PT1296645E - Métodos para o tratamento de problemas oculares mediados por inflamação - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "Métodos para o tratamento de problemas oculares mediados por inflamação"

Campo técnico

Este invento refere-se a um implante bio-erodível para o tratamento de problemas do olho mediados por inflamação, compreendendo o implante um agente anti-inflamatório esteróide e um polímero bio-erodível, e estando estruturado para ser colocado no vítreo do olho. Especificamente, o implante pode ser utilizado na protecção e tratamento de tecidos danificados ou susceptíveis de serem danificados por problemas mediados por inflamação tais como uveíte, proporcionando níveis terapêuticos de um agente anti-inflamatório ao vítreo do olho.

Antecedentes do invento

Os glucocorticóides são uma parte importante de tratamento em anterior, intermediária, posterior e panuveíte grave. Um problema importante com a terapia da droga actual é a incapacidade para atingir a adequada concentração de droga intra-ocular. Em particular, a uveíte é muito conhecida pela sua longa duração devido, em parte, às dificuldades associadas à baixa penetração intra-ocular de medicações tópicas no segmento posterior (Bloch-Michel E. (1992). "Opening address: intermediate uveitis", em Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Bõke et al. eds., Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at chttp://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitado em 1998); Rao, N.A. et al. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis" em Basic and Clinicai Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Bõke, W. (1992). "Clinicai picture of intermediate uveitis," In Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Bõke et al. eds., Basel: Karger, 23:20-7; Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis," Invest Ophthalmol Vis Sei. 36:442- 2

ΕΡ 1 296 645 /PT 53). A administração sistémica de glucocorticóides pode requerer exposição prolongada de elevadas concentrações no plasma (administração de 1 mg/kg/dia durante 2-3 semanas) para que os níveis terapêuticos possam ser atingidos no olho (Pinar, V. "Intermediate uveitis," Massachusett s Eye & Ear Infirmary Immunology Service em chttp://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitado em 1998)). Esses elevados níveis de droga no plasma conduzem frequentemente a efeitos colaterais sistémicos tais como hipertensão, hiperglicémia, susceptibilidade acrescida para infecção, úlceras pépticas, psicose, e outras complicações (Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis," Invest Ophthalmol Vis Sei. 36:442-53; Schwartz, B. (1966). "The response of ocular pressure to corticosteroids," Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. et al. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation," Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L. et al. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologia Clinics 10:505-12). Para além disso, a entrega global de droga ao olho pode ser fraca devido ao curto período de meia vida da droga no plasma limitando a exposição aos tecidos intra-oculares. A via mais eficaz de entrega da droga ao segmento posterior é colocá-la directamente no vítreo (Maurice, D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye," Ocular Inflammation Ther 1 : 97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989). "Drug delivery to the posterior segment", Capítulo 25, em Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp.483-98; Olsen, T.W. et ai. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sei 36:1893-1903). As injecções intra-vítreas apresentaram resultados promissores, no entanto, devido ao curto período de meia vida intra-ocular dos glucocorticóides (aproximadamente 3 horas), as injecções intra-vítreas devem ser repetidas para manter os níveis de droga, o que aumenta o potencial de efeitos secundários tais como descolamento de retina, endoftalmite, e cataratas (Maurice, D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye," Ocular Inflammation Ther 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral 3

ΕΡ 1 296 645 /PT diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sei 36:1893-1903; Kwak, H.W. and D'Amico, D. J. (1992). "Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection," Arch Ophthalmol 110:259-66). O tratamento com glicocorticóides por via tópica, sistémica e periocular deve ser intimamente vigiado devido a toxicidade e aos efeitos colaterais de longo prazo associados a sequelas da exposição sistémica crónica à droga (Rao, N.A. et ai. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis" em Basic and Clinicai Science Course. Secção 9, (1997-1998), San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Schwartz, B. (1966). "The response of ocular pressure to corticosteroids," Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. and Pichai, J.T. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation," Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and Snow, J.S. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992). "A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits," Current Eye Research 11:525-30). A patente U.S. N° 5501856 apresenta preparações farmacêuticas de libertação controlada para implantes intra--oculares destinados a aplicação no interior do olho após uma operação cirúrgica para perturbações da retina/ corpo vítreo ou para glaucoma. A patente U.S. N° 5869079 apresenta combinações de entidades hidrofílicas e hidrofóbicas num implante biodegradável de libertação sustentada e descreve um implante de copolímero de acido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA) compreendendo dexametasona. Conforme foi demonstrado por testes in vitro de cinética de libertação da droga, o implante de 100-120 yg PLGA/dexametasona a 50/50 apresentado não mostrou libertação de droga apreciável até ao início da quarta semana. A patente U.S. N° 5824072 apresenta implantes para introdução num espaço supracoroidal ou numa região avascular do olho, e descreve um implante de metilcelulose compreendendo dexametasona. 4

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As patentes U.S. N° 4997652 e 5164188 apresentam implantes oculares biodegradáveis compreendendo drogas em microcápsulas, e descrevem a inserção de microcápsulas compreendendo succinato de hidrocortisona no segmento posterior do olho. A patente U.S. N° 5164188 apresenta agentes em cápsulas para introdução no supracoróide do olho, e descreve a colocação de microcápsulas e placas compreendendo hidrocortisona na pars plana.

As patentes U.S. N° 5443505 e 5766242 apresentam implantes compreendendo agentes activos para introduzir num espaço da supracoróide ou numa região avascular do olho, e descreve a colocação de microcápsulas e placas compreendendo hidrocortisona na pars plana.

Zhou et ai. apresentam um implante de drogas múltiplas compreendendo 5-fluorouridina, triamcinolona, e activador de plasminogénio de tecido recombinante humano para a gestão intra-ocular de vitreoretinopatia proliferativa (PVR) (Zhou, T, et al. (1998). "Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreo-retinopathy," Journal of Controlled Release 55: 281-295).

Existe uma continua necessidade de terapias de droga de libertação intra-ocular sustentada eficazes para pacientes com problemas inflamatórios.

Todas as referências aqui citadas estão, por este meio, incorporadas por referência na sua integralidade.

Apresentação do invento O presente invento proporciona um implante sólido bio-erodivel para o tratamento de um problema do olho humano mediado por inflamação, consistindo essencialmente num agente anti-inflamatório esteróide disperso de forma homogénea num polímero poliéster bio-erodível sem a adição de um modulador de libertação, onde o agente anti-inflamatório esteróide perfaz entre 50% em peso e 80% em peso do implante e a massa total do implante é 800-1100 pg, 5

ΕΡ 1 296 645 /PT estando o implante estruturado para ser colocado no vítreo do olho, implante esse que consegue entregar o agente directamente no vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,05 pg/ml de dexametasona em 48 horas e manter uma concentração in vivo equivalente a pelo menos 0,03 yg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas e onde o implante liberta pelo menos 10% da carga de droga em 1 semana quando medida em condições de imersão infinita in vitro.

Numa outra concretização do invento, proporciona-se um implante para tratar um problema do olho humano mediado por inflamação, compreendendo um corpo sólido bio-erodível estruturado para a colocação no vítreo do olho, compreendendo o referido corpo uma dispersão homogénea de um agente anti-inflamatório esteróide num polímero bio-erodível sem a adição de modificador de libertação, onde o implante entrega o agente directamente ao vítreo a uma velocidade e durante um tempo suficientes para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,2 pg/ml de dexametasona em 6 horas e para manter uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,01 pg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas. O implante pode compreender um corpo sólido estruturado para a colocação no vítreo do olho humano, compreendendo o referido corpo partículas de um agente inflamatório esteróide aprisionadas num polímero bio-erodível, pelo que o agente referido é libertado do corpo por erosão do polímero, e pelo que o referido agente é entregue ao vítreo a uma velocidade e durante um tempo suficientes para atingir uma concentração equivalente a pelo menos 0,2 pg/ml de dexametasona em 6 horas, e para manter uma concentração equivalente a pelo menos 0,01 pg/ml de dexametasona durante três semanas.

Modos de efectuar o invento

Definições

Conforme é aqui utilizada, a expressão "problema ocular mediado por inflamação" significa incluir qualquer problema 6

ΕΡ 1 296 645 /PT do olho que beneficie do tratamento com um agente anti--infamatório, e pretende-se que inclua, mas não se limite, a uveite, edema macular, degeneração macular aguda, descolamento de retina, tumores oculares, infecções fúngicas ou virais, coroidite multi-focal, uveite diabética, vitreoretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, e difusão uveal. A expressão “polímero bio-erodível" refere-se a polímeros que degradam in vivo, e onde a erosão do polímero ao longo do tempo é necessária para atingir a cinética de libertação do agente em conformidade com o invento. Especificamente, os hidrogéis como a metilcelulose que actuam para libertar a droga através do intumescimento do polímero estão especificamente excluídos da expressão “polímero bio-erodível". Os termos “bio-erodível" e “bio-degradável" são equivalentes e são aqui utilizados alternadamente.

