ES2856846T3 - Métodos para tratar afecciones oculares mediadas por inflamación - Google Patents

Abstract

Un implante bioerosionable sólido adecuado para tratar una afección ocular mediada por inflamación, comprendiendo dicho implante: un agente anti-inflamatorio esteroideo, que es dexametasona, homogéneamente dispersado en un polímero de poliéster bioerosionable sin un modulador de la liberación añadido, en el que el implante puede obtenerse por extrusión; el agente anti-inflamatorio esteroideo compone del 50% al 80% en peso del implante; la masa total del implante es de 250 mg a 5000 mg y el implante está estructurado para colocarse en el vítreo del ojo, y el que después del implante, se alcanza una concentración de 0,05 mg/ml de dexametasona dentro del vítreo en 48 horas y posteriormente se mantiene una concentración de al menos 0,03 mg/ml durante al menos 3 semanas.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar afecciones oculares mediadas por inflamación

Campo técnico

La invención se refiere a métodos para tratar afecciones oculares mediadas por inflamación implantando en el vitreo del ojo un implante bioerosionable que comprende un agente anti-inflamatorio esteroideo y un polímero bioerosionable. Específicamente, estos métodos pueden usarse en la protección y tratamiento de tejidos dañados por o susceptibles al daño por afecciones mediadas por inflamación tales como uveítis, proporcionando niveles terapéuticos de un agente anti-inflamatorio al vítreo del ojo.

Técnica antecedente

Los glucocorticoides son una parte importante del tratamiento en uveítis anterior, intermedia, posterior y panuveítis graves. Un problema principal con la presente terapia de fármacos es la incapacidad de conseguir una concentración de fármaco intraocular adecuada. En particular la uveítis es bien conocida por su larga duración debido en parte a las dificultades asociadas con la mala penetración intraocular de las medicaciones tópicas en el segmento posterior (Bloch-Michel E. (1992) “Opening address: intermediate uveitis,” En Intermediates Uveitis, Dev Ophthamol. W.R.F. Boke et al. eds., Basel: Karger, 23:1-2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service en <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.html> (visitada en 1998); Rao, N.A. et al. (1997). “ Intraocular inflammation and uveitis” En Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Opthalmology, pág. 57-80, 102-103, 152-156; Boke, W. (1992) “Clinicai picture of intermediate uveitis,” En Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Boke et al. eds., Basel: Karger, 23:20-7; Cheng C-K et al. (1995) “Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis,” Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442-53). La administración sistémica de glucocorticoides puede requerir la exposición prolongada de altas concentraciones en plasma (administración de 1 mg/kg/día durante 2-3 semanas) de modo que puedan conseguirse niveles terapéuticos en el ojo (Pinar, V. "Intermediate uveitis,” Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service en < http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.html> (visitada en 1998). Estos altos niveles de fármacos en plasma a menudo conducen a efectos secundarios sistémicos tales como hipertensión, hiperglucemia, susceptibilidad aumentada a infección, ulceras pépticas, psicosis, y otras complicaciones (Cheng C-K et al. (1995) “Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis” Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442-53; Schwartz B. (1996). “The response of ocular pressure to corticosteroids,” Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. et al. (1980). “Effect of corticosteroids on cataract formation”, Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L. et al. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologic Clinics 10:505-12). Además, el suministro global de fármacos al ojo puede ser malo debido a la corta vida media en plasma del fármaco que limita la exposición en los tejidos intraoculares. El modo más eficaz para suministrar fármaco al segmento posterior es colocarlo directamente en el vítreo (Maurice, D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye," Ocular Inflammation Ther 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989). "Drug delivery to the posterior segment" Capítulo 25 En Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV Mosby, Vol 1, pág. 483-98; Olsen T.W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1893-1903). Las inyecciones intravitreales han mostrado resultados prometedores, sin embargo, debido a la vida media corta intraocular de los glucocorticoides (aproximadamente 3 horas), las inyecciones intravitreales deben repetirse para mantener los niveles del fármaco que aumenta el potencial de efectos secundarios tales como desprendimiento de la retina endoftalmitis, y cataratas (Maurice, D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye," Ocular Inflammation Ther 1:97-102; Olsen T.W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1893-1903; Kwak, H.W. and D'Amico, D.J. (1992). "Evaluation of the retinal toxicity an pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection," Arch Ophthalmol 110:259-66). El tratamiento con glucocorticoides tópicos, sistémicos, y perioculares debe controlarse cercanamente debido a la toxicidad y a los efectos secundarios de larga duración asociados con las secuelas a una exposición crónica sistemática del fármaco (Rao, N.A. et al. “ Intraocular inflammation and uveitis” En Basic and Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco: American Academy of Opthalmology, pág. 57-80, 102-103, 152-156; Schwartz, B. (1996). “The response of ocular pressure to corticosteroids,” Ophthalmol Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. and Pichal, J.T. (1980). “Effect of corticosteroids on cataract formation,” Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and Snow, J.S. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologic Clinics 10:505-12; Bodor, N. et al. (1992). "A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits," Current Eye Research 11:525-30).

La patente de Estados Unidos N° 5.501.856 describe preparaciones farmacéuticas de liberación controlada para implantes intraoculares a aplicar en el interior del ojo después de una operación quirúrgica para trastornos en la retina/cuerpo vítreo o para glaucoma.

La patente de Estados Unidos N° 5.869.079 describe combinaciones de entidades hidrófilas e hidrófobas en un implante de liberación sostenida biodegradable, y describe un implante de copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) que comprende dexametasona. Como se muestra por el ensayo in vitro de la cinética de liberación del fármaco, el implante de 100-120 |ig de PLGA/dexametasona 50/50 descrito no mostró una liberación de fármaco apreciable hasta el comienzo de la cuarta semana.

La patente de Estados Unidos N° 5.824.072 describe implantes para la introducción en un espacio supracoroidal o una región avascular del ojo, y describe un implante de metilcelulosa que comprende dexametasona.

Las patentes de Estados Unidos N° 4.997.652 y 5.164.188 describen implantes oculares biodegradables que comprenden fármacos microencapsulados, y describe el implante de microcápsulas que comprenden succinato de hidrocortisona en el segmento posterior del ojo.

La patente de Estados Unidos N° 5.164.188 describe agentes encapsulados para la introducción en la supracoroides del ojo, y describe la colocación del microcápsulas y placas que comprenden hidrocortisona en la pars plana.

Las patentes de Estados Unidos N° 5.443.505 y 5.766.242 describen implantes que comprenden agentes activos para la introducción en un espacio supracoroidal o una región avascular del ojo, y describe la colocación de microcápsulas y placas que comprenden hidrocortisona en la pars plana.

Zhou et al. describen un implante de múltiples fármacos que comprende 5-flourouridina, triamcinolona, y el activador de plasminógeno tisular recombinante humano para el tratamiento intraocular de vitreorretinopatía proliferativa (PVR) (Zhou, T. et al. (1998). "Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy," Journal of Controlled Release 55:281-295.)

