JP3628679B2 - 目の炎症媒介疾患を治療するための移植片 - Google Patents
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Description
【０００１】
（他の出願の相互参照）
本願は、２０００年１０月２０日に出願された米国特許出願第０９／６９３，００８号から優先権を主張しており、この出願は、２０００年７月５日に出願された米国暫定特許出願第６０／２１６，２３６号の恩典を主張しており、これらの出願の開示は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、目の硝子体に生体腐食性移植片を移植することにより、目の炎症媒介疾患を治療する方法に関し、この移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有する。具体的には、これらの方法は、目の硝子体に治療レベルの抗炎症剤を供給することにより、炎症媒介疾患（例えば、ブドウ膜炎）により損傷したか損傷を受けやすい組織の保護および治療で使用され得る。
【０００３】
（背景技術）
糖質コルチコイドは、重症の前部、中間部、後部およびパンブドウ膜炎（ｐａｎｕｖｅｉｔｉｓ）の治療の重要な部分である。現在の薬剤療法の主な問題は、十分な眼内薬剤濃度を達成できないことにある。特に、ブドウ膜炎は、一部には、後区への局所投薬の眼内浸透が乏しいことに関連した難点が原因で、長い期間にわたって患うことが周知である
【０００４】
【数１】
。糖質コルチコイドの全身投与には、目で治療レベルが達成できるように、高い血漿濃度に長期にわたって晒す必要があり得る（２〜３週間にわたる１ｍｇ／ｋｇ／日の投与）
【０００５】
【数２】
。これらの高い薬剤血漿レベルは、しばしば、全身的な副作用（例えば、高血圧症、高血糖症、感染に対する高い感受性、消化性潰瘍、精神病および他の合併症）を引き起こす
【０００６】
【数３】
。それに加えて、目の全体的な薬剤送達は、眼内組織への暴露を制限する短い薬剤血漿半減期が原因で、乏しくなり得る。後区へ薬剤を送達する最も効果的な方法は、それを硝子体に直接置くことである
【０００７】
【数４】
。硝子体内注入は、有望な結果をもたらすことが明らかとなったが、しかしながら、糖質コルチコイドの短い眼内半減期（約３時間）が原因で、硝子体内注入は、薬剤レベルを維持するために繰り返さなければならず、このことは、副作用（例えば、網膜剥離、眼内炎および白内障）の危険性が高まる
【０００８】
【数５】
。局所、全身および眼球周囲での糖質コルチコイド治療は、慢性全身性薬剤暴露後遺症に関連した毒性および長期間の副作用が原因で、綿密にモニターしなければならない
【０００９】
【数６】
。
【００１０】
米国特許第５，５０１，８５６号は、網膜／硝子体疾患または緑内障の外科手術を行った後、眼内に塗布される眼内移植片用の制御放出製剤を開示している。
【００１１】
米国特許第５，８６９，０７９号は、生体分解性持続放出移植片での親水性および疎水性物体の組合せを開示しており、ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体移植片を記述しており、これは、デキサメタゾンを含有する。その薬剤放出動態のインビトロ試験で示されるように、開示された１００〜１２０μｇの５０／５０のＰＬＧＡ／デキサメタゾン移植片は、４週目の始めまで、適当な薬剤放出を示さなかった。
【００１２】
米国特許第５，８２４，０７２号は、目の脈絡膜上空間または無血管領域に導入する移植片を開示しており、そしてデキサメタゾンを含有するメチルセルロース移植片を記述している。
【００１３】
米国特許第４，９９７，６５２号および第５，１６４，１８８号は、マイクロカプセル化薬剤を含有する生体分解性眼内移植片を開示しており、そしてヒドロコルチゾンコハク酸塩を含有するマイクロカプセルを目の後区に移植することを記述している。
【００１４】
米国特許第５，１６４，１８８号は、目の脈絡膜上に導入するカプセル化薬剤を開示しており、そしてヒドロコルチゾンを含有するマイクロカプセルおよびプラークを毛様体輪（ｐａｒｓ ｐｌａｎａ）に置くことを記述している。
【００１５】
米国特許第５，４４３，５０５号および第５，７６６，２４２号は、目の脈絡膜上空間または無血管領域に導入する活性剤を含有する移植片を開示しており、そしてヒドロコルチゾンを含有するマイクロカプセルおよびプラークを毛様体輪に置くことを記述している。
【００１６】
Ｚｈｏｕらは、多剤移植片を開示しており、これは、５−フルオウリジン、トリアムシノロン、ヒト組み換え組織プラスミノーゲン活性化剤（これは、増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）の眼内管理用である）を含有する
【００１７】
【数７】
。
【００１８】
炎症性疾患に罹った患者に対して、有効な眼内持続放出薬剤療法が引き続いて必要とされている。
【００１９】
本明細書中で引用した全ての参考文献は、その全体が参考として援用されている。
【００２０】
（発明の開示）
本発明は、目の炎症媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、該移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、該移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、該炎症剤を該硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２１】
本発明の他の実施態様では、目の炎症媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、該固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、該抗炎症剤は、該重合体の腐食により、該固形物から放出され、それにより、該抗炎症剤は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な速度で十分な時間にわたって、該硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２２】
本発明の他の実施態様では、目の炎症媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、該移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、該移植片は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、該炎症剤を該硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２３】
本発明の他の実施態様では、目の炎症媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、該固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、該抗炎症剤は、該重合体の腐食により、該固形物から放出され、それにより、該抗炎症剤は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な速度で十分な時間にわたって、該硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２４】
（本発明を実行する様式）
（定義）
本明細書中で使用する「目の炎症媒介疾患」との用語は、抗炎症剤で治療することで利益が得られる目の任意の疾患を含むことを意味し、これらには、ブドウ膜炎、黄班水腫、急性黄班変性症、網膜剥離、眼球腫瘍、真菌感染症またはウイルス感染症、多発性脈絡膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼科症（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症およびブドウ膜拡散が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「生体腐食性重合体」との用語は、インビボで分解する重合体を意味し、ここで、時間の経過に伴う重合体の腐食は、本発明による薬剤放出動態を達成するのに必要である。具体的には、ヒドロゲル（例えば、メチルセルロース）は、重合体の膨潤によって薬剤を放出するように作用するが、厳密に言えば、「生体腐食性重合体」との用語から除外される。「生体腐食性」および「生体分解性」との用語は、同じであり、本明細書中で交換可能に使用される。
【００２６】
「ステロイド抗炎症剤」および「糖質ステロイド」との用語は、本明細書中において、交換可能に使用され、そしてステロイド剤、化合物または薬剤を含むことを意味し、これらは、治療有効レベルで投与したとき、炎症を低減する。
【００２７】
本明細書中で使用する「デキサメタゾンに等しい濃度」は、特定用量のデキサメタゾンとしてインビボでほぼ同じ効力を有するのに必要な濃度のステロイド性抗炎症剤を意味する。例えば、ヒドロコルチゾンは、デキサメタゾンよりも約２５分の１の効力であり、それゆえ、２５ｍｇ用量のヒドロコルチゾンは、１ｍｇ用量のデキサメタゾンと等しい。当業者は、当該技術分野で公知のいくつかの標準試験から、特定のステロイド性抗炎症剤に対するデキサメタゾンに等しい濃度を決定できる。選択したコルチコステロイドの相対的な効力は、例えば、
【００２８】
【数８】
で見られる。
【００２９】
「個体」とは、脊椎動物、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。哺乳動物には、ヒト、競技動物およびペット（例えば、イヌ、ウマ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用する「傷害」または「損傷」との用語は、交換可能であり、細胞性および形態学的な徴候および症状を意味し、これらは、炎症媒介疾患（例えば、炎症）から生じる。
【００３１】
本明細書中で使用する「治療」との用語は、眼の傷害もしくは損傷を少なくするかまたは阻止することを意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する「治療レベル」との用語は、眼の傷害もしくは損傷を少なくするかまたは阻止するのに必要な薬剤のレベルを意味する。
【００３３】
「インビトロで無限沈下条件下にて測定した」とは、インビトロで薬剤放出を測定するアッセイを意味し、ここで、その実験は、レセプタ媒体中での薬剤濃度が、決して、飽和の５％を超えないように、設計される。適当なアッセイの例は、例えば、（ＵＳＰ２３；ＮＦ１８（１９９５） １７９０〜１７９８ページ）で見られる。
【００３４】
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他に明らかに指示されていないなら、複数の指示物を含む。
【００３５】
（炎症媒介状態を治療する方法）
生体分解性重合体マトリックスから製造した眼内糖質コルチコイド薬剤送達系が開発されており、これらは、種々のプログラム化された時間にわたって、薬剤装填量を放出できる。これらの薬剤送達系は、硝子体に挿入したとき、長期間（例えば、３週間以上）にわたって、治療レベルの糖質コルチコイドを供給する。特に、これらの送達系は、眼の後区に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい薬剤の初期「装填用量」を供給する。これらの送達系は、ブドウ膜炎およびＰＶＲのような疾患を治療する際に、予想外の結果を示した。
【００３６】
従って、本発明は、目の炎症媒介状態を治療する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、この移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、この移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この炎症剤をこの硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌに等しい濃度を維持する。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、目の炎症媒介状態を治療する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、この固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、この抗炎症剤は、この重合体の腐食により、この固形物から放出され、それにより、この抗炎症剤は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達する十分な速度で十分な時間にわたって、この硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、目の炎症媒介状態を治療する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、この移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、この移植片は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この炎症剤をこの硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、目の炎症媒介状態を治療する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、この固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、この抗炎症剤は、この重合体の腐食により、この固形物から放出され、それにより、この抗炎症剤は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達する十分な速度で十分な時間にわたって、この硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００４０】
本発明の方法により治療され得る目の好ましい炎症媒介疾患には、ブドウ膜炎、黄班水腫、急性黄班変性症、網膜剥離、眼球腫瘍、真菌感染症、ウイルス感染症、多発性脈絡膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼科症、Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症およびブドウ膜拡散が挙げられる。好ましい実施形態では、この目の炎症媒介疾患は、ブドウ膜炎である。別の好ましい実施形態では、この目の炎症媒介疾患は、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）である。
【００４１】
これらの送達系は、持続的な時間にわたって、この糖質コルチコイドを治療レベルで硝子体に放出するように設計されている。１実施形態では、この移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。他の実施形態では、この移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０６μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０８μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。
【００４２】
別の実施形態では、この移植片は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。他の実施形態では、この移植片は、約４時間以内に、約６時間以内に、約８時間以内に、約１０時間以内に、約２４時間以内に、少なくとも約０．３μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．７５μｇ／ｍｌ、少なくとも約１．０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２．０μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。
【００４３】
少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０２μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度は、長時間（例えば、少なくとも約３週間）にわたって維持され得る。硝子体内での薬剤の好ましい濃度レベルは、治療する炎症媒介状態に従って、変わり得る。ブドウ膜炎を治療するには、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌ〜０．１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度が好ましい。
【００４４】
１実施形態では、この濃度は、少なくとも約４週間にわたって維持される。他の実施形態では、この濃度は、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間にわたって維持される。薬剤放出の好ましい持続時間は、治療する炎症媒介疾患により、決定され得る。ブドウ膜炎を治療するには、少なくとも約３週間の薬剤放出持続時間が好ましく、さらに好ましくは、少なくとも約４週間である。１実施形態では、さらに長い期間にわたって薬剤濃度を維持するために、１個より多い移植片が、硝子体内に順次移植され得る。
【００４５】
これらの移植片は、種々の方法により、目に挿入され得、これらの方法は、強膜で２〜３ｍｍの切開部を作ることに続いて鉗子または外套針により配置する工程を包含する。その配置方法は、この薬剤放出動態に影響を与え得る。例えば、この装置を外套針で移植すると、この装置は、鉗子による配置よりも硝子体内に深く配置され得、これにより、この移植片は、硝子体の縁部に近づき得る。移植した装置の位置は、この装置を取り囲む薬剤の濃度勾配に影響を与え得、それゆえ、その放出速度に影響を与え得る（例えば、硝子体の縁部に近づけて配置した装置は、放出速度が遅くなる）。
【００４６】
（炎症媒介状態を治療するのに使用する移植片）
本発明で使用する移植片の処方は、好ましい薬剤放出プロフィール、使用した特定の糖質コルチコイド、治療する状態および患者の病歴に従って、変わり得る。
【００４７】
本発明の移植片は、生体腐食性重合体マトリックス内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子で処方されている。この薬剤の放出は、この重合体を腐食させることに続いて先に取り込んだ薬剤を硝子体に晒し、引き続いて、薬剤を溶解し放出することにより、達成される。この形態の薬剤放出により達成される放出動態は、例えば、ヒドロゲル（例えば、メチルセルロース）を使って重合体の膨潤によって薬剤を放出する処方により達成されるものとは異なる。その場合、この薬剤は、重合体の腐食によっては放出されないが、重合体の膨潤により放出され、これは、液体が露出経路を通って拡散するにつれて、薬剤を放出する。その放出動態を決定するパラメータには、その薬剤粒子のサイズ、その薬剤の水溶性、薬剤と重合体の割合、製造方法、露出する表面、および重合体の腐食速度が挙げられる。
