ES2618379T3 - Métodos para tratar la inflamación ocular - Google Patents

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ES2618379T3 ES05025404.4T ES05025404T ES2618379T3 ES 2618379 T3 ES2618379 T3 ES 2618379T3 ES 05025404 T ES05025404 T ES 05025404T ES 2618379 T3 ES2618379 T3 ES 2618379T3
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Abstract

Un implante bioerosionable sólido adecuado para tratar una dolencia ocular mediada por inflamación en un individuo, comprendiendo dicho implante: un primer agente terapéutico, que es un agente antiinflamatorio esteroideo que es dexametasona, y uno o más agentes terapéuticos adicionales, dispersados de forma homogénea en un polímero de poliéster bioerosionable, donde el agente antiinflamatorio esteroideo constituye del 50 % al 80 % en peso del implante; la masa del implante es de 250 μg a 5000 μg y el implante está estructurado para introducirse en el vítreo del ojo, y donde, después del implante, se consigue una concentración de 0,05 μg/ml de dexametasona en el interior del vítreo en un plazo de 48 horas y posteriormente una concentración de al menos 0,03 μg/ml se mantiene durante al menos 3 semanas.

Description

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DESCRIPCION
Metodos para tratar la inflamacion ocular Campo tecnico
Esta invencion se refiere a metodos para tratar las dolencias oculares mediadas por inflamacion implantando en el vftreo del ojo un implante bioerosionable que comprende un agente antiinflamatorio esteroideo y un poftmero bioerosionable. Espedficamente, se pueden usar estos metodos en la proteccion y el tratamiento de tejidos danados, o susceptibles a dano, por dolencias mediadas por inflamacion tales como uveftis, proporcionando niveles terapeuticos de un agente antiinflamatorio al vftreo del ojo.
Antecedentes de la tecnica
Los glucocorticoides son una importante parte del tratamiento en la uveftis anterior, intermedia, y posterior, y en la panuveitis. Un problema principal con el presente tratamiento farmacologico es la incapacidad de conseguir una concentracion de farmaco intraocular adecuada. En particular, la uveftis es bien conocida por su larga duracion debido en parte a las dificultades asociadas con una mala penetracion intraocular de las medicaciones topicas en el segmento posterior (Bloch-Michel E. (1992). "Opening address: intermediate uveitis", en Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. eds., Basilea: Karger, 23:1-2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at <
http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitada en 1998); Rao, N.A. et al. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis" en Basic and Clinical Science Course. Seccion 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Boke, W. (1992). "Clinical picture of intermediate uveitis", en Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. eds., Basilea: Karger, 23:20-7; Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis", Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442-53). La administracion sistemica de glucocorticoides sistemica puede requerir una exposicion prolongada a altas concentraciones en plasma (administracion de 1 mg/kg/dfa durante 2-3 semanas) con el fin de que se puedan conseguir los niveles terapeuticos en el ojo (Pinar, V. "Intermediate uveitis," Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service at <
http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (visitada en 1998)). Estos elevados niveles de farmacos en plasma conducen a menudo a efectos secundarios sistemicos tales como hipertension, hiperglucemia, susceptibilidad aumentada a la infeccion, ulceras pepticas, psicosis, y otras complicaciones (Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis", Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442-53; Schwartz, B. (1966). "The response of ocular pressure to corticosteroids," Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. et al. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation", Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L. et al. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids", Dermatologic Clinics 10:505-12). Ademas, la administracion global del farmaco al ojo puede ser mala debido a la corta semivida en plasma que limita la exposicion en tejidos intraoculares. La manera mas eficaz de administrar farmaco al segmento posterior es colocarlo directamente en el vftreo (Maurice, D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye", Ocular Inflammation Ther 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989). "Drug delivery to the posterior segment" Capftulo 25 En Retina. T.E. Ogden y A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol. 1, pp. 483-98; Olsen, T.W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, trans scleral diode laser, and surgical thinning," Invest OphthaImoI Vis Sci 36:1893-1903). Las inyecciones intravftreas han mostrado prometedores resultados, sin embargo, debido a la corta semivida intraocular de los glucocorticoides (aproximadamente 3 horas), deben repetirse las inyecciones intravftreas para mantener los niveles farmacologicos, lo que aumenta la posibilidad de efectos secundarios tales como desprendimiento de retina, endoftalmitis, y cataratas (Maurice, D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye", Ocular Inflammation Ther 1:97-102; Olsen, T.W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, trans scleral diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1893-1903; Kwak, H.W. y D'Amico, D. J. (1992). "Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection", Arch Ophthalmol 110:259-66). El tratamiento con glucocorticoides de forma topica, sistemica, y periocular debe vigilarse estrechamente debido a la toxicidad y a los efectos secundarios a largo plazo asociados con las secuelas a la exposicion sistemica cronica al farmaco (Rao, N.A. et al. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis" en Basic and Clinical Science Course. Seccion 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, pp. 57-80, 102-103, 152-156; Schwartz, B. (1966). "The response of ocular pressure to corticosteroids," Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. y Pichal, J.T. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation, "Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L y Snow, J.S. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992). "A comparison of intraocular pressure elevating activity of Ioteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits," Current Eye Research 11:525-30).
La patente de EE.UU. n.° 5.501.856 divulga preparaciones farmaceuticas de liberacion controlada para implantes intraoculares que se van a aplicar en el interior del ojo tras una operacion quirurgica para trastornos en el cuerpo de la retina/vftreo o para el glaucoma.
La patente de EE.UU. n.° 5.869.079 divulga combinaciones de entidades hidrofilas e hidrofobas en un implante de liberacion sostenida biodegradable, y describe un implante de copoftmero de acido polilactico-acido poliglicolico (PLGA) que comprende dexametasona. Como se muestra en el ensayo in vitro de la cinetica de liberacion del farmaco, el implante de 100-120 |jg de PLGA/dexametasona 50/50 no muestra una liberacion del farmaco apreciable hasta el
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comienzo de la cuarta semana.
La patente de EE.UU. n.° 5.824.072 divulga implantes para su introduccion en un espacio supracoroidal o una region avascular del ojo, y describe un implante de metilcelulosa que comprende dexametasona.
Las patentes de EE.UU. numeros 4.997.652 y 5.164.188 divulgan implantes oculares biodegradables que comprenden farmacos microencapsulados, y describe microcapsulas de implante que comprenden succinato de hidrocortisona en el segmento posterior del ojo.
La patente de EE.UU. n.° 5.164.188 divulga agentes encapsulados para su introduccion en la supracoroides del ojo, y describe la colocacion de microcapsulas y placas que comprenden hidrocortisona en la pars plana.
Las patentes de EE.UU. numeros 5.443.505 y 5.766.242 divulgan implantes que comprenden principios activos para su introduccion en un espacio supracoroidal o una region avascular del ojo, y describe la colocacion de microcapsulas y placas que comprenden hidrocortisona en la pars plana.
Zhou et al. divulgan un implante multifarmaco que comprende 5-fluorouridina, triamcinolona, y un activador del plasminogeno tisular recombinante humano para la gestion intraocular de la vitreorretinopatfa proliferativa (PVR) (Zhou, T, et al. (1998). "Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy", Journal of Controlled Release 55: 281-295.)
Existe una necesidad continuada de tratamientos farmacologicos eficaces con la liberacion intraocular sostenida para pacientes con dolencias inflamatorias.
Divulgacion de la invencion
La presente invencion proporciona un metodo para tratar una dolencia ocular mediada por inflamacion, que comprende: implantar en el vftreo del ojo un implante bioerosionable que comprende un agente esteroideo antiinflamatorio, uno o mas agentes terapeuticos adicionales y un poftmero bioerosionable, donde el implante libera el agente en el vftreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentracion equivalente a al menos aproximadamente 0,05 pg/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas y mantiene una concentracion equivalente a al menos aproximadamente 0,03 pg/ml de dexametasona durante al menos aproximadamente tres semanas.
