KR20010014384A - 폴리락트산 공막 플러그 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 약물을 특정량으로 마지막까지 정확하게 특정량으로 방출할 수 있는 공막 플러그에 관한 것이다. 본 발명에 따른 공막 플러그는 분자량이 40,000 이상인 고분자량 폴리락트산과 분자량이 40,000 이하인 저분자량 폴리락트산의 혼합물로 형성되며, 초자체 망막 장해의 치료 또는 예방을 위한 약물을 함유한다. 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 혼합비는 바람직하게는 90/10 내지 50/50, 보다 바람직하게는 90/10 내지 70/30, 가장 바람직하게는 80/20이다. 고분자량 폴리락트산의 분자량은 40,000 내지 200,000이 바람직하다. 저분자량 폴리락트산의 분자량은 3,000 내지 40,000이 바람직하고, 5,000 내지 20,000이 보다 바람직하다. 약물은, 예를 들면 항궤양제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제 또는 항균제이다.
Description
망막 또는 초자체의 장해와 같은 내안부 질환은 난치성이며, 효과적인 치료 방법의 개발이 요망되고 있다. 안질환은 약물의 점안 투여에 의해 치료하는 것이 가장 일반적이지만, 약물이 망막 및 초자체와 같은 내안부 조직으로 거의 전달되지 않으므로 내안부 질환의 치료가 보다 어렵게 된다. 정맥내 투여 등에 의해 질환을 치료하려는 시도가 있었다. 그러나, 혈액 방수 장벽으로 인해, 약물을 전달하여 유효 농도를 얻기는 어렵다. 약물을 초자체 내에 직접 주사하는 방법이 알려져 있다. 그러나, 고농도의 약물을 일시에 주사하면, 내안부 조직에 손상을 주게 되고, 더욱이 감염 위험이 있으며, 치료 과정이 번잡하기 때문에 주사를 반복하는 것은 실용적이 아니다.
이러한 점에서, 생분해성 코폴리머로 제조된 공막 플러그가 고안되었다(미국 특허 제5,707,643호). 이 공막 플러그는 초자체 망막 수술시 형성된 공막의 작은 절개부에 용이하게 삽입될 수 있다. 이 공막 플러그는 약물을 함유하는, 락트산 단위와 글리콜산 단위로 된 폴리(락티드-코-글리콜리드)로부터 형성되는데, 이에 의해 상기 코폴리머의 생분해를 이용하여 약물을 초자체 내로 서서히 방출시킴으로써 초자체 망막 질환을 치료한다.
공막 플러그는 초자체 망막 수술시에 형성되는 작은 공막 절개부 내에 삽입된다. 공막 플러그는 수술 중의 핀셋 조작에 의해 파괴되거나 파단되지 않도록 충분히 강해야 한다. 또한, 공막 플러그는 치료 중의 소정 기간 동안 약물을 서서히 방출시키고, 안조직 내에서 분해되어 나중에 그 조직 내에 흡수되는 성질을 가져야 한다. 미국 특허 제5,707,643호는 코폴리머의 분자량(중량 평균)이 10,000 내지 1,000,000인 공막 플러그가 바람직하다고 개시하고 있으며, 락트산과 글리콜산의 양쪽 특성의 대부분을 나타내는 적당한 공중합비로 락트산과 글리콜산을 사용할 것을 제시하였다. 그러나, 서방형(徐放形) 약물과 관련하여 폴리(락티드-코-글리콜리드)로 제조된 공막 플러그에는 여전히 개선의 여지가 있다. 즉, 약물이 장기간 동안 서서히 방출되어야 하는 경우에는 플러그의 가수 분해 속도가 저속으로 되도록 설계한다. 따라서, 가수 분해로 인해 생성되는 올리고머류와 모노머류는 기질로부터 순조롭게 방출되지 않고, 이들은 점진적으로 기질 내에 축적된다. 결국, 내부 삼투압이 점점 증가하고, 약물은 플러그의 분해가 일어날 때 일시에 방출될 우려가 있다. 그러므로, 약물을 마지막까지 일정량으로 정확하게 방출시키는 것이 쉽지 않으므로, 그러한 플러그의 개선을 요하고 있다.
본 발명은 초자체 망막 장해의 치료 또는 예방을 위한 신규한 조성물로 제조된 공막 플러그에 관한 것이다.