【００４８】
好ましくは、このステロイド性抗炎症剤は、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、β−メタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフルアザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソナイド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロライド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）ブチル、フルオコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ）アセテート、フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）アセテート、フルプレドニゾロン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルランドレノニド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）プロピオネート、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）プロピオネート、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメサゾン、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群から選択される。好ましい実施形態では、このステロイド性抗炎症剤は、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、このステロイド性抗炎症剤は、デキサメタゾンである。別の実施形態では、この生体腐食性移植片は、１種より多いステロイド性抗炎症剤を含有する。
【００４９】
この移植片は、さらに、１種またはそれ以上の追加治療剤（例えば、代謝拮抗薬および／または抗生物質）を含有し得る。代謝拮抗薬には、葉酸類似物（例えば、デノプテリン、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、メトトレキセート、ピリトレキム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート）、プリン類似物（例えば、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チアグアリン（ｔｈｉａｇｕａｎｉｎｅ））およびピリミジン類似物（例えば、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｚｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、テガフル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗生物質には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（抗菌抗生物質）
アミノグリコシド類（例えば、アミカシン、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、アルベカシン、バンベルマイシン類（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン（ｆｏｒｔｉｍｉｃｉｎ）（類）、ゲンタマイシン、イセバマイシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン（ｔｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ））、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）類（例えば、アジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール、フロルフェニコール（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）、チアンフェニコール）、アンサマイシン類（例えば、リファミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ））、β−ラクタム類（例えば、カルバセフェム（ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍ）類（例えば、ロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ））、カルバペネム類（例えば、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、パニペネム（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ））、セファロスポリン類（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｅｓ）（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セファゾリン、セフカペンピボキシル（ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフトリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフジニル、セフジトレン（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフェタメト（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ）、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフポドキシムプロケチル（ｐｒｏｅｔｉｌ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン（ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎ））、セファマイシン類（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム類（例えば、アズトレオナム、カルモナム、タイゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ））、オキサセフェム類（ｏｘａｃｅｐｈｅｍｓ）（例えば、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン類（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン（ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ）、アスポキシリン、アジドシリン（ａｚｉｄｏｃｉｌｌｉｎ）、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン（ｃｌｏｍｅｔｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、サイクラシリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン（ｍｅｔａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン（ｐｅｎａｍｅｃｉｌｌｉｎ）、ペナタメートヒドリオジド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｇベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ペニシリンｇベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ペニシリンｇベンズヒドロキシルアミン、ペニシリンｇカルシウム、ペニシリンｇヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン（ｑｕｉｎａｃｉｌｌｉｎ）、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン（ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン）、他のもの（例えば、リチペネム（ｒｉｔｉｐｅｎｅｍ））、リンコサミド類（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド類（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート（ａｃｉｓｔｒａｔｅ）、エリスロマイシンエストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトバイオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステアレート、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン（ｐｒｉｍｙｃｉｎ）、ロキタマイシン、ロザラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｉｃｉｎ）、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ））、ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、フサフンジン（ｆｕｓａｆｕｎｇｉｎｅ）、グラミシジンｓ、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）、リストセチン、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、チオストレプトン（ｔｈｉｏｓｔｒｅｐｔｏｎ）、ツベラクチノマイシン（ｔｕｂｅｒａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン類（例えば、アピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、リメサイクリン、メクロサイクリン（ｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、ピパサイクリン（ｐｉｐａｃｙｃｌｉｎｅ）、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン（ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン）、および他のもの（例えば、サイクロセリン、ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）、ツビリン（ｔｕｂｅｒｉｎ））。
【００５０】
（合成抗菌剤）
２，４−ジアミノプリミジン類（例えば、ブロジモプリム（ｂｒｏｄｉｍｏｐｒｉｍ）、テトロキソプリム（ｔｅｔｒｏｘｏｐｒｉｍ）、トリメトプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン、フラゾリウム（ｆｕｒａｚｏｌｉｕｍ）クロライド、ニフラデン（ｎｉｆｕｒａｄｅｎｅ）、ニフラテル、ニフルホリン（ｎｉｆｕｒｆｏｌｉｎｅ）、ニフルピリノール（ｎｉｆｕｒｐｉｒｉｎｏｌ）、ニフルプラジン（ｎｉｆｕｒｐｒａｚｉｎｅ）、ニフルトイノール（ｎｉｆｒｔｏｉｎｏｌ）、ニトロフラントイン）、キノロン類および類似物（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ジフロキサシン（ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン、フレロキサシン、フルメクイン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン（ｍｉｌｏｘａｃｉｎ）、ナジフメキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフメキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ピペミド酸、ピロミド酸、ロゾキサシン（ｒｏｓｏｘａｃｉｎ）、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン、テマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド類（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミン−ｔ、ジクロラミンｔ、ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアミド、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタニルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン（ｓｕｌｆａｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファシチン（ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ）、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシ酸（ｓｕｆａｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｍｉｄｉｎｅ）、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール（ｓｕｌｆａｍｅｔｒｏｌｅ）、スルファミドクリソイジン（ｓｕｌｆａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニルスルファニルアミド、スルファニル尿素、ｎ−スルファニル−３，４−キシラミン、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソルゾール、スルファシマジン（ｓｕｌｆａｓｙｍａｚｉｎｅ）、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド（ｓｕｌｆａｔｏｌａｍｉｄｅ）、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン類（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソーン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、および他のもの（例えば、クロホクトール（ｃｌｏｆｏｃｔｏｌ）、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンドロメチレン−クエン酸塩、メタナミン馬尿酸塩、メテナミンマンデル酸塩、メテナミンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、タウロリジン（ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ）、キシボルノール（ｘｉｂｏｒｎｏｌ））。
【００５１】
（抗真菌抗生物質）
ポリエン類（例えば、アンホテリシンｂ、カンジシジン、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）、フィリピン（ｆｉｌｉｐｉｎ）、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン（ｍｅｐａｒｔｒｉｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、ペリマイシン）、他のもの（例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンウンデシレン酸塩、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）。
【００５２】
（合成抗真菌剤）
アリルアミン類（例えば、ブテナフィン（ｂｕｔｅｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール類（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール（ｅｎｉｌｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンチコナゾール（ｆｅｎｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルトリマゾール（ｆｌｕｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、サルコナザール、チオコナゾール）、チオカーバメート類（例えば、トルシクレート、トリンデート（ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）、トルナフテート）、トリアゾール類（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ））、他のもの（例えば、アクリゾルシン、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎｅ）、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート、ジアムチアゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ヘレキサゾール、ヘキセチジン、ロフルカルベン（ｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン（ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン（ｓｕｌｂｅｎｔｉｎｅ）、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン（ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウカデシレン酸、プロピオン酸亜鉛）。
【００５３】
（抗新生物薬）
抗生物質および類似物（例えば、アクラシノマイシン類、アクチノマイシンｆ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン）、代謝拮抗薬（例えば、葉酸類似物（例えば、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトトレキサート）、プリン類似物（例えば、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン類似物（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテファー（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、タゲファー（ｔａｇｅｆｕｒ）））。
