CN1304062C - 输送和释放药物活性剂的植入物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及植入物，其包含(a)通式(I)的聚合物为植入物基质材料，其中n是2到无穷大，R1到R6可相同或不同，代表卤烷氧基，烷氧基，烷基磺酰基，二烷基氨基，芳氧基，含有氮原子作为杂原子的杂环烷基，杂芳基，及至少一个卤素取代基。(b)至少一种药物活性剂结合到基质材料中，本发明也涉及制备植入物的方法，及具有式(I)的聚合物和药物活性剂的混合物用于制备植入物形式的药物组合物用以治疗在病人中移植所述植入物所带来的不良反应的用途。

Description

输送和释放药物活性剂的植入物及其制备方法
本发明涉及一种用于输送和释放药物活性剂的植入物，及其制备方法。
人工植入物所带来的最严重的病发症就是在植入物表面血小板沉积的增加。更进一步的，Vis-à-vis细菌、巨噬细胞、蛋白质沉积在植入物的表面，起了非常重要的作用。因为植入物在机体内的过程中，这些沉积物是导致机体免疫系统过敏和反应的主要原因。这些改变是肉眼所见的，例如，出现感染，当植入物是心脏支架时，支架导致了细胞和内膜的增生，这对于血管的更新是阻碍。通常情况下，这种现象称为再狭窄。在其它不同于支架的植入物中，上述现象的存在也导致了治疗的必要，例如，采用抗生素治疗。
在各种植入体、导管和其它医疗器械的表面施用双三氟乙氧基聚磷腈涂层，前面所说的那些不良反应和感染可以充分被抑制。特别的，植入体表面的溶血性和血栓形成得到改善。通过对植入体表面蛋白的可逆性重吸收，上述材料首先对植入体起到了被动的保护作用。虽然这层涂层材料具有很好的生物相溶性，但是仍然不能克服不希望存在的细胞增生问题，从这个角度说，上述材料涂敷在植入体表面治疗的方法是失败的。
特别对于植入体是血管和心脏的支架来说，上述材料的优点是在体外试验和兔子动物实验中显著地改善植入体如钢、镍钛表面的生物相溶性和溶血性。在涂层中加入治疗剂预防再狭窄也是得到医学证实了的。
另外，其它表面涂层的治疗方案用于改善植入体特别是心脏支架的表面和相溶性。在这里，是通过使用植入物涂层来改善植入物表面，涂层可以是：碳化硅，碳化硅，金，或其它金属，或硬材料，或有机分子，例如聚甲基丙烯酸酯，或类似蛋白质的物质，或细胞的组分，例如磷酰基维生素B复合体，或一系列多氟化物质。
过去这些涂层只能显出有限的活性，最近有了一些新的发展，涂层中包括生物可降解组分，例如：聚交酯，一些治疗组分，例如：雷帕酶素，紫杉醇或其它药物成分。也有一些其它的材料同样适用于作涂层，但是由于这些化合物和药物活性剂的盖仑氏制剂的物理化学性质，使这些材料可能应用的领域受到了限制。
非常有限的材料(大约1cm2的支架表面积涂层的最大的厚度约为5μm)与治疗剂的结合能达到释放活性治疗剂几星期以上。这是由涂层中的降解组分所决定的。即使是生物可降解涂层，其释放的药物活性剂也是有限的。当释放完药物分子后，降解的涂层所带来的不良反应也就出现了。
在现有技术中，很多种材料被人们知道并研究，这些材料可以用来制作植入体，和制作适合的、含有前面提到的有限药物活性剂的涂层。例如，在专利WO 98/56312中提到的可扩张的e-PTFE壳，可制作为植入物。药物活性组分可以加入到壳中。其它像这样的应用在专利EP-A-0 810 845，专利US 4,883,699，专利US 4,991,691中都被引用。其它的聚合物也能作为植入物，例如水解聚丙烯腈(专利US4,480,642)，亲水的聚醚(专利US 4,798,876)，聚二芳基胺酯(专利US 4,424,395)，另外，众多的水凝胶也能用于同样的目的。潜在的合适的聚合物还可以拓展到聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯酸(PVA)，聚氧化乙烯(PEO)和聚甲基丙烯酸-2-羟乙酯P(HEMA)。