JP2024054223A - ドラッグデリバリーのための多孔質生体吸収性放射線不透過性塞栓ミクロスフェア - Google Patents
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Abstract
【課題】塞栓性動脈インターベンション(塞栓治療法又は動脈塞栓療法)のための材料、及び材料を調製する方法を提供する。【解決手段】ヨード含有、ハロゲン化フェニル含有単位、例えばヨード化デサミノチロシン誘導体、およびポリエチレングリコール(PEG)、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリテトラメチレンオキシド(PTMO)またはポリトリメチレンカーボネート(PTMC)などのゴム状成分の共重合体を含む、塞栓形成または血管閉塞治療のための放射線不透過性、生体吸収性球状微粒子が提供される。提供されるマイクロビーズは、治療薬の標的送達のために、パクリタキセルなどの治療薬をさらに含有するか、またはそれでコーティングすることができる。【選択図】図3
Description
[優先権出願の参照による組み込み]
本出願は、2018年8月20日に出願された米国仮出願第62/734,067号および2018年11月14日に出願された米国仮出願第62/767,293号に優先権の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2018年8月20日に出願された米国仮出願第62/734,067号および2018年11月14日に出願された米国仮出願第62/767,293号に優先権の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
背景
分野
本開示の実施形態は、一般的な塞栓性動脈インターベンションのための方法、材料およびデバイスに関し、より詳細には、放射線不透過性の生体吸収性ミクロスフェアによる標的組織における血液循環の時間制御された塞栓閉塞のための方法およびデバイスに関する。
分野
本開示の実施形態は、一般的な塞栓性動脈インターベンションのための方法、材料およびデバイスに関し、より詳細には、放射線不透過性の生体吸収性ミクロスフェアによる標的組織における血液循環の時間制御された塞栓閉塞のための方法およびデバイスに関する。
塞栓療法デバイスおよび試薬には、金属塞栓コイル、プラグ、ゲルフォーム、高分子糊、スポンジ、着脱式バルーン、オイル、アルコール、および粒状ポリマー塞栓剤が含まれる。これらは、例えば、出血を制御し、外科的処置の前又は最中の失血を防ぎ、腫瘍、血管奇形又は他の組織部位への血液供給を制限又は遮断するために使用され得る。
過去10年間に、治療用動脈塞栓療法の開発、特に球形微粒子又はビーズの使用において、大幅な改良がなされた。
ミクロスフェアのような粒状塞栓剤は、例えば、X線ガイダンス下で血管に挿入されたガイドカテーテルを介して、塞栓粒子が腫瘍又は血管奇形の可能性がある標的部位への展開を誘導するように送達される用途として、血液供給を制限又は遮断するための低侵襲処置として使用され得る。例としては、子宮筋腫、癌性腫瘍(すなわち、肝細胞癌又はHCC)、出血(例えば、出血を伴う外傷時)および動静脈奇形(AVM)、瘻孔および動脈瘤などが挙げられる。臨床応用に使用される粒子は、通常、放射線不透過性の造影剤溶液中に懸濁され、注射器を介し、血管カテーテルを通じて送達される。
球形微粒子(「球形微粒子」、「球形マイクロビーズ」、および単に「マイクロビーズ」という用語は、本明細書中では通常的に互換可能に使用される)は、より正確で均一なサイズ、より良い位置への制御、および血管系へのより深い浸透のための遠位マイクロカテーテル送達の能力を提供することができるため、腫瘍塞栓術にしばしば有利であった。球状微粒子は、血管の穿孔、塞栓物質の収縮、粒子の断片化及びスポンジ、ゲル及び接着剤からの下流へのリリースのような他の塞栓デバイスのこのような欠点を最小限にする。
経カテーテル動脈化学塞栓術(Transcatheter arterialchemoembolization)又はTACEは、塞栓粒子又はビーズが、腫瘍のような標的組織への血液供給を制限するために粒子の適用に続いて放出される化学療法薬を運ぶ方法である。したがって、粒子は、血液供給を遮断し、腫瘍を攻撃するための細胞毒性の誘導をすることができる。