【００５４】
このステロイド性抗炎症剤は、好ましくは、この移植片の約１０〜９０重量％である。さらに好ましくは、この抗炎症剤は、この移植片の約５０〜約８０重量％である。好ましい実施形態では、この抗炎症剤は、この移植片の約５０重量％である。特に好ましい実施形態では、この抗炎症剤は、この移植片の約７０重量％である。
【００５５】
これらの移植片は、好ましくは、モノリシックであり、すなわち、その重合体マトリックスを介して均一に分散された糖質コルチコイドを有する。使用する重合体組成物の選択は、所望の放出動態、患者の寛容性、治療する疾患の性質などと共に変わる。これらの重合体の特性には、移植部位での生体分解性、対象薬剤との適合性、カプセル化のし易さ、水不溶性などが挙げられる。好ましくは、この重合体マトリックスは、その薬剤装填物が放出されるまで、完全には分解しない。この重合体は、通常、この移植片の少なくとも約１０重量％、さらに普通には、少なくとも約２０重量％を含む。
【００５６】
使用され得る生体分解性重合体組成物は、有機エステルまたはエーテルであり得、これらは、分解したとき、生理学的に受容可能な分解生成物（モノマーが挙げられる）を生じる。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それら単独で、または他のモノマーと組み合わせて、用途が見出され得る。これらの重合体は、縮合重合体である。これらの重合体は、架橋または非架橋であり得、通常、せいぜい軽く架橋されている程度であり、一般に、５％未満、通常、１％未満の架橋率である。大ていの場合、炭素および水素のほかには、これらの重合体は、酸素および窒素（特に、酸素）を含有する。この酸素は、オキシ（例えば、ヒドロキシまたはエーテル）、カルボニル（例えば、非オキソ−カルボニル（例えば、カルボン酸エステル））などとして存在し得る。この窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在し得る。Ｈｅｌｌｅｒ，Ｂｉｏｄｅｇｒａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９８７）で述べられている生体分解性重合体が、使用され得る。
【００５７】
ヒドロキシ脂肪族カルボン酸の重合体（ホモ重合体または共重合体のいずれか）および多糖類は、特に重要である。重要なポリエステルのうちには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの組合せが含まれる。Ｌ−乳酸塩またはＤ−乳酸塩を使用することにより、ゆっくりと生体分解する重合体が得られるのに対して、分解は、そのラセミ塩を使うと、実質的に向上する。グリコール酸および乳酸の共重合体は、特に重要であり、この場合、その生体分解速度は、グリコール酸と乳酸との比により、制御される。このポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体中のポリ乳酸の％は、０〜１００％、好ましくは、約１５〜８５％、さらに好ましくは、約３５〜６５％であり得る。特に好ましい実施形態では、５０／５０のＰＬＧＡ共重合体が使用される。もっとも迅速に分解される共重合体は、ほぼ等量のグリコール酸および乳酸を有する。この場合、いずれかのホモ重合体は、分解にさらに耐性がある。グリコール酸と乳酸との比もまた、この移植片の脆性に影響を与え、この場合、大きい形状には、可撓性が高い移植片が望ましい。この重合体粒子のサイズは、好ましくは、直径約１〜１００μｍ、さらに好ましくは、直径約５〜５０μｍ、さらに好ましくは、直径約９〜１２μｍ、さらにより好ましくは、直径約１０μｍである。
【００５８】
重要な多糖類のうちには、アルギン酸カルシウムおよび官能化セルロース類、特に、生体分解性、水不溶性、および約５ｋＤ〜５００ｋＤの分子量などにより特徴付けられるカルボキシメチルセルロースエステルがある。
【００５９】
それに加えて、これらの移植片には、放出修飾物質（例えば、米国特許第５，８６９，０７９号で記述されたもの）が含有され得る。使用される放出修飾物質の量は、所望の放出プロフィール、その修飾物質の活性、および修飾物質なしでの糖質コルチコイドの放出プロフィールに依存している。
【００６０】
種々の目的のための処方には、他の薬剤が使用され得る。例えば、緩衝剤および防腐剤が使用され得る。使用され得る水溶性防腐剤には、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。これらの薬剤は、約０．００１〜約５重量％、好ましくは、約０．０１〜約２重量％の個別量で、存在し得る。使用され得る適当な水溶性緩衝剤は、所望の投与経路についてＦＤＡで認可されているように、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムがある。これらの薬剤は、その系のｐＨを２〜９の間、好ましくは、４〜８の間に維持するのに十分な量で存在し得る。このように、この緩衝剤は、その組成物全体の重量基準で、５％程度であり得る。この処方には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのような電解質もまた処方物中に含有され得る。この緩衝剤またはエンハンサーが親水性である場合、放出促進剤としても作用し得る。親水性添加剤は、その薬剤粒子を取り囲む物質をさらに速く溶解することによって、その放出速度を高めるように作用し、これは、この薬剤の露出表面積を大きくし、それにより、薬剤生体腐食速度を速くする。同様に、疎水性緩衝剤またはエンハンサーは、それよりもゆっくりと溶解し、薬剤粒子の露出を遅くして、それにより、薬剤生体腐食速度を遅らせる。
【００６１】
糖質コルチコイド、重合体および任意の他の改質剤の割合は、数個の移植片を種々の割合で処方することにより、経験的に決定され得る。この放出速度を測定するには、溶解または放出試験についてＵＳＰが認可した方法が使用できる（ＵＳＰ ２３，ＮＦ１８（１９９５）ｐｐ．１７９０〜１７９８）。例えば、無限沈下法（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｓｉｎｋ ｍｅｔｈｏｄ）を使用すると、その薬剤送達装置の秤量試料は、測定容量の溶液（これは、水中に０．９％のＮａＣｌを含有する）に添加され、この場合、この溶液容量は、この薬物濃度が放出後に飽和の５％未満になるようにされる。この混合物は、３７℃で維持され、そしてゆっくりと攪拌されて、これらの移植片を懸濁液中で維持する。溶解した薬物の外観は、時間の関数として、その吸光度が一定となるまで、またはその薬物の９０％より多い量が放出されるまで、当該技術分野で公知の種々の方法（例えば、分光光度的、ＨＰＬＣ、質量分析など）により、追跡され得る。
【００６２】
本発明の薬物送達装置の放出動態は、一部には、そのデバイスの表面積に依存している。表面積が大きい程、硝子体に露出される重合体が多くなり、その重合体に取り込まれた薬物粒子の腐食および溶解が速くなる。この移植片のサイズおよび形状は、この放出速度、処理時間、および移植部位での薬剤濃度を制御するのに使用できる。大きい移植片は、比例して大きい用量を送達するが、表面−質量比に依存して、遅い放出速度を有し得る。これらの移植片は、粒子、シート、パッチ、プラーク、フィルム、ディスク、ファイバー、マイクロカプセルなどであり得、これらの移植片が所望の放出動態を有する限り、選択した挿入部位と適合する任意のサイズまたは形状であり得る。好ましくは、挿入する移植片は、単一粒子として処方されるものの、１個より多い粒子としても処方され得る。好ましくは、この移植片は、移植に続いて、その挿入部位から移動しない。この移植片のサイズの上限は、所望の放出動態、その移植片についての寛容性、挿入のサイズ限界、取り扱いの容易さ、治療する個体のタイプなどのような要因により、決定される。ヒトにおける硝子体腔は、種々の形状の比較的に大きい移植片（これらは、例えば、１〜３ｍｍ、例えば、１〜１０ｍｍの長さを有する）に適合できる。好ましい実施形態では、この移植片は、約２ｍｍ×０．７５ｍｍの直径を有する円筒形ペレット（例えば、ロッド）である。これらの移植片はまた、好ましくは、その移植片の硝子体への挿入および移植片の収容を容易にするために、少なくともある程度可撓性である。この移植片の全重量は、好ましくは、約２５０〜５０００μｇ、さらに好ましくは、約５００〜１０００μｇである。１実施形態では、この移植片は、約５００μｇである。特に好ましい実施形態では、この移植片は、約１０００μｇである。ヒト以外の個体では、この移植片の寸法および全重量は、個体の種類に依存して、それより大きいか小さくされ得る。例えば、ヒトは、約３．８ｍｌの硝子体容量を有するのに比べると、ウマは、約３０ｍｌであり、ゾウは、約６０〜１００ｍｌである。ヒトで使用するサイズにした移植片は、他の動物には、それに応じて、拡大または縮小され得、例えば、ウマ用の移植片は、約８倍大きく、またはゾウ用の移植片は、例えば、約２６倍大きい。
【００６３】
好ましい実施形態では、目の炎症媒介状態を治療するための固形生体腐食性移植片が提供され、この移植片は、以下から本質的になる：ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）内に取り込まれたデキサメタゾン粒子であって、ここで、この移植片は、約７０重量％のデキサメタゾンおよび約３０重量％のＰＬＧＡを含有し、ここで、この移植片の全質量は、約８００〜１１００μｇであり、ここで、この移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、１週間以内に、この薬剤装填量の少なくとも約１０％を放出する。さらに好ましい実施形態では、この移植片の全質量は、約１０００μｇである。他の実施形態では、この移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、１週間以内に、この薬剤装填量の少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％を放出する。他の実施形態では、この移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、２週間以内に、この薬剤装填量の少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％を放出する。
【００６４】
（本発明の移植片を製造する方法）
これらの移植片を製造するには、種々の技術が使用され得る。有用な技術には、相分離方法、界面方法、押出方法、圧縮方法、成形方法、射出成形方法、熱プレス方法などが挙げられる。
【００６５】
その技術の選択、およびこれらの移植片を製造するのに使用する技術パラメータの操作は、その薬剤の放出速度に影響を与えることができる。室温圧縮方法によると、薬剤の不連続微粒子と重合体とが点在した移植片が得られる。押出方法によれば、その製造温度が高くなるにつれて、その重合体内での薬剤が次第により均一に分散した移植片が得られる。押出方法を使用するとき、この重合体および薬物は、製造に必要な温度（通常、少なくとも約８５℃）で安定となるように、選択される。押出方法は、約２５℃〜約１５０℃、さらに好ましくは、約６５℃〜約１３０℃の温度を使用する。一般に、圧縮方法では、押出方法よりも放出速度が速い移植片が生じ、温度が高くなる程、放出速度が遅い移植片が生じる。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明の移植片を製造するには、圧縮方法が使用される。好ましくは、圧縮方法は、５０〜１５０ｐｓｉ、さらに好ましくは、約７０〜８０ｐｓｉ、さらにより好ましくは、約７６ｐｓｉの圧力を使用し、また、約０℃〜約１１５℃、さらに好ましくは、約２５℃の温度を使用する。他の好ましい実施形態では、押出方法が使用される。好ましくは、押出方法で製造した移植片は、約０〜１時間、０〜３０分間、５〜１５分間、好ましくは、約１０分間、好ましくは、約０〜５分間にわたって、薬剤／重合体を混合するために、約６０℃〜約１５０℃の温度範囲、さらに好ましくは、約１３０℃まで加熱される。好ましくは、これらの移植片は、次いで、約６０℃〜約１３０℃、さらに好ましくは、約７５℃の温度で、押し出される。
【００６７】
（これらの移植片を投与するためのキット）
本発明の他の局面では、目の炎症媒介状態を処置するキットが提供され、このキットは、以下を含む：ａ）容器であって、この容器は、生体腐食性移植片を含み、この移植片は、約７０／３０の比で、デキサメタゾンおよびポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体を含有する；およびｂ）使用説明書。
【００６８】
本発明を、以下の非限定的な実施例により、さらに説明する。
【００６９】
（実施例）
（実施例１：生体腐食性デキサメタゾン後区薬剤送達系（ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標））の製造およびインビトロ試験）
デキサメタゾン粉末（Ｕｐｊｏｈｎ）（直径１０μｍ未満の粒径）２１００ｍｇを、室温で、５０／５０ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）（直径約９〜１２μｍの粒径）９００ｍｇと混合した。小さいＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを、上記混合物９００〜１１００μｇで満たし、そしてダイキャビティ上に直接置いた。この粉末を、ステンレス鋼ワイヤを使って、その配管からダイキャビティへと押し出し、そのダイスからワイヤを取り除いた。この粉末を、打錠機を使用して圧縮し（約７６ｐｓｉ）、エジェクタスイッチで排出し、そしてピンセットで取り出した。得られたペレットは、約２ｍｍ×０．７５ｍｍであった。
【００７０】
ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ系からのデキサメタゾンの放出を測定した。１個のＤＤＳを、レセプタ媒体（水中の０．９％ＮａＣｌ）で満たしたガラスバイアルに入れた。「無限沈下」条件にするために、このレセプタ媒体容量は、その濃度が決して飽和の５％を超えないように、選択した。二次輸送現象（例えば、沈滞境界層での濃度分極）をできるだけ少なくするために、このガラスバイアルを、３７℃で、振盪している水浴に入れた。ＨＰＬＣ分析のために、規定時点で、このバイアルから、試料を取り出した。そのＨＰＬＣ方法は、ＵＳＰ ２３（１９９５）ｐｐ．１７９１〜１７９８で記述したとおりである。表１で示すように、その累積放出データを計算するために、その濃度値を使用した。
【００７１】
【表１】
表１は、１ヶ月にわたるデキサメタゾンの殆ど線形のインビトロ放出を示している。
【００７２】
（実施例２：ウサギにおけるＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）のインビボ放出試験）
目１つあたり１個のＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳを、鉗子で、４匹のウサギの硝子体に移植した。硝子体を試料採取することにより、４個の目の各々でのデキサメタゾンのインビボ硝子体濃度をモニターした。例えば、２日目では、測定した濃度は、０．０３μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．３３μｇ／ｍｌおよび０．１９μｇ／ｍｌであった。４個の目の各々での濃度を、２、７、２１、２８および３５日目で測定した；その平均的な結果は、表２で要約する。ウサギの目の容積は、ヒトの目の約６０〜７０％である。
【００７３】
【表２】
同じＤＤＳを、ウサギにおいて、インビボで試験し、ここで、そのＤＤＳは、トロカールを使って、硝子体内に、約５〜１０ｍｍの深さで置いた。硝子体内のデキサメタゾンのレベルを、表３で示す。
【００７４】
【表３】
＊ 試料が不十分なために測定不可能。
【００７５】
このデータは、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳが、長時間にわたって、０．０１μｇ／ｍｌより高い濃度で、硝子体にデキサメタゾンを放出することを示している。さらに、このデータは、このデバイスをトロカールで配置すると、鉗子で配置したときよりもずっと高い薬剤放出レベルが得られることを示している。表３の２、４、６および２４時間でのデータは、薬剤放出が初期に急上昇することを示している。
【００７６】
（実施例３：ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を使った患者（ヒト）の重症ブドウ膜炎の治療）
重症の進行性ブドウ膜炎に罹った２人の患者（５歳と５５歳）の３個の目を、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）で処置した。米国ＦＤＡによる研究用新薬適用（ＩＮＤ）に基づいて、特別の配慮により認められた緊急使用状況でのＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の使用を行った。参加する患者から、書面によるインフォームドコンセントを得た。
【００７７】
この研究での被験体は、毛様体輪硝子体切除を受けた。この硝子体切除の直後、毛様体輪を通って、硝子体腔に、このＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を挿入した。そのＤＤＳペレットは、それを配置した位置で留まっているように見え、少なくとも約４〜５週間にわたって、この薬剤を放出した。
【００７８】
患者＃１は、５５歳の女性であり、１９９０年に、最初に、視神経炎の症状を示した。この患者は、引き続いて、炎症性多発性関節炎の次に再発性後部ブドウ膜炎の症状が進展した。全身的で眼球周囲のステロイド処置に対する応答は、断続的であった。メトトレキサートおよびシクロスポリンが有効であることが分かったが、これらの薬剤は、著しい副作用を誘発した。メトトレキサートは、肝酵素を増大し膵炎を引き起こした。この患者は、シクロスポリンの治療によって、膿疱性の皮膚炎を発症した。引き続いて、静脈内および経口的の両方で、サイトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）を使用すると、良好な初期結果が得られた。後に、Ｇｏｌｄ注射で、炎症性多発性関節炎を抑制した。患者のＩ型糖尿病は、うまく抑制され、膵炎は解消した。
【００７９】
この患者は、進行性視力障害および従来の投薬に対する応答欠如が原因で、ブドウ膜炎のさらに詳細な評価および処置のために、１９９８年９月に、我々に照会された。ブドウ膜炎の処置の数年前に、彼女の左目には、硝子体切除が実行されていた。両目の視力は、指の本数を数えられる程度（ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒｓ）であった。両目の眼圧は、２０ｍｍＨｇであった。右前眼房のスリットランプ試験により、僅かな発赤および１個〜５個のセルが明らかとなった。左前眼房の試験により、発赤なし、および８個〜９個のセルが明らかとなった。右目には、軽症の核硬化白内障があり、左目には、中程度のものが認められた。右目の前部硝子体では、５０〜１００個の微細なセルが存在していた。左前硝子体では、６〜７個のセルが存在していた。
