JP2022501365A - ドラッグデリバリーのための多孔質生体吸収性放射線不透過性塞栓ミクロスフェア - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年8月20日に出願された米国仮出願第62/734,067号および2018年11月14日に出願された米国仮出願第62/767,293号に優先権の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本開示の実施形態は、一般的な塞栓性動脈インターベンションのための方法、材料およびデバイスに関し、より詳細には、放射線不透過性の生体吸収性ミクロスフェアによる標的組織における血液循環の時間制御された塞栓閉塞のための方法およびデバイスに関する。
マイクロビーズには、その機能的挙動に大きな影響を与える複数のパラメータがある。これらのパラメータの多くは相互に関連しており、主としてポリマー材料の組成によって規定されている。それらの中で最も重要なパラメータは、放射線不透過性、生分解性、物理的取扱いの容易さ、浮力、最適化された機械的挙動(圧縮性および回復力)、流体力学、および閉塞挙動である。
本明細書に明示された実施形態の上述の特徴および他の特徴は、実施形態の図を参照して以下に記載される。例示された実施形態は、実施形態を例示することを意図しているが、限定することを意図していない。
本開示の態様によれば、特定の実施形態は、以下を含む少なくとも1つの放射線不透過性ヨウ素含有成分および少なくとも1つのゴム成分から合成される共重合体材料で構成される塞栓球状放射線不透過性微粒子であって、得られるポリマーにおけるこれらの組み合わせが望ましい特性の組み合わせを提供する。
本明細書で使用される項目の見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
マイクロビーズの実施形態の放射線不透過性は、1種以上のハロゲン含有モノマーを取り込むことによって提供される。マイクロビーズの放射線不透過性は、共重合体中の放射線不透過性成分の量を変化させることによって調節することができる。上述のように、本開示のマイクロビーズの放射線不透過性は、標的位置におけるビーズの正確な位置決めを可能にし、塞栓形成の「終点」を決定することを可能にする。
本開示の態様を有するあるマイクロビーズ実施形態は、少なくとも2つの異なる生分解性成分−ハロゲン含有モノマーに基づく放射線不透過性成分および生理学的温度未満(約37℃未満)のガラス転移温度を有するエラストマー成分から構成される共重合体を含む。この成分は、「ゴム成分」、「ソフト成分」などとも呼ばれることがある。
いくつかの例において、本明細書に記載される実施形態は、共重合体材料の共重合体鎖に沿った結合における加水分解および/又は熱分解に対して異なる親和性を有する化学結合を含み、そのような違いが本開示の共重合体材料の実施形態のいくつかの異なる特性に影響を及ぼす可能性があることを含む。
本開示のマイクロビーズ実施形態の分解は、大部分が取り込まれた速分解性の化学結合の量に依存して、数時間から数カ月、又は数年まで調整することができる。ある実施形態において、共重合体のモノマー単位は、加水分解および熱分解に対する感受性の程度が異なる少なくとも2つの異なるタイプの化学結合によって連結される。
いくつかの実施形態において、マイクロヘッドの多孔性は組成変化およびビーズ形成条件によって調整され得る。マイクロビーズは、多孔性を有しない、あるいは実質的に内部に多孔性を有するように調製され得る。具体的な調製は、以下の実施例7および8に記載されている。
ある程度の多孔性の導入は、ポリマー配合物にヨウ素を含めるとその密度が増加するため、本開示の態様を有する放射線不透過性マイクロビーズに特に有用である。多孔性の導入は、マイクロビーズの浮力を実質的に増大させ、したがって、マイクロビーズへの多孔性の導入は、ヨウ素の密度効果を相殺するために使用することができる。バランスのとれた浮力は、マイクロビーズの送達可能性を改善し、迅速な沈降を避けるために役立つ。
本開示のマイクロビーズの実施形態は、水性流体への応答を遅らせるために、乾燥状態で製造され得る。水、対照液(contrast)又は水−対照液に接触すると、マイクロビーズは速やかに水を吸収し、膨潤するように構成され得る。初期の高速膨潤(1〜3分)の後、微粒子の密度は、特に多孔質ビーズの場合、乾燥ビーズの密度より実質的に低くなる。例えば、例示的なマイクロビーズとして、乾燥形態(図4および6)および水和形態(図5A、5B、7Aおよび7B)が示されている。
本開示の塞栓材料は、直径30μm〜約1500μmの乾燥微球に形成されることがある。解剖学的構造に応じて、様々な用途で、様々なサイズのビーズが必要となる。ミクロスフェアのサイズは、解剖学的適合性、流体力学、送達可能性および閉塞レベルにとって極めて重要である。本開示のマイクロビーズは、狭い又は広いサイズ範囲で製造され得る。より小さなミクロスフェアは通常、血管の深部に浸透し、より大きなサイズのミクロスフェアは血管を塞ぎ、より小さなビーズの浸透を防ぐ機会がより多い。例えば、図3〜図7A−7Bは、本明細書に記載されるいくつかの実施形態のスケールを有する画像を提示している。