放射線不透過性の塞栓性ビーズは、塞栓療法処置中および処置後にX線下で見えるという潜在的に明確な利点を有する。処置の間、粒子状物質の可視化は、医師が標的の血管又は組織への正確な送達に影響を与え、粒子が意図しない部位に常在化しないようにすることができる。いったん放射線不透過性粒子が埋め込まれたら、経過観察は、非介入的方法、例えば単純なX線撮影に限定することができる。例えば、腫瘍の場合、放射線不透過性の塞栓部は、質量/容積が時間とともに減少するにつれて収束することが示されるので、そのサイズを追跡することができる。
生体吸収性塞栓粒子、ビーズ又はミクロスフェアは、一時的であるという潜在的な利点を有する。時間の経過と共に微粒子である異物を効果的に除去することにより、周囲の組織を影響を受けていない状態に戻すことができる。生体吸収性塞栓粒子は、最初の塞栓形成部位での再治療を可能にし、側副血行再建(collateral revascularization)を最小限に抑えるのにも役立つ。
様々な経カテーテル動脈塞栓術適応のために、多くの球状塞栓粒子が開発されている。現在、Merit Medical社のEmbosphere(登録商標)とHepaSphere/QuadraSphere(登録商標)、BTG International社のBead Block(登録商標)、LC Bead(登録商標)、LC Bead LUMI(登録商標)、DC Bead(登録商標)、DC Bead LUMI(登録商標)、Boston Scientific社のContour SE(登録商標)とEmbozene TM、テルモ社のHydroPearl(登録商標)とLifePearl(登録商標)など、様々なタイプの塞栓マイクロスフェア製品が市場に出回っている。
Public Health Service Act(42 U.S.C. 262(a)),per Section 351(a)
球状マイクロビーズは、サイズ(1~1200μm)、内部構造(固体、多孔質、カプセル)および表面形態(滑らか又は粗い、意図的に拡張された表面)の様々なもので開発されている。例えば、米国特許第8,617,132号明細書(Golzarianら)では、カルボキシメチルセルロースと架橋されたカルボキシメチルキトサンを含む塞栓ミクロスフェアを開示している。市販の利用可能なマイクロビーズの機能性の範囲は、生分解性[1,2,3]、薬物負荷および薬物溶出能[4,5]、X線可視性[6-8]も含むが、すべてが同一製品中に存在するわけではない。
しかしながら、任意の単一の塞栓マイクロビーズ又はミクロスフェアにおいて利用可能な機能には制限が残っており、用途に制限が設けられている。現在、1つのマイクロビーズにおいて、放射線不透過性、分解性、薬剤および/または生物学的薬剤を送達する能力および送達可能性の特性を組み合わせた球状マイクロビーズは存在しない。
概要
マイクロビーズには、その機能的挙動に大きな影響を与える複数のパラメータがある。これらのパラメータの多くは相互に関連しており、主としてポリマー材料の組成によって規定されている。それらの中で最も重要なパラメータは、放射線不透過性、生分解性、物理的取扱いの容易さ、浮力、最適化された機械的挙動(圧縮性および回復力)、流体力学、および閉塞挙動である。
マイクロビーズには、その機能的挙動に大きな影響を与える複数のパラメータがある。これらのパラメータの多くは相互に関連しており、主としてポリマー材料の組成によって規定されている。それらの中で最も重要なパラメータは、放射線不透過性、生分解性、物理的取扱いの容易さ、浮力、最適化された機械的挙動(圧縮性および回復力)、流体力学、および閉塞挙動である。
本明細書に示されるように、本開示の実施形態は、これらのニーズに対処し、1つのマイクロビーズで、放射線不透過性、分解性、薬剤および/又は生物学的薬剤を送達する能力および送達可能性の特性を組み合わせた球状マイクロビーズを提供するものである。
本明細書に示されるように、本開示の実施形態は、多孔質ポリマー材料を含む、マイクロビーズが含まれる。実施形態は、多孔質である本質的に放射線不透過性の生体吸収性ポリマー材料を含む、通常球状のマイクロビーズを含む。
本明細書に示されるように、本開示の実施形態は、治療薬又は他の薬剤の内容物を含む、マイクロビーズを含む。実施形態は、治療薬又は他の薬剤の内容物を含む、多孔質マイクロビーズおよび非多孔質マイクロビーズの両方を含む。
本開示のいくつかの実施形態は、少なくとも1つの放射線不透過性ヨウ素含有成分および少なくとも1つのゴム成分を有する共重合体材料を含む塞栓球状微粒子に関し、ゴム成分は、約37℃の生理学的温度未満のTgを有するポリマー材料を含み、該ゴム成分は、PEG、PCL、PTMO、PTMCまたはそれらの組み合わせのオリゴマーを含み、放射線不透過性成分は、ハロゲン化フェニル含有モノマー又はオリゴマー単位を含む。いくつかの実施形態において、微粒子は内部および/又は外部の多孔性(porosity)を有する。いくつかのさらなる実施形態において、微粒子は放射線不透過性であり、生分解性である。
