas e embaladas na viscosidade desejada dedesde 1000 a cerca de 30000 cps para administração ao olho naforma de gotas. Num método de distribuição exemplificativo, assuspensões anteriores, contendo o medicamento, são administradasao olho na viscosidade inicial na forma de gotas para fazercom que a suspensão administrada, após contacto com o fluido lacrimal com o pH mais elevado do olho, gelifique rapidamente in situ para uma viscosidade significativamente maior. O gelmais viscoso permanece no olho durante um período de tempoprolongado, de modo a libertar o ingrediente ativo num modo sustido.

Em contraste com outros sistemas, a presente invençãoproporciona um veículo oftalmicamente aceitável que não tem só obenefício de administração na forma de gotas, mas também nãosofre de limitações de degradação devido a administração a umaviscosidade adequada para gotas. Através da administração a umaviscosidade de tal modo que a suspensão possa ser administrada de modo fiável na forma de gotas, mas a qual aumente de factoquando a suspensão é assim administrada, a libertação controladado ingrediente ativo é significativamente aumentada.

Uma viscosidade substancialmente superior a 30000 cps nãoé útil para formulações em gotas; quando a viscosidade ésubstancialmente inferior a cerca de 1000 cps, a capacidade paragelificar após o contacto com as lágrimas pode ser impedida e aretenção ocular é reduzida. A gelificação aumentada após ocontacto com as lágrimas ocorre com uma alteração no pH quando asuspensão possuindo um pH de desde cerca de 3 a cerca de 7,4 euma osmolalidade de desde cerca de 10 a cerca de 400 mOsm/kg,contacta o fluido lacrimal, o qual tem um pH mais elevado decerca de 7,2 a cerca de 8,0. Sem se estar limitado pela teoria,com o aumento do pH, o grupo funcional de ácido carboxilico(COOH) dissocia-se em aniões carboxilato (COO”) . Através deinterações eletrostáticas, estes iões carboxilato repelem-se,fazendo com que o polímero se expanda. A presença do segundopolímero vestigial no sistema pode proporcionar interaçõeseletrostáticas, ligação de hidrogénio e possíveis pontes de saladicionais com as mucinas da mucosa ocular, além de proporcionaras propriedades de modificação de viscosidade benéficasadicionais ao veículo básico. Estas interações químicas resultamem libertação controlada aumentada de medicamento a partir doveículo. A relação de reticulação e tamanho de partícula pode sersignificativa. Uma vez que as partículas estão presentes numasuspensão, o grau de reticulação está necessariamente a um nívelque evita substancial dissolução do polímero. Por outro lado,uma vez que é obtida rápida gelificação no momento da alteraçãodo pH, o grau de reticulação é necessariamente não tão bom que a gelificação é impedida. Além disso, se o tamanho de partícula dopolímero for demasiado grande, a expansão induzida pode tender aocupar os espaços vazios no volume entre as partículas grandesque estão em contacto umas com as outras, em vez de a expansãotender a provocar a gelificação.

Numa suspensão, o tamanho de partícula pode ser relevantepara conforto. Contudo, verificou-se que no sistema da presenteinvenção, o tamanho pequeno de partícula e reticulação ligeiraatuam sinergisticamente obter a rápida gelificação observadaquando o pH é aumentado. Surpreendentemente, a utilização departículas maiores do que 50 pm elimina a gelificação observadaquando o pH do veículo é aumentado. Além disso, no tamanho 50 pm,existe também razoavelmente com conforto para o olho.

Em algumas formas de realização, as partículas não são sósubmetidas aos limites superiores descritos acima, mas também àdistribuição de tamanho de partícula estreita. A utilizaçãode uma monodispersão de partículas, a qual auxilia em bomempacotamento de partículas, obtém uma viscosidade aumentadamáxima após o contacto da suspensão com as lágrimas e aumenta otempo de permanência no olho. Pelo menos, cerca de 80% em algumasformas de realização, pelo menos, cerca de 90% noutras formas derealização e, pelo menos, cerca de 95% ainda noutras formas derealização, das partículas devem estar dentro de uma banda nãosuperior a cerca de 10 pm de distribuição principal de tamanho departícula e, no geral, (i. e., considerando as partículas dentroe fora dessas banda) não devem existir mais do que cerca de 20%,em algumas formas de realização e não mais do que cerca de 10%,noutras formas de realização e não mais do que cerca de 5%,ainda noutras formas de realização, partículas finas (i. e.,partículas de um tamanho inferior a 1 pm. Em algumas formas de realização, o tamanho médio de partícula é reduzido a partirde um limite superior de 50 pm, tal como 30 pm, e até mesmopara tamanhos menores, tal como 6 pm, de tal modo que a bandada distribuição principal de tamanho de partícula é tambémestreitada, por exemplo, para 5 pm. Em algumas formas derealização, os tamanhos para partículas dentro da bandada distribuição principal de tamanho de partícula são menoresdo que cerca de 30 pm, menores do que cerca de 20 pm noutrasformas de realização e desde cerca de 1 pm a cerca de 5 pm aindanoutras formas de realização.

Os polímeros ligeiramente reticulados de ácido acrílicoou ácidos carboxílicos alfa, beta-insaturados, relacionadosutilizados no veículo oftalmicamente aceitável são bemconhecidos na técnica.

Esses polímeros são reticulados utilizando uma pequenapercentagem, i. e., menos do que cerca de 5%, tal como desdecerca de 0,5% ou desde cerca de 0,1% a cerca de 1% e, noutrasformas de realização, desde cerca de 0,2% a cerca de 1%, baseadono peso total de monómeros presentes, de um agente de reticulaçãopolifuncional. O divinilglicol está incluído entre esses agentesde reticulação.

Os polímeros exemplificativos contendo carboxilo ligeiramente reticulados disponíveis comercialmente úteis nainvenção incluem policarbófilo (disponível, por exemplo, de BFGoodrich, Cleveland, OH) , um ácido poliacrílico reticulado comdivinilglicol. Sem se estar limitado pela teoria, este polímerobeneficia das suas propriedades mucoadesivas que auxiliam noaumento do tempo de permanência do ingrediente ativo no olho.Outros polímeros mucoadesivos podem ser utilizados em conjunto com os polímeros ligeiramente reticulados aqui divulgados, porexemplo, Carbopóis, tais como 934P, 940, 941, 97 IP, 974P, 980,981 ou ácido hialurónico. O último demonstrou ser um polímeromucoadesivo eficaz em formulações oculares (Saettone et al., Int.J. Pharm. 51: 203-212, (1989)).