도 1은 분자량이 130,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-130000)과 분자량이 5,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-5000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이고(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 2는 분자량이 130,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-130000)과 분자량이 10,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-10000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이며(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 3은 분자량이 130,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-130000)과 분자량이 20,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-20000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이고(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 4는 분자량이 130,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-130000)과 분자량이 40,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-40000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이며(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 5는 분자량이 70,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-70000)과 분자량이 5,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-5000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이고(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 6은 분자량이 70,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-70000)과 분자량이 10,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-10000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이며(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 7은 분자량이 70,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-70000)과 분자량이 20,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-20000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이고(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)),
도 8은 분자량이 40,000인 고분자량 폴리락트산(PLA-40000)과 분자량이 5,000인 저분자량 폴리락트산(PLA-5000)을 특정 비율로 포함하는 혼합물로 형성된 공막 플러그로부터의 간시클로비르(GCV)의 누적 용출량(%)과 시간(일)의 관계를 표시하는 그래프이다(다섯 가지 시료의 평균치(n=5)).
발명을 실시하기 위한 최선의 양태
이하에 실시예를 나타낸다. 이들 실시예는 본 발명이 보다 잘 이해되도록 하기 위한 것이며, 본 발명의 범주를 한정시키고자 하는 것은 아니다.
발명의 개시
본 발명자들은 이러한 공막 플러그를 정밀하게 연구한 결과, 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산을 적당한 비율로 배합하고 이들을 혼합함으로써 전술한 문제점들을 해결할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명의 공막 플러그는 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 혼합물로 형성되는 것을 특징으로 한다. 먼저, 가수 분해되기 쉬운 저분자량 폴리락트산은 체내에서 서서히 분해되어, 약물을 서서히 방출하기 시작하고, 전체 플러그는 다공질 구조로 서서히 변화한다. 그 다음, 거의 가수 분해되지 않는 고분자량 폴리락트산이 서서히 분해된다. 가수 분해로 인해 생성되는 올리고머류와 모노머류는 기질로부터 다공질 구조를 통하여 순조롭게 방출되기 때문에, 약물의 방출은 플러그가 분해될 때까지 일정하게 조절될 수 있다.
고분자량 폴리락트산이라 함은 분자량(중량 평균, 이하 동일함)이 40,000 이상인 폴리락트산을 의미한다. 저분자량 폴리락트산이라 함은 분자량이 40,000 이하인 폴리락트산을 의미한다. 그러나, 분자량이 40,000인 폴리락트산을 고분자량 폴리락트산 및 저분자량 폴리락트산으로서 동시에 사용하는 것은 아니다. 고분자량 폴리락트산의 분자량의 상한을 특별히 한정할 필요는 없지만, 약물의 방출 기간, 즉 플러그의 분해 속도를 고려하면, 분자량이 1,000,000 이하인 것이 실용적이다. 저분자량 폴리락트산의 분자량의 하한도 특별히 한정할 필요는 없지만, 약물의 방출 속도를 고려하면, 분자량이 3,000 이상인 것이 실용적이다. 약물의 방출량은 사용된 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 각각의 분자량과 그 혼합비를 적절히 선택함으로써 조절될 수 있다.
장기간에 걸쳐서 약물을 방출시켜야 할 경우, 본 발명의 공막 플러그를 사용하는 것이 특히 적당하다. 방출 기간은 주로 사용된 고분자량 폴리락트산의 분자량에 기초하여 결정할 수 있다. 예를 들면, 분자량이 100,000 내지 200,000인 고분자량 폴리락트산을 주성분으로 사용하는 경우, 방출 기간은 약 반년 내지 1 년으로 조정할 수 있다. 분자량이 40,000 내지 100,000인 고분자량 폴리락트산을 주성분으로 사용하는 경우, 방출 기간은 약 수 주 내지 반년으로 조정할 수 있다. 분자량이 200,000 이상인 고분자량 폴리락트산을 사용한 경우, 플러그는 장기간 방출 지속성을 가질 수 있다. 고분자량 폴리락트산의 분자량은 약물의 가능한 함량과 유효 농도를 고려하여 선택한다.
저분자량 폴리락트산의 주된 역할은 플러그를 다공질로 만들고, 약물의 방출량이 일정하도록 조절하는 것이다. 이 효과는 주로 저분자량 폴리락트산의 혼합비에 좌우된다. 저분자량 폴리락트산의 혼합비가 너무 높을 경우, 약물의 초기 방출 속도가 높고, 장기간에 걸쳐서 약물의 방출을 일정하게 유지하기가 어렵다. 이와는 반대로, 혼합비가 너무 낮으면, 다공질 구조가 제대로 형성되지 않아서 가수 분해로 인해 생성된 올리고머류와 모노머류가 순조롭게 방출되지 않고, 플러그가 약물 방출의 최종 단계에서 일시에 분해되어 약물도 일시에 방출될 우려가 있다. 따라서, 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 혼합비는 통상 약 90/10 내지 약 50/50, 바람직하게는 약 90/10 내지 약 70/30, 가장 바람직하게는 약 80/20이다.