还有一些文献记载了一些可能的材料，如聚胺酯，聚乙烯，聚丙烯，这些聚合物的混合物也是可以的。专利EP-A-0 804 909提到的材料也适合做包含药物活性剂的涂层。这些物质的是不同的，有的更适合做包含药物活性剂的涂层，有的稍差一些。举例来说，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)具有高度的溶解性，能够很迅速的释放所结合的药物活性剂，但是对于像心脏支架这样植入物来说，快速释放药物并不是希望看到的，一个持续，线性，长时间的释放速度是理想的。
聚磷腈已经被证实可以用于做植入物，并且可以改善植入物表面的性质。在现有的文献中，几个聚磷腈的例子是被证实有很好的生物相溶性，特别是溶血性(DE 19613048)。当增加了聚磷腈氟化比例的时候，这些性质依然保持。另外，当提高了氟化程度和增加了支链的长度的时候，这些聚合物的弹性增加。但是，增加支链的长度并不能改善生物性和治疗剂的性质。
一些支链被药物活性剂取代的材料已经为人们所知。例如，顺铂衍生物，和其它可以被可降解聚合物释放的材料。氟衍生物已经为人们知道并研究(Allcock et al，Phosphorous and Nitrogen compounds，Academic Press，1972)特别是各种三氟乙氧基衍生物由于其良好的物理和化学性质而受到青睐。类似的，各种全氟化物也是被研究证实的材料。虽然这些材料是已知的可以改善植入物或体内其它治疗性器械的生物相溶性，但是这些材料并不理想，因为它们没有生物活性，不能持续较长的时间，或它们不能降解。进一步的，一些文献中记载了通过对聚合物的部分取代，通常最少大于5％，来改善前面提到的聚合物的性质(改善弹性)。这是因为中间体(聚二氯磷腈)强烈的水解和支化倾向使主链支化引起的。因此仅可能实现取代度的降低，其由相对较高的氯含量表征(在最后阶段大于0.05％)。
聚合物聚双三氟乙氧基磷腈(PTFEP)作为填充材料具有很好的抗血栓形成的特性。(cf，Tur，“Untersuchungen zur Thrombenresistenzvon Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen]”und Holleman Wiberg，“stickstoff-Zusammensetzungen des Phosphors”，Lehrbuch derAnorganischen Chemie，666-669，91.-100.edition，Walter-de-Gruyter，1985，and Tur，Vinogradova，“Entwicklungstendenzen beipolymeranalogen Umsetzungen von Polyphosphazen”，Acta Polymerica39，424-429，Nr.8，1988)，在专利(DE196 13 048)提到全氟化物和聚磷腈可以作为植入物的涂层。特别是作为心脏植入物的涂层，但是，这些材料并不具备当用做基质材料和填充材料(例如，结构构成材料)时所需要的机械性能，以及结合治疗活性剂达到所需要的释放速率。
本发明所需要解决的技术问题是提供一种能够安全输送和恒定释放药物活性成分(例如，恒定释放活性剂)到体内的，并能够释放足够时间的植入物。这种植入物在治疗中能够起到局部机械支撑作用和释放药物活性作用，植入物的例子特别是导管。解决上述问题的方法具体记载在实施例中，并在权利要求中概括。
特别的，本申请提供一种植入物包括：
(a)一种具有式(I)分子式的聚合物作为植入物的基质材料(或填充材料)，