Os polímeros contendo carboxilo ligeiramente reticuladospodem ser preparados por polimerização em suspensão ou emulsãodos monómeros, utilizando catalisadores de polimerização deradicais livres convencionais, para um tamanho de partículaseca de não mais do que cerca de 50 pm em diâmetro esféricoequivalente; e. g., para proporcionar partículas poliméricassecas que variam em tamanho desde cerca de 1 a cerca de 30 pm e,noutras formas de realização, desde cerca de 3 a cerca de 10 pm,em diâmetro esférico equivalente. Em geral, esses polímeros irãovariar em peso molecular estimado ser cerca de 100000 a cerca de4000000 e, em algumas formas de realização, cerca de 2000000000a cerca de 4000000000.

As suspensões aquosas contendo partículas poliméricaspreparadas por polimerização em suspensão ou emulsão cujo tamanhomédio de partícula seca é apreciavelmente maior do que cerca de50 pm em diâmetro esférico equivalente são menos confortáveisquando administradas ao olho do que as suspensões de outro modoidênticas na composição contendo partículas poliméricas cujosdiâmetros esféricos equivalentes são, em média, inferiores acerca de 50 pm. Além disso, acima do tamanho de 50 pm médio, nãoé realizada a vantagem de viscosidade substancialmente aumentadaapós administração. Verificou-se também que polímerosligeiramente reticulados de ácido acrílico preparados para umtamanho de partícula seca apreciavelmente maior do que cerca de50 pm em diâmetro esférico equivalente e, depois, reduzido em tamanho, e. g., moendo ou triturando mecanicamente, para umtamanho de partícula seca de não mais do que cerca de 50 pm emdiâmetro esférico equivalente não funcionam tão bem quanto ospolímeros preparados a partir de suspensões aquosas no veículooftálmico da invenção.

Apesar de não se estar ligado por qualquer teoria oumecanismo avançado para explicar o funcionamento desta invenção,uma possível explicação para a diferença dessas partículaspoliméricas moídas ou trituradas mecanicamente como o únicopolímero particulado presente é que a trituração rompe ageometria espacial ou configuração das partículas poliméricasligeiramente reticuladas maiores do que 50 pm, talvez por remoçãode ramificações não reticuladas das cadeias poliméricas,produzindo partículas possuindo arestas ou saliências afiadas,ou produzindo convencionalmente demasiado ampla uma gama detamanhos de partícula para ser obter um desempenho do sistema dedistribuição satisfatório. Uma distribuição ampla do tamanho departículas prejudica a relação de viscosidade-gelificação. Emqualquer caso, essas partículas reduzidas mecanicamente são menosfacilmente hidratáveis em suspensão aquosa do que as partículaspreparadas para ao tamanho apropriado por polimerização emsuspensão ou emulsão e são também menos capaz de gelificar noolho sob a influência de fluido lacrimal a um nível suficientee são menos confortáveis quando gelificadas, do que os géisproduzidos no olho utilizando as suspensões aquosas destainvenção. Contudo, até cerca de 40% em peso, e. g., desde cercade 0% a mais do que 20% em peso, com base no peso total daspartículas ligeiramente reticuladas presentes, dessas partículaspoliméricas moídas ou trituradas, podem ser misturados compartículas poliméricas polimerizadas em solução ou emulsãopossuindo diâmetros de partícula seca de não mais do que cerca de 50 μιη quando se pratica esta invenção. Essas misturas tambémproporcionam níveis de viscosidade satisfatórios no veículooftalmicamente aceitável e nos géis in situ formados no olho,acoplado com facilidade e conforto de administração e libertaçãosustida satisfatória do ingrediente ativo para o olho, emparticular quando essas partículas poliméricas moídas outrituradas, na forma seca, perfazem uma média desde cerca de0,01 a cerca de 30 pm e, noutras formas de realização, desdecerca de 1 a cerca de 5 pm, em diâmetro esférico equivalente.

Em algumas formas de realização, as partículas têm umadistribuição de tamanho de partícula estreita dentro de uma bandade 10 pm de distribuição principal de tamanho de partícula, aqual contém, pelo menos, 80%, noutras formas de realização, pelomenos, 90% e, ainda noutras formas de realização, pelo menos,95% das partículas. Também, existem geralmente não mais do quecerca de 20% e, noutras formas de realização, não mais do quecerca de 10% e, ainda noutras formas de realização, não maisdo que cerca de 5% de partículas de um tamanho inferior a1 pm. Verificou-se que presença de grandes quantidades dessaspartículas finas inibe a gelificação desejada após contacto como olho. Além disso, a utilização de uma monodispersão departículas dá máxima viscosidade e um tempo de permanência noolho aumentado do ingrediente ativo no veículo oftalmicamenteaceitável para um dado tamanho de partícula. As partículasmonodispersas possuindo um tamanho de partícula de cerca de 30 pme inferior estão presentes em algumas formas de realização. Umbom empacotamento de partícula é auxiliado por uma distribuiçãode tamanho de partícula estreita.

As suspensões aquosas podem conter quantidades de partículaspoliméricas ligeiramente reticuladas que variam desde cerca de 0,1% a cerca de 6,5% em peso e, noutras formas de realização,desde cerca de 0,5% a cerca de 4,5% em peso, com base no pesototal da suspensão aquosa. Estas podem ser preparadas utilizandoágua estéril, pura, tal como desionizada ou destilada, nãopossuindo constituintes fisiológica ou oftalmologicamentenocivos, e são ajustadas para uma pH de desde cerca de 3,0 acerca de 6,5 e, noutras formas de realização, desde cerca de 4,0a cerca de 6,0, utilizando quaisquer ácidos, bases ou tampões deajuste de pH fisiológica e oftalmologicamente aceitáveis, e. g.,ácidos, tais como acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico,clorídrico ou semelhantes, bases, tais como hidróxido de sódio,fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato desódio, lactato de sódio, THAM (tris-hidroximetolaminometano) ousemelhantes, e sais e tampões, tais como citrato/dextrose,bicarbonato de sódio, cloreto de amónio e misturas dos ácidos ebases mencionados acima.