【００８０】
右目の検眼鏡検査では、硝子体は曇っており、視界が乏しかった。眼球後極から周囲へと３６０°で、乳頭周囲状の傷跡および多数のヒストプラスマ症型の網膜傷跡を見ることができた。左目では、硝子体は、それほど曇っておらず、網膜の外観は、右目と非常に類似していた。右目は、より急性に関与し、そして重症の炎症応答があったので、初期治療には、右目を選択した。
【００８１】
１９９８年１０月、標準的な３ポートシステムの毛様体輪硝子体切除を実行し、毛様体輪を通って、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を挿入した。手術の最後に、患者には、眼球周囲セレストン（ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）懸濁液１ｃｃ（β−メタゾンリン酸ナトリウム／β−メタゾン酢酸塩、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）および眼球周囲ゲンタマイシン０．１ｃｃ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を与えた。Ｔｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）（トブラマイシン／デキサメタゾン、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ）およびＣｙｃｌｏｇｙｌ（登録商標）１％の数滴（シクロペントレートＨＣｌ、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ）からなる局所薬物療法を１日に４回処方した。硝子体を除去した後、手術中にて、初めて、網膜がはっきりと見えた。眼球後極から周囲へと３６０°で、乳頭周囲状の傷跡および多数の治癒したヒストプラスマ症型の網膜傷跡が存在していた。それに加えて、いくつかの小規模な網膜出血があり、これらは、糖尿病性の網膜症と一致しているように思われた。活性炎症性の網膜炎も脈絡膜炎も、見えなかった。外周中間部には、６時の場所に、少量の網膜上グリオーシス（ｅｐｉｒｅｔｉｎａｌ ｇｌｉｏｓｉｓ）が存在していた。雪状堆積（ｓｎｏｗｂａｎｋｉｎｇ）または雪塊状混濁の徴候はなかった。
【００８２】
患者＃１の第一（右）目は、術後１日目で、カウンティングフィンガーから２０／２００へと改善した。最良の視力は、６ヶ月で、２０／４０であった。１年の視力は、２０／５０であり、最後の来診（１６ヶ月）では、視力は、２０／６０であった（表３）。
【００８３】
【表４】
術後、前眼房のフレアは、０と僅少との間で変わり、そして、セルは、１個と６個の間で変わった。硝子体のフレアは、０と僅少との間で変わった。硝子体セルは、０個と２０個の間で変わった。
【００８４】
検眼鏡検査では、硝子体および網膜は、完全に平穏なままであることが分かった。ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）移植片は、約５週間で、再吸収された。網膜の出血は、消えた。患者の白内障には、検出可能な増大はなかった。フルオレセイン血管造影では、黄班浮腫の徴候は、何ら明らかとならなかった。現在の目の薬物療法は、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラックプロメタミン（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ ｐｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）０．５％、Ａｌｌｅｒｇａｎ）数滴を１日に４回からなっている。
【００８５】
右目において好ましい結果が得られたことを確認した後、この患者には、１９９９年４月に、左目に対して、同じ治療を行った。左目は、より重症の白内障があることとブドウ膜炎が本質的により慢性的であること以外は、右目と非常に類似していた。注目すべきことには、この目には、この状態に対して、３年前に、毛様体輪硝子体切除を行っていた。
【００８６】
患者＃１の第二（左）目は、最初は、２０／４００の視力（術後３ヶ月）まで改善したが、後に、カウンティングフィンガーに戻った（７．５ヶ月）。この視力低下は、白内障の進行に派生していると思われた。術後（まず、１０ヶ月）では、スリットランプ試験において、前眼房のフレアは、０〜中程度で変わり、また、セルは、０個から＞３０個で変わった。硝子体のフレアは、０〜重症で変わり、また、硝子体のセルは、０個から＞２５０個で変わった。最後の来診（１１ヶ月）では、ＡＣのフレアまたはセルはなく、硝子体の詳細は、白内障が原因で、認められなかった。それより前の往診（１０ヶ月）では、硝子体のフレアまたはセルは検出されなかった。１１ヶ月での視力は、カウンティングフィンガーであった。現在の目の薬物療法は、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）数滴を１日に４回からなっている。
【００８７】
患者＃２は、５歳の男児であり、両側性毛様体プラニティス（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｐａｒｓ ｐｌａｎｉｔｉｓ）の８ヶ月の病歴があった。右目は、軽症で安定していたが、左目は、進行しており重症で、局所的かつサブテノン（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）のステロイドに一時的な応答を示したにすぎなかった。これは、特発性ブドウ膜炎であった。この患者は、左目のおける合併症（２０／２００への視力低下を含めて）、後部被膜下白内障、帯状角膜症、および３０代前半の眼圧の緑内障を発症した。前眼房には、軽度のフレアおよび２０個のセルがあった。
【００８８】
前部硝子体は、非常に顕著であり、それらのセルは、数え切れないほど多かった。検眼鏡検査では、この患者は、雪塊状硝子体混濁、雪状堆積、および末梢網膜分離症または軽い網膜剥離があることが分かった。多発性ブドウ膜炎の診察で、全身的なステロイド、全身的な代謝拮抗薬および毛様体輪硝子体切除の治療選択を提示した。患者が若年であること、および全身治療の副作用の可能性に起因して、毛様体輪硝子体切除を実行することを選択した。その手術は、１９９９年９月に、平穏無事に実行した。その治療は、毛様体輪硝子体切除、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の挿入、および経結膜冷凍固定（ｔｒａｎｓｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｃｒｙｐｅｘｙ）からなっていた。
【００８９】
患者＃２は、術後１日目の視力が２０／４００であり、最高視力は、２０／７０であった（表４）。
【００９０】
【表５】
５ヶ月での視力は、後部被膜下白内障の進行に派生して、２０／１００まで低下した。スリットランプ試験では、前眼房フレアは、０と軽症の間で変わり、そして、セルは、０個〜４個で変わった。硝子体フレアは、０であり、そして、硝子体セルは、０個〜１０個の間で変わった。検眼鏡検査では、少量の残留雪塊および雪状堆積が明らかであった。その末梢網膜剥離／網膜分離症は、十分に治癒し、不活発であった。目は、眼圧を除いて、非常によく応答した。眼圧は、手術直後では、１０代から２０代であり、２ヶ月後には、眼圧は、４４ｍｍＨｇまで上昇した。緑内障の診察を行ったところ、眼圧上昇は、術後に使用した局所抗菌性ステロイド配合の数滴が原因であったことを結論付けた。これらの薬物療法を中止し、この患者には、局所抗緑内障薬物療法を処方した。最後の術後眼圧測定（６ヶ月）では、１３ｍｍＨｇであった。視神経に対する損傷の形跡は、なかった。現在の薬物療法は、Ｔｉｍｏｐｔｉｃ（登録商標）０．２５％（マレイン酸チモロール、Ｆａｌｃｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）およびＶｅｘｏｌ（登録商標）１％（リメキソロン、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ）（全て、１日２回）からなっている。
【００９１】
これら２人の患者の結果は、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）は、重症のブドウ膜炎の治療に非常に有効であり得ることを示唆している。ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）は、よく許容されるようであり、そして、この１ヶ月の薬剤送達系は、慢性のブドウ膜炎の患者を治療する際には、それよりずっと長い期間よりも有効であり得ると思われる。
【００９２】
（実施例４：ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を使った患者（ヒト）の重症かつ不応性のブドウ膜炎の治療）
４人の患者（彼らは、重症ブドウ膜炎の治療が失敗した）の４個の目を、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）で治療した。この研究での被験体を、標準的な３ポートシステムの毛様体輪硝子体切除にかけた。この硝子体切除の直後、このＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を、毛様体輪を通って、硝子体腔に挿入した。このＤＤＳペレットは、それを配置した位置に留まっているように見え、約１ヶ月にわたって、この薬剤を放出した。
【００９３】
この病気の合併症から手術が必要なとき、３人の患者には、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）挿入を使った処置を１回行い、また、１人の患者には、２番目のＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）挿入を行った。全ての患者は、この薬物療法に対して顕著な応答を示し、全ての患者の視力が向上した。その初期視力は、カウンティングフィンガー程度に低かったが、その向上は、２０／３０程度に高かった。２〜２２ヶ月の経過観察で、全ての患者は、良好な応答があり、新たな再発はなかった。２回挿入した患者は、この病気の完全な退行が示された。
【００９４】
（実施例５：再発性網膜剥離の治療におけるＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の使用）
ＰＶＲに付随した再発性網膜剥離の治療における補助剤としてのＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の効果を評価した。２〜４回の先の網膜処置を行った６人の患者（彼らは、ＰＶＲに起因して再発した）の６個の目を、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）で治療し、これは、標準的な３ポートの毛様体輪硝子体切除（これは、膜剥離、エンドレーザー（ｅｎｄｌａｓｅｒ）および空気−流体−気体またはシリコーンオイル交換を使い、強膜バックルを使うか使わない）の後、硝子体腔に挿入した。
【００９５】
４人の患者には、再付着手術を１回行った。２人の患者には、既存ＰＶＲの初期除去が不完全なので、第二処置を行った。第二処置では、１人の患者の網膜は、付着したままであった。２番目の患者は、再発性ＰＶＲおよび再剥離を発症し、さらに手術を受ける。３〜１３ヶ月の経過観察では、５個の網膜は、新たなＰＶＲなしで、付着した。
【００９６】
このＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）は、ＰＶＲに関連した網膜剥離の治療に非常に効果的であるようだった。
【００９７】
（実施例６：５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ後部セグメント薬剤送達システムの製造およびインビトロ試験）
ＰＬＧＡ（直径約９〜１２μｍの粒径）２．５ｇを、混合容器に入れた。この容器を、１０分間にわたって、オーブン（１３０℃）に入れた。この容器に、デキサメタゾン（直径約１０μｍ未満の粒径）２．５ｇを添加し、その容器を、１０分間にわたって、このオーブンに戻した。このＰＬＧＡ／デキサメタゾン混合物を十分に混合し、そのブレンドをバレルに装填し、６５０〜７９０μｍの直径のフィラメントを押し出した。得られたフィラメントを、５００μｇおよび１０００μｇの処方に対して、それぞれ、約０．９４ｍｍおよび１．８７ｍｍの長さに切断した。
【００９８】
５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ ＤＤＳ処方からのデキサメタゾンの放出を測定した。１個のＤＤＳを、レセプタ媒体（水中の０．９％ＮａＣｌ）で満たしたガラスバイアルに入れた。「無限沈下」条件にするために、このレセプタ媒体容量は、その濃度が決して飽和の５％を超えないように、選択した。二次輸送現象（例えば、沈滞境界層での濃度分極）をできるだけ少なくするために、このガラスバイアルを、３７℃で、振盪している水浴に入れた。ＨＰＬＣ分析のために、規定時点で、このバイアルから、試料を取り出した。そのＨＰＬＣ方法は、ＵＳＰ ２３（１９９５）ｐｐ．１７９１〜１７９８で記述したとおりである。表６で示すように、その累積放出データを計算するために、その濃度値を使用した。
【００９９】
【表６】
（実施例７：ウサギにおける５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ（１ｍｇ）処方のインビボ試験）
トロカールを使用して、６匹のウサギの硝子体に、目１個あたり１個の５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ（１ｍｇ）処方ＤＤＳを移植した。このＤＤＳをトロカールに挿入し、強膜に穴を打ち抜き、そのトロカールを穴に挿入し、このトロカールのプランジャを押し下げて、このＤＤＳを硝子体に挿入した。表８で示すように、デキサメタゾンのインビボの硝子体濃度をモニターした。
【０１００】
【表７】
このデータから、長時間にわたって、０．０１μｇ／ｍｌより高い濃度で、この５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ ＤＤＳが、硝子体に、デキサメタゾンを放出することが示される。表８の２、４、６および２４時間でのデータは、この送達系でカプセル化されなかった薬剤が原因で、薬剤放出が初期に急上昇することを示している。
【０１０１】
米国特許第５，８６９，０７９号で開示された５０／５０ ＰＬＧＡ／デキサメタゾン移植片１００〜１２０μｇは、本明細書中で開示した５００および１０００μｇの５０／５０ ＰＬＧＡ／デキサメタゾン移植片と類似のインビトロ放出動態を示す。しかしながら、先に開示された移植片では、本明細書中で記述したレベルでの硝子体内の薬剤濃度が得られない。
【０１０２】
本発明を実行する上記様式の改良は、外科、薬学または関連した技術分野の当業者に明らかであり、上記の特許請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
（他の出願の相互参照）
本願は、２０００年１０月２０日に出願された米国特許出願第０９／６９３，００８号から優先権を主張しており、この出願は、２０００年７月５日に出願された米国暫定特許出願第６０／２１６，２３６号の恩典を主張しており、これらの出願の開示は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、目の硝子体に生体腐食性移植片を移植することにより、目の炎症媒介疾患を治療する方法に関し、この移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有する。具体的には、これらの方法は、目の硝子体に治療レベルの抗炎症剤を供給することにより、炎症媒介疾患（例えば、ブドウ膜炎）により損傷したか損傷を受けやすい組織の保護および治療で使用され得る。
【０００３】
（背景技術）
糖質コルチコイドは、重症の前部、中間部、後部およびパンブドウ膜炎（ｐａｎｕｖｅｉｔｉｓ）の治療の重要な部分である。現在の薬剤療法の主な問題は、十分な眼内薬剤濃度を達成できないことにある。特に、ブドウ膜炎は、一部には、後区への局所投薬の眼内浸透が乏しいことに関連した難点が原因で、長い期間にわたって患うことが周知である
【０００４】
【数１】
【０００５】
【数２】
【０００６】
【数３】
【０００７】
【数４】
【０００８】
【数５】
【０００９】
【数６】
【００１０】
米国特許第５，５０１，８５６号は、網膜／硝子体疾患または緑内障の外科手術を行った後、眼内に塗布される眼内移植片用の制御放出製剤を開示している。
【００１１】
米国特許第５，８６９，０７９号は、生体分解性持続放出移植片での親水性および疎水性物体の組合せを開示しており、ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体移植片を記述しており、これは、デキサメタゾンを含有する。その薬剤放出動態のインビトロ試験で示されるように、開示された１００〜１２０μｇの５０／５０のＰＬＧＡ／デキサメタゾン移植片は、４週目の始めまで、適当な薬剤放出を示さなかった。
【００１２】
米国特許第５，８２４，０７２号は、目の脈絡膜上空間または無血管領域に導入する移植片を開示しており、そしてデキサメタゾンを含有するメチルセルロース移植片を記述している。
【００１３】
米国特許第４，９９７，６５２号および第５，１６４，１８８号は、マイクロカプセル化薬剤を含有する生体分解性眼内移植片を開示しており、そしてヒドロコルチゾンコハク酸塩を含有するマイクロカプセルを目の後区に移植することを記述している。
【００１４】
米国特許第５，１６４，１８８号は、目の脈絡膜上に導入するカプセル化薬剤を開示しており、そしてヒドロコルチゾンを含有するマイクロカプセルおよびプラークを毛様体輪（ｐａｒｓ ｐｌａｎａ）に置くことを記述している。
【００１５】
米国特許第５，４４３，５０５号および第５，７６６，２４２号は、目の脈絡膜上空間または無血管領域に導入する活性剤を含有する移植片を開示しており、そしてヒドロコルチゾンを含有するマイクロカプセルおよびプラークを毛様体輪に置くことを記述している。
【００１６】
Ｚｈｏｕらは、多剤移植片を開示しており、これは、５−フルオウリジン、トリアムシノロン、ヒト組み換え組織プラスミノーゲン活性化剤（これは、増殖硝子体網膜症（ＰＶＲ）の眼内管理用である）を含有する
【００１７】
【数７】
【００１８】
炎症性疾患に罹った患者に対して、有効な眼内持続放出薬剤療法が引き続いて必要とされている。
【００１９】
本明細書中で引用した全ての参考文献は、その全体が参考として援用されている。
【００２０】
（発明の開示）
本発明は、目の炎症媒介疾患を治療する方法を提供し、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、該移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、該移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、該炎症剤を該硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２１】