As expressões “agente anti-inflamatório esteróide" e “glucocorticóide" são aqui usados alternadamente, e pretende-se que incluam agentes esteróides, compostos ou drogas que reduzam a inflamação quando administrados a um nível terapeuticamente eficaz. “Uma concentração equivalente a dexametasona", conforme é aqui usada, refere-se à concentração de um agente anti--inflamatório esteróide necessária para possuir aproximadamente a mesma eficácia in vivo do que uma dose particular de dexametasona. Por exemplo, a hidrocortisona é aproximadamente vinte e cinco vezes menos potente do que a dexametasona e, desse modo, uma dose de 25 mg de hidrocortisona seria equivalente a uma dose de 1 mg de dexametasona. Alguém com vulgar perícia na especialidade seria capaz de determinar a concentração equivalente a dexametasona para um agente anti-inflamatório esteróide particular, a partir de um de vários testes padrão conhecidos na especialidade. As potências relativas de corticosteróides seleccionados podem ser encontradas, por exemplo, em Gilman, A.G., et al., eds. (1990). Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th

Edition, Pergamon Press: New York, pp. 1447. 7

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Um “indivíduo" é um vertebrado, de preferência mamífero, de maior preferência, um humano. Os mamíferos incluem, mas não se limitam a humanos, animais de desporto e de estimação, tais como cães, cavalos.

Os termos "lesão" ou "dano" conforme são aqui utilizados são alternáveis e referem-se às manifestações celulares e morfológicas e sintomas que resultam de um problema mediado por inflamação, tal como, por exemplo, inflamação. 0 termo "tratar" conforme é aqui usado, significa reduzir ou prevenir lesão ou dano ocular. A expressão "níveis terapêuticos" conforme é aqui usada, refere-se ao nível de agente necessário para reduzir ou prevenir lesão ou dano ocular.

Por "medido em condições de imersão infinita in vitro", entenda-se testes para medir a libertação in vitro de droga, onde a experiência é concebida para que a concentração de droga no meio receptor nunca exceda 5% da saturação. Exemplos de testes adequados podem ser encontrados, por exemplo, em (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1793). "Um", "Uma" e "O" incluem referências no plural, a menos que o contexto dite claramente algo em contrário. Métodos para o tratamento de um problema mediado por inflamação

Desenvolveram-se sistemas de entrega intra-ocular de droga glucocorticóide feitos de uma matriz de polímero biodegradável que podem libertar cargas de droga durante vários períodos de tempo programados. Esses sistemas de entrega de droga que, quando inseridos no vítreo, proporcionam níveis terapêuticos de glucocorticóides durante períodos de tempo prolongados (e.g., 3 semanas ou mais)). Em particular, esses sistemas de entrega proporcionam um nível de "dose de carga" inicial de droga de pelo menos cerca de 0,05 pg/ml de equivalente a dexametasona ao segmento posterior do olho. Esses sistemas de entrega mostraram resultados inesperados no tratamento de doenças tais como 8

ΕΡ 1 296 645 /PT uveíte e PVR. Em conformidade, o presente invento proporciona um implante sólido bio-erodivel para tratar um problema do olho humano mediado por inflamação, consistindo essencialmente num agente anti-inflamatório esteróide disperso de forma homogénea num polímero de poliéster bio-erodivel sem a adição de modulador de libertação, onde o agente anti-inflamatório esteróide perfaz entre 50% em peso e 80% em peso do implante e a massa total do implante é 800-1100 pg, estando o implante estruturado para ser colocado no vítreo do olho, implante esse que consegue entregar o agente directamente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,05 pg/ml de dexametasona em 48 horas e para manter uma concentração in vivo equivalente a pelo menos 0,03 pg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas e onde o implante liberta pelo menos 10% da carga de droga em 1 semana quando medida em condições de imersão infinita in vitro.

Numa outra concretização do invento, proporciona-se um implante como o anterior para tratar um problema do olho humano mediado por inflamação, compreendendo um corpo sólido estruturado para colocação no vítreo do olho, compreendendo o referido corpo partículas de um agente anti-inflamatório esteróide aprisionado num polímero bio-erodível sem a adição de um modulador de libertação, e pelo que o referido agente é entregue directamente ao vítreo a uma velocidade e durante um período de tempo suficientes para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos cerca de 0,05 pg/ml de dexametasona em 48 horas, e para manter uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,03 yg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas.

Numa outra concretização do invento, o implante entrega o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,2 pg/ml de dexametasona em cerca de 6 horas e mantém uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,01 pg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas. 9

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Os problemas do olho mediados por inflamação preferidos que podem ser tratados incluem uveite, edema macular, degeneração macular aguda, descolamento de retina, tumores oculares, infecções fúngicas ou virais, coroidite multi- focal, uveite diabética vitreoretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose, e difusão uveal. Em particular, o problema do olho mediado por inflamação pode ser uveite. Também, em particular, o problema do olho mediado por inflamação pode ser vitreoretinopatia proliferativa (PVR).

Os sistemas de entrega são concebidos para libertar o glucocorticóide a níveis terapêuticos para o vítreo durante um período de tempo sustentado. Numa concretização, o implante entrega o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração equivalente a pelo menos cerca de 0,05 pg/ml de dexametasona em 48 horas. Noutras concretizações, o implante entrega o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração equivalente a pelo menos cerca de 0,06 pg/ml, a pelo menos cerca de 0,07 yg/ml, a pelo menos 0,08 pg/ml, a pelo menos cerca de 0,1 pg/ml, a pelo menos cerca de 0,125 pg/ml, a pelo menos cerca de 0,15 pg/ml de dexametasona em cerca de 48 horas.

Numa outra concretização, o implante entrega o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração equivalente a, pelo menos, cerca de 0,2 pg/ml de dexametasona em cerca de 6 horas. Noutras concretizações, o implante entrega o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração equivalente a pelo menos cerca de 0,3 yg/ml, a pelo menos cerca de 0,5 yg/ml, a pelo menos cerca de 0,75 pg/ml, a pelo menos cerca de 1,0 pg/ml, a pelo menos cerca de 2,0 pg/ml de dexametasona em cerca de 4 horas, em cerca de 6 horas, em cerca de 8 horas, em cerca de 10 horas, em cerca de 24 horas.

Pode ser mantida uma concentração equivalente a pelo menos cerca de 0,01 yg/ml, pelo menos cerca de 0,02 yg/ml, pelo menos cerca de 0,03 pg/ml, pelo menos cerca de 0,05 pg/ml, pelo menos cerca de 0,07 pg/ml de dexametasona durante um período de tempo prolongado (e.g., pelo menos 10

ΕΡ 1 296 645 /PT cerca de três semanas) . Os níveis de concentração de droga preferidos no vítreo podem variar de acordo com o problema inflamatório mediado a tratar. Para tratar uveíte, prefere-se uma concentração equivalente a pelo menos cerca de 0,01 a 0,1 pg/ml de dexametasona.

Numa concretização, a referida concentração mantém-se durante pelo menos quatro semanas. Noutras concretizações, a referida concentração é mantida durante pelo menos cerca de cinco semanas, pelo menos cerca de seis semanas, pelo menos cerca de sete semanas, pelo menos cerca de oito semanas, pelo menos cerca de nove semanas, pelo menos cerca de 10 semanas, pelo menos cerca de 12 semanas. A duração preferida de libertação de droga pode ser determinada pelo problema inflamatório mediado a tratar. Para o tratamento de uveíte, é preferível uma duração de libertação de droga de pelo menos cerca de três semanas, mais preferível pelo menos cerca de quatro semanas. Podem ser inseridos, sequencialmente, mais do que um implante no vítreo a fim de manter as concentrações de droga durante períodos ainda maiores.