Em formas de realização particulares, o segundo polímero équitosano. Sem se estar limitado pela teoria, um polímerocatiónico pode ter impacto nas características do veículo de,pelo menos, dois diferentes modos. Em primeiro lugar, o polímerocatiónico pode aumentar as interações eletrostáticas entre oveículo e as mucinas carregadas negativamente do epitéliocórneo. Essa interação pode conferir propriedades mucoadesivasbenéficas para o veículo. Em segundo lugar, a viscosidade dasuspensão aquosa do polímero contendo carboxilo é aumentada pelaadição de um polímero catiónico, mesmo antes da administração noolho. Novamente, sem se estar limitado pela teoria, o polímerode poliamina catiónico pode auxiliar na agregação das partículasatravés de ligação de hidrogénio e/ou por interaçõeseletrostáticas para produzir eficazmente construções de pesomolecular maior, as quais aumentam a viscosidade da suspensão aquosa. De modo a realizar os benefícios do polímero catiónico,adicionado, este deve estar presente numa quantidade que permiteque as partículas do polímero contendo carboxilo permaneçamsuspensas, uma vez que estas vantagens são perdidas após remoçãodas partículas contendo carboxilo de um estado suspenso. Aviscosidade aumentada do sistema polímero catiónico/polímerocontendo carboxilo duplo pode também ajudar a combater os efeitosdos mecanismos de eliminação no olho. 0 quitosano é obtido desacetilação de quitina e possuipropriedades mucoadesivas devido a interação eletrostática entreos grupos amónio do quitosano carregados positivamente esuperfícies mucósicas carregadas negativamente. 0 quitosano é umpolissacárido linear composto por D-glucosamina ligada a β —(1 — 4)e N-acetil-D-glucosamina distribuídas aleatoriamente. 0 quitosanoestá disponível com graus de desacetilação (% de DA) variáveis eé geralmente produzido numa gama desde entre cerca de 60 a cercade 100% de desacetilação. O grupo amino no quitosano tem umvalor de pKa de cerca de 6,5, por este motivo, o quitosano écarregado positivamente e solúvel em solução acídica a neutracom uma densidade de carga dependente do pH e do valor de % deDA. 0 quitosano pode aumentar o transporte de fármacos polaresatravés das superfícies epiteliais e considera-se que ébiocompatível e biodegradável.

Em algumas formas de realização, o quitosano utilizado noveículo tem um peso molecular numa gama desde entre cerca de50 kDa a cerca de 100 kDa, incluindo quaisquer pesos entre estes,enquanto, noutras formas de realização, o quitosano utilizado noveículo tem um peso molecular numa gama desde entre cerca de 500a cerca de 3000 kDa, e quaisquer pesos entre estes. Como mostradonos Exemplos abaixo, a gama entre cerca de 500 kDa e cerca de 3000 kDa parece ter um maior impacto na viscosidade do veiculo,mesmo em concentrações muito pequenas do polímero catiónico. Demodo a obter viscosidades comparáveis com o quitosano por si só,foram utilizadas soluções de diversas ordens de quitosano demagnitude mais concentrada, por exemplo, desde entre cerca de 2%a cerca de 4%.

No veículo oftalmicamente aceitável da presente invenção, oquitosano está presente numa quantidade que varia desde entrecerca de 0,01% a cerca de 5,0%, quando utilizando quitosanopossuindo um peso molecular que varia desde cerca de 50 kDa acerca de 100 kDa. A quantidade de quitosano pode ser qualquerquantidade entre estas, incluindo cerca de 0,01%, 0,025%, 0,05%.0,075%, 0,10%, 0,15%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45% e0,50% e qualquer quantidade entre estes valores. Quando seutilizam polímeros catiónicos de peso molecular mais elevado,tal como entre cerca de 1000 a cerca de 3000 kDa, a quantidadede polímero catiónico necessário para se obter viscosidadesfavoráveis pode ser substancialmente reduzida. Por exemplo, aquantidade de quitosano com 1000 kDa a cerca de 3000 kDapode estar numa gama entre cerca de 0,01% e 0,5%, ou qualquerquantidade entre estas incluindo, por exemplo, 0,01%, 0,015%,0,020%, 0,025%, 0,030%, 0,035%, 0,040%, 0,045% e 0,05%.

Quando se formulam as suspensões aquosas desta invenção, asua osmolalidade será ajustada para desde cerca de 10 mOsm/kg acerca de 400 mOsm/kg e, noutras formas de realização, desdecerca de 100 a cerca de 300 mOsm/kg, utilizando quantidadesapropriadas de sais fisiológica e oftalmologicamente aceitáveis.O cloreto de sódio pode ser utilizado como um agente de ajustede osmolalidade para ajustar a osmolalidade da suspensão aquosapara se aproximar daquela do fluido fisiológico. As quantidades de cloreto de sódio, que variam desde cerca de 0,01% a cerca de1% em peso e, noutras formas de realização, desde cerca de 0,05%a cerca de 0,45% em peso, com base no peso total da suspensãoaquosa, irão obter osmolalidades dentro das gamas referidasacima. Quantidades equivalentes e um ou mais sais constituídospor catiões, tais como potássio, amónio e semelhantes, eaniões, tais como cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato,bicarbonato, sulfato, tiossulfato, bissulfito e semelhantes,e. g., cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito desódio, sulfato de amónio e semelhantes, também podem serutilizados além ao invés do cloreto de sódio para se obteremosmolalidades dentro das gamas referidas acima.

As quantidades de partículas de polímero contendo carboxiloligeiramente reticuladas, polímero catiónico, o pH e aosmolalidade escolhidos de entre as gamas referidas acima podemser correlacionados uns com os outros e com o grau dereticulação, para se obterem suspensões aquosas possuindoviscosidades que variam desde cerca de 1000 a cerca de 30000 cpse, noutras formas de realização, desde cerca de 5000 a cerca de20000 cps, como medido à temperatura ambiente (cerca de 25 2C)utilizando um Viscosímetro Brookfield Digital LVT equipado comuma haste número 25 e um adaptador de amostra pequeno 13R, a12 rpm. As correlações desses parâmetros são também de tal modoque as suspensões irão gelificar em contacto com o fluidolacrimal para se obterem géis possuindo viscosidades que seestima variarem desde cerca de 75000 a cerca de 500000 cps,e. g., desde cerca de 200000 a cerca de 300000 cps, medido comoacima, dependendo do pH como observado, por exemplo, a partir decurvas pH-viscosidade. Este efeito nota-se observando uma gotamais viscosa no olho como um molde endurecido. O molde, apósendurecimento, pode ser facilmente removido. Em alternativa, a viscosidade pode ser desde cerca de 1000 a cerca de 5000 cps,como medido com um viscosímetro cone e placa Brookfield DV-II+com a haste N2 CP-52, a 6 rpm.

Em algumas formas de realização, a viscosidade está numagama desde cerca de 1000 a cerca de 30000 cps e, noutra forma derealização, desde cerca de 5000 a cerca de 20000 cps. Aindanoutras formas de realização, a viscosidade está numa gama desdecerca de 10000 a cerca de 15000 cps. A gama de viscosidade tambémpode estar entre cerca de 1000 e 5000 cps, incluindo 1000, 1500,2000, 2500, 3000, 3500, 4000, 4500 e 5000 cps e todos os valoresentre estes. A gama de viscosidade também pode estar entre cercade 5000 a cerca de 10000 cps, incluindo 5000, 5500, 6000, 6500,7000, 7500, 8000, 8500, 9000, 9500 e 10000 cps e todos os valoresentre estes. A gama de viscosidade também pode estar entre cercade 10000 a cerca de 15000 cps, incluindo 10000, 10500, 11000,11500, 12000, 12500, 13000, 13500, 14000, 14500 e 15000 cps etodos os valores entre estes. A gama de viscosidade também podeestar entre cerca de 15000 a cerca de 20000 cps, incluindo15000, 15500, 16000, 16500, 17000, 17500, 18000, 18500, 19000,19500 e 20000 cps e todos os valores entre estes. A gama deviscosidade também pode estar entre cerca de 20000 a cerca de30000 cps, incluindo 20000, 21000, 22000, 23000, 24000, 25000,26000, 27000, 28000, 29000 e 30000 cps e todos os valores entreestes. Em algumas formas de realização, o veiculo oftalmicamenteaceitável pode incluir um agente espessante ou de viscosidade quemodula a viscosidade do veículo. Estes incluem, sem limitação,polietilenoglicóis, álcool polivinílico, ácido poliacrílico,óxido de polietileno e poloxâmeros.