Modo de llevar a cabo la invencion
Definiciones
Tal como se usa en el presente documento, se entiende que el termino "dolencia ocular mediada por inflamacion" incluye cualquier dolencia ocular que pueda beneficiarse del tratamiento con un agente antiinflamatorio, y se entiende que incluye, aunque no de forma limitativa, uveftis, edema macular, degeneracion macular aguda, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fungicas o vfticas, coroiditis multifocal, uveftis diabetica, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), oftalmia simpatica, smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, y difusion uveal.
El termino "poftmero bioerosionable" se refiere a poftmeros que se degradan in vivo, y donde se requiere la erosion del poftmero en el tiempo para alcanzar la cinetica de liberacion del agente de acuerdo con la invencion. Espedficamente, hidrogeles tales como metilcelulosa que actuan para liberar el farmaco mediante la hinchazon del poftmero se excluyen del termino "poftmero bioerosionable". Los terminos "bioerosionable" y "biodegradable" son equivalentes y se usan de manera indistinta en el presente documento.
Los terminos "agente antiinflamatorio esteroideo" y "glucocorticoide" se usan de manera indistinta en el presente documento, y se entiende que incluyen agentes esteroideos, compuestos o farmacos que reducen la inflamacion cuando se administran a un nivel terapeuticamente eficaz.
"Una concentracion equivalente a dexametasona", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la concentracion de un agente antiinflamatorio esteroideo necesaria para tener aproximadamente la misma eficacia in vivo que una dosis concreta de dexametasona. Por ejemplo, hidrocortisona es aproximadamente veinticinco veces menos potente que dexametasona, y de esta manera, una dosis de 25 mg de hidrocortisona sena equivalente a 1 mg de dosis de dexametasona. Una persona normalmente experta en la materia sena capaz de determinar la concentracion equivalente a dexametasona de un agente antiinflamatorio esteroideo concreto a partir de uno de varios ensayos normalizados conocidos en la materia. Se pueden encontrar potencias relativas de los corticoesteroides seleccionados, por ejemplo, en Gilman, A.G., et al., eds. (1990). Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8a Edicion, Pergamon Press: Nueva York, p. 1447.
Un "individuo" es un vertebrado, preferentemente un mamfero, mas preferentemente, un ser humano. Los mairftferos incluyen, pero no de forma limitativa, seres humanos, animales de competicion y mascotas, tales como perros,
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caballos.
Los terminos "lesion" o "dano" como se usa en el presente documento son indistintos y se refieren a las manifestaciones y smtomas celulares y morfologicos resultantes de una dolencia mediada por un trastorno inflamatorio, tales como, por ejemplo, inflamacion.
El termino "tratar" como se usa en el presente documento, significa reducir o evitar la lesion o el dano ocular.
El termino "niveles terapeuticos" como se usa en el presente documento, se refiere al nivel de agente necesario para evitar la lesion o el dano ocular.
Por "medido en condiciones de sumidero infinitas in vitro," se entienden ensayos que miden la liberacion del farmaco in vitro, donde el experimento se disena de tal manera que la concentracion del farmaco en el medio receptor nunca excede del 5 % de saturacion. Se pueden encontrar ejemplos de ensayos adecuados, por ejemplo, en (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798).
"Uno", "uno" y “el” incluyen las referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa.
Metodos para tratar una dolencia mediada por inflamacion
Se han desarrollado sistemas de liberacion de farmacos glucocorticoides intraoculares preparados a partir de una matriz polimerica biodegradable que pueden liberar cargas de farmacos durante varios periodos de tiempo programados. Estos sistemas de liberacion que, cuando se insertan en el vftreo, proporcionan niveles terapeuticos de glucocorticoides durante periodos extendidos de tiempo (por ejemplo, 3 semanas o mas). En particular, estos sistemas de liberacion proporcionan un nivel de "dosis de carga" inicial de farmaco de al menos aproximadamente 0,05 pg/ml de dexametasona equivalente a la del segmento posterior del ojo. Estos sistemas de liberacion han mostrado resultados inesperados en el tratamiento de enfermedades tales como la uveitis y PVR.
De acuerdo con ello, la presente invencion proporciona un metodo para tratar una dolencia ocular mediada por inflamacion, que comprende: implantar en el vftreo del ojo un implante bioerosionable que comprende un agente antiinflamatorio esteroideo y un poftmero bioerosionable, donde el implante libera el agente en el vftreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentracion equivalente a al menos aproximadamente 0,05 pg/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas y mantiene una concentracion equivalente a al menos aproximadamente 0,03 pg/ml de dexametasona durante al menos aproximadamente tres semanas.
En otra realizacion de la invencion, se proporciona un metodo para tratar una dolencia ocular mediada por inflamacion, que comprende: implantar un cuerpo solido en el vftreo del ojo, comprendiendo dicho cuerpo partfculas de un agente antiinflamatorio esteroideo atrapado en un poftmero bioerosionable, por lo cual, dicho agente se libera desde el cuerpo mediante la erosion del poftmero, y por lo cual, dicho agente se libera en el vftreo a una velocidad y durante un tiempo suficiente para alcanzar una concentracion equivalente a al menos aproximadamente 0,05 pg/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas, y mantiene una concentracion equivalente a al menos aproximadamente 0,03 pg/ml de dexametasona durante al menos aproximadamente tres semanas.
Las dolencias oculares mediadas por inflamacion preferidas que se pueden tratar con los metodos de la invencion incluyen uveftis, edema macular, degeneracion macular aguda, desprendimiento de retina, tumores oculares, infecciones fungicas o vfticas, coroiditis multifocal, uveftis diabetica, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), oftalmia simpatica, smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, y difusion uveal. En una realizacion preferida, la dolencia ocular mediada por inflamacion es uveftis. En otra realizacion preferida, la dolencia ocular mediada por inflamacion es vitreorretinopatfa proliferativa (PVR).
Los sistemas de liberacion se disenan para liberar el glucocorticoide a niveles terapeuticos en el vftreo durante un periodo de tiempo prolongado. En una realizacion, el implante libera el agente en el vftreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentracion equivalente a al menos 0,05 pg/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas. En otras realizaciones, el implante libera el agente al vftreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentracion equivalente a al menos 0,06 pg/ml, al menos 0,07 pg/ml, al menos 0,08 pg/ml, al menos 0,1 pg/ml, al menos 0,125 pg/ml, al menos 0,15 pg/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas.
Una concentracion equivalente a al menos 0,03 pg/ml, al menos 0,05 pg/ml, al menos 0,07 pg/ml de dexametasona puede mantenerse durante un periodo extendido de tiempo, al menos aproximadamente tres semanas.
Los niveles de concentracion preferidos del farmaco en el vftreo pueden variar de acuerdo con la dolencia mediada por inflamacion que se esta tratando. Para tratar la uveftis se prefiere una concentracion equivalente de al menos aproximadamente 0,01 a 0,1 pg/ml de dexametasona.
En una realizacion, dicha concentracion se mantiene durante al menos aproximadamente cuatro semanas. En otras realizaciones, dicha concentracion se mantiene durante al menos aproximadamente cinco semanas, al menos
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aproximadamente seis semanas, al menos aproximadamente siete semanas, al menos aproximadamente ocho semanas, al menos aproximadamente nueve semanas, al menos aproximadamente 10 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas. La duracion preferida de liberacion del farmaco puede determinarse segun la dolencia inflamatoria mediada que se esta tratando. Para tratar la uveftis es preferible una duracion de liberacion del farmaco de al menos aproximadamente tres semanas, mas preferentemente al menos aproximadamente cuatro semanas. En una realizacion, mas de un implante puede implantarse secuencialmente en el vftreo para mantener las concentraciones del farmaco incluso durante periodos mas largos.