Existe una necesidad de terapias de fármaco de liberación sostenida intraoculares eficaces para pacientes con afecciones inflamatorias.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona un implante biodegradable sólido de acuerdo con las reivindicaciones 1-6. Dicho implante es adecuado para tratar una afección ocular mediada por inflamación, comprendiendo dicho implante: un agente anti-inflamatorio esteroideo, que es dexametasona, dispersado homogéneamente en un polímero de poliéster bioerosionable sin un modulador de liberación añadido, donde el implante puede obtenerse por extrusión; el agente anti-inflamatorio esteroideo compone del 50% al 80% en peso del implante; la masa total del implante es de 250 a 5000 |ig y el implante está estructurado para colocarse en el vitreo del ojo, y donde después del implante se alcanza una concentración de 0,05 |ig/ml de dexametasona dentro del vitreo en 48 horas y posteriormente se mantiene una concentración de al menos 0,03 |ig/ml durante al menos 3 semanas.

En otra realización de la invención, se proporciona un implante biodegradable sólido de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 para su uso en un método de tratamiento de una afección ocular mediada por inflamación.

Modos para realizar la invención

Definiciones

Como se usa en este documento, la expresión "afección ocular mediada por inflación" se entiende que incluye cualquier afección ocular que pueda beneficiarse del tratamiento con una agente anti-inflamatorio, y se entiende que incluye, aunque sin limitación, uveítis, edema macular, degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, y difusión uveal.

La expresión "polímero bioerosionable" se refiere a polímeros que se degradan in vivo, y donde la erosión del polímero en el tiempo es necesaria para conseguir la cinética de liberación del agente de acuerdo con la invención. Específicamente, se excluyen específicamente hidrogeles tales como metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través del hinchamiento del polímero de la expresión "polímero bioerosionable". Los términos "bioerosionable" y "biodegradable" son equivalentes y se usan de forma intercambiable en este documento.

Las expresiones "agente anti-inflamatorio esteroideo" y "glucocorticoide" se usan de forma intercambiable en este documento, y se entiende que incluyen agentes esteroideos, compuestos o fármacos que reducen la inflamación cuando se administran a un nivel terapéuticamente eficaz.

"Una concentración equivalente a dexametasona", como se usa en este documento, se refiere a la concentración de un agente anti-inflamatorio esteroideo necesario para tener aproximadamente la misma eficacia in vivo que una dosis particular de dexametasona. Por ejemplo, la hidrocortisona es aproximadamente veinticinco veces menos potente que la dexametasona, y por tanto una dosis de 25 |ig de hidrocortisona sería equivalente a una dosis de 1 |ig de dexametasona. Una especialista en la técnica sería capaz de determinar la concentración equivalente a dexametasona para un agente anti-inflamatorio esteroideo particular a partir de uno de varios ensayos convencionales conocidos en la técnica. Las potencias relativas de los corticosteroides seleccionados pueden encontrarse, por ejemplo, en Gilman, A.G., et al., eds. (1990). Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics.8th Edition, Pergamon Press: Nueva York pág. 1447.

Un "individuo" es un vertebrado, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Los mamíferos incluyen, aunque sin limitación, seres humanos, animales de deporte y animales de compañía tales como perros, caballos.

Los términos "lesión" o "daño" como se usa en este documento se usan de forma intercambiable y se refieren a las manifestaciones celulares y morfológicas y síntomas producidos por una afección mediada por inflamación, tal como, por ejemplo, inflamación.

El término "tratar" como se usa en este documento, significa reducir o prevenir la lesión o daño ocular.

La expresión "niveles terapéuticos" como se usa en este documento, se refiere al nivel de agente necesario para reducir o prevenir la lesión o daño ocular.

Por "medido en condiciones de inmersión indefinida in vitro" se entiende que son ensayos para medir la liberación de fármaco in vitro, donde el experimento está diseñado de modo que la concentración de fármaco en el medio receptor nuca exceda del 5% de saturación. Pueden encontrarse ejemplos de ensayos adecuados, por ejemplo, en (USP 23; NF 18(1995) pág. 1790-1798).

"Un", "una" y "el", "la" incluyen referencias plurales salvo que el contexto indique claramente otra cosa.

Métodos para tratar una afección mediada por inflamación

Los sistemas de suministro de fármacos glucocorticoides intraoculares preparados de una matriz polimérica biodegradable se han desarrollado de modo que puedan liberar cargas de fármacos en diversos periodos de tiempo programados. Estos sistemas de suministro de fármacos que cuando se insertan en el vítreo proporcionan niveles terapéuticos de glucocorticoides durante periodos prolongados de tiempo (por ejemplo, 3 semanas o más). En particular, estos sistemas de suministro proporcionan un nivel "de dosis de carga" inicial de fármaco de al menos aproximadamente 0,5 |ig/ml de equivalentes de dexametasona al segmento posterior del ojo. Estos sistemas de suministro han mostrado resultados inesperados para tratar enfermedades tales como uveítis y PVR.

Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para tratar una afección ocular mediada por inflamación, que comprende: implantar en el vítreo del ojo un implante bioerosionable que comprende un agente anti­ inflamatorio esteroideo y un polímero bioerosionable, donde el implante suministra el agente al vítreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración equivalente a al menos 0,05 |ig/ml de dexametasona en 48 horas y mantiene una concentración equivalente a al menos 0,03 |ig/ml de dexametasona durante al menos tres semanas.

En otra realización de la invención, se proporciona un método para tratar una afección ocular mediada por inflamación, que comprende: implantar un cuerpo sólido en el vítreo del ojo, comprendiendo dicho cuerpo partículas de un agente anti-inflamatorio esteroideo incluidas en un polímero bioerosionable, por lo que dicho agente se libera del cuerpo por erosión del polímero, y por lo que dicho agente se suministra al vítreo a una velocidad y durante un tiempo suficientes para alcanzar una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,05 |ig/ml de dexametasona en 48 horas, y mantiene una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,03 |ig/ml de dexametasona durante al menos aproximadamente tres semanas.

En otra realización de la invención, se proporciona un método para tratar una afección ocular mediada por inflamación, que comprende: implantar en el vítreo del ojo un implante bioerosionable que comprende un agente anti-inflamatorio esteroideo y un polímero bioerosionable, donde el implante suministra el agente al vítreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,2 |ig/ml de dexametasona en aproximadamente 6 horas y mantiene una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,01 |ig/ml de dexametasona durante al menos aproximadamente tres semanas.

En otra realización de la invención, se proporciona un método para tratar una afección ocular mediada por inflamación, que comprende: implantar un cuerpo sólido en el vítreo del ojo, comprendiendo dicho cuerpo partículas de un agente anti-inflamatorio esteroideo incluidas en un polímero bioerosionable, por lo que dicho agente se libera del cuerpo por erosión del polímero, y por lo que dicho agente se suministra al vítreo a una velocidad y durante un tiempo suficientes para alcanzar una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,2 |ig/ml de dexametasona en aproximadamente 6 horas, y mantiene una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,01 |ig/ml de dexametasona durante al menos aproximadamente tres semanas.