Em algumas formas de realização, a presente invençãoproporciona uma composição que inclui os veículos oftalmicamente aceitáveis aqui descritos em conjunto com o medicamento para otratamento de uma doença ou distúrbio, em que a distribuiçãoocular do medicamento é indicada para o tratamento dos referidosdoença ou distúrbio. Essas composições também podem incluir doisou mais medicamentos que podem ser utilizados numa terapia decombinação como discutido adicionalmente abaixo. A distribuiçãoocular pode ser indicada para doenças e distúrbios do olho etecidos circundantes. Um especialista na técnica reconhecerátambém a capacidade para distribuir sistemicamente um fármacoatravés de uma via ocular. Essa distribuição sistémica pode serútil para tratar doenças ou distúrbios para além do próprio olhoe dos seus tecidos circundantes.

Em algumas formas de realização, é utilizada uma quantidadeeficaz de um medicamento em conjunto com o veiculo oftalmicamenteaceitável da invenção. Essas formulações podem ser utilizadaspara o tratamento de uma doença ocular e/ou profilaxia contrauma doença ocular. Uma quantidade eficaz irá atingir o objetivode prevenir, reduzir ou eliminar a doença ocular. Uma quantidadeeficaz inclui desde cerca de 1 pg a 10000 pg por dose numa formade realização e desde cerca de 100 pg a 1000 pg por dose noutraforma de realização. Uma quantidade eficaz inclui todos osvalores entre estes e as suas frações, por exemplo, cerca de0,1 pg, 100 + 1 pg ... até cerca de 10000 pg por dose. Uma quantidadeeficaz pode ser administrada num regime de dosagem de uma vezpor dia, duas vezes por dia, três vezes por dia ou qualquernúmero de vezes por dia e pode ser determinada em consulta comum médico. Uma quantidade eficaz pode ser administrada como umasolução na forma de gotas para olhos como cerca de 0,05% a cercade 5,0% em peso da solução do ingrediente ativo, incluindo porexemplo, cerca de 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%,0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,60%, 0,75%,1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5% e 5,0% e todos osvalores entre estes e as suas frações.

Em algumas formas de realização, um medicamento, umasubstância utilizada no tratamento ou melhoria de uma doençaou estado médico, incluindo fármacos destinados a tratarterapeuticamente o próprio olho ou os tecidos circundantes doolho e fármaco administrado por meio da via oftálmica paratratar terapeuticamente um estado local além daquele que envolveo olho, estará tipicamente incorporado no veiculo oftalmicamenteaceitável em quantidades terapeuticamente ativas comparáveiscom as quantidades administradas noutras formas de dosagem,normalmente em quantidades que variam desde cerca de 0,005% acerca de 10% em peso e, de um modo preferido, desde cerca de0,01% a cerca de 5% em peso, com base no peso total daformulação. Por este motivo, por exemplo, desde cerca de 0,01% acerca de 1% em peso do esteroide anti-inflamatório flurometolonapode ser administrado deste modo. O veiculo da presente invenção pode ser utilizado emconjunto com medicamentos terapêuticos para numerosas indicações.Esses medicamentos incluem, sem limitação, agentes antibióticosantibacterianos, agentes antibacterianos, agentes antibióticosantifúngicos, agentes antifúngicos, agentes antineoplásicos,agentes anti-inflamatórios esteroides, agentes anti-inflamatóriosnão esteroides, agentes antialérgicos, agentes de tratamento deglaucoma, agentes antivirais, agentes antimicóticos, agentesanti-infecciosos, agentes antialérgicos, agentes antivirais,agentes antiglaucoma, agentes anestésicos, agentesantiangiogénese tipo retinal e agentes para tratar AMD,retinopatia diabética e edema macular. 0 veículo também pode incluir um medicamento secundário quepode ser utilizado numa terapia de combinação. Esses medicamentossecundários podem ser administrados na forma de solução-solução,suspensão em solução ou como suspensão-suspensão. As combinaçõesexemplificativas incluem, por exemplo, combinações de doisagentes anti-inflamatórios não esteroides, tal como bromfenace cetorolac, combinações de um agente anti-inflamatório nãoesteroide, tal como bromfenac, e um esteroide, e bromfenac comoutros agentes anti-inflamatórios não esteroides e outroscompostos terapêuticos.

Uma listagem ilustrativa, mas de modo algum exaustivadesses medicamentos inclui demulcentes (para alívio de"olho seco"), antibióticos, antivirais, esteroides, esteroidesaminossubstituídos, incluindo agentes anti-inflamatórios,péptidos, polipéptidos, cardiotónicos, anti-hipertensivos,antialérgicos, agentes bloqueadores alfa- e beta-adrenérgicos,medicamentos oftálmicos, tais como agentes anticataratas, agentesantiglaucoma e agentes anti-inflamatórios oftálmicos, agentes delubrificação oftálmicos, agentes anestésicos tópicos ou regionaisoftálmicos, etc. Os medicamentos específicos que podem serutilizados na presente invenção incluem fármacos, tais comopilocarpina, idoxuridina, carbacol, betanecol, timolol,atenolol, labetolol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, pindolol,sotalol, betaxolol, acebutolol, alprenolol, levo-bunolol,p-aminoclonidina, dipivefrina, tetraciclina, epinefrina,fenilefrina, eserina, fosfolina, aceclidina, demecário,ciclopentolato, homatropina, escopolamina, nitroglicerina,ácido etacrínico, furosemida, amilorida, clortetraciclina,bacitracina, neomicina, polimixina, polimixina B, gramicidina,oxitetraciclina, cloranfenicol, gentamicina, penicilinas, eritromicina, sulfacetamida, tobramicina, trospectomicina,vancomicina, ciprofloxacina, perfloxacina, olfloxacina, enoxacina, cloridrato de nafazolina, clindamicina, isofluorofato,fluorometolona, dexametasona, hidrocortisona, fluoroquinolona,medrisona, prednisolona, acetato de prednisolona, metilprednisolona, propionato de fluticasona, betametasona,triamcinolona, estradiol, ibuprofeno, flurbiprofeno, naproxeno,ésteres de ibuprofeno, flurbiprofeno e naproxeno; cetorolac,suprofeno, interferões, cromolina, ganciclovir, aminozolamida,ácido todo-trans retinóico (Vitamina A) e os seus sais nãotóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. Os homólogos profármacosestão também dentro do âmbito da presente invenção. Os agentesde lubrificação oftálmicos são materiais capazes de induzir olacrimejamento natural ou criar lacrimejamento artificial eincluem, por exemplo, álcool polivinilico, polímeros de celulose,tal como hidroxipropilmetilcelulose, polilactamas, tais comopolivinilpirrolidona e semelhantes. As formulações de "olho seco"que compreendem água pura e um polímero ligeiramente reticuladodo tipo aqui descrito acima numa quantidade dentro da gama tambémaqui definida acima, hipotónicas em solução salina e, por estemotivo, possuindo a pressão osmótica necessária mas a um pH nagama de cerca de 3 a cerca de 6,5, estão também contempladascomo estando dentro do âmbito desta invenção. Os agentesanestésicos tópicos ou regionais incluem aqueles utilizadosdurante cirurgia oftálmica ou outros procedimentos oftálmicos,tais como lidocaína, cocaína, benoxinato, dibucaína,proparacaína, tetracaína, etidocaína, procaína, hexilcaína,bupivacaína, mepivacaína, prilocaína, cloroprocaína esemelhantes.