Os implantes podem ser inseridos no olho através de vários métodos, incluindo a colocação por fórceps ou por trocarte a seguir à execução de uma incisão de 2-3 mm na esclera. O método de colocação pode influenciar a cinética de libertação da droga. Por exemplo, a inserção do dispositivo com um trocarte pode resultar na colocação do dispositivo mais profundamente no vítreo do que na colocação por fórceps, o que pode resultar num implante mais próximo da periferia do vítreo. A localização do dispositivo inserido pode influenciar os gradientes de concentração da droga em torno do dispositivo, e assim influenciar as velocidades de libertação (e.g., um dispositivo colocado mais próximo da periferia do vítreo resultará numa velocidade de libertação mais lenta).

Implantes para utilizar no tratamento de problemas inflamatórios mediados A formulação dos implantes para utilizar no invento pode variar de acordo com o perfil de libertação de droga 11

ΕΡ 1 296 645 /PT preferido, com o glucocorticóide particular usado, com o problema a tratar, e com a história médica do paciente.

Os implantes do invento são formulados com partículas do agente anti-inflamatório esteróide aprisionado na matriz de polímero bio-erodível. A libertação do agente é conseguida por erosão do polímero, seguida por exposição de partículas do agente previamente aprisionadas ao vítreo, e subsequente dissolução e libertação do agente. As cinéticas de libertação conseguidas por esta forma de libertação de droga são diferentes das conseguidas através de formulações que libertam droga através de intumescimento de polímero, tais como com hidrogéis como a metilcelulose. Nesse caso, a droga não é libertada por erosão do polímero, mas sim por intumescimento do polímero, o qual liberta a droga à medida que o líquido se difunde através dos caminhos expostos. Os parâmetros que determinam a cinética de libertação incluem o tamanho das partículas de droga, a solubilidade da droga em água, a razão entre a droga e o polímero, o método de fabrico, a área da superfície exposta, e a velocidade de erosão do polímero.

De preferência, o agente anti-inflamatório esteróide é seleccionado do grupo que consiste em 21-acetoxi-pregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloroprednisona, cloprednol, deflazacort, diflorasona, fluazacort, acetonida de fluocortolona, acetato de clobetasol, clobetasona, clocortolona, corticosterona, cortisona, cortivazol, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflucortolona, difluprednato, enoxolona, flucloronida, flumetasona, flunisolida, fluocinolona, fluocinonida, fluocortinbutilo, fluorometolona, acetato de fluperolona, fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona, parametasona, prednicarbato, prednisolona, prednisolona 25-dietilamino-acetato, fosfato de prednisolona sódica, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de 12

ΕΡ 1 296 645 /PT triamcinolona, benetonida de triamcinolona e hexacetonida de triamcinolona. Numa concretização preferida, o agente anti-inflamatório esteróide é seleccionado do grupo que consiste em cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metil-prednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona. Numa concretização mais preferida, o agente anti-inflamatório esteróide é dexametasona. Numa outra concretização o implante bio-erodivel compreende mais do que um agente anti-inf lamatório esteróide.

Os implantes podem compreender ainda um ou mais agentes terapêuticos adicionais, tais como antimetabolitos e/ou antibióticos. Os antimetabolitos incluem, mas não se limitam a análogos do ácido fólico (e.g., denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (e.g., cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina), e análogos de pirimidina (e.g., ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur). Os antibióticos específicos incluem, mas não se limitam a:

Antibióticos anti-bacterianos:

Aminoglicósidos (e.g., amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, di-hidro-estreptomicina, fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, canamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina), anfenicóis (e.g., azidanfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (e.g., rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), β-lactamas (e.g., carbacefems (e.g., loracarbef), carbapenems (e.g., biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), cefalosporinas (e.g., cefaclor, cefadroxil, cefamandole, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdinir, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozoprano, cefpimizolo, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, 13

ΕΡ 1 296 645 /PT cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezolo, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefalotina, cefamicinas cefotetan, carumonam, penicilinas amoxicilina, azidocilina, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo de sódio, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefapirina de sódio, cefradina, pivcefalexina), (e.g., cefbuperazona, cefmetazole, cefminox, cefoxitina), monobactamas (e.g., aztreonam, tigemonam), oxacefems, flomoxef, moxalactama), (e.g., amdinocilina, amdinocilina pivoxil, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azlocilina, bacampicilina, ácido benzilpenicilínico, benzilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, idreto de penetamato, benetamina de penicilina g, benzatina de penicilina g, benzidrilamina de penicilina g, penicilina g de cálcio, hidrabamina de penicilina g, penicilina g de potássio, procaína de penicilina g, penicilina n, penicilina o, penicilina v, benzatina de penicilina v, hidrabamina de penicilina v, penimepiciclina, feneticilina de potássio, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), outros (e.g., ritipenem), lincosamidas (e.g., clindamicina, lincomicina), macrólidos (e.g., azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, gluco-heptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina), polipéptidos (e.g., amfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s), micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de zinco), tetraciclinas (e.g., apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, 14

ΕΡ 1 296 645 /PT pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), e outras (e.g., cicloserina, mupirocina, tuberina).

Anti-bacterianos sintéticos: n2 formil- 2,4-Diaminopirimidinas (e.g., brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (e.g., furaltadona, cloreto de furazólio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoina) , quinolonas e análogos (e.g., cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina, nadifloxacina, ácido nalidixico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemidico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas (e.g., acetil-sulfametoxipirazina, benzilsulfamida, cloramina-b, cloramina-t, dicloramina-t, sulfisomidina, n4^-d-glucosilsulf anil amida, mafenida, 4(metilsulfamoil)sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalil-sulfacetamida, ftalilsulfatiazolo, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazole, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidolo, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizole, sulfametomidina, sulfametoxazolo, sulfametoxipiridazina, sulfametrolo, sulfamidocrisoidina, sulfamoxolo, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazolo, sulfaproxilina, sulfasimazina, sulfisomidina, acediasulfona, diatimosulfona, succisulfona, sulfapiridina, sulfasomizolo, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfonas (e.g., acedapsona, de sódio, dapsona, de sódio, solasulfona, sulfapirazina, sulfatiazolo, sulfisoxazolo) acetosulfona glucosulfona ácido sulfanilico, p-sulfanililbenzilamina, sulfoxona de sódio, tiazolsulfona) e outros (e.g. clofoctol, hexedino, metenamina, metenamina anidrometileno-citrato, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibomol). 15

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Antibióticos antifúngicos:

Polienos dermostatina, lucensomicina, pecilocina, griseofulvina, pirrolnitrina, (e.g., amfotericina b, candicidina, filipina, fungicromina, haquimicina, hamicina, mepartricina, natamicina, nistatina, perimicina), outros (e.g., azaserina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, sicanina, tubercidina, viridina).

Antifúngicos sintéticos:

Alilaminas (e.g., butenafina, naftifina, terbinafina), imidazoles (e.g., bifonazole, butoconazole, clordantoina, clormidazole, cloconazole, clotrimazole, econazole, enilconazole, fenticonazole, flutrimazole, isoconazole, cetoconazole, lanoconazole, miconazole, omoconazole, nitrato de oxiconazole, sertaconazole, sulconazole, tioconazole), tiocarbamatos (e.g., tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazoles (e.g., fluconazole, itraconazole, saperconazole, terconazole) outros (e.g., acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de cálcio, clorfenesina, ciclopiroxa, cloxiquina, coparafinato, cloridrato de diamtazole, exalamida, flucitosina, haletazole, hexetidina, loflucarban, nifuratel, iodeto de potássio, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato de sódio, sulbentina, tenonitrozole, triacetina ácida, ujotiona, ácido undecilenico, propionato de zinco).

Antineoplásicos:

Antibióticos e análogos (e.g., aclacinomicinas, actinomicina fi, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, menogaril, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pirarubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina, zorubicina), antimetabolitos (e.g. ácido fólico) análogos (e.g., denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, 16

ΕΡ 1 296 645 /PT trimetrexato), análogos de purina (e.g., cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina), análogos de pirimidina (e.g., ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracil, gemcitabina, tagafur). 0 agente anti-inflamatório esteróide é, de preferência, de cerca de 10 a 90% em peso do implante. Mais preferencialmente, o agente é de cerca de 50 a cerca de 80% em peso do implante. Numa concretização preferida, o agente compreende cerca de 50% em peso do implante. Numa concretização particularmente preferida, o agente compreende cerca de 70% em peso do implante.

Os implantes são preferencialmente monolíticos, i.e. possuindo o glucocorticóides distribuídos de forma homogénea através da matriz de polímero. A selecção da composição do polímero a ser utilizada variará com a cinética de libertação desejada, tolerância do paciente, natureza da doença a tratar e outros do género. As características dos polímeros incluirão biodegradibilidade no local do implante, compatibilidade com o agente de interesse, facilidade de encapsulamento, insolubilidade em água, e outras do género. De preferência, a matriz polimérica não será completamente degradada até a carga de droga ser libertada. O polímero compreenderá usualmente pelo menos cerca de 10, mais usualmente pelo menos 20 porcento em peso do implante.