Los implantes pueden insertarse en el ojo mediante una variedad de metodos, incluyendo la colocacion mediante pinzas o mediante trocar haciendo una incision de 2-3 mm en la esclerotica. El metodo de colocacion puede afectar la cinetica de liberacion del farmaco. Por ejemplo, implantar el dispositivo con un trocar puede dar como resultado la colocacion del dispositivo mas profundamente en el vftreo de lo que se consigue con las pinzas, lo que puede dar como resultado que el implante este mas cercano al borde del vftreo. La localizacion del dispositivo implantado puede influir sobre los gradientes de concentracion de farmaco alrededor del dispositivo, y de esta manera, alterar las velocidades de liberacion (por ejemplo, un dispositivo colocado mas cerca del borde del vftreo dara como resultado una velocidad de liberacion mas baja).
Implantes para su uso en el tratamiento de dolencias mediadas por inflamacion
La formulacion de los implantes para su uso en la invencion puede variar de acuerdo con el perfil de liberacion del farmaco preferido, la dolencia que se esta tratando, y los antecedentes medicos del paciente.
Los implantes de la invencion se formulan con partfculas del agente antiinflamatorio esteroideo atrapado en la matriz polimerica bioerosionable. La liberacion del agente se consigue mediante la erosion del poftmero seguida por la exposicion de las partfculas del agente atrapadas previamente en el vftreo, y la posterior disolucion y liberacion del agente. Las cineticas de liberacion conseguidas mediante esta forma de liberacion del farmaco son diferentes que las conseguidas a traves de formulaciones donde el farmaco se libera mediante la hinchazon del poftmero, tal como con hidrogeles tales como metilcelulosa. En este caso, el farmaco no se libera a traves de la erosion polimerica, sino a traves de la hinchazon del poftmero, que libera el farmaco a medida que el ftquido se difunde a traves de las rutas expuestas. Los parametros que determinan la cinetica de liberacion incluyen el tamano de las partfculas de farmaco, la solubilidad en agua del farmaco, la relacion de farmaco a poftmero, el metodo de fabricacion, el area superficial expuesta, y la velocidad de erosion del poftmero.
El agente antiinflamatorio esteroideo es dexametasona. En otra realizacion, el implante bioerosionable comprende mas de un agente antiinflamatorio esteroideo.
Los implantes comprenden uno o mas agentes terapeuticos adicionales, tal como antimetabolitos y/o antibioticos. Los antimetabolitos incluyen, pero no de forma limitativa, analogos de acido folico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), analogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina), y analogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur). Los antibioticos espedficos incluyen, aunque no de forma limitativa:
Antibioticos antibacterianos:
Aminoglicosidos( por ejemplo, amicacina, apramicina, arbecacina, bambermicinas, butirosina, dibecacina, dihidroestreptomicina, fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, undecilenato de neomicina, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina), anfenicoles (por ejemplo, azidamfenicol, cloranfenicol, florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), p-lactamas (por ejemplo, carbacefenos (por ejemplo, loracarbef), carbapenemos (por ejemplo, biapenemo, imipenemo, meropenemo, panipenemo), cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxilo, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefclidina, cefdiniro, cefditoreno, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicida, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozoprano, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozilo, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetrilo de sodio, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefafirina de sodio, cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefmetazol, cefminox, cefotetan, cefoxitina), monobactamas (por ejemplo, aztreonamo, carumonamo, tigemonamo), oxacefemos, flomoxef, moxalactamo), penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, acido bencilpeniciftnico, bencilpenicilina de sodio, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina de sodio, mezlocilina, nafcilina de sodio, oxacilina, penamecilina, yodhidrato fenetemato, penicilina g benetamina, penicilina g benzatina, penicilina g benzhidrilamina, penicilina g de calcio, penicilina g hidrabamina, penicilina g de potasio, penicilina g procama, penicilina n, penicilina o, penicilina v, penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina de potasio, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), otros (por ejemplo, ritipenem), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina,
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lincomicina), macrolidos (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miocamicina, oleandomicina, primicina, roquitamicina, rosaramicina, roxitromicina, spiramicina, troleandomicina), polipeptidos (por ejemplo, anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina s, gramicidina (s), micamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tioestrepton, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de cinc), tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), y otros (por ejemplo, cicloserina, mupirocina, tuberina).
Antibacterianos sinteticos:
2,4-Diaminopirimidinas (por ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (por ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoma), quinolonas y analogos (por ejemplo, cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina, nadifloxacina, acido nalidfxico, norfloxacina, ofloxacina, acido oxolmico, pazufloxacina, pefloxacina, acido pipeirndico, acido piroirndico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas (por ejemplo, acetil sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-b, cloramina-t, dicloramina t, n2-formilsulfisomidina, n4-p-d-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4'-(metilsulfamoil) sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, acido sulfaloxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, acido 4-sulfanilamidosalidlico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanillurea, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitran, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol) sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona, acetosulfona de sodio, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona de sodio, solasulfona, succisulfona, acido sulfamlico, p-sulfanililbencilamina, sulfoxona de sodio, tiazolsulfona), y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina, metenamina, metenamina anhidrometileno-citrato, hipurato de metenamina, mandelato de metenamina, sulfosalicilato de metenamina, nitroxolina, taurolidina, xibornol).
Antibioticos antifungicos:
Polienos (por ejemplo, anfotericina b, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), otros (por ejemplo, azaserina, griseofulvina, oligomicinas, undecilenato de neomicina, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina, viridina).
Antifungicos sinteticos:
Alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina), imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoma, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, nitrato de oxiconazol, sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por ejemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol) otros (por ejemplo, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato de calcio, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diclorhidrato de diamtazol, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarban, nifuratel, yoduro de potasio, acido propionico, piritiona, salicilanilida, propionato de sodio, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotion, acido undecilenico, propionato de cinc).
Antineoplasicos:
Antibioticos y analogos (por ejemplo, aclacinomicinas, actinomicina Tjl antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carubicina, carcinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicina, acido micofenolico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pirarubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina, zorrubicina), antimetabolitos (por ejemplo analogos de acido folico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), analogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina), o analogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tagafur).
El agente antiinflamatorio esteroideo representa entre un 50 y un 80 % del implante. En una realizacion preferida, el agente comprende aproximadamente un 50 % en peso del implante. En una realizacion especialmente preferida, el agente comprende aproximadamente un 70 % en peso del implante.
Los implantes son monolfticos, es decir, tienen el glucocorticoide distribuido de forma homogenea en la totalidad de la matriz polimerica. La seleccion de la composicion polimerica que se va a emplear variara con la cinetica de liberacion
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deseada, la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad que se va a tratar y similares. Las caractensticas de los poUmeros incluiran la biodegradabilidad en el sitio del implante, la compatibilidad con el agente de interes, la facilidad de encapsulacion, la insolubilidad en agua, y similares. Preferentemente, la matriz polimerica no se degradara completamente hasta que se haya liberado la carga de farmaco. El polfmero comprendera usualmente al menos aproximadamente 10, mas normalmente al menos aproximadamente 20 por ciento en peso del implante.