本明細書中に記載される塞栓球状微粒子のいくつかの実施形態において、共重合体材料は、異なる化学結合が異なる速度のインビボ加水分解性を有するように、加水分解に対する異なる親和性を有する2つ以上の異なる化学結合によって連結されたモノマー又はオリゴマー単位を含む。このような実施形態のいくつかでは、共重合体材料の加水分解速度は、速分解性化学結合と遅分解性化学結合の相対量によって制御される。いくつかの実施形態において、速分解性化学結合の遅分解性化学結合に対する比は、約100:1~約1:100、約5:95~約95:5、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約70:30、約40:60~約60:40、約50:50の範囲にある。このような実施形態のいくつかでは、微粒子のインビボでの溶解又は分解は1分~数年の範囲にある。
本明細書に記載される塞栓球状微粒子のいくつかの実施形態において、放射線不透過性ヨウ素含有成分のゴム成分に対する比は、約10:1~約1:10、約9:1~約1:9、約8:1~約1:8、7:1~約1:7、約6:1~約1:6、約5:1~約1:5、約4:1~約1:4、約3:1~約1:3、約2:1~約1:2又は約1:1である。
いくつかの実施形態において、共重合体は、異なる親水性および、水又は生物学的に関連する液体媒体中の膨潤に対して異なる親和性を有する1を超えるゴム成分を含み、かつ、異なる親水性/膨潤能力を有する2つの異なるゴム成分間の比が、約100:1~約1:100、約5:95~約95:5、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約70:30、約40:60~約60:40、又は約50:50の範囲にある。いくつかのそのような実施形態において、液体水性媒体との接触後、1~3分で完全水和状態の約80~90%まで微粒子の水和が起こる。いくつかの実施形態において、共重合体が、異なる加水分解速度を有する1を超えるゴム成分を含み、そして、速分解性のゴム成分と遅分解性のゴム成分との比が、約100:1~1:100、約5:95~約95:5、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約70:30、約40:60~約60:40又は約50:50の範囲にある。
本明細書に記載される塞栓球状微粒子のいくつかの実施形態において、微粒子は内部および/又は外部の多孔性を有する。このような実施形態のいくつかでは、微粒子形成の後、速分解性化学結合の分解によりおよび分解の結果として生じた揮発性物質又は気体の放出により、多孔性が作り出される。いくつかのさらなる実施形態において、揮発性物質又はガスは、細孔および/又は「逃避(escape)」チャネルを形成する。1つの実施形態において、揮発性物質又はガスは二酸化炭素である。いくつかの他の実施形態において、多孔性は、微粒子形成中の1種以上のポロゲン材料の取り込みおよびその後の形成された微粒子からのポロゲンの排除によって作り出される。
本明細書に記載される塞栓球状微粒子のいくつかの実施形態において、微粒子は高度に圧縮可能である。いくつかの実施形態において、微粒子は高い回復力を有する。いくつかのそのような実施形態において、微粒子は、元の形状およびサイズに戻る、又は元の直径又はサイズの約90%~100%に戻ることが可能である。いくつかのそのような実施形態において、元の状態は、液体又は水溶液環境と接触する前の微粒子の「乾燥」状態を指し得る。いくつかの他の実施形態において、元の状態は、液体又は水溶液環境と接触した後の微粒子の「水和」状態を指す。
本明細書に記載される塞栓球状微粒子のいくつかの実施形態において、共重合体材料のゴム成分は、PEG、PCL、PTMO、PTMC又はそれらの組合せの1種以上のオリゴマー又はマクロマーを含む。
いくつかの実施形態において、放射性不透過性ヨウ素含有成分は、I2DTE、I2DAT、PrD-diI2DAT又はそれらの組合せの1つ以上のモノマー、オリゴマーおよび/又はマクロマーを含む。いくつかのさらなる実施形態において、放射性不透過性ヨウ素含有成分は以下の構造を有する繰り返し単位を含む:
いくつかの実施形態において、前記微粒子が、少なくとも2つの異なる構成共重合体のブレンドを含み、該構成共重合体の各々が、所定量のカーボネート結合および所定量のオキサレート結合を有するポリマー主鎖を含み、前記2つの構成共重合体のうちの1つが、他の構成共重合体よりも早い速度でインビボで加水分解し、その結果、微粒子の多段階又は段階的分解(multiple step or phased degradation)を生じるように、カーボネート結合の量に対して、オキサレート結合の量が実質的に異なる。