As composições poliméricas biodegradáveis que podem ser utilizadas podem ser ésteres ou éteres orgânicos, que quando degradados resultam em produtos de degradação fisiologicamente aceitáveis, incluindo monómeros. Podem ter utilidade os anidridos, amidas, ortoésteres ou outros do género, por si só ou em combinação com outros monómeros. Os polímeros podem ser polímeros reticulados ou não reticulados, usualmente não mais que ligeiramente reticulados, geralmente menos de 5%, usualmente menos de 1%. Para a maior parte, para além de carbono e hidrogénio, o polímero incluirá oxigénio e azoto, em particular oxigénio. O oxigénio pode estar presente como oxi, e.g., hidroxi ou éter, carbonilo, e.g. carbonilo não oxo, tal como éster de 17

ΕΡ 1 296 645 /PT ácido carboxílico, e outros do género. 0 azoto pode estar presente na forma de amida, ciano e amina. Podem ser utilizados os polímeros biodegradáveis apresentados em Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug Delivery, em: CRC Criticai Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987).

De particular interesse são os polímeros de ácidos carboxílicos hidroxialifáticos, quer os homo- quer os copolímeros, e polissacáridos. Entre os poliésteres de interesse incluem-se os polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, e suas combinações. Utilizando o L-lactato ou o D-lactato, consegue-se um polímero que se biodegrada lentamente, ao passo que a degradação é substancialmente potenciada com o racemato. Os copolímeros de ácido glicólico e láctico são de particular interesse, onde a velocidade de biodegradação é controlada pela razão entre o ácido glicólico e o ácido láctico. A % de ácido poliláctico no copolímero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA) pode ser 0-100%, de preferência cerca de 15-85%, com mais preferência cerca de 35-65%. Numa concretização particularmente preferida, utiliza-se um copolímero PLGA a 50/50. O copolímero mais rapidamente degradado tem quantidades praticamente iguais de ácido glicólico e ácido láctico, onde também o homopolímero é mais resistente à degradação. A razão entre o ácido glicólico e o ácido láctico afectará também a sua fragilidade no implante, onde para maiores geometrias é desejável um implante mais flexível. O tamanho das partículas de polímero é preferencialmente cerca de 1-100 pm em diâmetro, mais preferencialmente cerca de 5-50 pm em diâmetro, mais preferencialmente cerca de 9-12 pm em diâmetro, ainda mais preferencialmente 10 pm em diâmetro.

Entre os polissacarídeos de interesse encontram-se o alginato de cálcio, e celuloses funcionalizadas, em particular ésteres de carboximetilcelulose que se caracterizam por serem biodegradáveis, insolúveis em água, de um peso molecular de cerca de 5 kD a 500 kD, etc. 18

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Podem ser utilizados outros agentes na formulação para uma variedade de fins. Por exemplo, podem ser utilizados agentes tamponizantes e conservantes. Os conservantes solúveis em água que podem ser utilizados incluem bissulfito de sódio, bissulfato de sódio, tiossulfato de sódio, cloreto de benzalcónio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, álcool polivinilico e álcool feniletílico. Esses agentes podem existir em quantidades individuais de cerca de 0,001 a cerca de 5% em peso e preferencialmente cerca de 0,01 a cerca de 2%. Os agentes tamponizantes solúveis em água adequados que podem ser utilizados são o carbonato de sódio, borato de sódio, fosfato de sódio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, etc., conforme o aprovado pela FDA para a via desejada de administração. Esses agentes podem existir em quantidades suficientes para manter um pH do sistema entre 2 e 9 e, de preferência, de 4 a 8. Como tal, o agente tamponizante pode ser o correspondente a 5% numa base de peso por peso da composição total. Na formulação, também podem ser incluídos electrólitos como o cloreto de sódio e o cloreto de potássio. Quando o agente tamponizante ou potenciador for hidrofílico, este poderá também actuar como um acelerador de libertação. Os aditivos hidrofílicos actuam para aumentar as velocidades de libertação através de uma dissolução mais rápida do material circundante das partículas de droga, o que aumenta a área de superfície da droga exposta, aumentando por isso a velocidade de bio-erosão da droga. De modo semelhante, um agente tamponizante ou potenciador hidrofóbico dissolve mais lentamente, abrandando a exposição das partículas de droga, e diminuindo por isso a velocidade de bio-erosão da droga.

As proporções de glucocorticóide, polímero, e de quaisquer outros modificadores podem ser determinadas empiricamente por formulação de vários implantes com proporções variantes. Para medir a velocidade de libertação pode ser utilizado um método para o teste de dissolução ou libertação aprovado pela USP (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Por exemplo, usando o método de imersão infinita, adiciona-se uma amostra pesada do dispositivo de entrega de droga a um volume medido de uma solução contendo 0,9% de NaCl em água, onde o volume de solução será tal que 19

ΕΡ 1 296 645 /PT a concentração de droga é, após libertação, inferior a 5% de saturação. Mantém-se a mistura a 37°C e agita-se lentamente para manter os implantes em suspensão. 0 aparecimento da droga dissolvida em função do tempo pode ser seguido por vários métodos conhecidos na especialidade, tal como por espectrofotometria, HPLC, espectroscopia de massa, etc. até a absorvância se tornar constante ou até ter sido libertados mais de 90% da droga.

As cinéticas de libertação dos dispositivos de entrega de droga do invento dependem, em parte, da área de superfície dos dispositivos. As áreas de superfície maiores expõem mais polímero ao vítreo, causando uma mais rápida erosão e dissolução das partículas de droga aprisionadas pelo polímero. O tamanho e a forma do implante pode ser utilizada para controlar a velocidade de libertação, o periodo de tratamento, e a concentração de droga no local do implante. Os implantes maiores entregarão uma dose proporcionalmente maior, mas dependendo da razão entre a superfície e a massa, podem ter uma menor velocidade de libertação. Os implantes podem ser partículas, lâminas, pensos, placas, películas, discos, fibras, microcápsulas e outros do género e pode ser de qualquer tamanho ou forma compatíveis com o local de inserção seleccionado, desde que os implantes tenham as cinéticas de libertação desejadas. De preferência, o implante a inserir é formulado na forma de uma única partícula, embora o implante possa também ser formulado na forma de mais do que uma partícula. De preferência, o implante não sairá do local de inserção após implantação. O limite superior para o tamanho do implante será determinado por factores como a cinética de libertação desejada, a tolerância ao implante, limitações de tamanho na inserção, facilidade de manuseamento, tipo de indivíduo a tratar, etc. A câmara vítrea nos humanos consegue acomodar implantes relativamente grandes de várias geometrias, possuindo comprimentos de, por exemplo, 1 a 3 mm, por exemplo, 1 a 10 mm. Numa concretização preferida, o implante é uma pelota cilíndrica (e.g. um bastonete) com dimensões de cerca de 2 mm x 0,75 mm de diâmetro. Os implantes serão também, de preferência, pelo menos um tanto flexíveis de modo a facilitar a inserção do implante no vítreo e a acomodação do implante. O peso total do implante é, de preferência, cerca 20

ΕΡ 1 296 645 /PT de 250-5000 pg, com mais preferência cerca de 500-1000 pg. Numa concretização o implante tem cerca de 500 pg. Numa concretização particularmente preferida o implante tem cerca de 1000 pg. Para indivíduos não humanos, as dimensões e o peso total do(s) implante(s) pode ser maior ou menor, dependendo do tipo de indivíduos. Por exemplo, os humanos possuem um volume de vítreo de aproximadamente 3,8 ml, em comparação com aproximadamente 30 ml nos cavalos, e aproximadamente 60-100 ml nos elefantes. Um implante dimensionado para utilizar num humano pode ser ampliado ou reduzido proporcionalmente para outros animais, por exemplo, cerca de 8 vezes maior para um implante para um cavalo, ou cerca de, por exemplo, 26 vezes maior para um implante para um elefante.