マイクロビーズの圧縮性および回復力は、送達手法にとって極めて重要であり、マイクロカテーテルを通しての移動中にマイクロビーズが圧縮されるが、カテーテルからの注入後にその元のサイズに速やかに回復する。
一般に、放射線不透過性成分の%含有量が増加すると、放射線不透過性が増加するだけでなく、構造的剛性および劣化時間が増加する。これにより圧縮率が低下する可能性がある。
本開示は、また、内部および外部に多孔性を有する球形、放射線不透過性、生分解性、圧縮性、回復性の微粒子を作製する方法を提供する。微粒子の多孔性は、予め取り込まれた、容易に加水分解可能又は熱不安定な化学結合の分解によりマイクロビーズ調製中に形成される二酸化炭素ガスの形成によって作製される。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性の生分解性マイクロビーズは、塞栓性インプラントの部位で放出され得る少なくとも1つの薬物又は医薬品を含む。本明細書中で使用される「薬物」という用語は、限定されるものではなく、低分子化合物および高分子組成物又は生物学的薬剤のいずれか又は両方を含み得ることから、「薬物」という用語は、医学において一般に知られているような「治療薬」を包含することを広く意図している。
本明細書に記載される塞栓療法製品および方法の1つの実施形態によれば、ポリマーは、選択された治療効果を発揮するのに十分な少なくとも1つの治療薬(例えば、医薬および/又は生物学的薬剤)の有効量で処方され得る。
1)本明細書中で使用される「生体子」であって、自然発生又は組換え生物、抗体、組織又は細胞株、又はそのような分子の合成同族体によって産生および精製された生物学的に活性なペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、又は核酸を包含するもの;
2)本明細書中で使用される「遺伝物質」であって、核酸(デオキシリボ核酸(DNA)又はリボ核酸(RNA)のいずれか)、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節因子遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子補体、ゲノム、遺伝コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソーム染色体外遺伝因子、プラスマゲン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子変異、遺伝子配列、エキソン、イントロンを包含するもの;
3)操作を受けた細胞、組織又は器官などの、本明細書で使用される「加工生物学的製剤」。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性、生体吸収性の塞栓マイクロビーズは、エンドユーザー(例えば、治療医)に供給されるように、薬物又は治療薬の内容物があらかじめ組み込まれている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるマイクロビーズは、エンドユーザーによる治療薬の適用による使用時に、薬物又は治療薬を組み込むように構成されている(例えば、いわゆる「ベッドサイド」で治療専門家によりマイクロビーズの実施形態に注入された治療薬)。あるいは、該実施形態は、薬物又は治療薬の適用なし(例えば、「素(plain)」又は「穏和な(bland)」マイクロビーズ)で、塞栓効果を達成するためにのみ使用されることを意図したマイクロビーズも含む。
薬物又は他の治療薬の非限定的な例としては、以下が挙げられる:
A. シスプラチン−肺がん、卵巣がん、がん腫、乳がん、脳腫瘍などによく用いられる。シスプラチンはDNA複製を妨げるようにDNAに結合し、ミトコンドリアの酸化ストレスを増加させながらアポトーシスを引き起こす。シスプラチンは標的細胞の複製状態にかかわらず有効である。
B. ドキソルビシン−乳がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、甲状腺がん、骨髄腫、肉腫などによく用いられる。ドキソルビシンはTOPII(トポイソメラーゼII)を介したDNA修復を妨害し、膜を損傷するフリーラジカルを生成して、一般に複製細胞を標的とする。
C. シクロホスファミド−抗血管新生薬として、また、とりわけ免疫療法のためにペプチドがんワクチンと併用されることが多い。シクロホスファミドは、複製状態にかかわらず細胞を標的とする。
D. パクリタキセル−乳がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、非小細胞肺がん、頭部がん、頸部がんなどに用いられる。パクリタキセルはチューブリン構造を適所に固定することによって作用し、有糸分裂を障害する。
E. オキサリプラチン−特に大腸がんおよび卵巣がんに用いられ、一般に5−フルオロウラシルと併用される。オキサリプラチンはDNAとタンパク質を架橋することによって作用する。