Las afecciones oculares mediadas por inflamación preferidas que pueden tratarse por los métodos de la invención incluyen uveítis, edema macular, degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal, uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis y difusión uveal. En una realización preferida, la afección ocular mediada por inflamación es uveítis. En otra realización preferida la afección ocular mediada por inflamación es vitreorretinopatía proliferativa (PVR).

Los sistemas de suministro están diseñados para liberar el glucocorticoide a niveles terapéuticos al vítreo durante un periodo sostenido de tiempo. En una realización, el implante suministra el agente al vítreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,05 |ig/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas. En otras realizaciones, el implante suministra el agente al vítreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,06 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,07 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,08 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,1 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,125 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,15 |ig/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas.

Una concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,03 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,05 |ig/ml, al menos aproximadamente 0,07 |ig/ml de dexametasona puede mantenerse durante al menos aproximadamente tres semanas. Los niveles de concentración preferidos de fármaco en el vítreo pueden variar de acuerdo con la afección mediada por inflación que se está tratando. Para el tratamiento de uveítis, se prefiere una concentración equivalente de al menos aproximadamente 0,01 a 0,1 |ig/ml de dexametasona.

En una realización, dicha concentración se mantiene durante al menos aproximadamente cuatro semanas. En otras realizaciones, dicha concentración se mantiene durante al menos aproximadamente cinco semanas, al menos aproximadamente seis semanas, al menos aproximadamente siete semanas, al menos aproximadamente ocho semanas, al menos aproximadamente nueve semanas, al menos aproximadamente 10 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas. La duración preferida de la liberación del fármaco puede determinarse por la afección medida por inflamación que se está tratando. Para el tratamiento de uveítis, es preferible una duración de liberación de fármaco de al menos aproximadamente tres semanas, más preferiblemente al menos aproximadamente cuatro semanas. En una realización, puede implantarse secuencialmente más de un implante en el vítreo para mantener las concentraciones de fármaco durante periodos incluso más largos.

Los implantes pueden insertarse en el ojo por una diversidad de métodos, incluyendo la colocación por fórceps o por trocar después de hacer una incisión de 2-3 mm en la esclerótica. El método de colocación puede influir a la cinética de liberación del fármaco. Por ejemplo, implantar el dispositivo con un trocar puede provocar una colocación del dispositivo más profunda en el vítreo que la colocación por fórceps, que puede provocar que el implante quede más cerca del borde del vítreo. La localización del dispositivo implantado puede influir en los gradientes de concentración del fármaco que rodean al dispositivo, y por tanto influir en las velocidades de liberación (por ejemplo, un dispositivo colocado más cerca del borde del vítreo provocará una velocidad de liberación más lenta).

Implantes para su uso en el tratamiento de afecciones mediadas por inflamación

La formulación de los implantes puede variar de acuerdo con el perfil de liberación de fármacos preferido, la afección que se está tratando, y la historia médica del paciente.

Los implantes de la invención se formulan con partículas del agente anti-inflamatorio esteroideo incluido en la matriz polimérica bioerosionable. La liberación del agente se consigue por erosión del polímero seguido por exposición de las partículas de agente incluidas previamente al vítreo, y la disolución y liberación posterior de agente. La cinética de liberación conseguida por esta forma de liberación de fármaco es diferente a la conseguida a través de formulaciones que liberan el fármaco a través del hinchamiento de un polímero, tal como con hidrogeles tales como metilcelulosa. En ese caso, el fármaco no se libera a través de la erosión del polímero, sino a través del hinchamiento del polímero, que libera fármaco según se difunde el líquido a través de las vías expuestas. Los parámetros que determinan la cinética de liberación incluyen el tamaño de las partículas de fármaco, la solubilidad en agua del fármaco, la proporción de fármaco a polímero, el método de fabricación, el área superficial expuesta, y la velocidad de erosión del polímero.

El agente anti-inflamatorio esteroideo es dexametasona.

Los implantes pueden comprender adicionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como antimetabolitos y/o antibióticos. Los antimetabolitos incluyen, aunque sin limitación, análogos de ácido fólico (por ejemplo, denopterin, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterin, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tiaguanina), y análogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tegafur). Antibióticos específicos incluyen, aunque sin limitación:

Antibióticos antibacterianos:

Aminoglicósidos (por ejemplo, amikacina, apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina, dihidrostreptomicina, fortimicina(s), gentamicina, isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, neomicina undecilinato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina, espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina), anfenicoles (por ejemplo, azidanfenicol, cloranpfenicol, florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (por ejemplo, rifamida, rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina), p-lactamas (por ejemplo, carbacefemas (por ejemplo, loracarbef), carbapenemas (por ejemplo, biapenem, imipenem, meropenem, panipenem), cefalosporinas (por ejemplo, cefaclor, cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina, cefcapeno pivoxil, cefaclidina, cefdinir, cefditoren, cefepima, cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid, cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran, cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil, cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol, ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam, cefacetril sódico, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina, cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica, cefradina, pivcefalexina), cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefmetazol, cefminox, cefotetano, cefoxitina), monobactamas (por ejemplo, aztreonam, carumonam, tigemonam), oxacefemas, flomoxef, moxalactama), penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina, azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico, bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina, clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina, fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina, metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica, oxacilina, penamecilina, yodhidrato de penetamato, penicilina g benetamina, penicilina g benzatina, penicilina g benzhidrilamina, penicilina g cálcica, penicilina g hidrabamina, penicilina g potásica, penicilina g procaína, penicilina n, penicilina o, penicilina v, penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina, penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivampicilina, propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina, talampicilina, temocilina, ticarcilina), otros (por ejemplo, ritipenem), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina, lincomicina), macrolidas (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina, josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miokamicina, oleandomicina, primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina, troleandomicina), polipéptidos (por ejemplo, anfomicina, bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina, fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s), mikamicina, polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona, tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina, virginiamicina, bacitracina de zinc), tetraciclinas (por ejemplo, apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina, doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina, rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), y otros (por ejemplo, cicloserina, mupirocina, tuberina).

Agentes antibacterianos sintéticos:

2,4-Diaminopirimidinas (por ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (por ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel, nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol, nitrofurantoína), quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacina, ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina, flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina, nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina, tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas (por ejemplo, acetil sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-b, cloramina-t, dicloramina t, n2-formilsulfisomidina, n4-p-d-glucosilsulfanilamida, mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida, noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida, sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina, sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol, sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido 4-sulfanilamidosalicílico, n4-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea, n-sulfanilil-3,4-xilamida, sulfanitrán, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina, sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina, sulfisoxazol), sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona, acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica, solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico, p-sulfanililbencilamina, sulfoxona sódico, tiazolsulfona), y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina, metenamina, anhidrometileno-citrato metenamina, metenamina hippurato, metenamina mandelato, metenamina subsalicilato, nitroxolina, taurolidina, xibomol).

Antibióticos antifúngicos:

Polienos (por ejemplo, anfotericina b, candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina, hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina, pecilocina, perimicina), otros (por ejemplo, azaserina, griseofulvin, oligomicinas, neomicina undecilinato, pirrolnitrina, sicanina, tubercidina, viridina).