Numa concretização preferida, proporciona-se um implante sólido bio-erodível para o tratamento de um problema mediado por inflamação do olho, consistindo essencialmente em: partículas de dexametasona aprisionadas num copolímero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA), onde o implante compreende cerca de 70 porcento em peso de dexametasona e cerca de 30 porcento em peso de PLGA, onde a massa total do implante é cerca de 800-1100 pg, e onde o implante liberta pelo menos cerca de 10% da carga de droga em 1 semana quando medida em condições de imersão infinita in vitro. Numa concretização mais preferida, a massa total do implante é cerca de 1000 pg. Noutras concretizações, o implante liberta pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 35% da carga de droga em 1 semana quando medida em condições de imersão infinita in vitro. Noutras concretizações, o implante liberta pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 30%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 50% da carga de droga em 2 semanas quando medida em condições de imersão infinita in vitro. Métodos para produzir os implantes do invento

Para produzir os implantes podem ser utilizadas várias técnicas. As técnicas úteis incluem métodos de separação de fases, métodos inter-faciais, métodos de extrusão, métodos 21

ΕΡ 1 296 645 /PT de compressão, métodos de moldagem, métodos de moldagem por injecção, métodos de prensagem a quente e outros do género. A escolha da técnica, e a manipulação dos parâmetros da técnica utilizada para produzir os implantes, podem influenciar as velocidades de libertação da droga. Os métodos de compressão à temperatura ambiente resultam num implante com microparticulas discretas de droga e polimero intercaladas. Os métodos de extrusão resultam em implantes com uma dispersão progressivamente mais homogénea da droga no polimero, à medida que vai aumentando a temperatura. Quando se utilizam os métodos de extrusão, escolhe-se o polimero e a droga de forma a serem estáveis às temperaturas exigidas para o fabrico, usualmente a pelo menos 85°C. Os métodos de extrusão utilizam temperaturas de cerca de 25°C a cerca de 150°C, com mais preferência cerca de 65°C a cerca de 130°C. Geralmente, os métodos de compressão produzem implantes com velocidades de libertação mais elevadas do que os métodos de extrusão e as temperaturas mais elevadas produzem implantes com velocidades de libertação mais baixas.

Numa concretização preferida, utilizam-se os métodos de compressão para produzir os implantes do invento. De preferência, os métodos de compressão utilizam pressões de 50-150 psi, com maior preferência cerca de 70-80 psi, com preferência ainda maior cerca de 76 psi, e utilizam temperaturas de cerca de 0°C a cerca de 115°C, com maior preferência cerca de 25°C. Numa outra concretização preferida, utilizam-se os métodos de extrusão. De preferência, os implantes produzidos por métodos de extrusão são aquecidos até uma gama de temperaturas de cerca de 60 °C a cerca de 150°C para misturar a droga/polímero, com mais preferência cerca de 130°C, durante um período de tempo de cerca de 0 a 1 hora, de 0 a 30 minutos, 5-15 minutos, de preferência cerca de 10 minutos, de preferência de cerca de 0 a 5 minutos. De preferência, os implantes são depois submetidos a extrusão a uma temperatura de cerca de 60°C a cerca de 130°C, com maior preferência cerca de 75°C. 22

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Kits para a administração dos implantes

Os kits para tratar um problema do olho mediado por inflamação podem compreender: a) uma embalagem compreendendo um implante bio-erodivel que compreende dexametasona e copolimero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA) numa razão de cerca de 70/30; e b) instruções de utilização. O invento está ainda ilustrado pelos exemplos não limitadores que se seguem.

Exemplos

Exemplo 1

Fabrico e testes in vitro do sistema de entrega de dexametasona bio-erodivel no segmento posterior (DEX PS DDS®)

Misturaram-se 2100 mg de dexametasona em pó (Upjohn) (tamanhos de partícula inferiores a 10 pm em diâmetro) com 900 mg de ácido poliláctico e ácido poliglicólico a 50/50 (PLGA) (tamanhos de partículas aproximadamente 9-12 pm em diâmetro) à temperatura ambiente. Encheu-se um pequeno tubo de Teflon® com 900-1100 pg da mistura anterior, e colocou-se directamente na cavidade do molde. Empurrou-se o pó do tubo para a cavidade do molde com um fio de aço inoxidável e removeu-se o tubo e o fio do molde. Prensou-se o pó usando uma prensa de comprimidos (aproximadamente 76 psi) , ejectou-se com o interruptor do ejector, e removeu-se com pinças. A pelota resultante tinha aproximadamente 2 mm χ 0,75 mm.

Mediu-se a libertação de dexametasona do sistema DEX PS DDS®. Colocou-se um DDS num frasquinho de vidro cheio com meio receptor (0,9% de NaCl em água) . Para permitir condições de "imersão infinita", escolheu-se o volume de meio receptor de modo a que a concentração nunca excedesse 5% de saturação. Para minimizar fenómenos de transporte secundários, e.g. polarização de concentração na camada limite estacionária, colocou-se o frasquinho de vidro num banho de água basculante a 37°C. Tiraram-se amostras do frasquinho para análise por HPLC em instantes definidos de tempo. O método de HPLC foi como está descrito em USP 23

ΕΡ 1 296 645 /PT 23(1995) ρρ. 1791-1798. Utilizaram-se os valores de concentração para calcular os dados de libertação cumulativa, conforme se apresenta no Quadro 1.

Quadro 1

Libertação in vitro de DEX PS DDS®

Dia % de libertação total | 1 10,1 j 2 16,4 j 7 39,4 j 14 55,5 j 21 69,3 ] 28 80, 7 | 35 t—1 > 00 í 00 í 0 Quadro 1 mostra uma libertação de dexametasona in vitro quase linear ao longo de um período de tempo de um mês.

Exemplo 2

Teste in vivo de DEX PS DDS® em coelhos

Implantou-se com fórceps um DEX PS DDS® por olho no vítreo de quatro coelhos. Seguiram-se as concentrações de dexametasona no vítreo in vivo em cada um dos quatro olhos por amostragem do vítreo. Por exemplo, no dia 2, as concentrações medidas foram 0,03 yg/ml, 0,1 yg/ml, 0,33 pg/ml e 0,19 pg/ml. Mediram-se as concentrações em cada um dos quatro olhos nos dias 2, 7, 21, 28 e 35; os resultados médios encontram-se resumidos no Quadro 2. O volume de olhos de coelho é aproximadamente 60-70% porcento do de olhos humanos.

Quadro 2

Concentrações in vivo de dexametasona (DDS colocado com fórceps)

Dia \ pg/ml 2 1 0,16 ± 0,13 7 ΐ 0,15 ± 0,16 21 | 0,08 ± 0,07 28 | 0, 005 ± 0,01 35 1 0,037 ± 0,03 24

ΕΡ 1 296 645 /PT

Testou-se in vivo o mesmo DDS em coelhos, em que o DDS foi colocado a uma profundidade de cerca de 5-10 mm no vitreo com trocarte. Os níveis de dexametasona no vítreo são apresentados no Quadro 3.

Quadro 3

Concentrações in vivo de dexametasona (DDS colocado com trocarte)

Animal#lDia DDS peso Dex p*«» ug ug Dex ug/iBL 2 7 14 21 28 35 21427-D 990 693 2.29 21427-S 1023 715.1 1.56 21433-D 804 562.8 1.2 21433-S 1057 739.9 0.77 2142S-D 1003 702.1 9.26 2142S-S 1025 717.5 0.35 21434-D 863 604.1 3.31 21434-S 1106 774.2 0.84 21429-D 1013 709,1 n/a 21429-S 927 648.9 0.19 21435-D 1104 772,8 0.43 21435-S 941 658.7 0.11 21432-D 860 692 0,43 21432-S 941 685.7 1.72 21436-D 1010 707 0.31 21436-S 1054 737.8 0.13 21431-D 996 697,2 0.52 21431-S 918 642.6 1.15 21437-D 1049 732.9 0.19 21437-D 1075 752.5 0.48 2I430-D 994 695.8 0,06 21430-S 1086 760.2 0.18 21438-B 974 681.8 0.03 21438-S 83 1 581.7 8.35 Média 985.17 694.43 1.46 3.44 0J4 0.65 0.59 2,16 * Incapaz de determinar devido a amostras insuficientes

Os dados indicam que o DEX PS DDS® liberta dexametasona para o vítreo em concentrações superiores a 0,01 pg/ml 25

ΕΡ 1 296 645 /PT durante um período de tempo prolongado. Ainda, os dados indicam que a colocação do dispositivo com trocarte resulta em níveis de libertação de droga muito superiores do que a colocação com fórceps, muito possivelmente devido a uma colocação mais profunda do dispositivo no vítreo. Os dados nas duas, quatro, seis e 24 horas no Quadro 3 apresentam um pico inicial de libertação de droga.