Em algumas formas de realização, o medicamento é umglucocorticoide incluindo, por exemplo, hidrocortisona, acetato de cortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona,dexametasona, betametasona, triamcinolona e beclometasona,flurometolona. Outros glucocorticoides incluem, por exemplo,21-acetoxipregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida,budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona,clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol,deflazacort, desonida, desoximetasona, diflorasona,diflucortolona, difluprednato, enoxolona, fluazacorte,flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida defluocinolona, fluocinonida, butilo de fluocortina,fluocortolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednidena,fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona,formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol,halometasona, acetato de halopredona, hidrocortarnato, etabonatode loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, furoato demometasona, parametasona, prednicarbato, 25-dietilamino-acetatode prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednival,prednilideno, rimexolona, tixocortol, acetonida de triamcinolona,benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, osseus sais oftalmicamente aceitáveis, as suas combinações e assuas misturas. Numa forma de realização, o glucocorticoideinclui dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona,medrisona, triamcinolona, etabonato de loteprednol, os seus saisoftalmicamente aceitáveis, as suas combinações e as suasmisturas.

Outros compostos úteis que podem ser utilizados em conjuntocom o veiculo oftalmicamente aceitável da invenção incluemfármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAID) , tais comobromfenac, diclofenac, e cetorolac. Os NSAID adequados paraterapia de combinação são, por exemplo, aspirina, benoxaprofeno,benzofenac, ácido buclóxico, butibufeno, carprofeno, cicloprofeno, cinmetacina, clidanac, clopirac, diclofenac,diflupredinato, etodolac, fenbufeno, fenclofenac, fenclorac,fenoprofeno, fentiazac, flunoxaprofeno, furaprofeno,flurbiprofeno, furobufeno, furofenac, ibuprofeno, ibufenac,indometacina, indoprofeno, isoxepac, cetorolac, cetroprofeno,cetorolac, lonazolac, metiazinico, miroprofeno, nepafenac,naproxeno, norcetotifeno, oxaprozina, oxepinac, fenacetina,pirprofeno, pirazolac, ácido protizinico, sulindac, suprofeno,ácido tiaprofénico, tolmetina e zomepirac.

Os exemplos dos agentes anti-inflamatórios esteroidesincluem, mas não estão limitados a: 21-acetoxipregnenolona,alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona,betametasona, budesonida, cloroprednisona, clobetasol,clobetasona, clocortolona, cloprednol, corticosterona,cortisona, cortivazol, deflazacorte, difluprednato, desonida,desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona,difluprednato, enoxolona, fluazacorte, flucloronida,flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona,fluocinonida, butil de fluocortina, fluocortolona,fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno,fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona,formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol,halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato,hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona,meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona,parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietilamino-acetatode prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona,prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona,acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona ehexacetonida de triamcinolona.

Os exemplos dos antibióticos antifúngicos incluem, mas nãoestão limitados a: polienos (e. g., amfotericina b, candicidina,denostatina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina,lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina,perimicina), outros (e. g., azaserina, griseofulvina,oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina,tubercidina, viridina). Os exemplos dos antifúngicos sintéticosincluem, mas não estão limitados a: alilaminas (e. g.,butenafina, naftifina, terbinafina), imidazoles (e. g.,bifonazole, butoconazole, clordantoína, clormidazole,clotrimazole, econazole, enilconazole, fenticonazole,flutrimazole, isoconazole, cetoconazole, lanoconazole,miconazole, omoconazole, nitrato de oxiconazole, sertaconazole,sulconazole, tioconazole), tiocarbamatos (e. g., tolciclato,tolindato, tolnaftato), triazoles (e. g., fluconazole,itraconazole, saperconazole, terconazole) outros (e. g.,acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromossalicilcloranilida,buclosamida, propionato de cálcio, clorfenesina, ciclopirox,cloxiquina, coparafinato, dicloridrato de diantazole, exalamida,flucitosina, haletazole, hexetidina, loflucarbano, nifuratel,iodeto de potássio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida,propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozole, triacetina,ujotion, ácido undecilénico, propionato de zinco).

Os exemplos dos antibióticos antibacterianos incluem, masnão estão limitados a: aminoglicósidos (e. g., amicacina,apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina,di-hidroestreptomicina, fortimicina(s), gentamicina, isepamicina,canamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina,netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicin,espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina),anfenicóis (e. g., azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (e. g., rifamida, rifampina,rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), .beta.-lactamas (e. g.fcarbacefemos (e. g., loracarbef), carbapenemos (e. g., biapenemo,imipenemo, meropenemo, panipenemo), cefalosporinas (e. g.,cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefazedona,cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoreno,cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima,cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam,cefozoprano, cefpimizole, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoximaproxetil, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima,cefteram, ceftezole, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona,cefuroxima, cefuzonam, cefacetrila sódica, cefalexina,cefalogicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirinasódica, cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (e. g.,cefbuperazona, cefmetazole, cefininox, cefotetano, cefoxitina),monobactamos (e. g., aztreonamo, carumonamo, tigemonamo),oxacefemos, flomoxef, moxalactamo), penicilinas (e. g.,amdinocilina, amdinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina,apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina,bacampicilina, ácido benzilpenicilínico, benzilpenicilina sódica,carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina,ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina,floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina,meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina,penamecilina, iodidrato de penetamato, penicilina g benetamina,penicilina g benzatina, penicilina g benzidrilamina, penicilina gcálcica, penicilina g hidrabamina, penicilina g potássica,penicilina g procaina, penicilina n, penicilina o, penicilina v,penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina,penimepiciclina, feneticilina potássica, piperacilina,pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina,sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), outros (e. g., ritipenem), lincosamidas (e. g., clindamicina,lincomicina), macrólidos (e. g., azitromicina, carbomicina,claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato deeritromicina, estolato de eritromicina, gluco-heptonato deeritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato deeritromicina, estearato de eritromicina, josamicina,leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina,primicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina,espiramicina, troleandomicina) , polipéptidos (e. g., amfomicina,bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina,fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s) , micamicina,polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina,tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina,vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de zinco),tetraciclinas (e. g., apiciclina, clortetraciclina, clomociclina,demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina,meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina,penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina,tetraciclina), e outros (e. g., ciclosserina, mupirocina,tuberina).