Agentes antifúngicos sintéticos:

Alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina, terbinafina), imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol, clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol, enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol, lanoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol nitrato, sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por ejemplo, tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazoles (por ejemplo, fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), otros (por ejemplo, acrisorcina, amorolfina, bifenamina, bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato cálcico, clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina, loflucarbán, nifuratol, yoduro potásico, ácido propiónico, piritiona, salicilanilida, propionato sódico, sulbentina, tenonitrozol, triacetina, ujotión, ácido undecilénico, propionato de zinc).

Agentes antineoplásicos:

Antibióticos y análogos (por ejemplo, aclacinomicinas, actinomicina fi, antramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carrubicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, pirarrubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina, zorubicina), antimetabolitos (por ejemplo, análogos de ácido fólico (por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina), análogos de pirimidina (por ejemplo, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo, gemcitabina, tagafur).

El agente anti-inflamatorio esteroideo es de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 80% en peso del implante. En una realización preferida, el agente comprende aproximadamente el 50% en peso del implante. En una realización particularmente preferida, el agente comprende aproximadamente el 70% en peso del implante.

Los implantes son monolíticos, es decir, que tiene el glucocorticoide homogéneamente distribuido a través de la matriz polimérica. La selección de la composición polimérica a emplear variará con la cinética de liberación deseada, la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad a tratar y similares. Las características de los polímeros incluirán biodegradabilidad en el sitio de implante, compatibilidad con el agente de interés, facilidad de encapsulación, insolubilidad en agua, y similares. Preferiblemente, la matriz polimérica no se degradará completamente hasta que se haya liberado la carga del fármaco. El polímero habitualmente comprenderá al menos aproximadamente el 10, más habitualmente al menos aproximadamente el 20 por ciento en peso del implante.

Las composiciones poliméricas biodegradables son ésteres orgánicos, que cuando se degradan producen productos de degradación fisiológicamente aceptables, incluyendo los monómeros. Los polímeros serán polímeros de condensación. Los polímeros pueden estar reticulados o no reticulados, habitualmente no más de ligeramente reticulados, generalmente menos del 5%, habitualmente menos del 1%. Para la mayor parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El oxígeno puede estar presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por ejemplo, carbonilo que no sea oxo, tal como éster de ácido carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como amida, ciano y amino. Pueden usarse los polímeros biodegradables expuestos en Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987). Se incluyen entre los poliésteres de interés polímeros de ácido D-láctico, ácido L-láctico, ácido láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones de los mismos. Empleando el L-lactato o D-lactato, se consigue un polímero de biodegradación lenta, mientras se potencia sustancialmente la degradación con el racemato. Los copolímeros de ácido glicólico y láctico son de particular interés, donde la velocidad de biodegradación se controla por la proporción de ácido glicólico a láctico. El % de ácido poliláctico en el copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) puede ser del 0-100%, preferiblemente de aproximadamente el 15-85%, más preferiblemente de aproximadamente el 35-65%. En una realización particularmente preferida, se usa copolímero de PLGA 50/50. El copolímero más rápidamente degradado tiene cantidades más o menos iguales de ácido glicólico y láctico, donde cada homopolímero es más resistente a la degradación. La proporción de ácido glicólico a ácido láctico también afectará a la fragilidad del implante, donde es deseable un implante más flexible para geometrías más grandes. El tamaño de las partículas del polímero es preferiblemente de aproximadamente 1-100 pm de diámetro, más preferiblemente de aproximadamente 5-50 pm de diámetro, más preferiblemente de aproximadamente 9-12 pm de diámetro, aún más preferiblemente de aproximadamente 10 pm de diámetro.

Entre los polisacáridos de interés están alginato cálcico, y celulosas funcionalizadas, particularmente ésteres de carboximetilcelulosa caracterizado por ser biodegradables, insolubles en agua, un peso molecular de aproximadamente 5 kD a 500 kD, etc.

Pueden emplearse otros agentes en la formulación para una diversidad de propósitos. Por ejemplo, pueden emplearse agentes tamponantes y conservantes. Los conservantes solubles en agua que pueden emplearse incluyen bisulfito sódico, bisulfato sódico, tiosulfato sódico, cloruro de benzalconio, clorobutanol, timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, metilparabeno, alcohol polivinílico y alcohol feniletílico. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 5% en peso y preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2%. Los agentes tamponantes solubles en agua adecuados que pueden emplearse son carbonato sódico, borato sódico, fosfato sódico, acetato sódico, bicarbonato sódico, etc., aprobados por la FDA para la vía de administración deseada. Estos agentes pueden estar presentes en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema entre 2 a 9 y preferiblemente 4 a 8. Propiamente dicho, el agente tamponante pueden ser como mucho del 5% en una base peso a peso de la composición total. También pueden incluirse electrolitos tales como cloruro sódico y cloruro potásico en la formulación. Cuando el agente tamponante o el potenciador es hidrófilo, también puede actuar como acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos actúan para aumentar las velocidades de liberación a través de una disolución más rápida del material que rodea las partículas de fármaco, que aumenta el área superficial del fármaco expuesto, aumentando de este modo la velocidad de bioerosión del fármaco. De forma similar, un agente tamponante o potenciador hidrófobo se disuelve más lentamente, ralentizando la exposición de las partículas de fármaco, y ralentizando de este modo la velocidad de bioerosión del fármaco.

Las proporciones de glucocorticoide, polímero, y cualquier otro modificador pueden determinarse empíricamente formulando varios implantes con proporciones variables. Puede usarse un método aprobado por USP para el ensayo de disolución o liberación para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) páginas 1790-1798). Por ejemplo, usando el método de inmersión indefinida, se añade una muestra que se ha pesado del dispositivo de suministro de fármaco a un volumen medido de una solución que contiene NaCl al 0,9% en agua, donde el volumen de la solución será tal que la concentración de fármaco después de la liberación es de menos del 5% de saturación. La mezcla se mantiene a 37°C y se agita lentamente para mantener los implantes en suspensión. El aspecto del fármaco disuelto como función del tiempo puede seguirse por diversos métodos conocidos en la técnica, tales como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopia de masas, etc. hasta que la absorbancia llega a ser constante o hasta que se haya liberado más del 90% del fármaco.