Exemplo 3

Tratamento de uveíte grave em pacientes humanos com DEX PS DDS®

Trataram-se com o DEX PS DDS® três olhos de dois pacientes (idades 5 e 55 anos) com uveíte progressiva grave. Conduziu-se a utilização do DEX PS DDS em situações de utilização compassiva e de emergência sob uma nova aplicação de droga em investigação (IND) com a U.S.F.D.A. Obteve-se um consentimento informado, por escrito, dos pacientes participantes.

Os sujeitos deste estudo submeteram-se a vitrectomia via pars plana. Imediatamente após a vitrectomia, inseriu-se o DEX PS DDS® na cavidade vítrea através via pars plana. A pelota de DDS pareceu permanecer no local onde foi colocada, e libertou a droga durante pelo menos aproximadamente 4-5 semanas. 0 paciente #1 era uma mulher de 55 anos de idade que inicialmente apresentou neurite óptica em 1990. Este paciente desenvolveu subsequentemente uveíte posterior recorrente, secundária de poliarterite inflamatória. A resposta a tratamento periocular e sistémico com esteróides foi intermitente. Verificou-se que o metotrexato e a ciclosporina eram eficazes; no entanto, essas drogas induziram efeitos secundários graves. O metotrexato causou enzimas hepáticas elevadas e pancreatite. O paciente desenvolveu dermatite pustular com o tratamento com ciclosporina. Subsequentemente foi usado citoxano, por via intravenosa e por via oral, com resultados iniciais satisfatórios. Mais tarde, a poliarterite inflamatória foi controlada com injecções de Ouro. A diabetes Tipo I da paciente foi bem controlada e a pancreatite resolveu-se. 26

ΕΡ 1 296 645 /PT Ο paciente foi-nos referenciado em Setembro de 1998 para posterior avaliação e tratamento de uveite devido a perda visual progressiva e falta de resposta a medicações convencionais. A vitrectomia foi efectuada no seu olho esquerdo alguns anos antes para tratar a uveite. A acuidade visual dos dois olhos era contar dedos. A pressão intra--ocular nos dois olhos era 20 mm Hg. O exame com lâmpada de fenda da câmara anterior direita revelou micromanchas e 1-5 células. O exame da câmara anterior esquerda não revelou nenhuma mancha e 8-9 células. Existia uma catarata esclerótica nuclear média no olho direito e notou-se uma moderada no olho esquerdo. No vítreo anterior do olho direito existiam 50-100 células finas. Existiam 6-7 células no vítreo anterior esquerdo.

Na oftalmoscopia do olho direito, o vítreo estava turvo e obteve-se uma fraca visão. Foi possível ver uma cicatriz peripapilar e muitas cicatrizes na retina do tipo histoplasmose a 360° do pólo posterior para a periferia. No olho esquerdo, o vítreo não estava tão turvo e a aparência da retina era muito semelhante à do olho direito. O olho direito foi seleccionado para tratamento inicial devido às suas complicações mais agudas e à resposta inflamatória mais grave.

Em Outubro de 1998, efectuou-se uma vitrectomia via pars plana com um sistema de três portas padrão e inseriu-se o DEX PS DDS® através da pars plana. No final da cirurgia, o paciente recebeu 1 cc de suspensão de celestona periocular (fosfato de β-metazona sódica /acetato de β-metazona, Schering-Plough) e 0,1 cc de gentamicina periocular (Abbott Laboratories). Prescreveram-se medicações tópicas que consistiram em Tobradex® (tobramicina/dexametasona, Alcon Labs) e Cyclogyl® 1% em gotas (HC1 de ciclopentolato, Alcon Labs) q.i.d. Após a remoção do vítreo, durante a cirurgia, viu-se claramente a retina pela primeira vez. Existia uma cicatriz peripapilar e muitas cicatrizes do tipo histoplasmose saradas a 360° do pólo posterior para a periferia. Em adição, existiam várias pequenas hemorragias na retina que pareciam ser consistentes com retinopatia diabética. Não foi observada nenhuma retinite inflamatória ou coroidite. Uma quantidade moderada de gliose epiretinal 27

ΕΡ 1 296 645 /PT estava presente nas seis horas na periferia média. Não havia nenhuma evidência de opacidades do tipo snowbank ou snowball. 0 primeiro olho (direito) do paciente #1 melhorou da contagem de dedos para 20/200 no primeiro dia pós-operatório. A melhor visão foi 20/40 aos seis meses. A um ano a acuidade foi 20/50 e na última visita (16 meses) a visão era 20/60 (Quadro 3).

Quadro 4

Paciente 1: Acuidade visual do olho direito j Acuidade Visual Pré-Operatório | CF Dia 1 | 20/200 Mês 1 | 20/200 Mês 2 | 20/80 Mês 3 ! 20/60 Mês 4 1 20/40 Mês 5 j 20/50 Mês 16 | 20/60

Após a operação, a mancha na câmara anterior variou entre 0 e vestígios e as células variaram entre 1 e 6. A mancha no vítreo variou entre 0 e vestígios. As células do vítreo variaram entre 0 e 20.

Na oftalmoscopia, verificou-se que o vítreo e a retina permaneceram completamente quietos. O implante DEX PS DDS® foi reabsorvido às cinco semanas, aproximadamente. As hemorragias da retina desapareceram. Não houve nenhum aumento detectável na catarata do paciente. A angiografia com fluoresceína não revelou qualquer evidência de edema macular. As medicações actuais do olho consistem em gotas q.i.d. Acular® (prometamina cetorolac 0,5%, Allergan).

Depois de se ter determinado que se tinham atingido resultados favoráveis no olho direito, o paciente recebeu o mesmo tratamento para o olho esquerdo em Abril de 1999. O olho esquerdo apresentou muita semelhança com o olho direito, não mais do que uma catarata mais significativa e 28

ΕΡ 1 296 645 /PT uveíte de natureza mais crónica. Notavelmente, 3 anos antes tinha sido efectuada uma vitrectomia via pars plana neste olho para estes problemas. 0 segundo olho (esquerdo) do paciente #1 melhorou inicialmente para uma acuidade visual de 20/400 (3 meses após a operação) , mas mais tarde voltou à contagem de dedos (7,5 meses). Esta diminuição da acuidade visual parece ser efeito secundário da progressão da catarata. Após a operação (primeiros 10 meses), no exame de lâmpada de fenda, a mancha da câmara anterior variou de 0 a moderado e as células variaram de 0 a >30. A mancha no vítreo variou de 0 a grave e as células no vítreo variaram de 0 a >250. Na última visita (11 meses), não havia nenhuma mancha ou células na CA, e não foram observados detalhes vítreos devido às cataratas. Não se detectou nenhuma mancha ou células no vítreo na visita anterior (10 meses). A acuidade visual aos 11 meses era contagem de dedos. As medicações actuais de olhos consistem em gotas g.i.d. Acular®. 0 paciente #2 é um menino de 5 anos de idade com um historial de oito meses de pars planite bilateral. O olho direito era moderado e estável, mas o olho esquerdo era progressivo e grave com apenas respostas transientes para esteróides tópicos e subtenon. Isto era uma uveíte idiopática. O paciente desenvolveu complicações no olho esquerdo incluindo diminuição de visão para 20/200, uma catarata subcapsular posterior, queratinopatia de placa, e glaucoma com pressões intra-oculares nas baixas 30' s. Existia uma mancha moderada e 20 células na câmara anterior. 0 vítreo anterior era muito proeminente e as células eram demasiado numerosas para contar. Na oftalmoscopia, verificou-se que o paciente possuía opacidades do vítreo tipo snowball, snowbank, e retinosquise periférica ou um pequeno descolamento da retina. Muitas consultas de uveíte ofereciam escolhas de tratamento de esteróides sistémico, anti-metabolitos sistémicos e vitrectomia via pars plana. Devido à tenra idade do paciente e aos potenciais efeitos secundários de tratamentos sistémicos, elegeu-se efectuar uma vitrectomia via pars plana. Realizou-se a cirurgia sem sobressaltos em Setembro de 1999. O tratamento consistiu 29

ΕΡ 1 296 645 /PT numa vitrectomia via pars plana, numa inserção de DEX PS DDS®, e numa criopexia transconjuntival. 0 paciente #2 teve uma acuidade visual com um dia de pós--operatório de 20/400 e a melhor visão foi 20/70 (Quadro 4).