Os exemplos dos antibacterianos sintéticos incluem, mas nãoestão limitados a: 2,4-diaminopirimidinas (e. g., brodimoprim,tetroxoprim, trimetoprim) , nitrofuranos (e. g., furaltadona,cloreto de furazólio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina,nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoina) ,quinolonas e análogos (e. g., besifloxacina, cinoxacina,ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina,fleroxacina, flumequina, gatifloxacina, garenoxacina,grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina, moxifloxacina,nadifloxacina, ácido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, ácidooxolinico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina,temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas(e. g., acetil-sulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloramina-b,cloramina-t, dicloramina-t, n.sup.2-formilsulfisomidina,n. sup.4-.beta.-d-glucosilsulfanilamida, mafenida,4'-(metilsulfamoil) suitanilanilida, noprilsulfamida,ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina,succinilsulfatiazol, suitabenzamida, sulfacetamida,suitaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina,sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidole,sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico,sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizole,sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida,ácido 4-sulfanilamidosalieilico, n.sup.4-sulfanililsulfanilamida,sulfanilulureia, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitrano,sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina,sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol,sulfatioureia, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol)sulfonas (e. g., acedapsona, acediassulfona, acetossulfonasódica, dapsona, diatimossulfona, glucossulfona sódica,solassulfona, succissulfona, ácido sulfanilico,p-sulfanililbenzilamina, sulfoxona sódica, tiazolsulfona), eoutros (e. g., clofoctol, hexedina, metenamina, metenaminaanidrometileno-citrato, hipurato de metenamina, mandelatode metenamina, subsalicilato de metenamina, nitroxolina,taurolidina, xibornol).

Em algumas formas de realização, o ingrediente ativo estápresente numa gama desde cerca de 0,05% a cerca de 5,0% em peso,enguanto noutras formas de realização, o ingrediente ativo estápresente numa gama desde cerca de 0,08% a cerca de 0,12% em peso. A quantidade de ingrediente ativo baseado na percentagemem peso pode ser qualquer valor entre estes valores, incluindopor exemplo, 0,05%, 0,060%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,10%, 0,11%, 0,12%, 0,13%, 0,14%, 0,15%, 0,16%, 0,17%, 0,18%, 0,19%, 0,20%, 0,25%, 0,30%, 0,35%, 0,40%, 0,45%, 0,50%, 0,60%, 0,75%, 1,0%, 1,5%, 2,0%, 2,5%, 3,0%, 3,5%, 4,0%, 4,5% e 5,0% em peso e todos os valores entre estes e as suas frações.

Os géis viscosos que resultam da administração dassuspensões aquosas desta invenção no olho têm tempos depermanência no olho que variam desde cerca de 2 a cerca de12 horas, e. g., desde cerca de 3 a cerca de 6 horas. Osingredientes ativos contidos nestes veículos oftalmicamenteaceitáveis são libertados dos géis a velocidades que dependemdesses fatores, como o próprio ingrediente ativo e a sua formafísica, a extensão da carga do fármaco e o pH do sistema, bemcomo de quaisquer adjuvantes de distribuição de fármaco, talcomo resinas de permuta iónica compatíveis com a superfícieocular, as quais também podem estar presentes. Para afluorometolona, por exemplo, foram observadas velocidades delibertação no olho de coelhos em excesso de quatro horas, comomedido por fluorometolona contida no humor aquoso. O ingrediente ativo - veículo oftalmicamente aceitávelpodem ser formulados em qualquer de diversos modos. Por exemplo,o ingrediente ativo, partículas poliméricas ligeiramentereticuladas e agente de ajuste de osmolalidade podem serpré-combinados na forma seca, adicionados a toda ou parte daágua e agitados vigorosamente até a aparente dispersão dopolímero estar completa, como evidenciado pela ausência deagregados de polímero visíveis. Suficiente agente de ajuste de pHé depois adicionado incrementalmente para atingir o pH desejado e, pode ser adicionada neste momento mais água, para atingir100 porcento em peso da fórmula, se necessário. Outro métodoconveniente envolve adicionar o fármaco a cerca de 95 porcentodo volume de água final e agitar durante um tempo suficientepara saturar a solução. A saturação da solução pode serdeterminada de qualquer modo conhecido, e. g., utilizandoum espetrofotómetro. As partículas poliméricas ligeiramentereticuladas e o agente de ajuste de osmolalidade são, primeiro,combinados na forma seca e, depois, adicionados à suspensãosaturada de fármaco e agitadas até a aparente hidratação dopolímero estar completa. Após a adição incremental de suficienteagente de ajuste de pH para atingir o pH desejado, o restante daágua é adicionado, com agitação, para perfazer a suspensão para100 porcento em peso da fórmula.

Estas suspensões aquosas podem ser embaladas em recipientesque não de podem fechar de novo, de dose única, isentos deconservantes. Isto permite que uma única dose do ingredienteativo seja distribuída ao olho, uma gota de cada vez, com orecipiente sendo, depois, descartado após a utilização. Essesrecipientes eliminam o potencial para irritação relacionadacom conservantes e sensibilização do epitélio córneo, como seobservou ocorrer particularmente a partir de medicamentosoftálmicos contendo conservantes de mercúrio. Também podemser utilizados, se desejado, recipientes de dose múltiplaparticularmente uma vez que as viscosidades relativamente baixasdas suspensões aquosas desta invenção permitem dosagens precisas,constantes, para serem administradas gota a gota no olho, tantasvezes por dia quantas as necessárias.

Nos veículos onde são para ser incluídos conservantes, osconservantes adequados são clorobutanol, Poliquat, cloreto de benzalcónio, brometo de cetilo, cloreto de benzetónio, cloretode cetilpiridínio, brometo de benzilo, EDTA, nitrato defenilmercúrio, acetato de fenilmercúrio, timerosal, mertiolato,acetato e borato de fenilmercúrio, clorexidina, sulfato depolimixina B, metil e propilparabenos, álcool feniletilico,cloreto de amónio quaternário, benzoato de sódio, propionato desódio, ácido sórbico e perborato de sódio. Em formas derealização particulares, o conservante inclui cloreto debenzalcónio.