약물의 방출 기간 및 방출하고자 하는 약물의 양은 기본적으로 고분자량 폴리락트산의 분자량과 저분자량 폴리락트산의 혼합비에 의해 조절된다. 그러나, 약물의 방출 기간은 저분자량 폴리락트산의 분자량에도 의존한다. 저분자량 폴리락트산의 분자량을 줄이면, 약물의 방출 속도는 약간 높아진다. 이와 반대로, 분자량을 증가시키면, 약물의 방출 속도는 약간 저하된다. 따라서, 저분자량 폴리락트산의 분자량으로 방출 기간을 정밀하게 조정할 수 있다. 저분자량 폴리락트산의 분자량은 소정의 방출 기간에 따라서 적당하게 변경할 수 있다. 분자량은 통상적으로 3,000 내지 40,000 범위, 보다 바람직하게는 5,000 내지 20,000 범위에서 선택된다.
공막 플러그의 필수 요건인 물리적 강도에 관해서 말하자면, 폴리머의 분자량은 10,000 이상일 수 있다. 본 발명에서와 같이, 분자량이 40,000 이상인 고분자량 폴리락트산을 주성분으로 사용하면, 공막 플러그는 충분한 강도를 유지한다.
폴리락트산은 DL, L 또는 D 형일 수 있으며, DL 또는 L 형을 사용하는 것이 바람직하다.
공막 플러그는 미국 특허 제5,707,643호에 개시된 것들, 즉 헤드 부분과 샤프트 부분을 가진 못 모양의 것들과 본질적으로 동일한 형태와 크기를 가질 수 있다. 샤프트 부분의 끝은 예각형으로 형성될 수 있다.
공막 플러그는 여러 가지 초자체 망막 질환의 치료 또는 예방에 사용된다. 특정한 질환의 예로는 바이러스 또는 박테리아 감염, 신생 혈관 또는 망막 세포의 증식에 수반되는 증식성 초자체 망막증, 각종 원인으로 인한 망막 출혈, 망막 박리, 망막 아세포종 등이 있다. 망막 플러그에 함유시키고자 하는 약물에는 제한이 없으며, 질환에 따라 선택할 수 있다. 예를 들면, 바이러스 감염 치료를 위해서는 간시클로비르(ganciclovir)와 같은 항바이러스제가 사용된다. 독소루비신 염산염 등은 증식성 초자체 망막증을 치료하는 데 사용된다. 약물의 함량은 약물의 종류, 필수 유효 농도 및 방출 기간, 증후군 등에 따라 적당히 조정할 수 있다. 예를 들면, 간시클로비르의 함량은 1 내지 4 mg이 통상적이며, 1.5 내지 2.5 mg이 바람직하다. 본 발명의 공막 플러그의 중량은 약 8 내지 10 mg이며, 약물 함량은 서방(徐放) 효과와 치료에 필요한 양과의 균형을 고려하여 결정한다.
본 발명의 공막 플러그는 다수 개를 동시에 사용할 수 있다. 본 발명의 공막 플러그가 약물의 유효 농도를 유지할 수 없게 되면, 새 것으로 대체할 수 있다.
본 발명의 공막 플러그를 제조하는 데 있어서 특별한 기술은 필요하지 않다. 예를 들면, 공막 플러그는 고분자량 폴리락트산, 저분자량 폴리락트산 및 약물을 소정량의 아세트산과 같은 용매에 용해시키고, 그 용액을 동결 건조시킨 다음, 생성된 분말을 플러그로 성형함으로써 제조된다.
실시예 1(공막 플러그의 제조)
아세트산(10 ml) 중에 분자량이 130,000인 고분자량 폴리락트산(800 mg), 분자량이 5,000인 저분자량 폴리락트산(200 mg) 및 간시클로비르(250 mg)를 용해시켰다. 생성된 용액을 동결 건조시켜서 미분말을 얻었다. 이 미분말의 일부를 핫 플레이트 위에 놓고 목적하는 공막 플러그를 성형하였다. 간시클로비르 함량은 생성된 공막 플러그 1 개(약 1 mg)당 약 2 mg이었다.