其中n代表2到无穷大，优选至少10,000，更优选10,000-100,000，最优选15,000-20,000。在重复单元中，R1到R6是相同或不同，代表卤烷氧基，烷氧基，烷基磺酰基，二烷基氨基，芳氧基基团，含有氮原子作为杂原子的杂环烷基基团，杂芳基基团，及至少一个卤素取代基；和
(b)至少一种药物活性剂结合到基质材料中。
令人惊奇的是，聚磷腈的物理性质和缺点都被加入了至少一种药物活性剂而被改善了。也就是说，如上定义的特别的聚磷腈在加入了至少一种药物活性剂后，存在某些机械特点能够用来做输送和/或恒定释放药物活性剂的基质材料，也可以起到局部机械支撑作用，例如可以制作为导管，心脏的支架。
在上下文中，强调具有式(I)分子式的聚合物和药物活性剂的混合物并不是作为植入物的涂层，而是作为基质材料或填充材料构成了(整个)植入物的结构。
根据本申请最佳实施例的记载，植入物包括(a)式(I)聚合物作为基质材料，和(b)至少一种药物活性剂结合在基质材料中，如下所述。
术语“基质材料”和“填充材料”在这里是指构成植入体的材料，植入物例如支架，其包含式(I)聚合物作为基质材料。在本申请中基质材料不是构成植入物的涂层的要素，而是构成植入体本身。
在本申请中，药物活性剂可以以任何形式与植入体聚合物式(I)结合。例如，可以分子或极小或微胶囊的形式与聚合物结合，以至于治疗剂能够有目的、规律的方式释放，特别优选药物活性剂与聚合物构成均一和稳定的混合物，以保证药物恒定释放一个较为长的时间。
“植入物”包括何形式的适合的植入物，特别是指直接接触病人肌体组织或体液的植入物。所述的植入物可以是胸，鼻，耳，骨钉，骨螺丝，骨板，人造膀胱，人造软骨，牙科植入物，人造骨，例如人造髋骨，髋关节，人造食道，人造气管，人造(动脉和静脉)血管，支架例如尿道支架和心脏血管支架，导管，例如，导尿管和心脏导管，心脏血管搭桥，贴膏剂，皮肤移植物，前列腺增生治疗用植物，单元，如消化道，前列腺，尿道，保护神经，神经纤维的材料。本发明的最佳植入物是支架，特别是心脏血管或尿道支架。
式(I)聚合物中R1～R6中的至少一个取代基是烷氧基，可以被至少一个卤原子取代，例如是氟。
式(I)聚合物中，卤烷氧基的，烷氧基的，烷基磺酰基，二烷基氨基中的烷基是直链或支链烷基，具有1-20个碳原子。可以被至少一个卤素取代，例如是氟。
卤素烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基，其优选至少被一个氟原子取代。2，2，2-三氟乙氧基是最优选的。
烷基磺酰基选自甲基磺酰基，乙基磺酰基，丙基磺酰基，丁基磺酰基。
二烷基氨基选自二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二丁基氨基。
芳氧基中的芳基是有一个或多个芳环，其中的芳基可以被前面所述的至少一个烷基所取代。
芳氧基是苯氧基和萘氧基衍生物。
杂环烷基是3-7个碳原子的环，至少一个杂原子是氮原子。杂环烷基可以被至少一个前面所述的烷基所取代。杂环烷基是哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基，吗啉基及其衍生物。
杂芳基是至少有一个氮原子取代的一个或多个芳环。杂芳基可以被前面所述的烷基所取代，杂芳基可以是吡咯基，嘧啶基，吡啶基，异喹啉基，喹啉基及其衍生物。
卤素取代是任何合适的、本领域技术人员都知道的卤取代。较佳的卤素取代实施例是对三氟乙氧基取代，最佳的实施例是2，2，2-三氟乙氧基。
本申请的较佳的实施例中聚合物是聚双三氟乙氧基磷腈(PTFEP)，如下分子式：
-[N＝P(OCH2CF3)2]m-其中m是2到无穷大，优选50,000，最优选50,000-60,000。