F. 5−フルオロウラシル(5-Fluororcil)−とりわけ大腸がんや固形がんに用いられ、効果を高めるためにロイコボリンと併用されることがある。5−フルオロウラシルは、RNA合成を混乱させることによって作用する。
G. ニボルマブ/ペンブロリズマブ− IgG4イソタイプの抗体で、がん細胞の保護メカニズムを遮断し、免疫システムがそのがん細胞を破壊することを可能にする。中でもメラノーマや非小細胞肺がんに用いられる。
H. イピリムマブ−免疫系をダウンレギュレートするタンパク質受容体であるCTLA−4を標的にして免疫系を活性化する働きをするモノクローナル抗体。これは、メラノーマの治療に使用することが承認されている癌免疫療法である。
I. インターロイキン−2(IL−2)−免疫系を刺激してがんを攻撃させる生物学的反応修飾物質とサイトカイン。腎細胞癌やメラノーマに用いられる。
ある実施態様において、共重合体材料は、放射線不透過性および/又はゴム成分のいずれか又は両方のサブユニットを連結するカーボネート結合の生成によって合成される。これは、例えば、重合反応物としてトリホスゲン(TP)を使用することによって達成することができ、それによって、TPは、反応混合物中のそれぞれのモノマー又はオリゴマーのカルボニル基およびヒドロキシ基に作用する。一般的には、このようなポリマー鎖のカーボネート結合は、生理的条件下では加水分解に対して比較的安定である。特定の実施形態において、共重合体はPrD−diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の両方を含む。以下の実施例1は、このような共重合体を調製する一般的な方法を例示する。この実施例では、反応物として過剰のトリホスゲン(TP)を用いてカーボネート結合をつくる。
ある実施態様において、共重合体材料は、放射線不透過性および/又はゴム成分のいずれか又は両方のサブユニットを連結するオキサリルエステル又はオキサレート結合の生成によって合成される。たとえば、塩化オキサリルを重合反応剤として用いると、塩化オキサリルは反応混合物中の各モノマー又はオリゴマーのカルボニル基およびヒドロキシ基に作用する。以下の実施例2は、このような共重合体を調製する一般的な方法を記載する。ある例では、このようなポリマー鎖のオキサレート結合は加水分解に対して比較的脆弱である。
いくつかの実施形態において、重合スキームは、塞栓マイクロビーズを形成する材料の共重合体鎖におけるカーボネート結合およびオキサレート結合の両方の混合物を作り出すように構成されている。以下に記載する混合物の詳細は、マイクロビーズの生分解特性を治療上の必要条件に合わせ、適合させることを可能にする。
様々なマイクロビーズの実施形態において、ポリマー材料の合成は、カーボネート結合とオキサレート結合のさまざま配置と頻度により、共重合体材料を作成するために、いくつかの異なるタイミングの方式又は戦略のうちの1つを有しうる。各結合型の頻度(カーボネートの%対オキサレートの%)、および共重合体の変化に沿ったカーボネート結合とオキサレート結合のパターン又は配置の両方が、共重合体原料の特性に影響を及ぼす可能性がある。
(a)同時添加(例えば、実施例3)−トリホスゲン(TP)および塩化オキサリル反応剤溶液の全部をほぼ同時に反応混合物に加え、それぞれの前駆体モノマー又はオリゴマーとの反応を同時に進行させる。同時に付加すると、共重合鎖に沿ってより速い加水分解可能な化学結合とより遅い加水分解可能な化学結合が比較的均等に分布することになる。加水分解性の高い化学結合がこのように均等に分布していると、マイクロビーズが均一に分解される。
(b)逐次添加(例えば、実施例4)−トリホスゲン(TP)および塩化オキサリル反応剤溶液の一方を選択して、まず反応混合物に加え、反応が完全又はほぼ完了するまで反応させた後、もう一方を添加して反応させる。この連続的あるいは逐次的な縮合の様式により、加水分解性の高い化学結合をもつブロックが形成され、共重合体鎖に沿ってより遅い加水分解性の化学結合でブロックされる。得られる共重合体のブロッキングは、マイクロビーズの少なくとも二工程の分解をもたらす。
(c)交互添加(例えば、実施例5)−反応剤溶液の各部分を所望数のサブ部分(例えば、20のサブ部分)に細分化する連続スキームのバリエーションであり、次いで、全てのサブ部分が添加され、反応するまで、添加の間の適切な反応時間とともに、サブ部分を交互に追加する。異なるカップリング剤のこの交互添加は、より速い加水分解可能な化学結合とより遅い加水分解可能な化学結合の比較的小さなブロックの形成をもたらす。非常に、そしてより遅い加水分解が可能な化学結合の小ブロックの交互分布は、マイクロビーズの分解動態(degradation kinetics)に影響を及ぼし、分解速度の調整を可能にする。
実施例1−6に記載されたような精製された共重合体材料は、様々な方法によりマイクロビーズに形成され得る。
本明細書に記載されているマイクロビーズの実施形態は、他の特性の中でも圧縮性と浮力の両方に寄与する実質的な多孔性を有する。実施形態はまた、内部および外部の多孔性(外部の多孔性は、マイクロビーズ表面に開口する細孔を意味する)を有する、球形、放射線不透過性、生分解性、圧縮性、回復性の微粒子を作製する方法を含む。