Em algumas formas de realização, o conservante está presentenuma gama de desde cerca de 0,001 a cerca de 0,02% em peso. Oconservante pode estar presente a cerca de 0,001, 0,002, 0,003,0,004, 0,005% e qualquer quantidade entre estas quantidades.Em particular, a presente invenção tem o beneficio de reduçãosubstancial na utilização de um componente bactericida. Por estemotivo, em algumas formas de realização, a presente invençãoproporciona um veículo oftalmicamente aceitável possuindo menosdo que cerca de 0,01% de um conservante com atividade bactericidanuma forma de realização, e menos do que cerca de 0,01%, 0,009%,0,008%, 0,007%, 0,006%, 0,005%, 0,004%, 0,003% ou 0,002%, noutrasformas de realização.

Em algumas formas de realização, o veículo oftalmicamenteaceitável inclui um agente humectante. Esses agentes podem serúteis na distribuição do ingrediente ativo num ambiente deoutro modo predominantemente aquoso. Esses agentes humectantesincluem, por exemplo, Poloxamero 407, um copolímero triblococonsistindo num bloco hidrofóbico central de polipropilenoglicolflanqueado por dois blocos hidrofílicos de polietilenoglicol.Outros agentes humectantes que podem ser utilizados incluem carboximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, glicerina,manitol, álcool polivinílico, Octoxinol 40 e hidroxietilcelulose. A composição contendo um medicamento e um veiculooftalmicamente aceitável pode ser embalada individualmente parauma administração de dose única; e. g., numa frasco, pote,ampola, tubo, seringa, envelope, recipiente, recipiente de doseunitária ou frasquinho. Quando a composição é embaladaindividualmente, em algumas formas de realização, a composiçãonão inclui um conservante. Em alternativa, a composição podeestar contida numa embalagem que é capaz de manter múltiplasunidades; e. g., em vidro passível de ser vedado novamente ougarrafas conta-gotas plásticas.

Entende-se que modificações que não afetam substancialmentea atividade das várias formas de realização desta invenção estãotambém incluídas dentro definição da invenção aqui proporcionada.Por conseguinte, os seguintes exemplos pretendem ilustrar, masnão limitar, a presente invenção.

EXEMPLO I

Rastreio do Polímero

Este Exemplo mostra os efeitos variáveis de aditivosneutros, aniónicos e catiónicos para a viscosidade de umveículo oftálmico de polímero contendo carboxilo disponívelcomercialmente, DURASITE®. O estudo de rastreio foi conduzido para identificar umpolímero que poderia aumentar significativamente a viscosidade de um veículo oftálmico de polímero contendo carboxilo.Os polímeros de teste incluíram um polímero aniónico (ácidopoliacrílico, 450 kDa), neutro (álcool polivinílico, 5 kDa e133 kDa ou óxido de polietileno, 900 kDa) e um polímero catiónico(quitosano 50-100 kDa e 1000-3000 kDa) . O polímero de teste foi dissolvido numa solução contendoácido cítrico, citrato de sódio, manitol, BAC e poloxamero 407.O policarbófilo foi disperso separadamente numa solução contendocloreto de sódio e edetato dissódico di-hidratado. As soluçõesforam combinadas e ajustadas para pH 5,0 e quanto baste parao peso. Foram obtidas pequenas alíquotas da formulação e ospH foram ajustados para os seus valores alvo utilizandohidróxido de sódio. As viscosidades dos veículos resultantesforam testadas num reómetro a uma velocidade de cisalhamento de12 ciclos/segundo.

Os efeitos de um segundo polímero na viscosidade de DURASITE®são apresentados na Tabela 1 em função do pH. Na Tabela 2estão incluídas as viscosidades do policarbófilo a pH 7 com esem polímero aditivo. Mostrou-se que o polímero aniónico ácidopoliacrílico (PAA) tem um efeito de adelgaçar a viscosidade noDURASITE®. Mostrou-se que os polímeros neutros álcool polivinílicoe óxido de polietileno apresentam algum efeito de espessamentoda viscosidade, o qual foi dependente da concentração. Mostrou-seque o polímero catiónico quitosano tem o efeito de espessamentoda viscosidade mais significativo.

Tabela 1 Viscosidade em Função do pH com Polímero Aditivo

NT: não testado

Tabela 2 Efeito do Excipiente Secundário na Viscosidade deDuraSite a pH 7

PVA (LMW): álcool polivinílico de baixo peso molecular (25 kDa) PVA (LMW): álcool polivinílico de elevado peso molecular (133 kDa) PAA: ácido poliacrílico (450 kDa) PEO: óxido de polietileno (900 kDa) CTS (LMW): quitosano de baixo peso molecular (50-100 kDa) CIS (HMW): quitosano de elevado peso molecular (1000-3000 kDa) O quitosano teve um efeito significativo na viscosidade doveiculo DURASITE®. Sendo um agente mucoadesivo, quando formuladocom DURASITE®, o quitosano tem o potencial de prolongar o tempode retenção do DURASITE® no olho.

EXEMPLO II

Avaliação do Quitosano

Este Exemplo mostra o efeito da concentração do quitosano epeso molecular na viscosidade do DURASITE®. 0 quitosano foi dissolvido numa solução contendo ácidocítrico, citrato de sódio di-hidratado, manitol e poloxamero 407.O policarbófilo foi disperso separadamente numa solução contendo edetato dissódico di-hidratado e cloreto de sódio. Assoluções de quitosano e policarbófilo foram colocadas ao mesmopH utilizando ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. As soluçõesforam depois combinadas e é adicionada água ao peso. Foramobtidas pequenas alíquotas da formulação e os seus pH foramajustados para valores alvo utilizando hidróxido de sódio. Asviscosidades dos veículos resultantes foram testadas num reómetroa uma velocidade de cisalhamento de 12 ciclos/segundo.

Os efeitos da concentração e peso molecular na viscosidadedo DURASITE® são apresentados na Tabela 3. Aumentar a concentraçãode quitosano aumentou eficazmente a viscosidade do DURASITE®.De um modo semelhante, aumentar o peso molecular do quitosanoaumentou a viscosidade do DURASITE®. Mostrou-se que o quitosanode peso molecular elevado (1000-3000 kDa) a 0,025% p/p tem omesmo efeito na viscosidade do DURASITE® que o quitosano de baixopeso molecular (50-100 kDa) a 0,4% p/p. Verificou-se que aviscosidade do DURASITE® aumenta em aproximadamente duas vezesnas concentrações de quitosano mencionadas acima.

Tabela 3 Efeito da Concentração, Molecular Peso e pH doQuitosano (CTS) na Viscosidade do DuraSite®

NT: não testado

Enquanto a concentração e o peso molecular do quitosanotiveram efeitos significativos na viscosidade do DURASITE®, opeso molecular pareceu ter um efeito muito maior na viscosidadedo que a concentração. 0 quitosano de elevado peso molecular(1000-3000 kDa) foi altamente eficaz no aumento da viscosidade doDURASITE®.