Quadro 5

Paciente 2: Acuidade visual do olho esquerdo

Acuidade Visual Pré-Operativo j 20/200 Mês 1 1 20/70 Mês 2 ] 20/100 Mês 3 j 20/70 Mês 4 | 20/80 Mês 5 j 20/100 Mês 6 | 20/80 A acuidade visual aos cinco meses diminuiu para 20/100, efeito secundário da progressão da catarata na subcápsula anterior. No exame com lâmpada de fenda, a mancha na câmara anterior variou entre 0 e moderada e as células variaram de 0 e 4. A mancha no vítreo foi 0 e as células variaram de 0 a 10. Em oftalmoscopia, foi evidente uma quantidade moderada de snowball e snowbank residuais. O descolamento/esquise periférico da retina sarou bem e estava uniforme. O olho respondeu muito bem com a excepção de pressão intra-ocular. As pressões foram na ordem das dezenas até aos 20 no período pós-operativo imediato, e após dois meses a pressão subiu até 44 mm Hg. Obteve-se uma consulta de glaucoma e concluiu-se que o aumento da pressão intra-ocular se deveu às gotas de combinação de antibióticos e esteróides tópicas usadas após a operação. Terminaram-se as medicações e prescreveu-se medicação anti-glaucoma tópica ao paciente. A última medição de pressão pós-operativa (6 meses) foi 13 mm Hg. Não houve nenhum indício de danos no nervo óptico. As medicações actuais consistem em Timoptic® 0,25% (maleato de timolol, Falcon Pharmaceuticals), Acular®, e Vexol® 1% (rimexolona, Alcon Labs) todos b.i.d.

Os resultados para estes dois pacientes sugerem que o DEX PS DDS® pode ser muito eficaz no tratamento de uveíte grave. Parece que o DEX PS DDS® é bem tolerado, e que o 30

ΕΡ 1 296 645 /PT sistema de entrega de droga de um mês pode ser eficaz durante um periodo de tempo muito maior no tratamento desses pacientes com uveite crónica.

Exemplo 4

Tratamento de uveite grave e recalcitrante em pacientes humanos com DEX PS DDS®

Trataram-se quatro olhos de 4 pacientes que falharam nos tratamentos para uveite grave, com o DEX PS DDS®. Os sujeitos neste estudo submeteram-se a uma vitrectomia via pars plana de 3 portas padrão. Logo após a vitrectomia, inseriu-se o DEX PS DDS® na cavidade do vítreo através da pars plana. A pelota de DDS pareceu permanecer no local onde foi colocada, e libertou a droga durante aproximadamente 1 mês.

Três pacientes tiveram um único procedimento com a inserção de DEX PS DDS® e 1 paciente teve uma segunda inserção de DEX PS DDS® quando foi necessária cirurgia de complicações da doença. Todos os pacientes mostraram resposta notável à medicação e em todos os pacientes a visão melhorou. A visão no início era tão baixa quanto apenas a contagem de dedos e a melhoria foi tão elevada como 20/30. Com 2-22 meses, a seguir, todos os pacientes responderam positivamente e não existiram quaisquer novas recorrências. 0 paciente que teve 2 inserções apresentou regressão completa da doença.

Exemplo 5

Utilização de DEX PS DDS® no tratamento de descolamento de retina recorrente

Avaliou-se o efeito de DEX PS DDS® como adjunto no tratamento de descolamentos de retina recorrentes associados a PVR. Trataram-se com DEX PS DDS® seis olhos, de seis pacientes, com 2-4 procedimentos anteriores para a retina e que tiveram recorrência devido a PVR, o qual se inseriu na cavidade do vítreo após vitrectomia via pars plana, de 3 portas padrão, com descamação da membrana, endolaser, e troca de ar-fuido-gás ou óleo de silicone, com ou sem deformação da esclera. 31

ΕΡ 1 296 645 /PT

Quatro pacientes tiveram cirurgia com re-ligação com uma operação. Dois pacientes tiveram um segundo procedimento devido a incompleta remoção inicial do PVR existente. Com o segundo procedimento, a retina de um paciente permaneceu ligada. 0 segundo paciente desenvolveu PVR recorrente e novo descolamento e será submetido a outra cirurgia. Com 3-13 meses, depois ligaram-se cinco retinas sem nenhuma nova PVR. 0 DEX PS DDS® pareceu ser muito eficaz no tratamento de descolamentos de retina relacionados com PVR.

Exemplo 6

Fabrico e teste in vitro do sistema de entrega de droga no segmento posterior de Dexametasona/PLGA a 50/5

Num vaso de mistura colocaram-se 2,5 g de PLGA (tamanhos de partícula aproximadamente 9-12 pm em diâmetro). Colocou-se o vaso no forno (130°C) durante dez minutes. Ao vaso, adicionaram-se 2,5 g de dexametasona (tamanhos de partícula inferiores a aproximadamente 10 pm em diâmetro), e devolveu-se o vaso ao forno durante 10 minutos. Misturou-se bem a mistura de PLGA/dexametasona, efectuou-se a carga da mistura num tambor, e efectuou-se a extrusão de filamentos de 650-790 pm de diâmetro. Cortaram-se os filamentos resultantes em comprimentos de aproximadamente 0,94 e 1,87 mm para as formulações de 500 pg e 1000 pg, respectivamente.

Mediu-se a libertação de dexametasona a partir das formulações de DDS de dexametasona/PLGA a 50/50. Colocou-se um DDS num frasquinho de vidro cheio com meio receptor (0,9% NaCl em água). Para permitir as condições de "imersão infinita", escolheu-se o volume de meio de modo a que a concentração nunca excedesse 5% de saturação. Para minimizar fenómenos de transporte secundários, e.g. a concentração de polarização na camada limite estacionária, colocou-se o frasquinho de vidro num banho de água basculante a 37°C. Tiraram-se amostras dos frasquinhos para análise por HPLC em instantes definidos de tempo. O método de HPLC foi conforme o descrito em USP 23(1995) pp. 1791-1798. Utilizaram-se os valores de concentração para calcular os dados de libertação cumulativa, conforme se apresentam no Quadro 6. 32

ΕΡ 1 296 645 /PT

Quadro 6 Libertação in vitro de Dex-PS a 50 % (formulação de 0,5 mg) Replicação 1 do sistema de 0,5 mg de Dex-PS a 50% \ Dia Libertação de Dex ug/dia % de libertação total i 1 3,00 1,41 j 7 1,99 7,93 j 13 0, 90 13,43 j 20 1, 79 30,21 j 27 1, 54 49,77 j 34 1, 93 80,52 j 41 0, 24 85,05 j 48 0, 24 90,38 j 55 0, 10 93,00 ! 62 0, 15 97,44 j 69 0, 07 99,84 j 76 0, 07 102,25 Replicação 2 do sistema de 0,5 mg de Dex-PS a 50% ; Dia Libertação de Dex ug/dia 3 % Libertação Total 1 1 6,00 2,17 j 7 1,66 i 6,38 j 13 0, 99 i 11,05 j 20 1,21 ij 19,82 I 27 2,29 42,23 j 34 2,34 i 71,05 j 41 0, 44 :i 77,54 j 48 0,29 i 82,61 j 55 0, 14 i 85,34 i 62 0,20 ii 89,80 j 69 0, 10 i 92,21 j 76 0, 06 i 84,38 Replicação 3 do sistema de 0,5 mg de Dex-PS a 50% 1 Dia ! Libertação de Dex ug/dia % de Libertação total j 1 | 5, 70 3,27 j 7 j 1,11 7, 71 i 13 | 0, 83 13,83 j 20 ! 0, 05 14, 47 j 27 1 1, 63 39,63 ! 34 | 1, 52 69,26 j 41 j 0, 21 74,10 i 48 | 0, 19 79,23 j 55 ! 0, 08 81,69 j 62 ! 0, 14 86,58 j 69 1 0, 07 89,46 j 76 | 0, 06 92,26

33 ΕΡ 1 296 645 /PT

Quadro 7 Libertação in vitro de Dex-PS a 50% (formulação de 1 mg) Replicação 1 do sistema de 1 mg de Dex-PS a 50% \ Dia : Libertação de Dex ug/dia % de libertação total j 1 ij 6,90 1,28 j 7 3,48 5, 78 j 13 i 1, 93 10, 43 j 2 0 ij 3, 46 23,22 j 2 7 3, 74 41,89 j 3 4 i 3, 94 66,83 j 41 ij 1, 79 80,17 co 1, 28 91,49 j 55 ^ 0, 21 93,59 1 62 0, 24 96,39 j 6 9 i 0, 11 97,85 i 76 0, 09 99,11