本発明の他の実施態様では、目の炎症媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、該固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、該抗炎症剤は、該重合体の腐食により、該固形物から放出され、それにより、該抗炎症剤は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な速度で十分な時間にわたって、該硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２２】
本発明の他の実施態様では、目の炎症媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、該移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、該移植片は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、該炎症剤を該硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２３】
本発明の他の実施態様では、目の炎症媒介疾患を治療する方法であって、該方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、該固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、該抗炎症剤は、該重合体の腐食により、該固形物から放出され、それにより、該抗炎症剤は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な速度で十分な時間にわたって、該硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００２４】
（本発明を実行する様式）
（定義）
本明細書中で使用する「目の炎症媒介疾患」との用語は、抗炎症剤で治療することで利益が得られる目の任意の疾患を含むことを意味し、これらには、ブドウ膜炎、黄班水腫、急性黄班変性症、網膜剥離、眼球腫瘍、真菌感染症またはウイルス感染症、多発性脈絡膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼科症（ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｏｐｔｈａｌｍｉａ）、Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症およびブドウ膜拡散が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２５】
「生体腐食性重合体」との用語は、インビボで分解する重合体を意味し、ここで、時間の経過に伴う重合体の腐食は、本発明による薬剤放出動態を達成するのに必要である。具体的には、ヒドロゲル（例えば、メチルセルロース）は、重合体の膨潤によって薬剤を放出するように作用するが、厳密に言えば、「生体腐食性重合体」との用語から除外される。「生体腐食性」および「生体分解性」との用語は、同じであり、本明細書中で交換可能に使用される。
【００２６】
「ステロイド抗炎症剤」および「糖質ステロイド」との用語は、本明細書中において、交換可能に使用され、そしてステロイド剤、化合物または薬剤を含むことを意味し、これらは、治療有効レベルで投与したとき、炎症を低減する。
【００２７】
本明細書中で使用する「デキサメタゾンに等しい濃度」は、特定用量のデキサメタゾンとしてインビボでほぼ同じ効力を有するのに必要な濃度のステロイド性抗炎症剤を意味する。例えば、ヒドロコルチゾンは、デキサメタゾンよりも約２５分の１の効力であり、それゆえ、２５ｍｇ用量のヒドロコルチゾンは、１ｍｇ用量のデキサメタゾンと等しい。当業者は、当該技術分野で公知のいくつかの標準試験から、特定のステロイド性抗炎症剤に対するデキサメタゾンに等しい濃度を決定できる。選択したコルチコステロイドの相対的な効力は、例えば、
【００２８】
【数８】
【００２９】
「個体」とは、脊椎動物、好ましくは、哺乳動物、さらに好ましくは、ヒトである。哺乳動物には、ヒト、競技動物およびペット（例えば、イヌ、ウマ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書中で使用する「傷害」または「損傷」との用語は、交換可能であり、細胞性および形態学的な徴候および症状を意味し、これらは、炎症媒介疾患（例えば、炎症）から生じる。
【００３１】
本明細書中で使用する「治療」との用語は、眼の傷害もしくは損傷を少なくするかまたは阻止することを意味する。
【００３２】
本明細書中で使用する「治療レベル」との用語は、眼の傷害もしくは損傷を少なくするかまたは阻止するのに必要な薬剤のレベルを意味する。
【００３３】
「インビトロで無限沈下条件下にて測定した」とは、インビトロで薬剤放出を測定するアッセイを意味し、ここで、その実験は、レセプタ媒体中での薬剤濃度が、決して、飽和の５％を超えないように、設計される。適当なアッセイの例は、例えば、（ＵＳＰ２３；ＮＦ１８（１９９５） １７９０〜１７９８ページ）で見られる。
【００３４】
「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈で他に明らかに指示されていないなら、複数の指示物を含む。
【００３５】
（炎症媒介状態を治療する方法）
生体分解性重合体マトリックスから製造した眼内糖質コルチコイド薬剤送達系が開発されており、これらは、種々のプログラム化された時間にわたって、薬剤装填量を放出できる。これらの薬剤送達系は、硝子体に挿入したとき、長期間（例えば、３週間以上）にわたって、治療レベルの糖質コルチコイドを供給する。特に、これらの送達系は、眼の後区に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい薬剤の初期「装填用量」を供給する。これらの送達系は、ブドウ膜炎およびＰＶＲのような疾患を治療する際に、予想外の結果を示した。
【００３６】
従って、本発明は、目の炎症媒介状態を治療する方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、この移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、この移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この炎症剤をこの硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌに等しい濃度を維持する。
【００３７】
本発明の別の実施形態では、目の炎症媒介状態を治療する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、この固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、この抗炎症剤は、この重合体の腐食により、この固形物から放出され、それにより、この抗炎症剤は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達する十分な速度で十分な時間にわたって、この硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００３８】
本発明の別の実施形態では、目の炎症媒介状態を治療する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に生体腐食性移植片を移植する工程であって、この移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、ここで、この移植片は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この炎症剤をこの硝子体に送達し、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００３９】
本発明の別の実施形態では、目の炎症媒介状態を治療する方法が提供され、この方法は、以下の工程を包含する：目の硝子体に固形物を移植する工程であって、この固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、それにより、この抗炎症剤は、この重合体の腐食により、この固形物から放出され、それにより、この抗炎症剤は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達する十分な速度で十分な時間にわたって、この硝子体に送達され、そして少なくとも約３週間にわたって、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持する。
【００４０】
本発明の方法により治療され得る目の好ましい炎症媒介疾患には、ブドウ膜炎、黄班水腫、急性黄班変性症、網膜剥離、眼球腫瘍、真菌感染症、ウイルス感染症、多発性脈絡膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼科症、Ｖｏｇｔ Ｋｏｙａｎａｇｉ−Ｈａｒａｄａ（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症およびブドウ膜拡散が挙げられる。好ましい実施形態では、この目の炎症媒介疾患は、ブドウ膜炎である。別の好ましい実施形態では、この目の炎症媒介疾患は、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）である。
【００４１】
これらの送達系は、持続的な時間にわたって、この糖質コルチコイドを治療レベルで硝子体に放出するように設計されている。１実施形態では、この移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。他の実施形態では、この移植片は、約４８時間以内に、少なくとも約０．０６μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０８μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１２５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．１５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。
【００４２】
別の実施形態では、この移植片は、約６時間以内に、少なくとも約０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。他の実施形態では、この移植片は、約４時間以内に、約６時間以内に、約８時間以内に、約１０時間以内に、約２４時間以内に、少なくとも約０．３μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．７５μｇ／ｍｌ、少なくとも約１．０μｇ／ｍｌ、少なくとも約２．０μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度に達するのに十分な量で、この薬剤を硝子体に送達する。
【００４３】
少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０２μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０３μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０５μｇ／ｍｌ、少なくとも約０．０７μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度は、長時間（例えば、少なくとも約３週間）にわたって維持され得る。硝子体内での薬剤の好ましい濃度レベルは、治療する炎症媒介状態に従って、変わり得る。ブドウ膜炎を治療するには、少なくとも約０．０１μｇ／ｍｌ〜０．１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度が好ましい。
【００４４】
１実施形態では、この濃度は、少なくとも約４週間にわたって維持される。他の実施形態では、この濃度は、少なくとも約５週間、少なくとも約６週間、少なくとも約７週間、少なくとも約８週間、少なくとも約９週間、少なくとも約１０週間、少なくとも約１２週間にわたって維持される。薬剤放出の好ましい持続時間は、治療する炎症媒介疾患により、決定され得る。ブドウ膜炎を治療するには、少なくとも約３週間の薬剤放出持続時間が好ましく、さらに好ましくは、少なくとも約４週間である。１実施形態では、さらに長い期間にわたって薬剤濃度を維持するために、１個より多い移植片が、硝子体内に順次移植され得る。
【００４５】
これらの移植片は、種々の方法により、目に挿入され得、これらの方法は、強膜で２〜３ｍｍの切開部を作ることに続いて鉗子または外套針により配置する工程を包含する。その配置方法は、この薬剤放出動態に影響を与え得る。例えば、この装置を外套針で移植すると、この装置は、鉗子による配置よりも硝子体内に深く配置され得、これにより、この移植片は、硝子体の縁部に近づき得る。移植した装置の位置は、この装置を取り囲む薬剤の濃度勾配に影響を与え得、それゆえ、その放出速度に影響を与え得る（例えば、硝子体の縁部に近づけて配置した装置は、放出速度が遅くなる）。
【００４６】
（炎症媒介状態を治療するのに使用する移植片）
本発明で使用する移植片の処方は、好ましい薬剤放出プロフィール、使用した特定の糖質コルチコイド、治療する状態および患者の病歴に従って、変わり得る。
【００４７】
本発明の移植片は、生体腐食性重合体マトリックス内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子で処方されている。この薬剤の放出は、この重合体を腐食させることに続いて先に取り込んだ薬剤を硝子体に晒し、引き続いて、薬剤を溶解し放出することにより、達成される。この形態の薬剤放出により達成される放出動態は、例えば、ヒドロゲル（例えば、メチルセルロース）を使って重合体の膨潤によって薬剤を放出する処方により達成されるものとは異なる。その場合、この薬剤は、重合体の腐食によっては放出されないが、重合体の膨潤により放出され、これは、液体が露出経路を通って拡散するにつれて、薬剤を放出する。その放出動態を決定するパラメータには、その薬剤粒子のサイズ、その薬剤の水溶性、薬剤と重合体の割合、製造方法、露出する表面、および重合体の腐食速度が挙げられる。
【００４８】
好ましくは、このステロイド性抗炎症剤は、２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、β−メタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン（ｃｌｏｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、クロプレドノール（ｃｌｏｐｒｅｄｎｏｌ）、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール（ｃｏｒｔｉｖａｚｏｌ）、デフルアザコルト（ｄｅｆｌａｚａｃｏｒｔ）、デソナイド（ｄｅｓｏｎｉｄｅ）、デソキメタゾン（ｄｅｓｏｘｉｍｅｔａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン（ｅｎｏｘｏｌｏｎｅ）、フルアザコルト（ｆｌｕａｚａｃｏｒｔ）、フルクロロライド（ｆｌｕｃｌｏｒｏｎｉｄｅ）、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチン（ｆｌｕｏｃｏｒｔｉｎ）ブチル、フルオコルトロン、フルオロメタロン、フルペロロン（ｆｌｕｐｅｒｏｌｏｎｅ）アセテート、フルプレドニデン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｄｅｎｅ）アセテート、フルプレドニゾロン（ｆｌｕｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、フルランドレノニド（ｆｌｕｒａｎｄｒｅｎｏｌｉｄｅ）、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）プロピオネート、ホルモコルタール（ｆｏｒｍｏｃｏｒｔａｌ）、ハルシノニド、ハロベタゾール（ｈａｌｏｂｅｔａｓｏｎｅ）プロピオネート、ハロメタゾン（ｈａｌｏｍｅｔａｓｏｎｅ）、ハロプレドンアセテート、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、ロテプレドノールエタボネート（ｌｏｔｅｐｒｅｄｎｏｌ ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、マジプレドン（ｍａｚｉｐｒｅｄｏｎｅ）、メドリゾン（ｍｅｄｒｙｓｏｎｅ）、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメサゾン、プレドニカルベート（ｐｒｅｄｎｉｃａｒｂａｔｅ）、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル（ｐｒｅｄｎｉｖａｌ）、プレドニリデン（ｐｒｅｄｎｙｌｉｄｅｎｅ）、リメキソロン（ｒｉｍｅｘｏｌｏｎｅ）、チキソコルトール（ｔｉｘｏｃｏｒｔｏｌ）、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニドおよびトリアムシノロンヘキサアセトニドからなる群から選択される。好ましい実施形態では、このステロイド性抗炎症剤は、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロンからなる群から選択される。さらに好ましい実施形態では、このステロイド性抗炎症剤は、デキサメタゾンである。別の実施形態では、この生体腐食性移植片は、１種より多いステロイド性抗炎症剤を含有する。
【００４９】
この移植片は、さらに、１種またはそれ以上の追加治療剤（例えば、代謝拮抗薬および／または抗生物質）を含有し得る。代謝拮抗薬には、葉酸類似物（例えば、デノプテリン、エダトレキセート（ｅｄａｔｒｅｘａｔｅ）、メトトレキセート、ピリトレキム（ｐｉｒｉｔｒｅｘｉｍ）、プテロプテリン（ｐｔｅｒｏｐｔｅｒｉｎ）、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトレキサート）、プリン類似物（例えば、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン（ｔｈｉａｍｉｐｒｉｎｅ）、チアグアリン（ｔｈｉａｇｕａｎｉｎｅ））およびピリミジン類似物（例えば、アンシタビン、アザシチジン（ａｚａｃｉｔｉｚｉｎｅ）、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテフル（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、テガフル）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の抗生物質には、以下が挙げられるが、これらに限定されない：