いくつかの実施形態において、微粒子はさらに1つ以上の治療薬を含む。いくつかのそのような実施形態において、微粒子は、1つ以上の治療薬を送達し、制御された放出を達成するように構成されている。いくつかのさらなる実施形態において、1つ以上の治療薬は、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル(5-Flourorcil)、ニボルマブ/ペムブロリズマブ、イピリムマブ、インターロイキン-2、およびこれらの組み合わせおよび類縁体からなる群より選択される。いくつかのさらなる実施形態において、治療剤は、微粒子の細孔に拡散される。他の実施形態において、治療剤は、微粒子中にカプセル化される。さらなる実施形態において、微粒子は、共重合体材料および治療剤を含む溶液から沈殿させることによって調製される。
本開示のさらなる実施形態は、溶液又は溶媒、および溶液又は溶媒中に懸濁された本明細書に記載された塞栓球状微粒子を含み、微粒子は水和され、直径が約40μm~約2000μm、約50μm~約1500μm、約60μm~約1000μm、約70μm~約900μm、約80μm~約800μm、約90μm~約700μm、約100μm~約600μmの範囲を有する塞栓懸濁液に関する。いくつかの実施形態において、該懸濁液は、造影剤および生理食塩水をさらに含む。そのようないくつかの実施形態において、造影剤および生理食塩水は、約10:90~約90:10、約20:80~約80:20、約30:70~約70:30、約40:60~約60:40又は約50:50の比率である。
本明細書のさらなる実施形態は、少なくとも2つの異なるプレポリマー成分の縮合重合を実施することを含む塞栓性微粒子中に含めるための共重合体原料を調製する方法に関するものであり、ここで、該縮合重合は少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加によって達成され、そして、少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は、前記共重合体原料の共重合体鎖に沿った加水分解および/又は熱分解に対する異なる親和性を有する化学結合の形成をもたらす。いくつかの実施形態において、少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は、同時に行われる。このような実施形態において、縮合重合は、共重合体鎖に沿って、速加水分解可性化学結合と、遅加水分解性化学結合の比較的均一な分布の形成をもたらす。他の実施形態において、少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は、連続的又は逐次的に行われる。このような実施形態において、縮合重合は、共重合体鎖に沿って速加水分解性化学結合を有するブロックの形成と、遅加水分解性化学結合を有するブロックの形成をもたらす。他の実施形態において、少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は、複数のサブ部分(sub-portions)における異なるカップリング剤の交互添加を含む。このような実施形態において、縮合重合は、共重合体鎖に沿って速加水分解性化学結合と遅加水分解性化学結合の比較的小さなブロックの形成をもたらす。いくつかの実施形態において、異なるカップリング剤は、塩化オキサリルおよびトリホスゲン(TP)の少なくとも1つを含む。
本明細書のさらなる実施形態は、多孔質球状マイクロビーズを調製する方法に関し、該方法は、本明細書に記載された方法に従って調製されたポリマー材料を提供する工程と、該ポリマー材料を適切な溶媒中で溶解する工程と、該ポリマー含有溶媒を受容溶液に流入させて、マイクロビーズを形成する工程を含み、ポリマー材料内で高加水分解性の化学結合の同時部分分解(simultaneous partial decomposition)によって揮発性ガスが生成され、その結果、マイクロビーズ内に内部細孔が形成される。いくつかの実施形態において、マイクロビーズから漏出する揮発性ガスは、開孔および/又は外面の多孔性を作り出す。いくつかの実施形態において、共重合体溶液からのマイクロビーズの形成は、マイクロビーズ中で熱的に不安定な化学結合の部分的な分解と同時に起こり、マイクロビーズの内部および/又は外部の多孔性を生じさせる。