Las composiciones polimericas biodegradables son esteres organicos que, cuando se degradan, dan como resultado productos de degradacion fisiologicamente aceptables, incluyendo los monomeros. Los poKmeros seran poKmeros de condensacion. Los polfmeros pueden ser reticulados o no reticulados, normalmente solo levemente reticulados, generalmente menos de un 5 %, usualmente menos de un 1 %. Para la mayor parte, ademas del carbono y el hidrogeno, los polfmeros incluiran oxfgeno y nitrogeno, particularmente oxfgeno. El ox^geno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o eter, carbonilo, por ejemplo, no-oxocarbonilo, tal como ester de acido carboxflico, y similares. El nitrogeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Se pueden usar los polfmeros biodegradables que se muestran en Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987). Incluidos entre los poliesteres de interes estan los polfmeros de acido D-lactico, acido L-lactico, acido lactico racemico, acido glicolico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. Mediante el uso del L-lactato o el D-lactato se consigue un polfmero lentamente biodegradable, aunque la degradacion esta sustancialmente potenciada con el racemato. Los copolfmeros de acido glicolico y acido lactico son de particular interes, donde la velocidad de biodegradacion esta controlada por la relacion de acido glicolico a acido lactico. El % de acido polilactico en el copolfmero de acido-polilactico acido poliglicolico (PLGA) puede ser de 0-100%, preferentemente aproximadamente 15-85%, mas preferentemente aproximadamente 35-65 %. En una realizacion especialmente preferida, se usa un copolfmero 50/50 de PLGA. El copolfmero que se degrada mas rapidamente tiene cantidades aproximadamente iguales de acido glicolico y acido lactico, donde cualquiera de los homopolfmeros es mas resistente a la degradacion. La relacion entre el acido glicolico y el acido lactico afectara tambien la fragilidad del implante, cuando se desea un implante mas flexible para geometnas mas grandes. El tamano de las partfculas polimericas es preferentemente de aproximadamente 1-100 pm de diametro, mas preferentemente aproximadamente 5-50 pm de diametro, mas preferentemente aproximadamente 9-12 pm de diametro, aun de forma mas preferente aproximadamente 10 pm de diametro.
Entre los polisacaridos de interes estan alginato de calcio, y celulosas funcionalizadas, particularmente esteres de carboximetilcelulosa caracterizados por ser biodegradables, insolubles en agua, un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, etc.
Ademas, se pueden incluir en los implantes moduladores de la liberacion tales como los descritos en la patente de EE.UU. n.° 5.869.079. La cantidad de modulador liberado emplead dependera del perfil de liberacion deseado, la actividad del modulador, y del perfil de liberacion del glucocorticoide en ausencia de modulador.
Se pueden emplear otros agentes en la formulacion para una variedad de fines. Por ejemplo, se pueden emplear agentes tamponantes y conservantes. Los conservantes solubles en agua que se pueden emplear incluyen bisulfito de sodio, bisulfato sodico, tiosulfato de sodio, cloruro de benzalconio, clorobutano, timerosal, acetato fenilmercurico, nitrato fenilmercurico, metilparabeno, alcohol polivimlico y alcohol feniletflico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 5 % en peso y preferentemente aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2 %. Los agentes tamponantes solubles en agua adecuados que se pueden emplear son carbonato de sodio, borato de sodio, fosfato de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, etc., segun autoriza la FDA para la via de administracion deseada. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener el pH del sistema de 2 a 9 y preferentemente 4 a 8. De esta forma, el agente tamponante puede representar como maximo un 5 % sobre una base de peso de la composicion total. Se pueden incluir tambien en la formulacion electrolitos tales como cloruro de sodio y cloruro de potasio. Cuando el agente tamponante o potenciador es hidrofilo, puede actuar tambien como acelerador de la liberacion. Los aditivos hidrofilos actuan aumentando las velocidades de liberacion a traves de una disolucion mas rapida del material que rodea las partfculas de farmaco, que aumenta el area superficial del farmaco expuesto, aumentando por tanto la velocidad de bioerosion del farmaco. De manera similar, un agente tamponante o potenciador hidrofobo se disuelve mas lentamente, retrasando la exposicion de las partfculas de farmaco, y ralentizando por tanto la velocidad de la bioerosion del farmaco.
Las proporciones de glucocorticoide, polfmero, y cualesquiera otros modificadores pueden determinarse empmcamente formulando algunos implantes con proporciones variables. Se puede usar un metodo homologado por la USP para el ensayo de disolucion o liberacion para medir la velocidad de liberacion (USP 23; NF 18 (1995) pp. 1790-1798). Por ejemplo, utilizando el metodo del sumidero infinito, se anade una muestra pesada del dispositivo de liberacion del farmaco a un volumen medido de una solucion que contiene NaCl al 0,9 % en agua, donde el volumen de solucion sera tal que la concentracion del farmaco tras la liberacion es menor del 5 % de saturacion. La mezcla se mantiene a 37 °C y se agita lentamente para mantener los implantes en suspension. El aspecto del farmaco disuelto en funcion del tiempo puede seguirse mediante diversos metodos conocidos en la tecnica, tal como espectrofotometricamente, FIPLC, espectroscopia de masas, etc., hasta que la absorbancia se vuelve constante o hasta que se ha liberado mas del 90 % del farmaco.
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La cinetica de liberacion de los dispositivos de liberacion de farmaco de la invencion son dependientes en parte del area superficial de los dispositivos. El area superficial mas grande expone mas poUmeros en el vttreo, dando lugar a una erosion y disolucion mas rapida de las partfculas de farmaco atrapadas por el polfmero. El tamano y la forma del implante se pueden usar para controlar la velocidad de liberacion, el penodo de tratamiento, y la concentracion del farmaco en el sitio del implante. Implantes mas grandes liberaran una dosis proporcionalmente mas grande, pero dependiendo de la relacion entre la superficie y la masa, pueden tener una velocidad de liberacion mas lenta. Los implantes pueden ser partfculas, laminas, parches, placas, pelfculas, discos, fibras, microcapsulas y similares y pueden tener cualquier tamano o forma compatible con el sitio de insercion seleccionado, siempre que los implantes tengan la cinetica de liberacion deseada. Preferentemente, el implante que se va a insertar se formula como una unica partfcula, aunque el implante puede formularse tambien como mas de una partfcula. Preferentemente, el implante no migrara desde el sitio de insercion tras la implantacion. El lfmite superior para el tamano del implante se determinara por factores tales como la cinetica de liberacion deseada, la tolerancia del implante, los lfmites de tamano relacionados con la insercion, facilidad de manipulacion, tipo de individuo que se esta tratando, etc. La camara del vttreo en seres humanos puede aceptar implantes relativamente grandes de geometnas variables, que tienen longitudes de, por ejemplo, 1 a 3 mm, por ejemplo, 1 a 10 mm. En una realizacion preferida, el implante es un aglomerado cilmdrico (por ejemplo, una varilla) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diametro. Los implantes seran tambien preferentemente al menos algo flexibles con el fin de facilitar la insercion del implante en el vttreo y la adaptacion del implante. El peso total del implante es de 250-5000 |jg, preferentemente aproximadamente 500-1000 jg. En una realizacion, el implante tiene aproximadamente 500 jg. En una realizacion especialmente preferida, el implante tiene aproximadamente 1000 jg. Para individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del(de los) implante(s) pueden ser mayores o menores, dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen de vftreo de aproximadamente 3,8 ml, en comparacion con aproximadamente 30 ml para los caballos, y aproximadamente 60-100 ml para los elefantes. Un implante dimensionado para su uso en un ser humano puede escalarse hacia arriba o hacia abajo convenientemente para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces mas para un implante destinado un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces mas para un implante para un elefante.
En una realizacion preferida, se proporciona un implante bioerosionable solido para tratar una dolencia ocular mediada por inflamacion, que consistente esencialmente en: partfculas de dexametasona atrapadas en un copolfmero de acido polilactico-acido poliglicolico (PLGA), donde el implante comprende aproximadamente un 70 por ciento en peso de dexametasona y aproximadamente un 30 por ciento en peso de PLGA, donde la masa total del implante es aproximadamente de 800-1100 jg, y donde el implante libera al menos aproximadamente un 10 % de la carga de farmaco en 1 semana cuando se midio en condiciones de sumidero infinitas in vitro. En una realizacion mas preferida, la masa total del implante es de aproximadamente 1000 jg. En otras realizaciones, el implante libera al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 35 %, de la carga del farmaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de sumidero infinitas In vitro. En otras realizaciones, el implante libera al menos aproximadamente el 15 %, al menos aproximadamente el 20 %, al menos aproximadamente el 30 %, al menos aproximadamente el 40 %, al menos aproximadamente el 50 %, de la carga del farmaco en 2 semanas cuando se mide en condiciones de sumidero infinitas In vitro.