（抗菌抗生物質）
アミノグリコシド類（例えば、アミカシン、アプラマイシン（ａｐｒａｍｙｃｉｎ）、アルベカシン、バンベルマイシン類（ｂａｍｂｅｒｍｙｃｉｎｓ）、ブチロシン（ｂｕｔｉｒｏｓｉｎ）、ジベカシン、ジヒドロストレプトマイシン、ホルチミシン（ｆｏｒｔｉｍｉｃｉｎ）（類）、ゲンタマイシン、イセバマイシン、カナマイシン、ミクロノミシン、ネオマイシン、ウンデシレン酸塩、ネチルミシン、パロモマイシン、リボスタマイシン、シソマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、トロスペクトマイシン（ｔｒｏｓｐｅｃｔｏｍｙｃｉｎ））、アンフェニコール（ａｍｐｈｅｎｉｃｏｌ）類（例えば、アジダムフェニコール（ａｚｉｄａｍｆｅｎｉｃｏｌ）、クロラムフェニコール、フロルフェニコール（ｆｌｏｒｆｅｎｉｃｏｌ）、チアンフェニコール）、アンサマイシン類（例えば、リファミド（ｒｉｆａｍｉｄｅ）、リファンピン、リファマイシンｓｖ、リファペンチン（ｒｉｆａｐｅｎｔｉｎｅ）、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ））、β−ラクタム類（例えば、カルバセフェム（ｃａｒｂａｃｅｐｈｅｍ）類（例えば、ロラカルベフ（ｌｏｒａｃａｒｂｅｆ））、カルバペネム類（例えば、ビアペネム（ｂｉａｐｅｎｅｍ）、イミペネム、メロペネム（ｍｅｒｏｐｅｎｅｍ）、パニペネム（ｐａｎｉｐｅｎｅｍ））、セファロスポリン類（ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｅｓ）（例えば、セファクロール、セファドロキシル、セファマンドール、セファトリジン、セファゼドン（ｃｅｆａｚｅｄｏｎｅ）、セファゾリン、セフカペンピボキシル（ｃｅｆｃａｐｅｎｅ ｐｉｖｏｘｉｌ）、セフトリジン（ｃｅｆｃｌｉｄｉｎ）、セフジニル、セフジトレン（ｃｅｆｄｉｔｏｒｅｎ）、セフェピム（ｃｅｆｅｐｉｍｅ）、セフェタメト（ｃｅｆｅｔａｍｅｔ）、セフィキシム、セフメノキシム、セフォジジム、セホニシド（ｃｅｆｏｎｉｃｉｄ）、セフォペラゾン、セフォラニド、セフォタキシム、セフォチアム、セフォゾプラン（ｃｅｆｏｚｏｐｒａｎ）、セフピミゾール、セフピラミド、セフピロム（ｃｅｆｐｉｒｏｍｅ）、セフポドキシムプロケチル（ｐｒｏｅｔｉｌ）、セフプロジル（ｃｅｆｐｒｏｚｉｌ）、セフロキサジン、セフスロジン、セフタジジム、セフテラム、セフテゾール、セフチブテン（ｃｅｆｔｉｂｕｔｅｎ）、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフロキシム、セフゾナム、セファセトリルナトリウム、セファレキシン、セファログリシン、セファロリジン、セファロスポリン、セファロチン、セファピリンナトリウム、セフラジン、ピブセファレキシン（ｐｉｖｃｅｆａｌｅｘｉｎ））、セファマイシン類（例えば、セフブペラゾン、セフメタゾール、セフミノクス、セフォテタン、セフォキシチン）、モノバクタム類（例えば、アズトレオナム、カルモナム、タイゲモナム（ｔｉｇｅｍｏｎａｍ））、オキサセフェム類（ｏｘａｃｅｐｈｅｍｓ）（例えば、フロモキセフ、モキサラクタム）、ペニシリン類（例えば、アムジノシリン、アムジノシリンピボキシル、アモキシシリン、アンピシリン、アパルシリン（ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ）、アスポキシリン、アジドシリン（ａｚｉｄｏｃｉｌｌｉｎ）、アズロシリン、バカンピシリン、ベンジルペニシリン酸、ベンジルペニシリンナトリウム、カルベニシリン、カリンダシリン、クロメトシリン（ｃｌｏｍｅｔｏｃｉｌｌｉｎ）、クロキサシリン、サイクラシリン（ｃｙｃｌａｃｉｌｌｉｎ）、ジクロキサシリン、エピシリン、フェンベニシリン（ｆｅｎｂｅｎｉｃｉｌｌｉｎ）、フロキサシリン、ヘタシリン、レナンピシリン、メタムピシリン（ｍｅｔａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、メチシリンナトリウム、メズロシリン、ナフシリンナトリウム、オキサシリン、ペナメシリン（ｐｅｎａｍｅｃｉｌｌｉｎ）、ペナタメートヒドリオジド（ｐｅｎｅｔｈａｍａｔｅ ｈｙｄｒｉｏｄｉｄｅ）、ペニシリンｇベネタミン（ｂｅｎｅｔｈａｍｉｎｅ）、ペニシリンｇベンザチン（ｂｅｎｚａｔｈｉｎｅ）、ペニシリンｇベンズヒドロキシルアミン、ペニシリンｇカルシウム、ペニシリンｇヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、ペニシリンｇカリウム、ペニシリンｇプロカイン、ペニシリンｎ、ペニシリンｏ、ペニシリンｖ、ペニシリンｖベンザチン、ペニシリンｖヒドラバミン、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、フェネチシリンカリウム、ピペラシリン、ピバンピシリン、プロピシリン、キナシリン（ｑｕｉｎａｃｉｌｌｉｎ）、スルベニシリン、スルタミシリン、タランピシリン、テモシリン（ｔｅｍｏｃｉｌｌｉｎ）、チカルシリン）、他のもの（例えば、リチペネム（ｒｉｔｉｐｅｎｅｍ））、リンコサミド類（ｌｉｎｃｏｓａｍｉｄｅｓ）（例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン）、マクロライド類（例えば、アジスロマイシン、カルボマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン（ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン、エリスロマイシンアシストレート（ａｃｉｓｔｒａｔｅ）、エリスロマイシンエストレート（ｅｓｔｏｌａｔｅ）、エリスロマイシングルコヘプトネート、エリスロマイシンラクトバイオネート、エリスロマイシンプロピオネート、エリスロマイシンステアレート、ジョサマイシン、ロイコマイシン類、ミデカマイシン類、ミオカマイシン、オレアンドマイシン、プリマイシン（ｐｒｉｍｙｃｉｎ）、ロキタマイシン、ロザラマイシン（ｒｏｓａｒａｍｉｃｉｎ）、ロキシスロマイシン、スピラマイシン、トロレアンドマイシン（ｔｒｏｌｅａｎｄｏｍｙｃｉｎ））、ポリペプチド（例えば、アンホマイシン、バシトラシン、カプレオマイシン、コリスチン、エンジュラシジン（ｅｎｄｕｒａｃｉｄｉｎ）、エンビオマイシン、フサフンジン（ｆｕｓａｆｕｎｇｉｎｅ）、グラミシジンｓ、グラミシジン（類）、ミカマイシン、ポリミキシン、プリスチナマイシン（ｐｒｉｓｔｉｎａｍｙｃｉｎ）、リストセチン、テイコプラニン（ｔｅｉｃｏｐｌａｎｉｎ）、チオストレプトン（ｔｈｉｏｓｔｒｅｐｔｏｎ）、ツベラクチノマイシン（ｔｕｂｅｒａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、チロシジン、チロトリシン、バンコマイシン、バイオマイシン、ヴァージニアマイシン、亜鉛バシトラシン）、テトラサイクリン類（例えば、アピサイクリン（ａｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、クロルテトラサイクリン、クロモサイクリン（ｃｌｏｍｏｃｙｃｌｉｎｅ）、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、グアメサイクリン（ｇｕａｍｅｃｙｃｌｉｎｅ）、リメサイクリン、メクロサイクリン（ｍｅｃｌｏｃｙｃｌｉｎｅ）、メタサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、ペニメピサイクリン（ｐｅｎｉｍｅｐｉｃｙｃｌｉｎｅ）、ピパサイクリン（ｐｉｐａｃｙｃｌｉｎｅ）、ロリテトラサイクリン、サンサイクリン（ｓａｎｃｙｃｌｉｎｅ）、テトラサイクリン）、および他のもの（例えば、サイクロセリン、ムピロシン（ｍｕｐｉｒｏｃｉｎ）、ツビリン（ｔｕｂｅｒｉｎ））。
【００５０】
（合成抗菌剤）
２，４−ジアミノプリミジン類（例えば、ブロジモプリム（ｂｒｏｄｉｍｏｐｒｉｍ）、テトロキソプリム（ｔｅｔｒｏｘｏｐｒｉｍ）、トリメトプリム）、ニトロフラン類（例えば、フラルタドン、フラゾリウム（ｆｕｒａｚｏｌｉｕｍ）クロライド、ニフラデン（ｎｉｆｕｒａｄｅｎｅ）、ニフラテル、ニフルホリン（ｎｉｆｕｒｆｏｌｉｎｅ）、ニフルピリノール（ｎｉｆｕｒｐｉｒｉｎｏｌ）、ニフルプラジン（ｎｉｆｕｒｐｒａｚｉｎｅ）、ニフルトイノール（ｎｉｆｒｔｏｉｎｏｌ）、ニトロフラントイン）、キノロン類および類似物（例えば、シノキサシン、シプロフロキサシン、クリナフロキサシン（ｃｌｉｎａｆｌｏｘａｃｉｎ）、ジフロキサシン（ｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、エノキサシン、フレロキサシン、フルメクイン（ｆｌｕｍｅｑｕｉｎｅ）、グレパフロキサシン、ロメフロキサシン、ミロキサシン（ｍｉｌｏｘａｃｉｎ）、ナジフメキサシン（ｎａｄｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキソリン酸、パズフメキサシン（ｐａｚｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、ペフロキサシン（ｐｅｆｌｏｘａｃｉｎ）、ピペミド酸、ピロミド酸、ロゾキサシン（ｒｏｓｏｘａｃｉｎ）、ルフロキサシン（ｒｕｆｌｏｘａｃｉｎ）、スパルフロキサシン、テマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、トスフロキサシン、トロバフロキサシン）、スルホンアミド類（例えば、アセチルスルファメトキシピラジン、ベンジルスルファミド、クロラミン−ｂ、クロラミン−ｔ、ジクロラミンｔ、ｎ２−ホルミルスルフィソミジン、ｎ４−β−ｄ−グルコシルスルファニルアミド、マフェナイド、４’−（メチルスルファモイル）スルファニルアミド、ノプリルスルファミド（ｎｏｐｒｙｌｓｕｌｆａｍｉｄｅ）、フタニルスルファセタミド、フタリルスルファチアゾール、サラゾスルファジミジン、スクシニルスルファチアゾール、スルファベンズアミド、スルファセタミド、スルファクロロピリダジン、スルファクリソイジン（ｓｕｌｆａｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファシチン（ｓｕｌｆａｃｙｔｉｎｅ）、スルファジアジン、スルファジクラミド、スルファジメトキシン、スルファドキシン、スルファエチドール、スルファグアニジン、スルファグアノール、スルファレン、スルファロキシ酸（ｓｕｆａｌｏｘｉｃ ａｃｉｄ）、スルファメラジン、スルファメータ、スルファメタジン、スルファメチゾール、スルファメトミジン（ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｍｉｄｉｎｅ）、スルファメトキサゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファメトロール（ｓｕｌｆａｍｅｔｒｏｌｅ）、スルファミドクリソイジン（ｓｕｌｆａｍｉｄｏｃｈｒｙｓｏｉｄｉｎｅ）、スルファモキソール、スルファニルアミド、４−スルファニルアミドサリチル酸、ｎ４−スルファニルスルファニルアミド、スルファニル尿素、ｎ−スルファニル−３，４−キシラミン、スルファニトラン、スルファペリン、スルファフェナゾール、スルファプロキシリン、スルファピラジン、スルファピリジン、スルファソルゾール、スルファシマジン（ｓｕｌｆａｓｙｍａｚｉｎｅ）、スルファチアゾール、スルファチオ尿素、スルファトラミド（ｓｕｌｆａｔｏｌａｍｉｄｅ）、スルフィソミジン、スルフィソキサゾール）、スルホン類（例えば、アセダプソン、アセジアスルホン、アセトスルホンナトリウム、ダプソーン、ジアチモスルホン、グルコスルホンナトリウム、ソラスルホン、スクシスルホン、スルファニル酸、ｐ−スルファニルベンジルアミン、スルホキソンナトリウム、チアゾールスルホン）、および他のもの（例えば、クロホクトール（ｃｌｏｆｏｃｔｏｌ）、ヘキセジン、メテナミン、メテナミンアンドロメチレン−クエン酸塩、メタナミン馬尿酸塩、メテナミンマンデル酸塩、メテナミンスルホサリチル酸塩、ニトロキソリン、タウロリジン（ｔａｕｒｏｌｉｄｉｎｅ）、キシボルノール（ｘｉｂｏｒｎｏｌ））。
【００５１】
（抗真菌抗生物質）
ポリエン類（例えば、アンホテリシンｂ、カンジシジン、デルモスタチン（ｄｅｒｍｏｓｔａｔｉｎ）、フィリピン（ｆｉｌｉｐｉｎ）、ファンギクロミン、ハチマイシン、ハマイシン、ルセンソマイシン、メパルトリシン（ｍｅｐａｒｔｒｉｃｉｎ）、ナタマイシン、ナイスタチン、ペシロシン（ｐｅｃｉｌｏｃｉｎ）、ペリマイシン）、他のもの（例えば、アザセリン、グリセオフルビン、オリゴマイシン、ネオマイシンウンデシレン酸塩、ピロルニトリン、シッカニン、ツベルシジン、ビリジン）。
【００５２】
（合成抗真菌剤）
アリルアミン類（例えば、ブテナフィン（ｂｕｔｅｎａｆｉｎｅ）、ナフチフィン、テルビナフィン）、イミダゾール類（例えば、ビフォナゾール、ブトコナゾール、クロルダントイン、クロミダゾール、クロコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、エニルコナゾール（ｅｎｉｌｃｏｎａｚｏｌｅ）、フェンチコナゾール（ｆｅｎｔｉｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルトリマゾール（ｆｌｕｔｒｉｍａｚｏｌｅ）、イソコナゾール、ケトコナゾール、ラノコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール硝酸塩、セルタコナゾール、サルコナザール、チオコナゾール）、チオカーバメート類（例えば、トルシクレート、トリンデート（ｔｏｌｉｎｄａｔｅ）、トルナフテート）、トリアゾール類（例えば、フルコナゾール、イトラコナゾール、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ））、他のもの（例えば、アクリゾルシン、アモロルフィン（ａｍｏｒｏｌｆｉｎｅ）、ビフェナミン、ブロモサリチルクロラニリド、ブクロサミド、プロピオン酸カルシウム、クロロフェネシン、シクロピロックス、クロキシキン（ｃｌｏｘｙｑｕｉｎ）、コパラフィネート、ジアムチアゾール、ジヒドロクロライド、エキサラミド、フルシトシン、ヘレキサゾール、ヘキセチジン、ロフルカルベン（ｌｏｆｌｕｃａｒｂａｎ）、ニフラテル、ヨウ化カリウム、プロピオン酸、ピリチオン（ｐｙｒｉｔｈｉｏｎｅ）、サリチルアニリド、プロピオン酸ナトリウム、スルベンチン（ｓｕｌｂｅｎｔｉｎｅ）、テノニトロゾール、トリアセチン、ユジョチオン（ｕｊｏｔｈｉｏｎ）、ウカデシレン酸、プロピオン酸亜鉛）。
【００５３】
（抗新生物薬）
抗生物質および類似物（例えば、アクラシノマイシン類、アクチノマイシンｆ１、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カルビシン（ｃａｒｕｂｉｃｉｎ）、カルジノフィリン（ｃａｒｚｉｎｏｐｈｉｌｉｎ）、クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、メノガリル（ｍｅｎｏｇａｒｉｌ）、マイトマイシン類、ミコフェノール酸、ノガラマイシン（ｎｏｇａｌａｍｙｃｉｎ）、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ジノスタチン、ゾルビシン）、代謝拮抗薬（例えば、葉酸類似物（例えば、デノプテリン、エダトレキサート、メトトレキサート、ピリトレキム、プテロプテリン、Ｔｏｍｕｄｅｘ（登録商標）、トリメトトレキサート）、プリン類似物（例えば、クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ）、フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン）、ピリミジン類似物（例えば、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ドキシフルリジン、エミテファー（ｅｍｉｔｅｆｕｒ）、エノシタビン、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、タゲファー（ｔａｇｅｆｕｒ）））。
【００５４】
このステロイド性抗炎症剤は、好ましくは、この移植片の約１０〜９０重量％である。さらに好ましくは、この抗炎症剤は、この移植片の約５０〜約８０重量％である。好ましい実施形態では、この抗炎症剤は、この移植片の約５０重量％である。特に好ましい実施形態では、この抗炎症剤は、この移植片の約７０重量％である。
【００５５】
これらの移植片は、好ましくは、モノリシックであり、すなわち、その重合体マトリックスを介して均一に分散された糖質コルチコイドを有する。使用する重合体組成物の選択は、所望の放出動態、患者の寛容性、治療する疾患の性質などと共に変わる。これらの重合体の特性には、移植部位での生体分解性、対象薬剤との適合性、カプセル化のし易さ、水不溶性などが挙げられる。好ましくは、この重合体マトリックスは、その薬剤装填物が放出されるまで、完全には分解しない。この重合体は、通常、この移植片の少なくとも約１０重量％、さらに普通には、少なくとも約２０重量％を含む。
【００５６】
使用され得る生体分解性重合体組成物は、有機エステルまたはエーテルであり得、これらは、分解したとき、生理学的に受容可能な分解生成物（モノマーが挙げられる）を生じる。無水物、アミド、オルトエステルなどは、それら単独で、または他のモノマーと組み合わせて、用途が見出され得る。これらの重合体は、縮合重合体である。これらの重合体は、架橋または非架橋であり得、通常、せいぜい軽く架橋されている程度であり、一般に、５％未満、通常、１％未満の架橋率である。大ていの場合、炭素および水素のほかには、これらの重合体は、酸素および窒素（特に、酸素）を含有する。この酸素は、オキシ（例えば、ヒドロキシまたはエーテル）、カルボニル（例えば、非オキソ−カルボニル（例えば、カルボン酸エステル））などとして存在し得る。この窒素は、アミド、シアノおよびアミノとして存在し得る。Ｈｅｌｌｅｒ，Ｂｉｏｄｅｇｒａｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌ．１．ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ（１９８７）で述べられている生体分解性重合体が、使用され得る。
【００５７】
ヒドロキシ脂肪族カルボン酸の重合体（ホモ重合体または共重合体のいずれか）および多糖類は、特に重要である。重要なポリエステルのうちには、Ｄ−乳酸、Ｌ−乳酸、ラセミ乳酸、グリコール酸、ポリカプロラクトン、およびそれらの組合せが含まれる。Ｌ−乳酸塩またはＤ−乳酸塩を使用することにより、ゆっくりと生体分解する重合体が得られるのに対して、分解は、そのラセミ塩を使うと、実質的に向上する。グリコール酸および乳酸の共重合体は、特に重要であり、この場合、その生体分解速度は、グリコール酸と乳酸との比により、制御される。このポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体中のポリ乳酸の％は、０〜１００％、好ましくは、約１５〜８５％、さらに好ましくは、約３５〜６５％であり得る。特に好ましい実施形態では、５０／５０のＰＬＧＡ共重合体が使用される。もっとも迅速に分解される共重合体は、ほぼ等量のグリコール酸および乳酸を有する。この場合、いずれかのホモ重合体は、分解にさらに耐性がある。グリコール酸と乳酸との比もまた、この移植片の脆性に影響を与え、この場合、大きい形状には、可撓性が高い移植片が望ましい。この重合体粒子のサイズは、好ましくは、直径約１〜１００μｍ、さらに好ましくは、直径約５〜５０μｍ、さらに好ましくは、直径約９〜１２μｍ、さらにより好ましくは、直径約１０μｍである。