さらなる実施形態は、ポリマー組成物中に(ヒドロキシエチル)メタクリレート(HEMA)を含ませる工程と、ポリマーの溶液にフリーラジカル開始剤を添加する工程と、該フリーラジカル開始剤がマイクロビーズ中に拡散するように、ポリマー溶液からマイクロビーズを形成する工程と、ポリマー架橋を開始する工程とを含む、球状架橋マイクロビーズを形成する方法に関する。いくつかの実施形態において、ポリマー架橋は熱を付与することによって開始される。
さらなる実施形態は、少なくとも2つの異なる構成共重合体のブレンドを含む塞栓球状微粒子に関し、2つの構成共重合体のいずれか又は両方が、本明細書に記載の方法に従って調製され、カップリング剤は、2つの構成共重合体が、2つの異なるカップリング剤によって生成される化学結合の相対含有量が実質的に異なるように選択され、2つの構成共重合体のうちの1つが、他の構成共重合体よりも速い速度で、インビボで加水分解され、多段階又は段階的分解をもたらす。いくつかの実施形態において、前記微粒子は、少なくとも1つの治療剤をさらに含み、共重合体のインビボでの分解の間に治療剤を放出するように構成され、放出は多段階又は段階的分解を伴って実質的に調整される。
図面の簡単な説明
本明細書に明示された実施形態の上述の特徴および他の特徴は、実施形態の図を参照して以下に記載される。例示された実施形態は、実施形態を例示することを意図しているが、限定することを意図していない。
本明細書に明示された実施形態の上述の特徴および他の特徴は、実施形態の図を参照して以下に記載される。例示された実施形態は、実施形態を例示することを意図しているが、限定することを意図していない。
詳細な説明
本開示の態様によれば、特定の実施形態は、以下を含む少なくとも1つの放射線不透過性ヨウ素含有成分および少なくとも1つのゴム成分から合成される共重合体材料で構成される塞栓球状放射線不透過性微粒子であって、得られるポリマーにおけるこれらの組み合わせが望ましい特性の組み合わせを提供する。
本開示の態様によれば、特定の実施形態は、以下を含む少なくとも1つの放射線不透過性ヨウ素含有成分および少なくとも1つのゴム成分から合成される共重合体材料で構成される塞栓球状放射線不透過性微粒子であって、得られるポリマーにおけるこれらの組み合わせが望ましい特性の組み合わせを提供する。
放射線不透過性成分は、上述のようなハロゲン化フェニル含有モノマー又はオリゴマー単位を含み得る。好ましくは、ハロゲン含量はすべて、又は主としてヨウ素である。本開示の態様によれば、特定の実施形態は、ジヨード化-デサミノチロシンを有する1、3-プロパンジオールのジエステル単位を含む共重合体を含む。別の実施態様では、例えばエチレングリコール、ブチルジオール、アルキルジオール、一般的にポリエチレングリコール(PEG)のオリゴマーなどの、ジヨード化-デサミノチロシンを有する他のジオールのジエステルが含まれる。
ゴム成分は、血管系への移植中および移植後に柔軟性および回復力を提供するために、約37℃の生理学的温度未満のTg(ガラス転移温度)を有するポリマー材料を含み得る。例えば、共重合体材料のゴム成分は、PEG、ポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(テトラメチレンオキシド)(PTMO)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)又はそれらの組み合わせのオリゴマー単位を含み得る。1種を超えるゴム成分は、生分解、「粘着性」、回復力などの共重合体の特性を調整するために使用することができる。
定義
本明細書で使用される項目の見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
本明細書で使用される項目の見出しは、構成的な目的のためでしかなく、説明される主題を限定すると解釈すべきではない。
他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的用語は、当業者によって一般的に理解されているのと同じ意味を有する。ここに引用される全ての特許、出願、公開された出願および他の刊行物は、特に明記しない限り、それらの全体において参照により組み込まれる。ここでいう用語に複数の定義がある場合、特に明記しない限り、このセクションのものが支配的である。明細書及び付随する特許請求の範囲で使用されているように、単数形態「a」、「an」及び「the」は、文脈を明確に規定しない限り、複数の指示物を含む。特に明記しない限り、質量分析、NMR、HPLC、タンパク質化学、生化学、DNA組換え技術及び薬理学の従来の方法が採用される。特に指示がない限り、「or」又は「and」の使用は、「and/or」を意味する。