La cinética de liberación de los dispositivos de suministro de fármacos de la invención depende en parte del área superficial de los dispositivos. Una mayor área superficial expone más polímero al vitreo, causando una erosión y una disolución más rápida de las partículas de fármaco incluidas por el polímero. El tamaño y la forma del implante pueden usarse para controlar la velocidad de liberación, el periodo de tratamiento, y la concentración de fármaco en el sitio del implante. Implantes más grandes suministrarán mayores dosis, pero dependiendo de la proporción superficie a masa, puede tener una velocidad de liberación más lenta. Los implantes pueden ser partículas, láminas, parches, placas, películas, discos, fibras, microcápsulas y similares y pueden ser de cualquier tamaño y forma compatible con el sitio seleccionado de inserción, siempre que los implantes tengan la cinética de liberación deseada. Preferiblemente, el implante a insertar se formula como una única partícula, aunque el implante puede formularse también como más de una partícula. Preferiblemente, el implante no migrará desde el sitio de inserción después del implante. El límite superior para el tamaño del implante se determinará por factores tales como la cinética de liberación deseada, la tolerancia para el implante, las limitaciones de tamaño para la inserción, la facilidad de manejarlo, el tipo de individuo que se está tratando, etc. La cámara vítrea en seres humanos es capaz de acoger implantes relativamente grandes de geometrías variables, que tienen longitudes de, por ejemplo, 1 a 3 mm, por ejemplo, 1 a 10 mm. En una realización preferida, el implante es un gránulo cilíndrico (por ejemplo, bastoncillo) con dimensiones de aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diámetro. Los implantes también serán preferiblemente al menos algo flexibles para facilitar tanto la inserción del implante en el vítreo como la acomodación del implante. El peso total del implante es 250-5000 |ig, preferiblemente aproximadamente 500-1000 |ig. En una realización, el implante es de aproximadamente 500 |ig. En una realización particularmente preferida, el implante es aproximadamente 1000 |ig. Para individuos no humanos, las dimensiones y el peso total del implante o los implantes pueden ser mayores o menores, dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos tienen un volumen del vítreo de aproximadamente 3,8 ml, en comparación con aproximadamente 30 ml para caballos, y aproximadamente 60-100 ml para elefantes. Un implante con el tamaño adaptado para su uso en un ser humano puede aumentarse o disminuirse en escala consecuentemente para otros animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces más grande para un implante para un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces más grande para un implante para un elefante.

En una realización preferida, se proporciona un implante bioerosionable sólido para tratar una afección ocular mediada por inflamación, compuesto esencialmente de: partículas de dexametasona incluidas en un copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA), donde el implante comprende aproximadamente el 70 por ciento en peso de dexametasona y aproximadamente el 30 por ciento en peso de PLGA, donde la masa total del implante es aproximadamente 800-1100 |ig, y donde el implante libera al menos aproximadamente el 10% de la carga de fármaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de inmersión indefinida in vitro. En una realización más preferida, la masa total del implante es aproximadamente 1000 |ig. En otras realizaciones, el implante libera al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35%, de la carga de fármaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de inmersión indefinida in vitro. En otras realizaciones, el implante libera al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 40%, al menos aproximadamente el 50%, de la carga de fármaco en 2 semanas cuando se mide en condiciones de inmersión indefinida in vitro.

Métodos para preparar los implantes de la invención

La elección de la técnica, y la manipulación de los parámetros de la técnica empleada para producir los implantes pueden influir en las velocidades de liberación del fármaco. Se usan métodos de extrusión. Los métodos de extrusión producen implantes con una dispersión progresivamente más homogénea del fármaco en el polímero, según aumenta la temperatura de producción. Cuando se usan métodos de extrusión, el polímero y el fármaco se eligen para que sean estables a las temperaturas necesarias para la fabricación, habitualmente al menos aproximadamente 85°C. Los métodos de extrusión usan temperaturas de aproximadamente 25°C a aproximadamente 150°C, más preferiblemente de aproximadamente 65°C a aproximadamente 130°C. Preferiblemente, los implantes producidos por los métodos de extrusión se calientan hasta un intervalo de temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 150°C para la mezcla de fármaco/polímero, más preferiblemente aproximadamente 130°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos, 5-15 minutos, preferiblemente aproximadamente 10 minutos, preferiblemente aproximadamente de 0 a 5 minutos. Preferiblemente, los implantes se extruyen después a una temperatura de aproximadamente 60°C a aproximadamente 130°C, más preferiblemente aproximadamente 75°C.

La invención se ilustrará adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: Fabricación y ensayo in vitro de un sistema de suministro de fármaco de dexametasona bioerosionable en el segmento posterior (DEX PS DDS® ) (no conforme a la invención)

Se mezclaron 2100 mg de polvo de dexametasona (Upjohn) (tamaños de partícula menores de 10 |im de diámetro) con 900 mg de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) 50/50 (tamaños de partícula de aproximadamente 9-12 |im de diámetro) a temperatura ambiente. Se rellenó un pequeño tubo de Teflon® con 900-1100 |ig de la mezcla anterior, y se colocó directamente en la cavidad del troquel. El polvo se empujó desde el tubo en la cavidad del troquel con un alambre de acero inoxidable y el tubo y el alambre se retiraron del troquel. El polvo se presionó usando una prensa de comprimidos (aproximadamente 0,52 MPa (72 psi)), ejercida con el interruptor eyector, y se retiró con tenazas. El sedimento resultante fue de aproximadamente de 2 mm x 0,75 mm.

Se midió la liberación de dexametasona desde el sistema DEX PS DDS®. Se colocó un DDS en un vial de vidrio cargado con medio receptor (NaCl al 0,9% en agua). Para permitir las condiciones "de inmersión indefinida", el volumen del medio receptor se eligió de modo que la concentración nunca excediera el 5% de saturación. Para minimizar los fenómenos de transporte secundario, como por ejemplo, polarización de la concentración en la capa de límite estancada, se colocó el vial de vidrio en un baño de agua con agitación a 37°C. Las muestras se tomaron para el análisis de HPLC desde el vial en momentos puntuales definidos. El método HPLC fue como el descrito en USP 23 (1995) pág. 1791-1798. Los valores de concentración se usaron para calcular los datos de liberación de acumulación como se muestra en la tabla 1.

Tabla 1. Liberación in vitro DEX PS DDS®

Día % de Liberación Total

1 10,1

2 16,4

7 39,4

14 55,5

21 69,3

28 80,7

35 88,1

La Tabla 1 muestra una liberación in vitro casi lineal de dexametasona durante un periodo de tiempo de un mes.

Ejemplo 2: Ensayo in vivo de DEX PS DDS® en conejos (no conforme a la invención)

Se implantó un DEX PS DDS® por ojo en el vítreo de 4 conejos con fórceps. Las concentraciones en el vítreo in vivo de dexametasona en cada uno de los cuatro ojos se controló por muestreo del vítreo por ejemplo, en el día 2 las concentraciones medidas fueron 0,03 |ig/ml, 0,1 |ig/ml, 0,33 |ig/ml y 0,19 |ig/ml. Las concentraciones en cada uno de los cuatro ojos se midieron en los días 2, 7, 21,28 y 35; los resultados promedios se resumen en la Tabla 2. El volumen de los ojos de conejo es aproximadamente el 60-70% del de los ojos humanos.

Tabla 2. Concentraciones in vivo de dexametasona (DDS colocado con fórceps)

Día ig/m l

2 0,16+0,13

7 0,15+0,16

21 0,08+0,07

28 0,005+0,01

35 0,037+0,03

Se ensayó el mismo DDS in vivo en conejos, donde el DDS se colocó a una profundidad de aproximadamente 5-10 mm en el vítreo con trocar. Los niveles de dexametasona se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3. Concentraciones in vivo de dexametasona DDS colocado con trocar

Los datos indican que el DEX PS DDS® libera dexametasona al vitreo en concentraciones por encima de 0,01 ug/ml por un periodo prolongado de tiempo. Además, los datos indican que la colocación del dispositivo con trocar produce niveles mucho mayores de liberación de fármaco que con la colocación con fórceps, muy probablemente debido a que la colocación del dispositivo es más profunda en el vítreo. Los datos en dos, cuatro, seis, y veinticuatro horas en la Tabla 3 muestran una segregación inicial de la liberación de los fármacos.