実施形態では、マイクロビーズの多孔性は、予め取り込まれた容易に加水分解可能な又は熱的に不安定な化学結合(例えばオキサレート結合)の分解によりマイクロビーズ調製中に形成される二酸化炭素ガスの形成によって作り出される。
拡散。本明細書に記載されるように、本明細書に記載されるマイクロビーズの実施形態は、二酸化炭素が生成される反応において沈殿され得、ガスが充填された細孔をもたらす。反応条件によっては、細孔が相互に連結してスポンジ状の多孔性をつくることがある。
実施例11において、生物学的薬剤は、マイクロビーズ実施形態中にカプセル化され、腫瘍および他の解剖学的構造に生物学的薬剤を送達するマイクロビーズの能力を実証する。この場合、生物学的製剤は、生物学的製剤および/又は大分子製剤に適したモデルである牛血清アルブミン(BSA)である。前述のように、腫瘍の治療では免疫学的薬剤(例えば、ニボルマブ/ペムブロリズマブ、イピリムマブ、およびインターロイキン−2など)が重要である。
マイクロビーズの実施形態は、架橋共重合体材料を含むことができる。図11は、架橋ポリマーを含むマイクロビーズの実施形態を作製するための反応スキームを示し、それにより、共重合体が潜在的に架橋性を有するHEMA又はHEMA様の架橋基を含むペンダント基を有するように調製される。プレフォームマイクロビーズの形成に続いて、フリーラジカル開始剤の適用により架橋が誘導される。
また、純粋にカーボネート結合で構成される共重合体と純粋にオキサレート結合で構成される共重合体の混合物(又はブレンド)からマイクロビーズを作製することもできた。共重合体のブレンドの場合、分解は二段階プロセスとなる。オキサレート結合をもつ共重合体がまず分解し、これがマイクロビーズの物理的構造を変化させ、後の段階でカーボネート結合をもつ共重合体の分解を促進することになる。マイクロビーズの加水分解速度と各分解工程の持続時間は、オキサリル結合を有する共重合体とカーボネート結合を有する共重合体の異なる比率で組み込むことにより調節できた。以下の実施例8を参照。
式#1:オキサレート結合を100%有する、共重合体70%PrD−diI2DAT−co−30%PEG1k。
式#2:カーボネート結合を80%、オキサレート結合を20%有する、共重合体40%PrD−di2DAT−co−30%PEG400−co−30%PCL1.25k。
式#3:カーボネート結合を80%、オキサレート結合を20%有する、共重合体40%PrD−diI2DAT−co−30%PEG1k−co−30%PCL1.25k。
式#4:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1K。
式#5:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1Kと、オキサレート結合を100%有する、共重合体50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1kとのブレンド、50/50%w/w。
式#6:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1Kと、オキサレート結合を100%有する、共重合体50%PrD−diI2DAT−co−50%PEGlkとのブレンド、90/10%w/w。
式#7:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1Kと、オキサレートを100%有する、ポリ(50%PrD−diI2DAT−co−50%PEGlk)とのブレンド、70/30%w/w。
実施例1〜6は、トリホスゲン(TP)と塩化オキサリルを用いて、単量体/マクロマー間のカーボネート結合とオキサリル結合の混合物を形成し、共重合体材料を形成するための代替スキームを示している。例示的な非限定的実施形態は、PrD−diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の共重合体である。
3Lフラスコに、ポリエチレングリコール(PEG、Mn〜1000Da)およびPrD−diI2DATをそれぞれ75g加えた。フラスコにジクロロメタン(DCM)1200g及びピリジン54.8gを加えた。混合物は溶液が透明になるまで撹拌した。
3Lフラスコに、ポリエチレングリコール(PEG、Mn−1000Da)およびPrD−diI2DATをそれぞれ75g加えた。フラスコにジクロロメタン(DCM)1200g及びピリジン54.8gを加えた。混合物は溶液が透明になるまで撹拌した。
PrD−diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3〜4倍に相当するピリジンを加えた。OH基の総数の約1/2当量のトリホスゲンをDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
PrD−diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3〜4倍に相当するピリジンを加えた。OH基の総数の約1/2当量がDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