植入体中的药物活性因子并没有特别的限制，优选有机(低或高分子重量)化合物。特别是抗有丝分裂因子，如抑制细胞生长剂(雷怕霉素，派克利太素，紫杉醇等)，PDGF-抑制剂，(如tyrphostins等)，Raf-1激酶抑制剂，integrin blockade leukocytes单克隆抗体，抗过敏剂，(例如质粒DNA，抗过敏-DNA等)，过氧化物岐化酶，自由基捕获剂(例如，普罗布考等)，类固醇，他汀，(例如西伐他汀)，皮质类固醇(例如甲氨蝶呤，地塞米松，甲强龙(sic)等)，腺苷酸环化酶抑制剂(例如佛司可林等)，生长激素抑制剂类似物(例如angiopeptin)，抗血栓剂(例如阿加曲班等)，给电子的氮氧化物，糖蛋白II a/IIIb受体拮抗剂(例如尿激酶衍生物，阿昔单抗，替罗非班等)，抗血栓形成剂(例如活性蛋白C，PEG-水蛭素，前列腺素类似物等)，血管内皮生长素(VEGF)，曲匹地尔等，或上述这些活性剂的混合物。本申请优选实施例中的药物活性剂是他克莫斯，genexol，派克利太素，紫杉醇(cf.R.T.Liggins.W.L.Hunter and H.M.Burt，Journalof Pharmaceutical Sciences Vol.86.No.12，1997)。将所述药物活性剂(单独或混合)，与式(I)的聚合物例如聚双三氟乙氧基磷腈结合，就能得到均一、稳定的混合物。
药物活性物质在植入物中的比例越高越好，这样能更有效地实施治疗，例如预防再狭窄等并发症。式(I)聚合物与药物活性剂的比例是约50∶1到约1∶1，优选约10∶1到约1∶1，更优选约5∶1到约1∶1。在本文中，优选聚合物与药物活性因子是易混合的，这样能得到均一、稳定的基质材料，而不至于产生分离相。
在本申请优选的支架形式的植入物中，聚双三氟乙氧基磷腈(PTFEP)作为支架基质材料，并结合药物活性剂。
药物活性剂的释放受到式(I)聚合物与药物活性剂结合的影响，目的是药物释放的速度显著减低，药物释放时间持续、充分的时间如几个月，而不必因为增加的剂量损害周围组织细胞。
式(I)聚合物与至少一种治疗活性剂形成均一的，稳定的混合物，可以使得活性剂有一个持续的释放速度。通过调整合适的式(I)聚合物与治疗活性剂的量，使得式(I)聚合物与活性剂之间不分离，这样就可以达到“式(I)聚合物与至少一种活性剂形成均一的，稳定的混合物”的目的，得到合适的式(I)聚合物与活性剂的配比对于本领域技术人员来说是能够做到的。
进一步的，断裂伸长率优选至少150％。也就是说通过调整式(I)聚合物与治疗活性剂的混合比例来得到至少150％的断裂伸长率。
本申请提供如何制备前述植入物的方法，包括以下步骤：
(a)混合前述式(I)聚合物和前面所提到至少一种药物活性剂。
(b)将(a)步骤中的混合物制备为需要的形式。
混合的步骤是将式(I)聚合物和至少一种药物活性剂的混合物融化，或溶解在溶剂中，合适的溶剂选自极性惰性溶剂如酯(例如乙烷基醋酸酯，丙烷基醋酸酯，丁烷基醋酸酯，乙基丙酸酯，乙基丁酸酯等)，酮(例如丙酮，乙基甲基酮等)，氨基化合物(例如二甲基甲酰胺等)，亚砜(例如DMSO等)，磺酸(例如磺酸盐等)，乙基醋酸酯是优选的。
在溶液中预混合物质，然后结晶和压缩也是可以的。
将混合物制备为理想的形式(最后的形式)，优选支架，其是经过了高度压缩(高度-压实)或被挤出的。
本申请的植入物可以用于血管，下尿道，骨，治疗神经和神经纤维，消化道，皮肤或皮下，胸部，膀胱，前列腺，动脉或静脉，还可以用于牙科或骨植入物，如骨钉，骨板和骨螺丝。
本申请进一步提供包含前述聚合物和药物活性剂的混合物用于制备植入物形式的组合物(盖仑制剂)用来治疗移植所带来的不良反应的用途。
下面的非限制性实施例将说明本申请。实施例1和2涉及厚膜，模拟本申请定义的植入物的基质材料。
实施例1
polyzene-F，是聚双三氟乙氧基磷腈(PTFEP)，其和药物活性剂以一个合适的比例在溶剂乙基醋酸酯中混合。出于实验目的，混合物被铸成膜形状，以便来测定断裂伸长率。