Ejemplo 3: Tratamiento de uveítis grave en pacientes humanos con DEX PS DDS® (no conforme a la invención)

Se trataron ojos de dos pacientes (edades de 5 y 55 años) con uveítis progresiva grave con DEX PS DDS®. El uso de DEX PS DDS®. En situaciones de uso consentido y de emergencia se realizó según una solicitud de nuevos fármaco en investigación (IND) con la F.D.A. de Estados Unidos. Se obtuvo un consentimiento con conocimiento de causa por escrito por los pacientes participantes.

Los sujetos en este estudio experimentaron vitrectomía de la pars plana. Inmediatamente después de la vitrectomía se insertó el DEX PS DDS® en la cavidad del vítreo a través de la pars plana. El sedimento de DEX pareció permanecer en su posición mientras se colocaba y liberaba el fármaco en al menos aproximadamente 4-5 semanas.

El paciente N° 1 era una mujer de 55 años de edad que se presentaba inicialmente con neuritis óptica en 1990. Este paciente desarrolló posteriormente uveítis posterior recurrente después de poliartritis inflamatoria. La respuesta al tratamiento con esteroides sistémicos y perioculares fue intermitente. Se descubrió que el metotrexato y la ciclosporina eran eficaces; sin embargo, estos fármacos indujeron efectos secundarios graves. El metotrexato causó enzimas elevadas en el hígado y pancreatitis. El paciente desarrolló dermatitis postular con tratamiento con ciclosporina. El citoxano se usó posteriormente, tanto por vía intravenosa como oral, con resultados iniciales satisfactorios. Después, se controló la poliartritis inflamatoria con inyecciones de oro. La diabetes de tipo 1 del paciente se controló bien y se resolvió la pancreatitis.

El paciente se presentó en septiembre de 1998 para una evaluación adicional y tratamiento de la uveítis debido a la perdida visual progresiva y la ausencia de respuesta a las medicaciones convencionales. Se había realizado una vitrectomía en su ojo izquierdo varios años antes durante el tratamiento de uveítis. La agudeza visual en ambos ojos se hizo contando dedos. La presión intraocular en ambos ojos era de 20 mm de mercurio. El examen con una lámpara de hendidura de la cámara anterior derecha revelo un brillo residual y 1-5 células. El examen de la cámara anterior izquierda no reveló brillo y 8-9 células. Se presentó una catarata esclerótica nuclear leve en el ojo derecho y se observó una moderada en el ojo izquierdo. En el vítreo anterior del ojo derecho, se presentaron 5-100 células finas. Había 6-7 células en el vítreo anterior izquierdo.

Con oftalmoscopia del ojo izquierdo, el vítreo estaba borroso y se obtuvo una mala visión. Fue posible observar una cicatriz peripapilar y numerosas cicatrices retinianas de tipo histoplasmosis 360° desde el polo posterior hacia la periferia. En el ojo izquierdo, el vítreo no estaba borroso y el aspecto de la retina era muy similar al del ojo derecho. El ojo derecho se seleccionó para el tratamiento inicial debido a su implicación más aguda y a la respuesta inflamatoria más grave.

En octubre de 1998, se realizó una vitrectomía de la pars plana con un sistema de tres vías convencional y se insertó el DEX PS DDS® a través de la pars plana. Al final de la cirugía, el paciente recibió una suspensión de celestone periocular de 1 cc (fosfato sódico de p-metazona/acetato de p-metazona, Schering-Plough) y gentamicina periocular 0,1 inhibidor de HMG-CoA reductasa (Abbott Laboratories). Las medicaciones tópicas estabas compuestas por Tobradex® (tobramicina/dexametasona, Alcon Labs) y se prescribieron gotas Ciclogyl® al 1% (ciclopentolato HCl, Alcon Labs) q.i.d. La retina se observó claramente desde el primer momento durante la cirugía después de la retirada del vítreo. Había una cicatriz peripapilar y numerosas cicatrices de tipo histoplasmosis curadas 360° desde el polo posterior hacia la periferia. Además, había varias hemorragias retinianas pequeñas que parecían coherentes con la retinopatía diabética. No se observó retinitis inflamatoria activa o coroiditis. Estaba presente una cantidad leve de gliosis epirretiniana a las seis en punto en el centro de la periferia. No hubo evidencia de acumulaciones blanquecinas u opacidades con forma de bola de nieve.

El primer ojo (derecho) del paciente N° 1 mejoró del recuento de dedos a 20/200 en el primer día después de la operación. La mejor visión fue 20/40 a los seis meses. La agudeza al año fue de 20/50 y en la última visita (16 meses) la visión fue 20/60 (Tabla 3).

T l 4. P i n n m r 1: A z vi l l r h

Antes de la operación CF

Día 1 20/200

Mes 1 20/200

Mes 2 20/80

Mes 3 20/60

Mes 4 20/40

Mes 5 20/50

Mes 16 20/60

Después de la operación, el brillo de la cámara anterior varió entre 0 y residual y las células variaron entre 1 y 6. El brillo de vítreo varió entre 0 y residual. Las células del vítreo variaron entre 0 y 20.

Con oftalmoscopia, se descubrió que el vítreo y la retina permanecían completamente estáticos. El implante DEX PS DDS® se reabsorbió en aproximadamente 5 semanas. Desaparecieron las hemorragias retinianas. No hubo un aumento detectable en las cataratas del paciente. La angiografía con fluoresceína no reveló ninguna evidencia de edema macular. Las medicaciones oculares presentes estaban compuestas de gotas Acular® (prometamina ketorolac al 0,5%, Allergan) q.i.d.

Después de determinar que los resultados favorables se conseguían en el ojo derecho, el paciente recibió el mismo tratamiento para el ojo izquierdo en abril de 1999. El ojo izquierdo se presentó muy similar al ojo derecho, salvo por una catarata más significativa y que la uveítis era más crónica en naturaleza. Notablemente, se había realizado una vitrectomía de la pars plana en este ojo para esta afección previa tres años antes.

El segundo ojo (izquierdo) del paciente N° 1 mejoró inicialmente a una agudeza visual de 20/400 (3 meses después de la operación), pero después volvió al recuento de dedos (7,5 meses). Ese declive en la agudeza visual pareció relacionado con la progresión de la catarata. Después de la operación (primeros 10 meses), con un examen de lámpara de reja, el brillo de la cámara anterior varió de 0 a moderado y las células variaron de 0 a >30. El brillo del vítreo varió de 0 a grave y las células del vítreo variaron de 0 a >250. En la última visita (11 meses) no hubo brillo AC o células, y el detalle del vítreo no se observó debido a la catarata. No hubo brillo del vítreo o células detectadas en la visita previa (10 meses). La agudeza visual a los 11 meses fue por recuento de dedos. Las medicaciones oculares presentes están compuestas de gotas Acullar® q.i.d.