Metodos para prepararlos implantes de la invencion
Se pueden emplear diversas tecnicas para producir los implantes. Las tecnicas utiles incluyen metodos de separacion de fases, metodos interfaciales, metodos de extrusion, metodos de compresion, metodos de moldeo, metodos de moldeo por inyeccion, metodos de termocompresion y similares.
La seleccion de la tecnica, y manipulacion de los parametros de la tecnica empleados para producir los implantes pueden afectar a las velocidades de liberacion del farmaco. Los metodos de compresion a temperatura ambiente dan como resultado un implante con micropartfculas discretas del farmaco y el polfmero intercaladas. Los metodos de extrusion dan como resultado implantes con una dispersion del farmaco en el polfmero progresivamente mas homogenea a medida que aumenta la temperatura de produccion. Cuando se utilizan los metodos de extrusion, el polfmero y el farmaco se seleccionan para que sean estables a las temperaturas requeridas para la fabricacion, usualmente al menos aproximadamente 85 °C. Los metodos de extrusion utilizan temperaturas de aproximadamente 25 °C a aproximadamente 150 °C, mas preferentemente de aproximadamente 65 °C a aproximadamente 130 °C. Generalmente, los metodos de compresion dan como resultado implantes con velocidades de liberacion mas rapidas que los metodos de extrusion, y temperaturas superiores dan como resultado implantes con velocidades de liberacion mas lentas.
En una realizacion preferida, se usan metodos de compresion para producir los implantes de la invencion. Preferentemente, los metodos de compresion utilizan presiones de 50-150 psi (344,73-1034,21 kPa), mas preferentemente aproximadamente 70-80 psi (482,63-551,58 kPa), incluso mas preferentemente aproximadamente 76 psi (524 kPa), y temperaturas de uso de aproximadamente 0°Ca aproximadamente 115 °C, mas preferentemente aproximadamente 25 °C. En otra realizacion preferida, se usan metodos de extrusion. Preferentemente, los implantes producidos mediante metodos de extrusion se calientan a un intervalo de temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 150 °C para la mezcla de farmaco/polfmero, mas preferentemente aproximadamente 130 °C,
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durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, 5-15 minutes, preferentemente aproximadamente 10 minutos, preferentemente aproximadamente 0 a 5 min. Preferentemente, los implantes se extruden a continuacion a una temperatura de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 130 °C, mas preferentemente aproximadamente 75 °C.
La invencion se ilustra completamente mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Ejemplo 1: Fabricacion y ensayo in vitro del sistema de administracion de farmaco bioerosionable de metasona en el segmento posterior (DEX PS DDS®)
2100 mg de dexametasona en polvo (Upjohn) (tamanos de partteula inferior a 10 pm de diametro) se mezclaron con 900 mg de acido lactico-acido poliglicolido 50/50 (PLGA) (tamanos de partteula de aproximadamente 9-12 pm de diametro) a temperatura ambiente. Un tubo de Teflon® pequeno se lleno con 900-1100 pg de la mezcla anterior, y se coloco directamente en la cavidad de la matriz. El polvo se empujo fuera del tubo al interior de la cavidad de la matriz con un alambre de acero inoxidable, y el tubo y el alambre se sacaron de la matriz. El polvo se comprimio usando una prensa para comprimidos (aproximadamente 76 psi (524 kPa)), se extrajo con el interruptor de expulsion, y se retiro con pinzas. El aglomerado resultante tema aproximadamente 2 mm x 0,75 mm.
Se midio la liberacion de dexametasona desde el sistema DEX PS DDS®. Un DDS se introdujo en un vial de vidrio lleno de medio receptor (NaCl al 0,9 % en agua). Para permitir condiciones de "sumidero infinite", se selecciono el volumen de medio receptor de tal forma que la concentracion nunca supero el 5 % de saturacion. Para minimizar el fenomeno de transporte secundario, por ejemplo, la polarizacion por compresion de la capa ftmite estacionaria, el vial de vidrio se introdujo en un bano de agua en agitacion a 37°C. Se extrajeron muestras del vial para su analisis mediante HOLC en puntos temporales definidos. EL metodo HPLC fue como se describe en la USP 23(1995) pp. 1791-1798. Se usaron los valores de concentracion para calcular los datos de liberacion acumulada, como se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1. DEX PS DDS®, liberacion in vitro
Dfa % Liberacion total
1
10,1
2
16,4
7
39,4
14
55,5
21
69,3
28
80,7
35
88,1
La Tabla 1 muestra una liberacion in vitro casi lineal de dexametasona durante un pertedo de tiempo de un mes. Ejemplo 2: Ensayo in vivo de DEX PS DDS® en conejos
Se implanto un DEX PS DDS® por ojo en el vftreo de cuatro conejos con pinzas. Las concentraciones de dexametasona in vivo en el vftreo para cada uno de los cuatro ojos se vigilaron mediante muestreo del vftreo. Por ejemplo, en el dfa 2, las concentraciones medidas fueron 0,03 pg/ml, 0,1 pg/ml, 0,33 pg/ml y 0,19pg/ml. Las concentraciones de cada uno de los cuatro ojos se midieron en los dfas 2, 7, 21, 28 y 35; los resultados promedio se resumen en la Tabla 2. El volumen de ojos de los conejos es aproximadamente un 60-70 % por ciento del de los ojos humanos.
Tabla 2. Concentraciones in vivo de dexametasona (DDS colocado con pinzas)
Dfa
pg/ml
2
0,16 ± 0,13
7
0,15 ± 0,16
21
0,08 ± 0,07
28
0,005 ± 0,01
35
0,037 ± 0,03
El mismo DDS se ensayo in vivo en conejos, donde el DDS se coloco a una profundidad de aproximadamente 5-10 mm en el vftreo con trocar. Los niveles de dexametasona en el vftreo se muestran en la Tabla 3.
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10
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20
25
30
Tabla 3. Concentraciones de dexametasona in vivo (DDS colocado con trocar)
ID Muestra
5293-D 5295=D 5293-S 5295-S 5304-D 5306-D 5304-S 5306-S Prom SD
Horas
Conc. muestra, ug/ml
2
0,56 3,07 1,82 1,77
4
5,48 6,95 6,22 1,04
6
2,08 5,15 3,62 2,17
24
2,33 2,69 2,51 0,25
N.° animal/dfa
peso DDS ugpeso Dex ug 2 7 Dex ug/ml 14 21 28 35
21427-D
990 693 2,29
21427-S
1023 715,1 1,56
21433-D
804 562,8 1,2
21433-S
1057 739,9 0,77
21428-D
1003 702,1 9,26
21428-S
1025 717,5 0,35
21434-D
863 604,1 3,31
21434-S
1106 774,2 0,84
21429-D
1013 709,1 n/a
21429-S
927 648,9 0,19
21435-D
1104 772,8 0,43
21435-S
941 658,7 0,11
21432-D
860 692 0,43
21432-S
941 685,7 1,72
21436-D
1010 707 0,31
21436-S
1054 737,8 0,13
21431-D
996 697,2 0,52
21431-S
918 642,6 1,15
21437-D
1049 732,9 0,19
21437-D
1075 752,5 0,48
21430-D
994 695,8 0,06
21430-S
1086 760,2 0,18
21438-D
974 681,8 0,03
21438-S
831 581,7 8,35
Pro.
985,17 694,43 1,46 3,44 0,24 0,65 0,59 2,16
* Imposible determinar debido a muestra insuficiente
Los datos indican que el DEX PS DDS® libera dexametasona al vttreo en concentraciones superiores a 0,01 |jg/ml durante un periodo de tiempo prolongado. Ademas, los datos indican que la colocacion del dispositivo con el trocar da como resultado niveles mucho mas elevados de liberacion del farmaco que la colocacion con pinzas, lo mas probablemente, debido a la colocacion del dispositivo mas profundamente dentro del vttreo. Los datos a dos, cuatro, seis, y 24 horas en la Tabla 3 muestra un enriquecimiento inicial de liberacion del farmaco.