【００５８】
重要な多糖類のうちには、アルギン酸カルシウムおよび官能化セルロース類、特に、生体分解性、水不溶性、および約５ｋＤ〜５００ｋＤの分子量などにより特徴付けられるカルボキシメチルセルロースエステルがある。
【００５９】
それに加えて、これらの移植片には、放出修飾物質（例えば、米国特許第５，８６９，０７９号で記述されたもの）が含有され得る。使用される放出修飾物質の量は、所望の放出プロフィール、その修飾物質の活性、および修飾物質なしでの糖質コルチコイドの放出プロフィールに依存している。
【００６０】
種々の目的のための処方には、他の薬剤が使用され得る。例えば、緩衝剤および防腐剤が使用され得る。使用され得る水溶性防腐剤には、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、チメロサール、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、メチルパラベン、ポリビニルアルコールおよびフェニルエチルアルコールが挙げられる。これらの薬剤は、約０．００１〜約５重量％、好ましくは、約０．０１〜約２重量％の個別量で、存在し得る。使用され得る適当な水溶性緩衝剤は、所望の投与経路についてＦＤＡで認可されているように、炭酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムがある。これらの薬剤は、その系のｐＨを２〜９の間、好ましくは、４〜８の間に維持するのに十分な量で存在し得る。このように、この緩衝剤は、その組成物全体の重量基準で、５％程度であり得る。この処方には、塩化ナトリウムおよび塩化カリウムのような電解質もまた処方物中に含有され得る。この緩衝剤またはエンハンサーが親水性である場合、放出促進剤としても作用し得る。親水性添加剤は、その薬剤粒子を取り囲む物質をさらに速く溶解することによって、その放出速度を高めるように作用し、これは、この薬剤の露出表面積を大きくし、それにより、薬剤生体腐食速度を速くする。同様に、疎水性緩衝剤またはエンハンサーは、それよりもゆっくりと溶解し、薬剤粒子の露出を遅くして、それにより、薬剤生体腐食速度を遅らせる。
【００６１】
糖質コルチコイド、重合体および任意の他の改質剤の割合は、数個の移植片を種々の割合で処方することにより、経験的に決定され得る。この放出速度を測定するには、溶解または放出試験についてＵＳＰが認可した方法が使用できる（ＵＳＰ ２３，ＮＦ１８（１９９５）ｐｐ．１７９０〜１７９８）。例えば、無限沈下法（ｉｎｆｉｎｉｔｅ ｓｉｎｋ ｍｅｔｈｏｄ）を使用すると、その薬剤送達装置の秤量試料は、測定容量の溶液（これは、水中に０．９％のＮａＣｌを含有する）に添加され、この場合、この溶液容量は、この薬物濃度が放出後に飽和の５％未満になるようにされる。この混合物は、３７℃で維持され、そしてゆっくりと攪拌されて、これらの移植片を懸濁液中で維持する。溶解した薬物の外観は、時間の関数として、その吸光度が一定となるまで、またはその薬物の９０％より多い量が放出されるまで、当該技術分野で公知の種々の方法（例えば、分光光度的、ＨＰＬＣ、質量分析など）により、追跡され得る。
【００６２】
本発明の薬物送達装置の放出動態は、一部には、そのデバイスの表面積に依存している。表面積が大きい程、硝子体に露出される重合体が多くなり、その重合体に取り込まれた薬物粒子の腐食および溶解が速くなる。この移植片のサイズおよび形状は、この放出速度、処理時間、および移植部位での薬剤濃度を制御するのに使用できる。大きい移植片は、比例して大きい用量を送達するが、表面−質量比に依存して、遅い放出速度を有し得る。これらの移植片は、粒子、シート、パッチ、プラーク、フィルム、ディスク、ファイバー、マイクロカプセルなどであり得、これらの移植片が所望の放出動態を有する限り、選択した挿入部位と適合する任意のサイズまたは形状であり得る。好ましくは、挿入する移植片は、単一粒子として処方されるものの、１個より多い粒子としても処方され得る。好ましくは、この移植片は、移植に続いて、その挿入部位から移動しない。この移植片のサイズの上限は、所望の放出動態、その移植片についての寛容性、挿入のサイズ限界、取り扱いの容易さ、治療する個体のタイプなどのような要因により、決定される。ヒトにおける硝子体腔は、種々の形状の比較的に大きい移植片（これらは、例えば、１〜３ｍｍ、例えば、１〜１０ｍｍの長さを有する）に適合できる。好ましい実施形態では、この移植片は、約２ｍｍ×０．７５ｍｍの直径を有する円筒形ペレット（例えば、ロッド）である。これらの移植片はまた、好ましくは、その移植片の硝子体への挿入および移植片の収容を容易にするために、少なくともある程度可撓性である。この移植片の全重量は、好ましくは、約２５０〜５０００μｇ、さらに好ましくは、約５００〜１０００μｇである。１実施形態では、この移植片は、約５００μｇである。特に好ましい実施形態では、この移植片は、約１０００μｇである。ヒト以外の個体では、この移植片の寸法および全重量は、個体の種類に依存して、それより大きいか小さくされ得る。例えば、ヒトは、約３．８ｍｌの硝子体容量を有するのに比べると、ウマは、約３０ｍｌであり、ゾウは、約６０〜１００ｍｌである。ヒトで使用するサイズにした移植片は、他の動物には、それに応じて、拡大または縮小され得、例えば、ウマ用の移植片は、約８倍大きく、またはゾウ用の移植片は、例えば、約２６倍大きい。
【００６３】
好ましい実施形態では、目の炎症媒介状態を治療するための固形生体腐食性移植片が提供され、この移植片は、以下から本質的になる：ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）内に取り込まれたデキサメタゾン粒子であって、ここで、この移植片は、約７０重量％のデキサメタゾンおよび約３０重量％のＰＬＧＡを含有し、ここで、この移植片の全質量は、約８００〜１１００μｇであり、ここで、この移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、１週間以内に、この薬剤装填量の少なくとも約１０％を放出する。さらに好ましい実施形態では、この移植片の全質量は、約１０００μｇである。他の実施形態では、この移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、１週間以内に、この薬剤装填量の少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％を放出する。他の実施形態では、この移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、２週間以内に、この薬剤装填量の少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％を放出する。
【００６４】
（本発明の移植片を製造する方法）
これらの移植片を製造するには、種々の技術が使用され得る。有用な技術には、相分離方法、界面方法、押出方法、圧縮方法、成形方法、射出成形方法、熱プレス方法などが挙げられる。
【００６５】
その技術の選択、およびこれらの移植片を製造するのに使用する技術パラメータの操作は、その薬剤の放出速度に影響を与えることができる。室温圧縮方法によると、薬剤の不連続微粒子と重合体とが点在した移植片が得られる。押出方法によれば、その製造温度が高くなるにつれて、その重合体内での薬剤が次第により均一に分散した移植片が得られる。押出方法を使用するとき、この重合体および薬物は、製造に必要な温度（通常、少なくとも約８５℃）で安定となるように、選択される。押出方法は、約２５℃〜約１５０℃、さらに好ましくは、約６５℃〜約１３０℃の温度を使用する。一般に、圧縮方法では、押出方法よりも放出速度が速い移植片が生じ、温度が高くなる程、放出速度が遅い移植片が生じる。
【００６６】
好ましい実施形態では、本発明の移植片を製造するには、圧縮方法が使用される。好ましくは、圧縮方法は、５０〜１５０ｐｓｉ、さらに好ましくは、約７０〜８０ｐｓｉ、さらにより好ましくは、約７６ｐｓｉの圧力を使用し、また、約０℃〜約１１５℃、さらに好ましくは、約２５℃の温度を使用する。他の好ましい実施形態では、押出方法が使用される。好ましくは、押出方法で製造した移植片は、約０〜１時間、０〜３０分間、５〜１５分間、好ましくは、約１０分間、好ましくは、約０〜５分間にわたって、薬剤／重合体を混合するために、約６０℃〜約１５０℃の温度範囲、さらに好ましくは、約１３０℃まで加熱される。好ましくは、これらの移植片は、次いで、約６０℃〜約１３０℃、さらに好ましくは、約７５℃の温度で、押し出される。
【００６７】
（これらの移植片を投与するためのキット）
本発明の他の局面では、目の炎症媒介状態を処置するキットが提供され、このキットは、以下を含む：ａ）容器であって、この容器は、生体腐食性移植片を含み、この移植片は、約７０／３０の比で、デキサメタゾンおよびポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体を含有する；およびｂ）使用説明書。
【００６８】
本発明を、以下の非限定的な実施例により、さらに説明する。
【００６９】
（実施例）
（実施例１：生体腐食性デキサメタゾン後区薬剤送達系（ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標））の製造およびインビトロ試験）
デキサメタゾン粉末（Ｕｐｊｏｈｎ）（直径１０μｍ未満の粒径）２１００ｍｇを、室温で、５０／５０ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）（直径約９〜１２μｍの粒径）９００ｍｇと混合した。小さいＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを、上記混合物９００〜１１００μｇで満たし、そしてダイキャビティ上に直接置いた。この粉末を、ステンレス鋼ワイヤを使って、その配管からダイキャビティへと押し出し、そのダイスからワイヤを取り除いた。この粉末を、打錠機を使用して圧縮し（約７６ｐｓｉ）、エジェクタスイッチで排出し、そしてピンセットで取り出した。得られたペレットは、約２ｍｍ×０．７５ｍｍであった。
【００７０】
ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ系からのデキサメタゾンの放出を測定した。１個のＤＤＳを、レセプタ媒体（水中の０．９％ＮａＣｌ）で満たしたガラスバイアルに入れた。「無限沈下」条件にするために、このレセプタ媒体容量は、その濃度が決して飽和の５％を超えないように、選択した。二次輸送現象（例えば、沈滞境界層での濃度分極）をできるだけ少なくするために、このガラスバイアルを、３７℃で、振盪している水浴に入れた。ＨＰＬＣ分析のために、規定時点で、このバイアルから、試料を取り出した。そのＨＰＬＣ方法は、ＵＳＰ ２３（１９９５）ｐｐ．１７９１〜１７９８で記述したとおりである。表１で示すように、その累積放出データを計算するために、その濃度値を使用した。
【００７１】
【表１】
【００７２】
（実施例２：ウサギにおけるＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）のインビボ放出試験）
目１つあたり１個のＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳを、鉗子で、４匹のウサギの硝子体に移植した。硝子体を試料採取することにより、４個の目の各々でのデキサメタゾンのインビボ硝子体濃度をモニターした。例えば、２日目では、測定した濃度は、０．０３μｇ／ｍｌ、０．１μｇ／ｍｌ、０．３３μｇ／ｍｌおよび０．１９μｇ／ｍｌであった。４個の目の各々での濃度を、２、７、２１、２８および３５日目で測定した；その平均的な結果は、表２で要約する。ウサギの目の容積は、ヒトの目の約６０〜７０％である。
【００７３】
【表２】
【００７４】
【表３】
【００７５】
このデータは、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳが、長時間にわたって、０．０１μｇ／ｍｌより高い濃度で、硝子体にデキサメタゾンを放出することを示している。さらに、このデータは、このデバイスをトロカールで配置すると、鉗子で配置したときよりもずっと高い薬剤放出レベルが得られることを示している。表３の２、４、６および２４時間でのデータは、薬剤放出が初期に急上昇することを示している。
【００７６】
（実施例３：ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を使った患者（ヒト）の重症ブドウ膜炎の治療）
重症の進行性ブドウ膜炎に罹った２人の患者（５歳と５５歳）の３個の目を、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）で処置した。米国ＦＤＡによる研究用新薬適用（ＩＮＤ）に基づいて、特別の配慮により認められた緊急使用状況でのＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の使用を行った。参加する患者から、書面によるインフォームドコンセントを得た。
【００７７】
この研究での被験体は、毛様体輪硝子体切除を受けた。この硝子体切除の直後、毛様体輪を通って、硝子体腔に、このＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を挿入した。そのＤＤＳペレットは、それを配置した位置で留まっているように見え、少なくとも約４〜５週間にわたって、この薬剤を放出した。
【００７８】
患者＃１は、５５歳の女性であり、１９９０年に、最初に、視神経炎の症状を示した。この患者は、引き続いて、炎症性多発性関節炎の次に再発性後部ブドウ膜炎の症状が進展した。全身的で眼球周囲のステロイド処置に対する応答は、断続的であった。メトトレキサートおよびシクロスポリンが有効であることが分かったが、これらの薬剤は、著しい副作用を誘発した。メトトレキサートは、肝酵素を増大し膵炎を引き起こした。この患者は、シクロスポリンの治療によって、膿疱性の皮膚炎を発症した。引き続いて、静脈内および経口的の両方で、サイトキサン（ｃｙｔｏｘａｎ）を使用すると、良好な初期結果が得られた。後に、Ｇｏｌｄ注射で、炎症性多発性関節炎を抑制した。患者のＩ型糖尿病は、うまく抑制され、膵炎は解消した。
【００７９】
この患者は、進行性視力障害および従来の投薬に対する応答欠如が原因で、ブドウ膜炎のさらに詳細な評価および処置のために、１９９８年９月に、我々に照会された。ブドウ膜炎の処置の数年前に、彼女の左目には、硝子体切除が実行されていた。両目の視力は、指の本数を数えられる程度（ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｆｉｎｇｅｒｓ）であった。両目の眼圧は、２０ｍｍＨｇであった。右前眼房のスリットランプ試験により、僅かな発赤および１個〜５個のセルが明らかとなった。左前眼房の試験により、発赤なし、および８個〜９個のセルが明らかとなった。右目には、軽症の核硬化白内障があり、左目には、中程度のものが認められた。右目の前部硝子体では、５０〜１００個の微細なセルが存在していた。左前硝子体では、６〜７個のセルが存在していた。
【００８０】
右目の検眼鏡検査では、硝子体は曇っており、視界が乏しかった。眼球後極から周囲へと３６０°で、乳頭周囲状の傷跡および多数のヒストプラスマ症型の網膜傷跡を見ることができた。左目では、硝子体は、それほど曇っておらず、網膜の外観は、右目と非常に類似していた。右目は、より急性に関与し、そして重症の炎症応答があったので、初期治療には、右目を選択した。
【００８１】
１９９８年１０月、標準的な３ポートシステムの毛様体輪硝子体切除を実行し、毛様体輪を通って、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を挿入した。手術の最後に、患者には、眼球周囲セレストン（ｃｅｌｅｓｔｏｎｅ）懸濁液１ｃｃ（β−メタゾンリン酸ナトリウム／β−メタゾン酢酸塩、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）および眼球周囲ゲンタマイシン０．１ｃｃ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を与えた。Ｔｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）（トブラマイシン／デキサメタゾン、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ）およびＣｙｃｌｏｇｙｌ（登録商標）１％の数滴（シクロペントレートＨＣｌ、Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｓ）からなる局所薬物療法を１日に４回処方した。硝子体を除去した後、手術中にて、初めて、網膜がはっきりと見えた。眼球後極から周囲へと３６０°で、乳頭周囲状の傷跡および多数の治癒したヒストプラスマ症型の網膜傷跡が存在していた。それに加えて、いくつかの小規模な網膜出血があり、これらは、糖尿病性の網膜症と一致しているように思われた。活性炎症性の網膜炎も脈絡膜炎も、見えなかった。外周中間部には、６時の場所に、少量の網膜上グリオーシス（ｅｐｉｒｅｔｉｎａｌ ｇｌｉｏｓｉｓ）が存在していた。雪状堆積（ｓｎｏｗｂａｎｋｉｎｇ）または雪塊状混濁の徴候はなかった。
【００８２】
患者＃１の第一（右）目は、術後１日目で、カウンティングフィンガーから２０／２００へと改善した。最良の視力は、６ヶ月で、２０／４０であった。１年の視力は、２０／５０であり、最後の来診（１６ヶ月）では、視力は、２０／６０であった（表３）。
【００８３】
【表４】
【００８４】
検眼鏡検査では、硝子体および網膜は、完全に平穏なままであることが分かった。ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）移植片は、約５週間で、再吸収された。網膜の出血は、消えた。患者の白内障には、検出可能な増大はなかった。フルオレセイン血管造影では、黄班浮腫の徴候は、何ら明らかとならなかった。現在の目の薬物療法は、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）（ケトロラックプロメタミン（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ ｐｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）０．５％、Ａｌｌｅｒｇａｎ）数滴を１日に４回からなっている。
【００８５】
右目において好ましい結果が得られたことを確認した後、この患者には、１９９９年４月に、左目に対して、同じ治療を行った。左目は、より重症の白内障があることとブドウ膜炎が本質的により慢性的であること以外は、右目と非常に類似していた。注目すべきことには、この目には、この状態に対して、３年前に、毛様体輪硝子体切除を行っていた。