EXEMPLO III

Estabilidade Física da Formulação de Quitosano/DURASITE®

Este Exemplo mostra a estabilidade física de um veículo deDURASITE® contendo quitosano a 0,025% de elevado peso molecular.

Os veículos de DURASITE® formulados para pH alvo de 5,0, 6,5e 8,0 foram cheios em frasquinhos de vidro Tipo 1 e cravados comtampas de borracha revestidas com Teflon. As amostras deteste foram colocadas em câmaras de estabilidade definidas a5 °C e 25 °C. Os atributos físico-químicos do veículo (i. e.,viscosidade, pH, osmolalidade) foram testados mensalmente. A estabilidade físico-química do quitosano a 0,025% noDURASITE® testado até 2 meses é mostrada na Tabela 3. Exceto paraa viscosidade da amostra de pH 6,5 armazenada a 25 2C, todos osatributos físico-químicos das outras amostras permaneceram osmesmos ao longo dos 2 meses a 5 2C e 25 °C. Mostrou-se que aestabilidade a pH 6,5 da amostra armazenada a 25 °C durante1 mês tem um valor de viscosidade mais elevado do que aqueles naoutra condição de armazenagem e pontos temporais e parece ser umvalor afastado em relação aos restantes.

Tabela 4

EXEMPLO IV

Efeito do Quitosano na Velocidade de Libertação do Fármacode Azitromicina a partir do DURASITE®

Este Exemplo mostra o efeito do quitosano na velocidade delibertação de azitromicina a partir do DURASITE®.

As velocidades de libertação in vitro da azitromicina deduas formulações de DURASITE® contendo azitromicina a 1% foramestudadas. Uma formulação foi formulada com quitosano a 0,025%de elevado peso molecular (1000-3000 kDa) e uma sem quitosano.Aproximadamente 100 mq da formulação foram colocados numa célulade escoamento contendo tampão fosfato salino a funcionar a um caudal de aproximadamente 6 mL/hora. A célula de fluxo foi fixaa um espetrofotómetro de UV/Vis que mediu a concentração deazitromicina na solução de tampão fosfato salino em funçãodo tempo. 0 efeito do quitosano na velocidade de libertaçãoda azitromicina a partir do DuraSite é mostrado na Figura 1.Mostrou-se que ambas as formulações apresentaram boa velocidadede libertação ao longo da duração de 5 horas estudadas. Alémdisso, mostrou-se que a formulação a partir do DuraSite contendoquitosano tem uma velocidade de libertação inicial mais elevadae velocidade de libertação sustida mais elevada ao longo doestudo.

Embora a invenção tenha sido descrita fazendo referência àsformas de realização divulgadas, os especialistas na técnicairão facilmente entender que os exemplos e estudos específicosdetalhados acima são apenas ilustrativos da invenção. Porconseguinte, a invenção é apenas limitada pelas reivindicaçõesseguintes.

Claims (13)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Veículo oftalmicamente aceitável, compreendendo: uma suspensão aquosa possuindo uma primeira viscosidade, areferida suspensão compreendendo desde 0,1% a 6,5% em peso,com base no peso total da suspensão, de um polímero contendocarboxilo preparado por polimerização de um ou maismonómeros monoetilenicamente insaturados contendo carboxiloe menos do que 5% em peso de um agente de reticulação, asreferidas percentagens em peso dos monómeros sendo baseadasno peso total de monómeros polimerizados, o referidopolímero contendo carboxilo possuindo tamanho médio departícula de não mais do que 50 pm em diâmetro esféricoequivalente, em que o polímero contendo carboxilo épolicarbófilo e uma quantidade suficiente de um segundopolímero que permite que o referido polímero contendocarboxilo permaneça suspenso, em que após o contacto comfluido lacrimal, o referido veículo gelifica para umasegunda viscosidade, a qual é maior do que a primeiraviscosidade, em que o segundo polímero é um polímerocatiónico, em que o polímero catiónico é quitosano e, emque o quitosano tem um peso molecular numa gama desdeentre 50 kDa (50000 g/mol) a 100 kDa (100000 g/mol) e estápresente numa gama desde entre 0,01% a 5,0% em peso, ou emque o quitosano tem um peso molecular numa gama desde entre1000 kDa (1000000 g/mol) a 3000 kDa (3000000 g/mol) e estápresente numa gama desde entre 0,01% e 0,05% em peso.
2. 2. Composição oftálmica compreendendo o veículo oftalmicamente aceitável da reivindicação 1 e um medicamento para utilização no tratamento de uma doença ou distúrbio, em quea distribuição ocular do referido medicamento é indicadapara o tratamento da referida doença ou distúrbio.
3. 3. Composição da reivindicação 2, em que uma pressão osmóticaé obtida utilizando um sal fisiológica e oftalmologicamenteaceitável numa quantidade de desde 0,01% a 1% em peso, combase no peso total da suspensão.
4. 4. Composição da reivindicação 2, em que o referido medicamentoestá presente numa quantidade de desde 0,005% a 10% em peso,com base no peso total da suspensão.
5. 5. Composição da reivindicação 2, em que o referido medicamento é selecionado do grupo consistindo de um agente antibióticoantibacteriano, um agente antibacteriano, um agente antibiótico antifúngico, um agente antifúngico, um agenteantineoplásico, um agente anti-inflamatório esteroide,um agente anti-inflamatório não esteroide, um agenteantialérgico, um agente de tratamento de glaucoma, umagente antiviral, um agente antimicótico, um agenteanti-infeccioso, um agente antialérgico, um agente antiviral, um agente antiglaucoma, um agente anestésico, umagente antiangiogénese tipo retinal, um agente para tratarAMD, um agente para tratar retinopatia diabética, um agentepara tratar edema macular e as suas combinações.
6. 6. Composição da reivindicação 5, possuindo, pelo menos, doismedicamentos.
7. 7. Composição da reivindicação 6, em que os referidos, pelo menos, dois medicamentos são agentes anti-inflamatórios nãoesteroides diferentes.
8. 8. Composição da reivindicação 6, em que os referidos, pelo menos, dois medicamentos são um agente anti-inflamatórionão esteroide e um agente anti-inflamatório esteroide.
9. 9. Composição da reivindicação 2 compreendendo ainda um conservante.
10. 10. Composição da reivindicação 2 compreendendo ainda um espessante.
11. 11. Composição da reivindicação 2 compreendendo ainda um agentehumectante.
12. 12. Composição da reivindicação 2 em que o referido medicamentoé cetorolac.
13. 13. Composição para utilização de acordo com a reivindicação 2,em que o referido medicamento é libertado do veiculo nummodo de libertação sustida.