Ejemplo 3: Tratamiento de la uveitis grave en pacientes humanos con DEX PS DDS®
Tres ojos de dos pacientes (edades de 5 y 55 anos) con uveftis progresiva grave se trataron con el DEX PS DDS®. EL uso del DEX PS DDS® en situaciones de uso paliativo y emergencias se realizo segun una solicitud de nuevo farmaco en investigacion (IND) autorizado por la F.D.A. estadounidense. Se solicito el consentimiento informado de los pacientes participates.
Los sujetos se de este estudio se sometieron a vitrectoirna de la pars plana. Inmediatamente despues de la vitrectoirna, el DEX PS DDS® se introdujo en la cavidad del vftreo a traves de la pars plana. El aglomerado DDS aparentemente se quedo en el sitio donde fue colocado, y libero el farmaco durante al menos aproximadamente 4-5 semanas.
El paciente n.° 1 era una mujer de 55 anos que inicialmente mostro neuritis optica en 1990. Esta paciente desarrollo posteriormente una uveftis posterior recurrente secundaria a poliartritis inflamatoria. La respuesta al tratamiento sistemico y periocular con esteroides fue intermitente. Se descubrio que metotrexato y ciclosporina eran eficaces; estos farmacos indujeron graves efectos secundarios. El metotrexato produjo una elevacion de enzimas pancreaticas y pancreatitis. La paciente desarrollo dermatitis pustular con el tratamiento con ciclosporina. Posteriormente se uso citoxano, tanto por via intravenosa como por via oral, con resultados correctos inicialmente. Posteriormente, la poliartritis inflamatoria se control con inyecciones de oro. La diabetes de Tipo I de la paciente estaba bien controlada y la pancreatitis se resolvio.
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La paciente derivo a los inventores en septiembre de 1998 para evaluacion adicional y tratamiento de la uveftis debido a una perdida visual progresiva y falta de respuesta a medicaciones convencionales. Se hada llevado a cabo una vitrectomfta sobre su ojo derecho algunos anos antes para el tratamiento de la uveftis. La agudeza visual en ambos ojos permitia contar los dedos. La presion intraocular en ambos ojos era de 20 mm Hg. La exploracion mediante lampara de hendidura de la camara anterior derecha revelo trazas de eritema y 1-5 celulas. La exploracion de la camara anterior izquierda no revelo eritema y 8-9 celulas. Una leve catarata esclerotica nuclear intermedia apareda en el ojo derecho, y se aprecio una moderada en el ojo izquierdo. En el vftreo anterior del ojo derecho aparedan 0-100 celulas pequenas. Hada 6-7 celulas en el vftreo izquierdo anterior.
Durante la exploracion oftalmoscopica del ojo derecho, el vftreo apareda turbio, y se obtuvo poca vision. Era posible observar una cicatriz peripapilar y numerosas cicatrices retinales de tipo histoplasmosis 360° desde el polo posterior lejos de la periferia. En el ojo izquierdo, el vftreo no estaba tan turbio y el aspecto de la retina era muy similar al del ojo derecho. Se selecciono el ojo derecho para el tratamiento inicial debido a su mayor implicacion y respuesta inflamatoria mas grave.
En octubre de 1998 se llevo a cabo una vitrectoirfta de la pars plana con sistema de tres puertos convencional, y el DEX PS DDS® se introdujo a traves de la pars plana. Al finalizar la cirugfa, la paciente recibio 1 cc de una suspension de celestona (fosfato de p-metazona de sodio/acetato de p-metazona, Schering-Plough) periocular y gentamicina 0,1 cc periocular (Abbott Laboratories). Se prescribieron medicaciones topicas fueron Tobradex® (tobramicina/dexametasona, Alcon Labs) y Cyclogyl®, colirio al 1% (ciclopentolato HCl, Alcon Labs) q.i.d. La retina se observo claramente por primera vez durante la cirugfa durante la eliminacion del vftreo. Hada una cicatriz peripapilr y numerosas cicatrices curadas de tipo histoplasmosis 360° desde el polo posterior hasta la periferia. Ademas, hada varias pequenas hemorragias retinales que paredan ser consistentes con retinopatfa diabetica. No se observo retinitis inflamatoria o coroiditis active. Estaba presente una pequena cantidad de gliosis epiretinal a las seis en punto de la periferia intermedia. No se apreciaron evidencias de opacidades de tipo banco de nieve o bola de nieve.
El primer ojo (derecho) del paciente n.° 1 mejoro desde contar dedos a 20/200 el primer dfa despues de la intervencion. La mejor vision fue 20/40 a los seis meses. A un ano, la agudeza fue 20/50 y, en la ultima visita (16 meses), la vision fue 20/60 (Tabla 3).
Tabla 4. Paciente 1: Agudeza visual ojo derecho
Agudeza visual
PreOp
CF
Dfa 1
20/200
Mes 1
20/200
Mes 2
20/80
Mes 3
20/60
Mes 4
20/40
Mes 5
20/50
Mes 16
20/60
Despues de la operacion, el eritema en la camara anterior estaba comprendido entre cero y traza, y las celulas variaron entre 1 y 6. El eritema del vftreo estaba comprendido entre cero y traza. Las celulas del vftreo estaban comprendidas entre cero y 20.
Durante la oftalmoscopia, se descubrio que la retina y el vftreo estaban totalmente tranquilos. El implante DEX PS DDS® se resorbio en aproximadamente cinco semanas. Las hemorragias retinales desaparecieron. No hubo aumento detectable en la catarata del paciente. La angiograffa con fluorescema no revelo ninguna evidencia de edema macular. Las medicaciones actuales del ojo consisten en Acular® (ketorolac prometamina al 0,5 %, Allergan) gotas q.i.d.
Tras determinar que se consiguieron resultados favorables en el ojo derecho, el paciente recibio el mismo tratamiento para el ojo izquierdo en abril de 1999. El ojo izquierdo se presentaba muy similar al ojo derecho, salvo una catarata mas significativa y siendo la uveftis de tipo mas cronico. De forma notable, se hada realizado una vitrectoirfta en la pars plana de este ojo, debido a esta dolencia, 3 anos antes.
El segundo ojo (izquierdo) del paciente n.° 1 mejoro inicialmente hasta una agudeza visual de 20/400 (3 meses despues de la intervencion), pero despues volvio a contar los dedos (7,5 meses). Este declive en la agudeza visual parecio ser secundario a la progresion de la catarata. Despues de la intervencion (10 meses), durante la exploracion con la lampara de hendidura, el eritema en la camara anterior estaba comprendido entre cero y moderado, y las celulas estaban comprendidas entre 0 y >30. El eritema del vftreo estaba comprendido entre cero y grave, y las celulas del vftreo estaban comprendidas entre 0 y >250. En la ultima visita (11 meses), no hubo eritema AC ni celulas, y no se observaron detalles del vftreo debido a la catarata. No se hadan detectado eritema o celulas vftreas en la visita anterior (10 meses). La agudeza visual a los 11 meses era para contar los dedos. Las medicaciones actuales del ojo
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consisten en Acular® gotas q.i.d.
El paciente n.° 2 es un paciente de 5 anos de edad con antecedentes de pars planitis bilateral. El ojo derecho era suave y estable, pero el ojo izquierdo era progresivo y grave, solamente con una respuesta transitoria a esteroides topicos y subtenonianos. Se trataba de una uveitis idiopatica. El paciente desarrollo complicaciones en el ojo izquierdo incluida una disminucion en la vision de 20/200, una catarata subcapsular posterior, queratopatfa en banda, y glaucoma con presiones intraoculares en la escala inferior de 30. Habfa eritema leve y 20 celulas en la camara anterior.