【００８６】
患者＃１の第二（左）目は、最初は、２０／４００の視力（術後３ヶ月）まで改善したが、後に、カウンティングフィンガーに戻った（７．５ヶ月）。この視力低下は、白内障の進行に派生していると思われた。術後（まず、１０ヶ月）では、スリットランプ試験において、前眼房のフレアは、０〜中程度で変わり、また、セルは、０個から＞３０個で変わった。硝子体のフレアは、０〜重症で変わり、また、硝子体のセルは、０個から＞２５０個で変わった。最後の来診（１１ヶ月）では、ＡＣのフレアまたはセルはなく、硝子体の詳細は、白内障が原因で、認められなかった。それより前の往診（１０ヶ月）では、硝子体のフレアまたはセルは検出されなかった。１１ヶ月での視力は、カウンティングフィンガーであった。現在の目の薬物療法は、Ａｃｕｌａｒ（登録商標）数滴を１日に４回からなっている。
【００８７】
患者＃２は、５歳の男児であり、両側性毛様体プラニティス（ｂｉｌａｔｅｒａｌ ｐａｒｓ ｐｌａｎｉｔｉｓ）の８ヶ月の病歴があった。右目は、軽症で安定していたが、左目は、進行しており重症で、局所的かつサブテノン（ｓｕｂｔｅｎｏｎ）のステロイドに一時的な応答を示したにすぎなかった。これは、特発性ブドウ膜炎であった。この患者は、左目のおける合併症（２０／２００への視力低下を含めて）、後部被膜下白内障、帯状角膜症、および３０代前半の眼圧の緑内障を発症した。前眼房には、軽度のフレアおよび２０個のセルがあった。
【００８８】
前部硝子体は、非常に顕著であり、それらのセルは、数え切れないほど多かった。検眼鏡検査では、この患者は、雪塊状硝子体混濁、雪状堆積、および末梢網膜分離症または軽い網膜剥離があることが分かった。多発性ブドウ膜炎の診察で、全身的なステロイド、全身的な代謝拮抗薬および毛様体輪硝子体切除の治療選択を提示した。患者が若年であること、および全身治療の副作用の可能性に起因して、毛様体輪硝子体切除を実行することを選択した。その手術は、１９９９年９月に、平穏無事に実行した。その治療は、毛様体輪硝子体切除、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の挿入、および経結膜冷凍固定（ｔｒａｎｓｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｃｒｙｐｅｘｙ）からなっていた。
【００８９】
患者＃２は、術後１日目の視力が２０／４００であり、最高視力は、２０／７０であった（表４）。
【００９０】
【表５】
【００９１】
これら２人の患者の結果は、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）は、重症のブドウ膜炎の治療に非常に有効であり得ることを示唆している。ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）は、よく許容されるようであり、そして、この１ヶ月の薬剤送達系は、慢性のブドウ膜炎の患者を治療する際には、それよりずっと長い期間よりも有効であり得ると思われる。
【００９２】
（実施例４：ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を使った患者（ヒト）の重症かつ不応性のブドウ膜炎の治療）
４人の患者（彼らは、重症ブドウ膜炎の治療が失敗した）の４個の目を、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）で治療した。この研究での被験体を、標準的な３ポートシステムの毛様体輪硝子体切除にかけた。この硝子体切除の直後、このＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）を、毛様体輪を通って、硝子体腔に挿入した。このＤＤＳペレットは、それを配置した位置に留まっているように見え、約１ヶ月にわたって、この薬剤を放出した。
【００９３】
この病気の合併症から手術が必要なとき、３人の患者には、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）挿入を使った処置を１回行い、また、１人の患者には、２番目のＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）挿入を行った。全ての患者は、この薬物療法に対して顕著な応答を示し、全ての患者の視力が向上した。その初期視力は、カウンティングフィンガー程度に低かったが、その向上は、２０／３０程度に高かった。２〜２２ヶ月の経過観察で、全ての患者は、良好な応答があり、新たな再発はなかった。２回挿入した患者は、この病気の完全な退行が示された。
【００９４】
（実施例５：再発性網膜剥離の治療におけるＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の使用）
ＰＶＲに付随した再発性網膜剥離の治療における補助剤としてのＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）の効果を評価した。２〜４回の先の網膜処置を行った６人の患者（彼らは、ＰＶＲに起因して再発した）の６個の目を、ＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）で治療し、これは、標準的な３ポートの毛様体輪硝子体切除（これは、膜剥離、エンドレーザー（ｅｎｄｌａｓｅｒ）および空気−流体−気体またはシリコーンオイル交換を使い、強膜バックルを使うか使わない）の後、硝子体腔に挿入した。
【００９５】
４人の患者には、再付着手術を１回行った。２人の患者には、既存ＰＶＲの初期除去が不完全なので、第二処置を行った。第二処置では、１人の患者の網膜は、付着したままであった。２番目の患者は、再発性ＰＶＲおよび再剥離を発症し、さらに手術を受ける。３〜１３ヶ月の経過観察では、５個の網膜は、新たなＰＶＲなしで、付着した。
【００９６】
このＤＥＸ ＰＳ ＤＤＳ（登録商標）は、ＰＶＲに関連した網膜剥離の治療に非常に効果的であるようだった。
【００９７】
（実施例６：５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ後部セグメント薬剤送達システムの製造およびインビトロ試験）
ＰＬＧＡ（直径約９〜１２μｍの粒径）２．５ｇを、混合容器に入れた。この容器を、１０分間にわたって、オーブン（１３０℃）に入れた。この容器に、デキサメタゾン（直径約１０μｍ未満の粒径）２．５ｇを添加し、その容器を、１０分間にわたって、このオーブンに戻した。このＰＬＧＡ／デキサメタゾン混合物を十分に混合し、そのブレンドをバレルに装填し、６５０〜７９０μｍの直径のフィラメントを押し出した。得られたフィラメントを、５００μｇおよび１０００μｇの処方に対して、それぞれ、約０．９４ｍｍおよび１．８７ｍｍの長さに切断した。
【００９８】
５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ ＤＤＳ処方からのデキサメタゾンの放出を測定した。１個のＤＤＳを、レセプタ媒体（水中の０．９％ＮａＣｌ）で満たしたガラスバイアルに入れた。「無限沈下」条件にするために、このレセプタ媒体容量は、その濃度が決して飽和の５％を超えないように、選択した。二次輸送現象（例えば、沈滞境界層での濃度分極）をできるだけ少なくするために、このガラスバイアルを、３７℃で、振盪している水浴に入れた。ＨＰＬＣ分析のために、規定時点で、このバイアルから、試料を取り出した。そのＨＰＬＣ方法は、ＵＳＰ ２３（１９９５）ｐｐ．１７９１〜１７９８で記述したとおりである。表６で示すように、その累積放出データを計算するために、その濃度値を使用した。
【００９９】
【表６】
トロカールを使用して、６匹のウサギの硝子体に、目１個あたり１個の５０／５０デキサメタゾン／ＰＬＧＡ（１ｍｇ）処方ＤＤＳを移植した。このＤＤＳをトロカールに挿入し、強膜に穴を打ち抜き、そのトロカールを穴に挿入し、このトロカールのプランジャを押し下げて、このＤＤＳを硝子体に挿入した。表８で示すように、デキサメタゾンのインビボの硝子体濃度をモニターした。
【０１００】
【表７】
【０１０１】
米国特許第５，８６９，０７９号で開示された５０／５０ ＰＬＧＡ／デキサメタゾン移植片１００〜１２０μｇは、本明細書中で開示した５００および１０００μｇの５０／５０ ＰＬＧＡ／デキサメタゾン移植片と類似のインビトロ放出動態を示す。しかしながら、先に開示された移植片では、本明細書中で記述したレベルでの硝子体内の薬剤濃度が得られない。
【０１０２】
本発明を実行する上記様式の改良は、外科、薬学または関連した技術分野の当業者に明らかであり、上記の特許請求の範囲の範囲内に入ると解釈される。
Claims (43)
- 個体における目の炎症媒介疾患を治療するための生体腐食性移植片であって、該移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、放出修飾物質は含有せず、ステロイド性抗炎症剤は生体腐食性重合体中に均一に分散され、該移植片は、目の硝子体に配置できるような構造であり、４８時間以内に、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な量で、該抗炎症剤を該硝子体に直接送達する、移植片。
- 生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含む請求項１に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、デキサメタゾンである、請求項１に記載の移植片。
- 前記移植片が、４８時間以内に、少なくとも０．１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な量で、該抗炎症剤を該硝子体に送達する、請求項１に記載の移植片。
- 前記移植片が、４８時間以内に、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な量で、該抗炎症剤を該硝子体に送達する、請求項１に記載の移植片。
- 前記インビボ濃度を、少なくとも４週間にわたって維持する、請求項１に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、前記移植片の５０〜８０重量％を占める、請求項１に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、前記移植片の７０重量％を占める、請求項８に記載の移植片。
- 前記生体腐食性重合体が、ポリエステルである、請求項１に記載の移植片。
- 前記生体腐食性重合体が、ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体である、請求項１０に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、ブドウ膜炎、黄班水腫、急性黄班変性症、網膜剥離、眼球腫瘍、真菌感染症、ウイルス感染症、多発性脈絡膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼科症、Vogt Koyanagi-Harada（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症およびブドウ膜拡散からなる群から選択される、請求項１に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、ブドウ膜炎である、請求項１２に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）である、請求項１２に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、黄班水腫である、請求項１２に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、フルオシノロンアセトニドである請求項１に記載の移植片。
- 目を治療される前記個体が、ヒトである、請求項１に記載の移植片。
- 個体における目の炎症媒介疾患を治療するための、目の硝子体に配置できるような構造の固形物からなる移植片であって、該固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、放出修飾物質は含有せず、ステロイド 性抗炎症剤は生体腐食性重合体中に均一に分散され、該抗炎症剤は、該重合体の腐食により、該固形物から放出され、それにより、４８時間以内に、少なくとも０．０５μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０３μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しい濃度を維持するのに十分な速度で十分な時間にわたって、該抗炎症剤を該硝子体に直接送達する、移植片。
- 個体における目の炎症媒介疾患を治療するための移植片であって、該移植片は、ステロイド性抗炎症剤および生体腐食性重合体を含有し、放出修飾物質は含有せず、ステロイド性抗炎症剤は生体腐食性重合体中に均一に分散され、該移植片は、目の硝子体に配置できるような構造であり、６時間以内に、少なくとも０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な量で、該抗炎症剤を該硝子体に直接送達する、移植片。
- 生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含む請求項１９に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンおよびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１９に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、デキサメタゾンである、請求項１９に記載の移植片。
- 前記移植片が、６時間以内に、少なくとも０．４μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な量で、該抗炎症剤を該硝子体に送達する、請求項１９に記載の移植片。
- 前記移植片が、６時間以内に、少なくとも０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な量で、該抗炎症剤を該硝子体に送達する、請求項１９に記載の移植片。
- 前記インビボ濃度を、少なくとも４週間にわたって維持する、請求項１９に記載の移植片。
- 前記インビボ濃度を、少なくとも６週間にわたって維持する、請求項１９に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、前記移植片の５０〜８０重量％を占める、請求項１９に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、前記移植片の７０重量％を占める、請求項２７に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、前記移植片の５０重量％を占める、請求項２７に記載の移植片。
- 前記生体腐食性重合体が、ポリエステルである、請求項１９に記載の移植片。
- 前記生体腐食性重合体が、ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体である、請求項１９に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、ブドウ膜炎、黄班水腫、急性黄班変性症、網膜剥離、眼球腫瘍、真菌感染症、ウイルス感染症、多発性脈絡膜炎、糖尿病性ブドウ膜炎、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、交感神経性眼科症、Vogt Koyanagi-Harada（ＶＫＨ）症候群、ヒストプラスマ症およびブドウ膜拡散からなる群から選択される、請求項１９に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、ブドウ膜炎である、請求項３２に記載の移植片。
- 前記目の炎症媒介疾患が、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）である、請求項３２に記載の移植片。
- 治療される前記目の炎症媒介疾患が、黄班水腫である、請求項３２に記載の移植片。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、フルオシノロンアセトニドである請求項１９に記載の移植片。
- 治療される前記個体が、ヒトである、請求項１９に記載の移植片。
- 個体における目の炎症媒介疾患を治療するための移植片であって、該移植片は、目の硝子体に配置できるような構造の生体腐食性重合体固形物を含んでなり、該固形物は、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子を含有し、ステロイド性抗炎症剤は生体腐食性重合体中に均一に分散され、該抗炎症剤は、該重合体の腐食により、該固形物から放出され、それにより、６時間以内に、少なくとも０．２μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度に達し、かつ少なくとも３週間にわたって、少なくとも０．０１μｇ／ｍｌのデキサメタゾンに等しいインビボ濃度を維持するのに十分な速度で十分な時間にわたって、該抗炎症剤を該硝子体に直接送達する、移植体。
- 目の炎症媒介疾患を治療するための固体生体腐食性移植体であって、生体腐食性重合体内に取り込まれたステロイド性抗炎症剤の粒子から本質的になり、ステロイド性抗炎症剤は生体腐食性重合体中に均一に分散され、該ステロイド性抗炎症剤が該移植体の５０〜８０重量％を占め、該移植体の全質量は８００〜１１００μｇであり、インビトロで無限沈下条件にて測定したとき、１週間以内に、該薬剤の装填量の少なくとも１０％を硝子体に直接放出する、移植体。
- 前記ステロイド性抗炎症剤が、デキサメタゾンであり、共重合体がポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）共重合体である、請求項３９に記載の移植体。
- 目の炎症媒介疾患を治療する固形生体腐食性移植片であって、該移植片は、ポリ乳酸ポリグリコール酸（ＰＬＧＡ）内に取り込まれたデキサメタゾン粒子から本質的になり、ステロイド性抗炎症剤は生体腐食性重合体中に均一に分散され、デキサメタゾンが該移植片の５０〜８０重量％を占め、該移植片の全質量は、８００〜１１００μｇであり、該移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、２週間以内に、デキサメタゾンの少なくとも１５％を硝子体に直接放出する、移植片。
- 該移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、２週間以内に、デキサメタゾンの少なくとも２０％を放出する、請求項４１に記載の移植片。
- 該移植片は、インビトロで無限沈下条件下にて測定したとき、２週間以内に、デキサメタゾンの少なくとも４０％を放出する、請求項４２に記載の移植片。
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