실시예 1과 유사한 방법에 의해, 고분자량 폴리락트산의 분자량이 130,000, 70,000 또는 40,000이고, 저분자량 폴리락트산의 분자량이 3,000, 5,000, 10,000, 20,000 또는 40,000이며, 고분자량 폴리락트산/저분자량 폴리락트산의 비율이 90/10, 85/25, 80/20, 75/25, 70/30, 60/40 또는 50/50인 공막 플러그를 제조하였다. 간시클로비르 함량이 공막 플러그 1 개당 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg 또는 약 4 mg인 공막 플러그를 제조하였다.
실시예 2(용출 시험)
실시예 1에서 제조한 공막 플러그를 인산염 완충액(0.1 M, pH 7.4) 중에서 흔들어서 약물(간시클로비르)을 용출시켰다. 용출 매질을 소정의 간격을 두고 회수하고, 새로운 완충액으로 교체하였다. 254 nm에서의 용출 매질의 흡광도를 분광계로 측정하여 약물의 용출량을 측정하였다. 측정 결과는 도 1 내지 도 8에 나타내었다. 상기 용출 시험 중에 약물(간시클로비르)은 분해되지 않는다는 것이 확인되었다.
도 1 내지 도 8에 나타난 결과는 다음 사실을 교시한다.
1. 고분자량 폴리락트산(HPLA)과 저분자량 폴리락트산(LPLA)의 혼합비 변화에 관하여
1) HPLA와 LPLA의 혼합비가 95/5인 경우, 약물 방출의 말기에 약물은 급속하게 방출되며, 약물의 방출량은 약물 방출의 초기에서 말기까지 일정하게 유지되지 않는다. 즉, 방출량과 방출 기간은 선형 관계가 아니다.
2) HPLA와 LPLA의 혼합비가 95/10 내지 50/50인 경우, 약물의 급속 방출은 심지어 약물 방출의 말기에서도 거의 일어나지 않는다. 약물의 방출 속도는 약물 방출의 초기에서 약간 높지만, 방출량은 약물 방출의 중간에서 말기까지 거의 일정하게 유지된다. 특히, 혼합비가 80/20인 경우, 방출량과 방출 기간은 거의 선형 관계이다.
2. HPLA의 분자량 효과에 관하여
HPLA와 LPLA의 혼합비가 일정하고 LPLA의 분자량이 일정한 공막 플러그를 비교하여 보면, 약물 방출 기간은 HPLA의 분자량이 증가함에 따라서 길어진다. 예를 들어, 도 1과 도 5를 비교하여 보면, HPLA의 분자량이 130,000인 경우, 방출 기간은 약 300 일이다. 분자량이 70,000인 경우, 방출 기간은 약 200 일이다.
3. LPLA의 분자량 효과에 관하여
HPLA와 LPLA의 혼합비가 일정하고 HPLA의 분자량이 일정한 공막 플러그를 비교하여 보면, LPLA의 분자량이 증가함에 따라서 약물 방출 기간이 약간 길어진다. 예를 들어, 도 1과 도 4를 비교하여 보면, LPLA의 분자량이 5,000인 경우, 방출 기간은 약 300 일이다. 분자량이 40,000인 경우, 방출 기간은 약 350 내지 400 일이다.
본 발명은 초자체 망막 장해의 치료 또는 예방을 위한 신규한 조성물로 제조된 공막 플러그에 관한 것이다.
Claims (9)
- 분자량이 40,000 이상인 고분자량 폴리락트산과 분자량이 40,000 이하인 저분자량 폴리락트산의 혼합물로 형성되고, 초자체 망막 장해의 치료 또는 예방을 위한 약물을 함유하는 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 혼합비는 90/10 내지 50/50인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 혼합비는 90/10 내지 70/30인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 고분자량 폴리락트산과 저분자량 폴리락트산의 혼합비는 80/20인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 고분자량 폴리락트산의 분자량은 40,000 내지 200,000인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 저분자량 폴리락트산의 분자량은 3,000 내지 40,000인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 저분자량 폴리락트산의 분자량은 5,000 내지 20,000인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 제1항에 있어서, 약물은 항궤양제, 항바이러스제, 항염증제, 항진균제 또는 항균제인 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
- 분자량이 40,000 내지 200,000인 고분자량 폴리락트산과 분자량이 3,000 내지 40,000인 저분자량 폴리락트산을 90/10 내지 50/50의 혼합비로 혼합한 혼합물로 성형되고, 초자체 장해의 치료 또는 예방을 위한 약물을 함유하는 공막 플러그로서, 그 형상이 헤드 부분과 샤프트 부분을 가진 못 모양이고, 상기 샤프트 부분의 끝은 예각형으로 성형되는 것을 특징으로 하는 공막 플러그.
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