さらに、「including」の使用は、「include」、「includes」、「included」など他の形態と同様に限定されない。本明細書において使用されているように、「comprise(s)」および「comprising」という用語は、移行フレーズ又はクレーム本体のいずれにおいても、オープンエンドの意味を有するものとして解釈されるべきである。すなわち、この用語は、「having at least」又は「including at least」というフレーズと同義的に解釈されるべきである。あるプロセスの文脈で使用される場合、「comprising」という用語は、そのプロセスが少なくとも記載された工程を含むが、さらなる工程を含む可能性があることを意味する。化合物、組成物、又はデバイスの文脈で使用される場合、「comprising」という用語は、化合物、組成物、又はデバイスが少なくとも記載された特徴又は構成要素を含むが、さらなる特徴又は構成要素も含む可能性があることを意味する。
本開示は、前述の説明において詳細に記載されているが、そのような記載は、例示的であり、限定的ではない。本開示は、開示された実施形態に限定されるものではない。開示された実施形態のバリエーションは、明細書および添付された請求項の検討から、主張された本開示を実践する当業者が理解し、実施することができる。
ここで引用されるすべての参考文献は、その全体が参照により、本明細書に組み込まれる。参照により組み込まれている刊行物及び特許又は特許出願が明細書に含まれる開示と矛盾する場合、明細書はそのような矛盾する資料にとって変わるあるいは/又は優位であることを意図している。
別段の定義がない限り、すべての用語(技術および科学用語を含む)は、当業者にその通常の慣習的意味を与えられるべきであり、本明細書において明示的に定義されない限り、特別の又はカスタマイズされた意味に限定されない。明細書の特定の特徴又は側面を記述する際の特定の用語の使用は、その用語が関連する開示の特徴又は態様のいずれかの特定の性質を含むためにここで制限される用語が再定義されていることを意味すべきではないことに留意すべきである。
値の範囲が提供されている場合、範囲の上限および下限、範囲の上限と下限の間の介在する各値が実施形態内に包含されることが理解される。
放射線不透過性
マイクロビーズの実施形態の放射線不透過性は、1種以上のハロゲン含有モノマーを取り込むことによって提供される。マイクロビーズの放射線不透過性は、共重合体中の放射線不透過性成分の量を変化させることによって調節することができる。上述のように、本開示のマイクロビーズの放射線不透過性は、標的位置におけるビーズの正確な位置決めを可能にし、塞栓形成の「終点」を決定することを可能にする。
マイクロビーズの実施形態の放射線不透過性は、1種以上のハロゲン含有モノマーを取り込むことによって提供される。マイクロビーズの放射線不透過性は、共重合体中の放射線不透過性成分の量を変化させることによって調節することができる。上述のように、本開示のマイクロビーズの放射線不透過性は、標的位置におけるビーズの正確な位置決めを可能にし、塞栓形成の「終点」を決定することを可能にする。
放射線不透過性構成成分は、ハロゲン置換フェニル環を含むモノマー又はマクロマーを含み、これらは、ミクロスフェア又はビーズのポリマー構造に組み込まれた場合に放射線不透過性実体として働く。典型的に、このようなハロゲン置換フェニル環は共重合体材料の剛性に寄与し、本明細書では「剛性」成分と呼ぶことができる。
好ましい態様において、ハロゲンはヨウ素である。多くの適当なハロゲン化フェノール性成分は、以下の米国特許および米国公表特許出願に記載されている:米国特許第6,284,862号明細書、米国特許第6,475,477号明細書、米国特許第8,685,367号明細書、米国特許第7,473,417号明細書、米国特許第8,008,528号明細書、米国特許第8,461,289号明細書、米国特許第8,551,511号明細書、米国特許第8,252,887号明細書、米国特許第8,415,449号明細書、米国特許第9,080,015号明細書、米国特許第8,765,161号明細書、米国特許第9,605,112号明細書、米国特許第8,883,861号明細書、米国特許第9,416,090号明細書、米国特許出願公開2015/0045,451号明細書、米国特許出願公開2016/0177,028号明細書。