PrD−diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3〜4倍に相当するピリジンを加えた。トリホスゲン(OHの総数の約1/2当量)基をDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
実施例6は、本明細書中に記載される一般的に球状のマイクロビーズの調製に適した交互共重合体材料を作製するための例示的な方法を実証する。
実施例1〜6のマイクロビーズは、ポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)の0.5%溶液(例えば、約0.5〜2.5%の範囲)を攪拌しながら、塩化メチレン(例えば、5〜25%の範囲)中のポリマーの溶液を導入し、PVA中でのマイクロビーズ懸濁液を形成し、水でマイクロビーズを洗い、マンニトール溶液でコーティングし、マイクロビーズを凍結乾燥して調製した。
PVAの0.5%溶液は、「冷水溶解性PVA」10gをDI水2000mLに一夜かけて溶かして調製する。ポリ(50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1K 100%カーボネート)3gとポリ(50%PrD−diI2DAT−co−50%PEG1K 100%オキサレート)2gを、マグネチックスターラーなどを用いてガラス瓶に入れたDCM50mLに溶解した。
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
−250mLバイアル内で、35mLのDCMを5.95gの実施例1および1.05gのパクリタキセル(15%Wpaclitaxel/WTotal solids)に添加して、20%Wpolymer/VDCM溶液を作成した。ロートシェイクジェニー(Roto−Shake Genie)を使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解した。
−1Lビーカー中で、4gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000〜70000g/mol)を800mlの水に添加して、0.5%WPVA/Vwater溶液を作製した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解した。
−1Lの三角フラスコで、7.5gのマンニトールを600mLの水に加えて、1.25%WMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。溶液は、マイクロビーズの最終洗浄段階の前に作成された。
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
−250mLのバイアル中で、35mLのDCMを5.25gの実施例1および1.75gのラパマイシン(25%WRapamycin/WTotal Solids)に加えて、20%のWTotal/VDCM溶液を作成した。ロートシェイクジェニーを使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解させた。
−1Lビーカー中で、4gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000〜70000g/mol)を800mlの水に添加して、0.5%のWPVA/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解させた。
−1Lの三角フラスコに、マンニトール7.5gを水600mlに加え、1.25%のWMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液は溶解するまでマグネチックスターラーで撹拌した。溶液は、最終マイクロビーズの洗浄段階前に作られた。
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
−250mLのバイアル中で、35mLのDCMを7.5gの実施例1に加えて、20%のWpolymer/VDCM溶液を作製した。ロートシェイクジェニーを使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解させた。溶解したポリマー溶液に1gのBSAを加え、溶液を完全に混合した。
−1Lビーカー中で、16gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000〜70000g/mol)を800mlの水に添加して、2.0%のWPVA/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解させた。
−1Lの三角フラスコで、7.5gのマンニトールを600mLの水に加えて1.25%WMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。溶液は、マイクロビーズの最終洗浄段階の前に作成された。
以下の溶液/材料は、塞栓ビーズの薬物充填のために準備された。