基质材料(包含式(I)聚合物和药物治疗剂)断裂伸长率测量是将铸成膜状(下面描述特别的模具)，与Starannikova，L.E.，et al.Vysokomolekulyamye-Soedineniya，Ser.A&B，36(11)：1906”记载的测量方法一致。
不锈钢的膜具大小是7×1×50mm，将式任何浓度的(I)聚合物，药物活性剂，乙基醋酸酯的混合物溶液填充到模具中，然后干燥。测量膜的长度，将膜拉伸至断裂的一刻。百分数是指拉伸至断裂的那一刻的长度相对于原始膜的长度的比。
评价结果与相关的性质的关系总结在表1和表2中。
表1(紫杉醇作为活性因子)
  混合物的组分   断裂伸长率   膜的质地
  没有活性因子，20mgpolyzene-F，1ml乙基醋酸酯   300％   均一
  2mg紫杉醇，18mgpolyzene-F，1ml乙基醋酸酯   220％   均一
  5mg紫杉醇，15mgpolyzene-F，1ml乙基醋酸酯   160％   均一
表2(他克莫司作为活性因子)
  混合物的组分   断裂伸长率   膜的质地
  没有活性因子，20mgpolyzene-F，1ml乙基醋酸酯   300％   均一
  2mg紫杉醇，18mgpolyzene-F，1ml乙基醋酸酯   212％   均一
  5mg紫杉醇，15mgpolyzene-F，1ml乙基醋酸酯   190％   均一
实施例2
表3显示了包含紫杉醇和聚双三氟乙氧基磷腈(PTFEP)的膜的配比。是将含有紫杉醇，聚双三氟乙氧基磷腈(PTFEP)，乙基醋酸酯的溶液浸润到培养基上，或旋转涂敷，形成膜。膜的厚度约为0.3～1.0μm，涂层的单位面积各组分的重量列于表3中。
为了测量药物的数量，药物浓度的增加采用uv-vis分光镜闭环集合测量一周的时间。
表3
  PTFEP涂层(μg/cm2)   紫杉醇量(μg/cm2)   药物释放
  175   大约75   初始突释效应，12小时后，恒定释放。
  150   大约50   初始突释效应，12小时后，恒定释放。
  125   大约42   初始突释效应，12小时后，恒定释放。
  75   大约32   初始突释效应，12小时后，恒定释放。
我们可以从上述实验中得出结论，当初始突释效应(持续大约12小时)紫杉醇呈线性释放。简单的测量方法就可以测量分别的释放速度在约0.1-3.3μg/ml/每周，这取决于最初各组分的比例。

Claims (9)

1.一种植入物，其包含：
(a)通式(I)的聚合物作为植入物的基质材料：
Figure C038159280002C1
n是2到无穷，R1～R6可相同或不同，选自卤烷氧基，烷氧基，烷基磺酰基，二烷基氨基，芳氧基，具有氮杂原子的杂环烷基，具有氮杂原子的杂芳基，和卤素取代基；及
(b)至少一种药物活性剂结合到基质材料中。
2.如权利要求1的植入物，植入物的形式是支架。
3.如权利要求1的植入物，其中式(I)聚合物与药物活性剂的重量比是10∶1到1∶1
4.如权利要求1的植入物，其中聚合物式(I)中n至少是10,000。
5.一种制备权利要求1的植入物的方法：包括以下步骤：
(a)混合由通式(I)的聚合物和至少一种药物活性剂形成的基质材料，
其中n是2到无穷大，R1到R6可相同或不同，选自卤烷氧基，烷氧基，烷基磺酰基，二烷基氨基，芳氧基，具有氮杂原子的杂环烷基，具有氮杂原子的杂芳基，及卤素取代基，
(b)将步骤(a)中的混合物制成植入物。
6.如权利要求5的方法，其中混合是在熔融状态或溶液下进行的。
7.权利要求6的方法，其中将混合物制成植入物的步骤利用高压或熔体挤出进行。
8.权利要求5的方法，其中植入物的形式为支架。
9.权利要求1的通式(I)的聚合物在制备如权利要求1所述的用于治疗病人中移植所述的植入物带来不良反应的植入物中的用途。
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