El paciente N° 2 es un niño de 5 años de edad con una historia de 8 meses de pars planitis bilateral. El ojo derecho estaba moderado y estable, pero el ojo izquierdo era progresivo y grave con solo una respuesta transitoria a esteroides tópicos y subtenonianos. Tenía uveítis idiopática. El paciente desarrollo complicaciones en el ojo izquierdo incluyendo visión disminuida a 20/200, una catarata subcapsular posterior, queratopatía en banda y glaucoma con presiones intraoculares por debajo de 30. Había un brillo moderado y 20 células en la cámara anterior.

El vítreo anterior era muy prominente y las células eran muy numerosas en el recuento. Con oftalmoscopia se descubrió que el paciente tenía opacidades en el vítreo en forma de bola de nieve, acumulaciones blancas, y retinosquisis periférica o un desprendimiento de la retina inferior. Múltiples consultas sobre la uveítis ofrecieron elecciones de tratamiento de esteroides sistémicos, antimetabolitos sistémicos, y vitrectomía de la pars plana. A causa de que el paciente era menor de edad y los efectos potenciales de los tratamientos sistémicos, se eligió realizar una vitrectomía de la pars plana. La cirugía se realizó sin incidentes en septiembre de 1999. El tratamiento consistía en vitrectomía de la pars plana, inserción de DEX PS DDS®, y criopexia transconjuntival.

El paciente N° 2 tenía una agudeza visual después de la operación en el día uno de 20/400 y la mejor visión fue de 20/70 (Tabla 4).

T l . P i n 2: A z Vi l l Iz i r

Antes de la operación 20/200

Mes 1 20/70

Mes 2 20/100

Mes 3 20/70

Mes 4 20/80

Mes 5 20/100

Mes 6 20/80

La agudeza visual a los cinco meses disminuyó a 20/100 después de la progresión de la catarata subcapsular posterior. Con un examen de lámpara de reja, el brillo de la cámara anterior varió entre 0 a leve y las células variaron de 0 a 4. El brillo del vítreo fue de 0 y las células del vítreo variaron de 0 a 10. Con oftalmoscopia, fue evidente una calidad moderada de opacidades con forma de bola de nieve residuales y acumulaciones blancas. El desprendimiento de la retina periférica/esquisis curaron bien y quedaron planos. El ojo respondió muy bien con la excepción de la presión intraocular. Las presiones estuvieron en las decenas hasta los 20 en el periodo postoperatorio inmediato, y después de dos meses la presión llega hasta 44 mm de Hg. Se obtuvo una consulta sobre el glaucoma y se concluyó que la presión intraocular aumentaba debido a las gotas de combinación de esteroides y antibióticos tópicos usados después de la operación. Se terminaron las medicaciones y se prescribió al paciente una medicación anti-glaucoma tópica. La última medida de la presión después de la operación (6 meses) fue de 13 mm de Hg. No hubo evidencias de daño en el nervio óptico. Las medicaciones actuales están compuestas por Timoptic® al 0,25 % (maleato de timolol, Falcon Pharmaceuticals), Acular® y Vexol® al 1% (rimexolona, Alcon Labs) todos b.i.d.

Los resultados de estos dos pacientes sugieren que DEX PS DDS®, puede ser muy eficaz en el tratamiento de uveítis grave. Parece que el DEX PS DDS® se tolera bien, y que el sistema de suministro de fármaco de un mes puede ser eficaz durante un periodo más largo de tiempo para el tratamiento de estos pacientes con uveítis crónica.

Ejemplo 4: Tratamiento de uveítis graves y recalcitrante en pacientes humanos con DEX PS DDS® (no conforme a la invención)

Se trataron cuatro ojos de cuatro pacientes que habían tenido tratamientos fallidos para uveítis grave con el DEX PS DDS®. Los sujetos de este estudio experimentaron una vitrectomía de la pars plana con tres vías convencional. Inmediatamente después de la vitrectomía, se insertó el DEX PS DDS® en la cavidad vítrea a través de la pars plana. El sedimento de DEX PS DDS pareció permanecer en su sitio mientras se colocaba, y liberó el fármaco en aproximadamente 1 mes.

Tres pacientes tuvieron un único procedimiento con la inserción de DEX PS DDS® y un paciente tuvo una segunda inserción de DEX PS DDS® cuando se necesitó cirugía por las complicaciones de la enfermedad. Todos los pacientes han demostrado una respuesta notable a la medicación y la visión en todos los pacientes ha mejorado. La visión al comienzo fue muy baja y la mejora ha sido de 20 /30. Con un seguimiento de 2-22 meses todos los pacientes han respondido positivamente y no ha habido nuevas recaídas. El paciente que tuvo dos inserciones ha mostrado una regresión completa de la enfermedad.

Ejemplo 5: Uso de DEX PS DDS® en el tratamiento del desprendimiento de la retina recurrente (no conforme a la invención)

Se evaluó el efecto de DEX PS DDS® como accesorio en el tratamiento de desprendimiento de la retina recurrente asociado con PVR. Se trataron seis ojos de seis pacientes con 2-4 procedimientos de la retina previos que tenían recurrencia debido a PVR con DEX PS DDS® que se insertó en la cavidad vítrea después de una vitrectomía de la pars plana con tres vías convencional retirando la membrana con endoláser, e intercambio de aire-fluido-gas y aceite de silicona, con o sin un doble de la esclerótica.

Cuatro pacientes tuvieron cirugía con reacoplamiento con una operación. Dos pacientes tuvieron un segundo procedimiento debido a la retirada incompleta inicial de la PVR existente. Con el segundo procedimiento, la retina de un paciente tuvo una unión permanente. El segundo paciente ha desarrollado PVR recurrente y redesprendimiento y experimentará cirugía adicional. Con 3-13 meses de seguimiento se unieron 5 retinas sin nuevo PVR.

El DEX PS DDS®, pareció ser muy eficaz en el tratamiento de desprendimientos de retina relacionados con PVR.

Ejemplo 6: Fabricación y ensayo in vitro del sistema de suministro de fármaco dexametasona/PLGA 50/50 en el segmento posterior

Se colocaron 2,5 g de PLGA (tamaños de partícula de aproximadamente 9-12 ug de diámetro) en un recipiente de mezcla. El recipiente se colocó en el horno (130°C) durante 10 minutos. Se añadieron 2,5 g de dexametasona (tamaños de partícula menores de aproximadamente 10 ug de diámetro) al recipiente, y el recipiente se devolvió al horno durante 10 minutos. La mezcla de PLGA/dexametasona se mezcló bien, la mezcla se cargó en un barril, y se destruyeron filamentos de 650-790 |im de diámetro. Los filamentos resultantes se cortaron en extensiones de aproximadamente 0,94 y 1,87 mm para las formulaciones de 500 ug y 1000 ug, respectivamente.