−200mLのアンバーボトルに、100mLのHPLCグレード水を200mgのドキソルビシンに加えて0.2%WDoxorubicin/Vwater溶液を作成した。溶液を2分間超音波処理して1分間ボルテックスして混合し、次にロートシェイクジェニーを使用して一晩転回して混合し、溶解させた。この溶液の一部は、HPLCによって薬物含有量について分析することができる。
−ビーズサイズを変えて、PrD−diI2DATおよびPEGに基づくさまざまな共重合体組成、およびさまざまな共重合体混合物で、薬物の充填が正常に実行された。
5%w/vの塞栓性ポリマーのジクロロメタン溶液10mLへ25mgのドキソルビシンの懸濁液を調製する。撹拌により懸濁液を完全に混合し、21(1/2)ゲージの針で0.5%ポリ(ビニルアルコール)の撹拌容器に入れる。マイクロビーズが形成され、懸濁したドキソルビシン粒子をカプセル化する。ポリ(ビニルアルコール)溶液からデカントする。画像については、図13を参照。この方法は、拡散法よりもドキソルビシンの充填量を多くすることができる。
1リットルの丸底フラスコに、グリセリルモノメタクリレート(100g、0.624モル)、トリメチレンカーボネート(318g、3.12モル〜636g、6.24モル)を入れ、窒素雰囲気下、全ての固体が溶融するまで加熱した。その後、フラスコを130℃で加熱し、オクタン酸Sn(II)(0.24g、500ppm)をフラスコに加えた。フラスコをこの温度で4時間加熱した。その後、フラスコを室温まで冷却した。未反応モノマーと触媒を除去するため、生成物をジクロロメタン(DCM)に溶解し、ヘプタンで2回沈殿させた。生成物を30℃の真空オーブンで24時間乾燥させた。生成物の純度は1H NMRにより測定した。生成物はそれ以上の処理はなしで使用した。TMCの代わりに、ラクチド(L又はD,L)、カプロラクトン、グリコリドなどの他の化合物を使用できる。
化合物IとPrD−diI2DAT又は他のジオール単量体又はポリマーとの反応
マイクロビーズは、実施例7に記載の方法を使用して、実施例15からの共重合体材料から調製され得る。
マイクロビーズ、例えば実施例16で製造されたマイクロビーズにフリーラジカル開始剤を導入するために、適当な溶媒又は溶媒の混合物が見出される。溶媒はフリーラジカル開始剤を溶解する必要がある。プレポリマーを溶解すべきではないが、一部の開始剤がデバイスに吸収されるように、ポリマーをわずかに膨潤させる必要がある。AIBNなどの開始剤の溶液をこの溶媒混合物(ほとんどの場合、アセトンとヘプタンの1:1混合物が機能する。)で調製した。乾燥マイクロビーズを既知の長さの時間、AIBN溶液に加え、次に取り出して適切に処理し、互いにくっつかないビーズを得た。マイクロビーズは、共重合体上の潜在的に架橋可能なペンダント基の適切なトリガーによって架橋された。
Claims (47)
- 少なくとも1つの放射性不透過性ヨウ素含有成分および少なくとも1つのゴム成分を有する共重合体材料を含む塞栓球状微粒子であって、
前記ゴム成分は、約37℃の生理学的温度未満のTgを有するポリマー材料を含み、該ゴム成分はPEG、PCL、PTMO、PTMCまたはそれらの組み合わせのオリゴマーを含み、
前記放射線不透過成分は、ハロゲン化フェニル含有モノマーまたはオリゴマー単位を含む、塞栓球状微粒子。 - 前記共重合体材料が、異なる化学結合が異なる速度のインビボ加水分解性を有するように、加水分解に対する異なる親和性を有する2つ以上の異なる化学結合によって連結されたモノマー又はオリゴマー単位を含む、請求項1に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体材料の加水分解速度が、速分解性化学結合と遅分解性化学結合の相対量によって制御される、請求項1又は2に記載の塞栓球状微粒子。
- 速分解性化学結合の遅分解性化学結合に対する比が約100:1〜約1:100の範囲にある、請求項3に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子のインビボでの溶解が、1分〜数年の範囲にある、請求項3又は4に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記放射線不透過性ヨウ素含有成分と前記ゴム成分との比が約10:1〜約1:10である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体が、異なる親水性および、水又は生物学的に関連する液体媒体中の膨潤に対して異なる親和性を有する1を超えるゴム成分を含み、異なる親水性/膨潤能力を有する2つの異なるゴム成分間の比が約100:1〜約1:100の範囲である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 