Dia

Replicação 2 do sistema de 1 mg de Dex-PS a 50% Libertação de Dex ug/dia S % de libertação total j 1i 7 j 13 j 20 j 27 j 34 j 41 j 48; 55 j 62 | 69 j 76 3, 90 2, 26 1, 66 3, 14 4, 32 4, 06 1, 61 1, 34 0, 19 0, 23 0, 10 0, 09 \ 0,71 j \ 3,62 j | 7,57 | \ 19,09 | \ 40,48 j | 65,77 | jl 77, 90 j ) 89,70 | \ 91,60 | \ 94,18 j | 95,50 | \ 96,78 |

Replicação 3 do sistema de 1 mg de Dex-PS a 50% ; Dia s j 1 1 Libertação de Dex ug/dia S 4,50 % de libertação total 0,91 i 7 j , 3,98 j 13 \ 1,69 8, 42 i 20 j 1,25 S 13,48 j 27 \ 3,88 i 34,67 j 34 | 3,53 58,97 i 41 \ 1,85 74,28 ! 48 1 0,88 ) 82,85 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, j 55 | 0,19 j 84,94 j 62 j 0,26 : 88, 15 1 69 | 0,11 i 89, 75 ,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,, ! 76 S 0,10 S 91,26 34

ΕΡ 1 296 645 /PT

Exemplo 7

Teste in vivo de formulações de 1 mg de Dexametasona/PLGA a 50/50 em coelhos

Inseriu-se uma DDS de formulação de 1 mg de dexametasona/PLGA a 50/50, por olho, no vítreo de 6 coelhos usando um trocarte. Efectuou-se a carga do DDS no trocarte, efectuou-se um orifício através da esclera, inseriu-se o trocarte através do orifício, e o êmbolo do trocarte desceu para inserir o DDS no vítreo. Seguiram-se as concentrações de dexametasona no vítreo in vivo, conforme estão apresentadas no Quadro 8.

Quadro 8

Concentrações in vivo de dexametasona no vítreo IDda amostra 5293-D 5295-D 5293-s|s295-s|s304-D 5306-D 5304-S 5306-S Média DP Horas Cone. da amostra, U; l/ml 2 1.38 1.69 | 1.54 0.22 4 2.16 0.96 0.47 0.37 6 0.73 0.21 0.47 0.37 24 0.57 1 0.74 0.66 0.12

Anímat#\dia 7 21 Dex ug/mL 35 49 63 2953-D 0.5 0.58 2953-S 0.11 0.69 2952-D 0.13 1.2 2952-$ 0,12 0,55 2946-D 0.19 2.55 2946-S * 3 0.14 2949-D * 5.44 0.28 2949-$ 0.0248 0.01 2982-D 1.087 2982-3 0.058 2983-D 0.018 2983-S 0.045 Média .1..:.1.......'......... 0.22 2,16 0.30 0.76 0.75 * o nível elevado deveu-se ao artefacto cirúrgico

Os dados indicam que o DDS de dexametasona/PLGA a 50/50 liberta dexametasona para o vítreo em concentrações superiores a 0,01 pg/ml durante um período de tempo prolongado. Os dados nas duas, quatro, seis, e 24 horas no 35

ΕΡ 1 296 645 /PT

Quadro 8 mostram um pico inicial de libertação de droga, devido à droga desencapsulada pelo sistema de entrega. 0 implante de 100-120 pg de PLGA/dexametasona a 50/50 apresentado na Patente U.S. N° 5869079 mostra cinética de libertação in vitro semelhante ao implante de 500 e 1000 yg de PLGA/dexametasona a 50/50 aqui apresentado. Contudo, o implante previamente apresentado não proporcionava concentrações de droga no vitreo ao nivel dos aqui descritos.

Lisboa,

Claims (18)

1. ΕΡ 1 296 645 /PT 1/3 REIVINDICAÇÕES 1. Implante sólido bio-erodível para o tratamento de um problema do olho humano mediado por inflamação, que consiste essencialmente num agente anti-inflamatório esteróide disperso de forma homogénea num polímero de poliéster bio-erodível sem adição de modulador de libertação, onde o agente anti-inflamatório esteróide perfaz entre 50% em peso e 80% em peso do implante e a massa total do implante é de 800-1100 pg, estando o implante estruturado para ser colocado no vítreo do olho, implante esse que consegue entregar o agente directamente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,05 pg/ml de dexametasona em 48 horas e para manter uma concentração in vivo equivalente a pelo menos 0,03 pg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas, e onde o implante liberta pelo menos 10% da carga de droga em 1 semana quando medida em condições de imersão infinita in vitro.
2. 2. Implante de acordo com a reivindicação 1, onde o agente anti-inflamatório esteróide é um ou mais de cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, prednisona e triamcinolona.
3. 3. Implante de acordo com a reivindicação 1, onde o agente anti-inflamatório esteróide é dexametasona.
4. 4. Implante de acordo com a reivindicação 1, que está estruturado para entregar o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,1 pg/ml de dexametasona em 48 horas e para manter uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,03 pg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas.
5. 5. Implante de acordo com a reivindicação 1, que está estruturado para entregar o agente ao vítreo numa quantidade suficiente para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,5 pg/ml de dexametasona em 48 horas e para manter uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,05 pg/ml de dexametasona durante ΕΡ 1 296 645 /PT 2/3 pelo menos três semanas.
6. 6. Implante de acordo com a reivindicação 1, que está estruturado para manter a referida concentração no vítreo in vivo durante pelo menos quatro semanas.
7. 7. Implante de acordo com a reivindicação 1, onde o agente anti-inflamatório esteróide compreende cerca de 70% em peso do implante.
8. 8. Implante de acordo com a reivindicação 1 ou 7, onde o polímero bio-erodível é copolímero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA).
9. 9. Implante de acordo com a reivindicação 1, onde o problema do olho mediado por inflamação a tratar é seleccionado do grupo que consiste em uveíte, edema macular, degeneração macular aguda, descolamento da retina, tumores oculares, infecções fúngicas, infecções virais, coroidite multi-focal, uveíte diabética, vitreoretinopatia proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmose e difusão uveal.
10. 10. Implante de acordo com a reivindicação 9, onde o problema do olho mediado por inflamação a tratar é uveíte.
11. 11. Implante de acordo com a reivindicação 9, onde o problema do olho mediado por inflamação a tratar é vitreoretinopatia proliferativa (PVR).
12. 12. Implante de acordo com a reivindicação 9, onde o problema do olho mediado por inflamação a tratar é edema macular.
13. 13. Implante de acordo com a reivindicação 1, onde o agente anti-inflamatório esteróide é acetonida de fluocinolona.
14. 14. Implante de acordo com a reivindicação 1, onde o agente anti-inflamatório esteróide é dexametasona e o polímero é polímero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA). ΕΡ 1 296 645 /PT 3/3
15. 15. Implante sólido bio-erodível de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de um problema do olho humano mediado por inflamação, consistindo o implante essencialmente em: dexametasona dispersa de forma homogénea numa matriz de copolimero de ácido poliláctico e ácido poliglicólico (PLGA) sem adição de um modificador de libertação, onde a dexametasona perfaz entre 50 porcento em peso e 80 porcento em peso do implante e a massa total do implante é de 800-1100 pg, e onde o implante liberta pelo menos 15% da dexametasona em 2 semanas quando medida em condições de imersão infinita in vitro.
16. 16. Implante sólido bio-erodivel de acordo com a reivindicação 15, onde o implante liberta pelo menos 20% da dexametasona em 2 semanas quando medida em condições de imersão infinita in vitro.
17. 17. Implante sólido bio-erodivel de acordo com a reivindicação 16, onde o implante liberta pelo menos 40% da dexametasona em 2 semanas quando medida em condições de imersão infinita in vitro.
18. 18. Implante de acordo com a reivindicação 1 para o tratamento de problemas do olho mediados por inflamação num indivíduo humano, que compreende: um corpo sólido bio-erodível estruturado para colocação no vítreo do olho, compreendendo o referido corpo uma dispersão homogénea de um agente anti-inflamatório esteróide num polímero de poliéster bio-erodível sem adição de modulador de libertação, e pelo que o implante entrega o referido agente directamente para o vítreo a velocidade e durante um tempo suficientes para atingir uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,2 pg/ml de dexametasona em 6 horas, e para manter uma concentração no vítreo in vivo equivalente a pelo menos 0,01 pg/ml de dexametasona durante pelo menos três semanas. Lisboa