Se midió la liberación de dexametasona de las formulaciones de dexametasona/PLGA DDS 50/50. Se colocó un DDS en un vial de vidrio lleno de medio receptor (NaCl al 0,9% en agua). Para permitir condiciones "de inmersión indefinida", el volumen del medio rector sé eligió de modo que la concentración nunca excediera del 5% de saturación. Para minimizar los fenómenos de transporte secundarios, por ejemplo, polarización de la concentración en la capa del límite estancado, el vial de vidrio se colocó en un baño de agua con agitación a 37°C. Se tomaron muestras para el análisis por HPLC del vial a momentos puntales definidos. El método HPLC fue como el descrito en el documento USP 23(1995) pág. 1791-1798. Los valores de concentración se usaron para calcular los datos de liberación de acumulación como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6. Liberación in vitro de Dex-PS al 50% (formulación de 0,5 m

Réplica 1 del sistema 0,5 mg de Dex PS al 50 %

Día Dex ug Liberación/Día % de Liberación Total

1 3,00 1,41

7 1,99 7,92

13 0,90 13,43

20 1,79 30,21

27 1,54 49,77

34 1,93 80, 52

41 0,24 85,05

48 0,24 90,38

55 0,10 93,00

62 0,15 97,44

69

0,07

99,84

76 0,07 102,25

Réplica 2 del sistema 0,5 mg de Dex PS al 50 %

Día Dex ug Liberación /Día % de liberación total

1 6,00 2,17

7 1,66 6,38

13 0,99 11,05

20 1,21 19,82

27 2,29 42,23

34 2,34 71,05

41 0,44 77,54

48 0,29 82,61

55 0,14 85,34

62 0,20 89,80

69 0,10 92,21

76

0,06 84,38

(continuación)

Réplica 3 del sistema 0,5 mg de Dex PS al 50 %

Día Dex |ig Liberación /Día % de liberación total

1 5,70 3,27

7 1,11 7,71

13 0,83 13,83

20 0,05 14,47

27 1,63 39,63

34 1,52 69,26

41 0,21 74,10

48 0,19 79,23

55 0,08 81,69

62 0,14 86,58

69 0,07 89,46

76

0,06 92,26

Tabla 7. Liberación in vitro de Dex-PS al 50% (formulación de 1 m

Réplica 1 del sistema 1 mg de Dex PS al 50 %

Día Dex |ig Liberación /Día % de liberación total

1 6,90 1,28

7 3,48 5,78

13 1,93 10,43

20 3,46 23,22

27 3,74 41,89

34 3,94 66,83

41 1,79 80,17

48 1,28 91,49

55 0,21 93,59

62 0,24 96,39

69

0,11

9785

76 0,09 99,11

Réplica 2 del sistema 1 mg de Dex PS al 50 %

Día Dex |ig Liberación /Día % de liberación total

1 3,90 0,71

7 2,26 3,62

13 1,66 7,57

20 3,14 19,09

27 4,32 40,48

34 4,06 65,77

41 1,61 77,90

48 1,34 89,70

55 0,19 91,60

62 0,23 94,18

69

0,10

95,50

76 0,09 9678

Réplica 3 del sistema 1 mg de Dex PS al 50 %

Día Dex |ig Liberación /Día % de liberación total

1 4,50 0,91

7 2,16 3,98

13 1,69 8,42

20 1,25 13,48

27 3,88 34,67

34 3,53 58,97

41 1,85 74,28

48 0,88 82,85

55 0,19 84,94

62 0,26 88,15

69 0,11 89,75

76

0,10

91,26

Ejemplo 7: Ensayo in vivo de formulaciones de 1 mg de dexametasona/PLGA 50/50 en conejos.

Se implantó un DDS de formulación de 1 mg de dexametasona/PLGA a 50/50 en el vitreo de 6 ratones usando un trocar. El DDS se cargó en el trocar, se perforó un orificio a través de la esclerótica, se insertó el trocar a través del orificio y el embolo del trocar se presionó para insertar el DDS en el vítreo. Se controlaron las concentraciones en el vitreo in vivo de dexametasona, como se muestra en la Tabla 8.

Tabla 8. Concentraciones en el vitreo in vivo de dexametasona

Los datos indican que el DDS de dexametasona/PLGA a 50/50 libera dexametasona al vitreo en concentraciones por encima de 0,01 |ig/ml durante un periodo prolongado de tiempo. Los datos a los 2, 4, 6 y 24 horas en la Tabla 8 muestran una segregación inicial de la liberación de fármaco, debido a que el fármaco no está encapsulado por el sistema de suministro.

El implante de 100-120 |ig de PLGA/dexametasona 50/50 descrito en la patente de Estados Unidos 5.869.079 muestra una cinética de liberación in vitro similar al implante de 50 y 1000 |ig de PLGA/dexametasona 50/50/ descrito en este documento. Sin embargo, el implante descrito previamente no proporcionaría concentraciones de fármaco en el vítreo a los niveles descritos en este documento.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Un implante bioerosionable sólido adecuado para tratar una afección ocular mediada por inflamación, comprendiendo dicho implante: un agente anti-inflamatorio esteroideo, que es dexametasona, homogéneamente dispersado en un polímero de poliéster bioerosionable sin un modulador de la liberación añadido,

en el que el implante puede obtenerse por extrusión;

el agente anti-inflamatorio esteroideo compone del 50% al 80% en peso del implante;

la masa total del implante es de 250 |ig a 5000 |ig y el implante está estructurado para colocarse en el vítreo del ojo, y el que después del implante, se alcanza una concentración de 0,05 |ig/ml de dexametasona dentro del vítreo en 48 horas y posteriormente se mantiene una concentración de al menos 0,03 |ig/ml durante al menos 3 semanas.

2. El implante de la reivindicación 1, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo comprende aproximadamente el 70% en peso del implante.

3. El implante de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo comprende aproximadamente el 50% en peso del implante.

4. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el polímero bioerosionable es copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA).

5. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la afección ocular mediada por inflamación es uveítis, edema macular, degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones fúngicas, infecciones víricas, coroiditis multifocal, uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis y difusión uveal.

6. El implante de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el individuo es un ser humano.

7. Un implante bioerosionable sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un método de tratamiento de una afección ocular mediada por inflamación.

8. El implante de acuerdo con la reivindicación 7, en el que la afección ocular mediada por inflamación es uveítis, edema macular, degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones fúngicas, infecciones víricas, coroiditis multifocal, uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis o difusión uveal.

9. El implante de acuerdo con la reivindicación 8 para su uso en un método de tratamiento de uveítis.

10. Un implante bioerosionable sólido para su uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el implante se implanta en el vítreo del ojo.

11. Un implante bioerosionable sólido para el uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que la afección ocular mediada por inflamación es uveítis, edema macular, degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores oculares, infecciones fúngicas, infecciones víricas, coroiditis multifocal, uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis o difusión uveal.

12. Un implante bioerosionable sólido para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección ocular mediada por inflamación es uveítis.

13. Un implante bioerosionable sólido para el uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la afección ocular mediada por inflamación es vitreorretinopatía proliferativa (PVR).