液体水性媒体との接触後、1〜3分で完全水和状態の約80〜90%まで微粒子の水和が起こる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体が、異なる加水分解速度を有する1を超えるゴム成分を含み、速分解性のゴム成分と遅分解性のゴム成分との比が約100:1〜1:100の範囲にある、請求項1〜8のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が内部および/又は外部の多孔性を有し、該多孔性が速分解性化学結合の分解および揮発性物質の放出により微粒子形成後に生成され、任意に揮発性物質が細孔および/または「逃避」チャネルを形成する、請求項1〜9のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記揮発性物質が二酸化炭素である、請求項10に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が内部および/又は内部/外部の多孔性を有し、かつ、該多孔性が、微粒子形成中のポロゲン材料の取り込みおよびその後の形成された微粒子からのポロゲンの排除によって作り出される、請求項1〜11のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、高度に圧縮可能である、請求項1〜12のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、高い回復力を有し、前記微粒子が、圧縮の解除後に元の形状およびサイズ、又は元の直径の約90%〜100%に戻ることができる、請求項1〜13のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体材料のゴム成分が、PEG、PCL、PTMO、PTMC又はそれらの組合せの1種以上のオリゴマー又はマクロマーを含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記放射線不透過性ヨウ素含有成分が、I2DTE、I2DAT、PrD−diI2DAT、又はこれらの組合せの1種以上のモノマー、オリゴマーおよび/又はマクロマーを含む、請求項1〜15のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記放射線不透過性ヨウ素含有成分がPrD−diI2DATを含む、請求項16に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、少なくとも2つの異なる構成共重合体のブレンドを含み、該構成共重合体の各々が、所定量のカーボネート結合および所定量のオキサレート結合を有するポリマー主鎖を含み、
前記2つの構成共重合体のうちの1つが、他の構成共重合体よりも早い速度でインビボで加水分解し、その結果、微粒子の多段階又は段階的分解を生じるように、カーボネート結合の量に対して、オキサレート結合の量が実質的に異なる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。 - 前記微粒子がさらに1つ以上の治療薬を含む、請求項1〜19のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、前記1つ以上の治療薬を送達し、制御された放出を達成するように構成されている、請求項20に記載の塞栓球状微粒子。
- 1つ以上の治療薬が、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、オキサリプラチン、5−フルオロウラシル、ニボルマブ/ペムブロリズマブ、イピリムマブ、インターロイキン−2、およびこれらの組合せおよび類縁体からなる群より選択される、請求項20又は21に記載の塞栓球状微粒子。
- 治療剤が微粒子の細孔に拡散される、請求項20〜22のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 治療剤が微粒子中にカプセル化されている、請求項20〜23のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、前記共重合体材料および前記治療剤を含む溶液から沈殿される、請求項24に記載の塞栓球状微粒子。
- 溶液と、該溶液に懸濁した請求項1〜25のいずれかに記載の塞栓球状微粒子を含み、該微粒子が水和され、約40μm〜約2000μmの直径を有する、塞栓形成懸濁液。
- 前記懸濁液が、造影剤および生理食塩水を約10:90〜約90:10の比率で含む、請求項26に記載の塞栓形成懸濁液。
- 少なくとも2つの異なるプレポリマー成分の縮合重合を実施することを含む塞栓微粒子に含めるための共重合体材料を調製する方法であって、
該縮合重合は、少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加によって達成され、
該少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は、前記共重合体材料の共重合体鎖に沿った加水分解および/又は熱分解に対する異なる親和性を有する化学結合の形成をもたらす方法。 - 少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加が同時に行われる、請求項28に記載の方法。
- 前記縮合重合が、共重合体鎖に沿って、速加水分解性化学結合と遅加水分解性化学結合の比較的均一な分布の形成をもたらす、請求項29に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は連続的又は逐次的に行う、請求項28に記載の方法。