例えば、(とりわけ)米国特許第9,416,090号明細書は、一般にDTEと略記されるデサミノチロシルチロシンエチルエステルを含む、モノマーおよびポリマーを記載している。DTEは、様々な位置、および様々な程度でハロゲン-置換され得る。ジヨード化DTEの変異体の例を以下に示し、I2DTEと略記する。(ヨード置換にはいくつかの可能性のある変異体があり、例えば、米国特許第9,416,090号明細書によると、異なる位置での1-4置換体がある。)
別の例において、米国特許第8,252,887号明細書は、アルキル結合単位(CH2)n(ここでnは1から18までの整数である)へのエステル結合によって、ジヨード化デサミノチロシン(一般にI2DATと略す)の2単位を含むモノマーが記載されている。
好ましい実施形態において、n=3であり、連結ユニットは1,3-プロパンジオールであるので、このモノマーは1,3-プロパンジオール(「PrD」)のI2DATとのジエステルである。この化合物(および関連ポリマー形態)は本明細書中で「PrD-diI2DAT」と称される。
共重合体エラストマー成分
本開示の態様を有するあるマイクロビーズ実施形態は、少なくとも2つの異なる生分解性成分-ハロゲン含有モノマーに基づく放射線不透過性成分および生理学的温度未満(約37℃未満)のガラス転移温度を有するエラストマー成分から構成される共重合体を含む。この成分は、「ゴム成分」、「ソフト成分」などとも呼ばれることがある。
本開示の態様を有するあるマイクロビーズ実施形態は、少なくとも2つの異なる生分解性成分-ハロゲン含有モノマーに基づく放射線不透過性成分および生理学的温度未満(約37℃未満)のガラス転移温度を有するエラストマー成分から構成される共重合体を含む。この成分は、「ゴム成分」、「ソフト成分」などとも呼ばれることがある。
エラストマー成分は、1つ以上のモノマー又はオリゴマー種を含み得る。例えば、ある実施形態では、エラストマー相は、とりわけポリエチレングリコール(PEG)の単位を含むことができる。
PEG単位の分子量(MW)は「n」の値に依存する。nは、目的とする性質に応じて選択される。たとえば、弾性成分は「n」の平均値と範囲によって特徴づけられる分子量の範囲をもつPEGの繰り返し単位を含む。PEGのオリゴマーはいくつかのサイズ又はMWの範囲で市販されている。例えば、シグマ-アルドリッチ(現在はミリポールシグマ)は分子量約200~約50,000g/molのPEG材料又は溶液を上市している。
オリゴマーポリカプロラクトン(PCL)、ポリ(テトラメチレンオキシド)(PTMO)、ポリ(トリメチレンカーボネート)(PTMC)又はそれらの組合せなどの他の材料をエラストマー成分に含めるため、PEGの代わりに、又はPEGと組み合わせて使用することができる。
速分解性化学結合を組み込んだ材料
いくつかの例において、本明細書に記載される実施形態は、共重合体材料の共重合体鎖に沿った結合における加水分解および/又は熱分解に対して異なる親和性を有する化学結合を含み、そのような違いが本開示の共重合体材料の実施形態のいくつかの異なる特性に影響を及ぼす可能性があることを含む。
いくつかの例において、本明細書に記載される実施形態は、共重合体材料の共重合体鎖に沿った結合における加水分解および/又は熱分解に対して異なる親和性を有する化学結合を含み、そのような違いが本開示の共重合体材料の実施形態のいくつかの異なる特性に影響を及ぼす可能性があることを含む。
特定の実施形態において、このような速分解性の結合の効果は、塞栓ミクロスフェア又はマイクロビーズのような医療部材に対して相補的であり、かつ有用であり得る。いくつかの実施形態において、このような速分解性の結合は、共重合体材料のモノマー又はオリゴマー成分を連結するため(例えば、放射線不透過性成分および/又はエラストマー成分を連結する)、他の比較的安定な連結結合が含まれてもよい。
以下に記載される例示的な実施形態において、速分解性の結合はオキサリルエステル結合であってよく、加水分解および/又は熱分解の条件下で比較して比較的安定であるカーボネート結合と併せて組み込まれてもよい。共重合体材料を製造するための特定の実施形態において、トリホスゲン(TP)および塩化オキサリルなどの試薬は、共重合体鎖中の結合を作り出す際の反応剤として使用され得る。
カーボネート結合およびオキサレート結合の混合物を有する共重合体組成物の一実施形態において、本明細書中でマイクロビーズの実施形態を作製する際の構成成分として使用することができ、それによってオキサレート結合の部分は、マイクロビーズのインビボでの分解特性の両方を調整し、マイクロビーズの形成中に所望の多孔性を誘導するように選択することができる。