El vftreo anterior era muy prominente, y las celulas eran demasiado numerosas para contarlas. Durante la oftalmoscopia, se descubrio que el paciente tema opacidades vftreas en forma de bola de nieve, bancos de nieve, y retinoquisis periferica o un pequeno desprendimiento de retina. Multiples consultas sobre uveitis ofrecieron opciones de tratamiento con esteroides sistemicos, antimetabolitos sistemicos, y vitrectoirna de la pars plana. Debido a la corta edad del paciente, y los posibles efectos secundarios de los tratamientos sistemicos, se eligio realizar una vitrectomfa de la pars plana. La cirugfa se llevo a cabo sin complicaciones en septiembre de 1999. El tratamiento consistio en una vitrectomfa de la pars plana, insercion de DEX PS DDS®, y criopextia transconjuntival.
El paciente n.° 2 tuvo una agudeza visual un dfa despues de la intervencion de 20/400 y la mejor vision fue 20/70 (Tabla 4).
Tabla 5. Paciente 2: Agudeza visual ojo izquierdo
Agudeza visual
PreOp
20/200
Mes 1
20/70
Mes 2
20/100
Mes 3
20/70
Mes 4
20/80
Mes 5
20/100
Mes 6
20/80
La agudeza visual a los cinco meses disminuyo a 20/100 posterior a la progresion de la catarata subcapsular posterior. Durante la exploracion con la lampara de hendidura, el eritema en la camara anterior estaba comprendido entre cero y leve, y las celulas estaban comprendidas entre 0 y 4. El eritema del vftreo era 0, y las celulas del vftreo estaban comprendidas entre 0 y 10. Durante la oftalmoscopia, fue evidente una cantidad leve de bolas de nieve y bancos de nieve residuales. Es desprendimiento/esquisis retinal periferico habfa cicatrizado bien y era plano. El ojo respondio muy bien, con la excepcion de la presion intraocular. Las presiones estaban en la parte superior de la escala de 20 en el periodo inmediatamente posterior a la operacion, y despues de dos meses, la presion subio a 44 mm Hg. Se obtuvo una consulta sobre glaucoma, y se concluyo que el aumento de la presion intraocular era debido al colirio combinado de antibioticos y esteroides tfpicos utilizados despues de la intervencion. La medicacion se retiro, y se prescribio al paciente una medicacion topica contra el glaucoma. La ultima medicion de presion despues de la intervencion (6 meses) fue 13 mm Hg. No habfa evidencias de dano al nervio optico. La medicacion actual consiste en Timoptic® 0,25 % (maleato de timolol, Falcon Pharmaceuticals), Acular®, y Vexol® 1 % (rimexolone, Alcon Labs) todos dos veces al dfa.
Los resultados de estos dos pacientes sugieren que DEX PS DDS® puede ser muy eficaz en el tratamiento de la uveftis grave. Parece que el DEX PS DDS® se tolera bien, y que el sistema de administracion de un mes de duracion puede ser eficaz durante un periodo de tiempo mucho mas largo durante el tratamiento de estos pacientes con uveftis cronica.
Ejemplo 4: Tratamiento de la uveftis grave y recalcitrante en pacientes humanos con DEX PS DDS®
Cuatro ojos de 4 pacientes que habfan fracasado en el tratamiento de la uveftis grave se trataron con el DEX PS DDS®. Los sujetos de este estudio se sometieron a una vitrectomfa de la pars plana de 3 puertos convencional. Inmediatamente despues de la vitrectomfa, el DEX PS DDS® se inserto en el interior de la cavidad del vftreo a traves de la pars plana. El aglomerado DDS parecfa permanecer en el lugar donde fue colocado, y libero el farmaco durante aproximadamente 1 mes.
Tres pacientes recibieron un unico procedimiento con insercion de DEX PS DDS® y 1 paciente recibio una segunda insercion de DEX PS DDS® cuando se necesito cirugfa para atender complicaciones de la enfermedad. Todos los pacientes mostraron una notable respuesta a la medicion, y la vision de todos los pacientes mejoro. La vision inicial fue tan baja como para contar dedos, y la mejora fue hasta incluso de 20/30. Tras 2-22 meses de seguimiento, todos los pacientes habfan respondido positivamente y no se produjeron nuevas recurrencias. El paciente que recibio 2 inserciones mostro remision completa de la enfermedad.
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Ejemplo 5. Uso de DEX PS DDS® en el tratamiento del desprendimiento de retina recurrente
Se evaluo el efecto de DEX PS DDS® como adyuvante en el tratamiento de los desprendimientos de retina recurrentes asociados con la PVR. Seis ojos de seis pacientes con 2-4 procedimientos retinales anteriores, y que presentaban recurrencia debido a PVR se trataron con DEX PS DDS®, que se introdujo en la cavidad del vftreo despues de vitrectoirna de la pars plana de 3 puertos convencional con separacion de la membrana, endolaser, y un intercambio aire-fluido-gas o aceite de silicona, con o sin indentacion en la esclerotica.
Cuatro pacientes se sometieron a cio^a con recolocacion en una operacion. Dos pacientes se sometieron a un segundo procedimiento debido a la eliminacion incompleta inicial del PVR existente. Con el segundo procedimiento, la retina de un paciente permanecido unida. El segundo paciente desarrollo PVR recurrente, y un desprendimiento adicional, y se sometio a una cirugfa adicional. A los 3-13 meses de seguimiento, cinco retinas quedaron unidas sin nuevo PVR.
El DEX PS DDS® parecio ser muy eficaz para el tratamiento de los desprendimientos de retina relacionados con PVR.
Ejemplo 6: Fabricacion y ensayo In vitro del sistema de administracion de farmaco dexametasona/PLGA 50/50 en el segmento posterior
2,5 g de PLGA (tamanos de partfcula de aproximadamente 9-12 pm de diametro) se introdujeron en un recipiente de mezcla. El recipiente se introdujo en el horno (130°C) durante 10 minutos. 2,5 g de dexametasona (tamano de partfculas inferior a aproximadamente 10 pm de diametro) se anadieron al recipiente, y el recipiente se devolvio al horno durante 10 minutos. La mezcla PLGA/dexametasona se mezclo bien, la mezcla se cargo en un cilindro, y se extrudieron filamentos de 650-790 pm de diametro. Los filamentos resultantes se cortaron en longitudes de aproximadamente 0,94 y 1,87 mm para las formulaciones de 500 pg y 1000 pg, respectivamente.
Se midio la liberacion de dexametasona desde las formulaciones dexametasona/PLGA DDS 50/50. Un DDS se introdujo en un vial de vidrio lleno de medio receptor (NaCl al 0,9 % en agua). Para permitir condiciones de "sumidero infinito", se selecciono el volumen de medio receptor de tal forma que la concentracion nunca supero el 5 % de saturacion. Para minimizar el fenomeno de transporte secundario, por ejemplo, la polarizacion por compresion de la capa lfmite estacionaria, el vial de vidrio se introdujo en un bano de agua en agitacion a 37°C. Se extrajeron muestras del vial para su analisis mediante HOLC en puntos temporales definidos. EL metodo HPLC fue como se describe en la USP 23(1995) pp. 1791-1798. Se usaron los valores de concentracion para calcular los datos de liberacion acumulada, como se muestra en la Tabla 6.