- 前記縮合重合により、共重合体鎖に沿って、速加水分解性化学結合を有するブロックと遅加水分解性化学結合を有するブロックの形成をもたらす、請求項31に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加が、複数のサブ部分における異なるカップリング剤の交互添加を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記縮合重合が、共重合体鎖に沿って、速加水分解性化学結合と遅加水分解性化学結合の比較的小さなブロックの形成をもたらす、請求項33に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるカップリング剤が塩化オキサリルおよびトリホスゲン(TP)の少なくとも1つを含む、請求項28〜34のいずれか一項に記載の方法。
- 多孔質球状マイクロビーズを調製する方法であって、該方法は、
請求項28〜35のいずれか一項に記載の方法でポリマー材料を提供する工程と、
該ポリマー材料を適切な溶媒中で溶解する工程と、
該ポリマー含有溶媒を受容溶液に流入させてマイクロビーズを形成する工程と
を含み、ポリマー材料内の高加水分解性の化学結合の同時部分分解によって揮発性ガスが生成され、その結果、マイクロビーズ内に内部細孔が形成される、方法。 - マイクロビーズから漏出する揮発性ガスが、開孔および/又は外面の多孔性を作り出す、請求項36に記載の方法。
- 熱的に不安定な化学結合の同時の部分的分解を伴う請求項28〜35のいずれか一項に従って調製された共重合体の溶液から多孔質球状マイクロビーズを形成する方法であって、分解によって発生した揮発性ガスがマイクロビーズを抜け出し、内部多孔性を形成し、および/又は外部表面多孔性に開口する方法。
- 球状架橋マイクロビーズを形成する方法であって、
ポリマー組成物中に(ヒドロキシエチル)メタクリレート(HEMA)を含ませる工程と、
ポリマーの溶液にフリーラジカル開始剤を添加する工程と、
該フリーラジカル開始剤がマイクロビーズ中に拡散するように、前記ポリマーの溶液からマイクロビーズを形成する工程と、
ポリマー架橋を開始する工程と、
を含む方法。 - 少なくとも2つの異なる構成共重合体のブレンドを含む塞栓球状微粒子であって、該2つの構成共重合体のいずれか又は両方が請求項28〜35のいずれか1つの方法に従って調製され、前記カップリング剤が、2つの構成共重合体が、2つの異なるカップリング剤によって生成される化学結合の相対的含有量が実質的に異なるように選択され、前記2つの構成共重合体のうちの1つが、他の構成共重合体よりも速い速度で、インビボで加水分解され、多段階又は段階的分解を生じる塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、少なくとも1つの治療薬をさらに含み、前記共重合体のインビボでの分解の間に前記治療薬を放出するように構成され、前記放出が、前記多段階又は段階的分解を伴って実質的に調整される、請求項40に記載の塞栓性球状微粒子。
- 少なくとも1つの放射性不透過性ヨウ素含有成分と少なくとも1つのゴム成分から合成された共重合体材料で構成される放射線不透過生分解性の塞栓球状微粒子であって、
前記ゴム成分は、約37℃の生理学的温度未満のTgを有するポリマー材料を含み、該ゴム成分は、オリゴマーPEG、PCL、PTMO、PTMC又はそれらの組み合わせを含み、
前記放射線不透過性成分はハロゲン化フェニル含有モノマー又はオリゴマー単位を含み、
前記微粒子が内部および/又は外部多孔性を含む微粒子。 - 前記共重合体材料が、加水分解に対して異なる親和性を有する2つ以上の異なる化学結合によって連結され、該異なる化学結合がインビボ加水分解の異なる速度を有するモノマー又はオリゴマー単位を含み、かつ前記共重合体材料の加水分解の速度が、速分解性の化学結合と遅分解性の化学結合の相対量によって制御される、請求項42に記載の塞栓球状微粒子。
- 請求項42又は43に記載の塞栓球状微粒子であって、前記微粒子の多孔質は、微粒子形成中のポロゲン材料の取り込みおよびそれに続く形成された微粒子からのポロゲン材料の排除を介して作り出される、塞栓性球状微粒子。
- 速分解性の化学結合の分解および揮発性物質の放出による微粒子形成の後に多孔性が形成され、任意に揮発性物質が孔を形成および/又は「逃がし」孔を形成する、請求項42又は43に記載の塞栓球状微粒子。
- マイクロビーズが高度に圧縮可能である、請求項42〜45のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- マイクロビーズは高い回復力を有し、マイクロビーズが圧縮の解除後に元の形状およびサイズ、又は元の直径の約90%〜100%に戻ることが可能である、請求項42〜46のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
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