Tabla 6. Liberacion in vitro de Dex-PS 50 % (formulacion de 0,5 mg)
Replica 1 del sistema Dex PS 0,5 mg 50 %
Dfa
Liberacion Dex ug/dfa % Liberacion total
1
3,00 1,41
7
1,99 7,93
13
0,90 13,43
20
1,79 30,21
27
1,54 49,77
34
1,93 80,52
41
0,24 85,05
48
0,24 90,38
55
0,10 93,00
62
0,15 97,44
69
0,07 99,84
76
0,07 102,25
Replica 2 del sistema Dex PS 0,5 mg 50 %
Dfa
Liberacion Dex ug/dfa % Liberacion total
1
6,00 2,17
7
1,66 6,38
13
0,99 11,05
20
1,21 19,82
27
2,29 42,23
34
2,34 71,05
41
0,44 77,54
48
0,29 82,61
55
0,14 85,34
62
0,20 89,80
69
0,10 92,21
76
0,06 84,38
Replica 3 del sistema Dex PS 0,5 mg 50 %
Dfa
Liberacion Dex ug/dfa % Liberacion total
1
5,70 3,27
7
1,11 7,71
13
0,83 13,83
20
0,05 14,47
27
1,63 39,63
34
1,52 69,26
41
0,21 74,10
48
0,19 79,23
55
0,08 81,69
62
0,14 86,58
69
0,07 89,46
76
0,06 92,26
Tabla 7. Liberacion in vitro de Dex-PS 50 % (formulacion de 1 mg)
Replica 1 del sistema Dex PS 1 mg 50 %
Dfa
Liberacion Dex ug/dfa % Liberacion total
1
6,90 1,28
7
3,48 5,78
13
1,93 10,43
20
3,46 23,22
27
3,74 41,89
34
3,94 66,83
41
1,79 80,17
48
1,28 91,49
55
0,21 93,59
62
0,24 96,39
69
0,11 97,85
76
0,09 99,11
Replica 2 del sistema Dex PS 1 mg 50 %
Dfa
Liberacion Dex ug/dfa % Liberacion total
1
3,90 0,71
7
2,26 3,62
13
1,66 7,57
20
3,14 19,09
27
4,32 40,48
34
4,06 65,77
41
1,61 77,90
48
1,34 89,70
55
0,19 91,60
62
0,23 94,18
69
0,10 95,50
76
0,09 96,78
Replica 3 del sistema Dex PS 1 mg 50 %
Dfa
Liberacion Dex ug/dfa % Liberacion total
1
4,50 0,91
7
2,16 3,98
13
1,69 8,42
20
1,25 13,48
27
3,88 34,67
34
3,53 58,97
41
1,85 74,28
48
0,88 82,85
55
0,19 84,94
62
0,26 88,15
69
0,11 89,75
76
0,10 91,26
Ejemplo 7: Ensayo in vivo de formulaciones de dexametasona/PLGA 1 mg 50/50 en conejos
5 Se implanto una formulacion DDS de dexametasona/PLGA 1 mg 50/50 por ojo, en el vftreo de 6 conejos mediante un trocar. Se introdujo un DDS en el trocar, se perforo un orificio a traves de la esclerotica, se introdujo el trocar a traves del orificio, y se oprimio el embolo del trocar para introducir el DDS en el vftreo. Se siguieron las concentraciones de dexametasona en el vftreo in vivo, como se muestra en la Tabla 8.
10
Tabla 8. Concentraciones de dexametasona en el vftreo in vivo
ID Muestra
5293-D 5295=D 5293-S 5295-S 5304-D 5306-D 5304-S 5306-S Prom SD
Horas
Conc. muestra, ug/ml
2
1,38 1,69 1,54 0,22
4
2,16 0,96 0,47 0,37
6
0,73 0,21 0,47 0,37
24
0,57 0,74 0,66 0,12
Dex ug/ml
N.° animal/dfa
7 21 35 49 63
2953-D
0,5 0,58
2953-S
0,11 0,69
2952-D
0,13 1,2
2952-S
0,12 0,55
2946-D
0,19 2,55
2946-S
* 3 0,14
2949-D
4 5,44 0,28
2949-S
0,0248 0,01
2982-D
1,087
2982-S
0,058
2983-D
0,018
2983-S
0,045
Pro.
0,22 2,16 0,30 0,76 0,75
* El nivel elevado se debio al artefacto quirurgico
Los datos indican que el DDS de dexametasona/PLGA 50/50 libera dexametasona al vftreo en concentraciones superiores a 0,01 |jg/ml durante un periodo de tiempo prolongado. Los datos a dos, cuatro, seis, y 24 horas en la Tabla 5 8 muestra un enriquecimiento inicial de liberacion del farmaco, debido al farmaco que no esta encapsulado mediante el
sistema de administracion.
El implante de 100-120 jg de PLGA/dexametasona 50/50 divulgado en la patente de Estados Unidos n.° 5.869.079 muestra una cinetica de liberacion in vitro similar al del implante de PLGA/dexametasona 50/50 de 500 y 1000 jg 10 divulgado en el presente documento. Sin embargo, el implante anteriormente divulgado no proporcionana concentraciones en el vftreo en los niveles anteriormente descritos en el presente documento.
Las modificaciones de los modos anteriormente descritos para llevar a cabo la invencion que son evidentes para los expertos en tecnica quirurgica, sustancias farmaceuticas, o tecnicas relacionadas, estan previstas en el alcance de las 15 siguientes reivindicaciones.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un implante bioerosionable solido adecuado para tratar una dolencia ocular mediada por inflamacion en un individuo, comprendiendo dicho implante: un primer agente terapeutico, que es un agente antiinflamatorio esteroideo que es dexametasona, y uno o mas agentes terapeuticos adicionales, dispersados de forma homogenea en un poKmero de poliester bioerosionable, donde el agente antiinflamatorio esteroideo constituye del 50 % al 80 % en peso del implante;
    la masa del implante es de 250 |jg a 5000 |jg y el implante esta estructurado para introducirse en el vttreo del ojo, y donde, despues del implante, se consigue una concentracion de 0,05 jg/ml de dexametasona en el interior del vftreo en un plazo de 48 horas y posteriormente una concentracion de al menos 0,03 jg/ml se mantiene durante al menos 3 semanas.
  2. 2. El implante de la reivindicacion 1, donde el agente antiinflamatorio esteroideo comprende aproximadamente el 70 % en peso del implante.
  3. 3. El implante de acuerdo con la reivindicacion 1, donde el agente antiinflamatorio esteroideo comprende aproximadamente el 50 % en peso del implante.
  4. 4. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el polfmero bioerosionable es un copolfmero de acido polilactico-acido poliglicolico (PLGA).
  5. 5. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la dolencia ocular mediada por inflamacion es uveftis, edema macular, degeneracion macular aguda, desprendimiento de retina, tumor ocular, infeccion fungica, infeccion vmca, coroiditis multifocal, uveitis diabetica, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), oftalmia simpatica, smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, o difusion uveal.
  6. 6. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde el individuo es un ser humano.
  7. 7. Un implante bioerosionable solido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un metodo de tratamiento de una dolencia ocular mediada por inflamacion.
  8. 8. El implante de acuerdo con la reivindicacion 7, donde la dolencia ocular mediada por inflamacion es uveitis, edema macular, degeneracion macular aguda, desprendimiento de retina, tumor ocular, infeccion fungica, infeccion vmca, coroiditis multifocal, uveitis diabetica, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), oftalmia simpatica, smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, o difusion uveal.
  9. 9. El implante de acuerdo con la reivindicacion 8 para su uso en un metodo de tratamiento de la uveftis.
  10. 10. Uso de un agente antiinflamatorio esteroideo que es dexametasona y un polfmero de poliester bioerosionable en la fabricacion de un implante de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para el tratamiento de una dolencia ocular mediada por inflamacion.
  11. 11. El uso de acuerdo con la reivindicacion 10, donde la dolencia ocular mediada por inflamacion es uveftis, edema macular, degeneracion macular aguda, desprendimiento de retina, tumor ocular, infeccion fungica, infeccion vmca, coroiditis multifocal, uveftis diabetica, vitreorretinopatfa proliferativa (PVR), oftalmia simpatica, smdrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, o difusion uveal.
  12. 12. El uso de acuerdo con la reivindicacion 11, donde la dolencia ocular mediada por inflamacion es uveftis.
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