さらに、速分解性の結合を含有するポリマーを、本明細書中でマイクロビーズの実施形態を作製する際に、より安定なカーボネート結合を有するポリマーとブレンドすることができ、それによって、オキサレート結合の部分は、マイクロビーズのインビボでの分解特性の両方を調整し、マイクロビーズの形成中に所望の多孔性を誘導するように選択することができる。
重合結合型による調節可能な分解速度
本開示のマイクロビーズ実施形態の分解は、大部分が取り込まれた速分解性の化学結合の量に依存して、数時間から数カ月、又は数年まで調整することができる。ある実施形態において、共重合体のモノマー単位は、加水分解および熱分解に対する感受性の程度が異なる少なくとも2つの異なるタイプの化学結合によって連結される。
本開示のマイクロビーズ実施形態の分解は、大部分が取り込まれた速分解性の化学結合の量に依存して、数時間から数カ月、又は数年まで調整することができる。ある実施形態において、共重合体のモノマー単位は、加水分解および熱分解に対する感受性の程度が異なる少なくとも2つの異なるタイプの化学結合によって連結される。
いくつかの実施形態において、共重合体のモノマー単位を含むものは、カップリング剤としてのホスゲンとの縮合反応によって作り出される比較的遅く分解するカーボネート結合によって連結される。
この結果生じる共重合体鎖のカーボネート結合は生理学的条件下(例えば、インビボ)では、加水分解に対する反応性が比較的低い。例えば、図1は、トリホスゲン(TP)を反応剤として用いて作成されたカーボネート共重合体の例の反応スキームを例示する。(例えば、実施例1参照)
いくつかの実施形態において、単量体単位を含むものは、カップリング剤反応体としての塩化オキサリルとの重縮合反応によって生じたオキサリルエステル化学結合によって連結される。(例えば、実施例2参照)
オキサリルエステル結合は、共重合体鎖の生分解を促進するために、生理学的条件下(例えば、インビボ)ではカーボネート結合よりも加水分解を受けやすい。例えば、図2は、オキサリル結合とカーボネート結合の混合物を有する一般化された共重合体を示す。
重合反応の重縮合の性質のため、複数のカップリング剤の付加は、異なる方法(例えば、同時、連続、および/又は交互付加により)で変化し、同一の共重合体巨大分子中に異なる化学結合の取り込みをもたらす可能性があり、これは、以下の実施例3-5に詳細に記載されている。
マイクロビーズの多孔性
いくつかの実施形態において、マイクロヘッドの多孔性は組成変化およびビーズ形成条件によって調整され得る。マイクロビーズは、多孔性を有しない、あるいは実質的に内部に多孔性を有するように調製され得る。具体的な調製は、以下の実施例7および8に記載されている。
いくつかの実施形態において、マイクロヘッドの多孔性は組成変化およびビーズ形成条件によって調整され得る。マイクロビーズは、多孔性を有しない、あるいは実質的に内部に多孔性を有するように調製され得る。具体的な調製は、以下の実施例7および8に記載されている。
同様に、マイクロビーズは、粒子表面に達する内部多孔性を有するように調製してもよい。この特性は、内部および/又は内部/外部に多孔性を有するものとして本明細書中で言及され得る。例として、図3に示した高多孔質マイクロビーズを参照する。
1つの実施形態において、マイクロビーズの内部多孔性は、オキサリルエステル化学結合が加水分解中に形成する二酸化炭素によってチャネルを作り出すことで導入される。あるいは、多孔質マイクロビーズ実施形態は、ポロゲン(porogen)材料(塩、DMSO、氷粒子など)がビーズ形成中にビーズに組み込まれ、後にネガレプリカ細孔を残して除去されるという、ポロゲン材料漏出方法などの、多孔質材料を作製するための伝統的な方法によっても作製され得る。
放射線不透過性物質の密度と浮力
ある程度の多孔性の導入は、ポリマー配合物にヨウ素を含めるとその密度が増加するため、本開示の態様を有する放射線不透過性マイクロビーズに特に有用である。多孔性の導入は、マイクロビーズの浮力を実質的に増大させ、したがって、マイクロビーズへの多孔性の導入は、ヨウ素の密度効果を相殺するために使用することができる。バランスのとれた浮力は、マイクロビーズの送達可能性を改善し、迅速な沈降を避けるために役立つ。
ある程度の多孔性の導入は、ポリマー配合物にヨウ素を含めるとその密度が増加するため、本開示の態様を有する放射線不透過性マイクロビーズに特に有用である。多孔性の導入は、マイクロビーズの浮力を実質的に増大させ、したがって、マイクロビーズへの多孔性の導入は、ヨウ素の密度効果を相殺するために使用することができる。バランスのとれた浮力は、マイクロビーズの送達可能性を改善し、迅速な沈降を避けるために役立つ。
マイクロビーズの水和と膨潤
本開示のマイクロビーズの実施形態は、水性流体への応答を遅らせるために、乾燥状態で製造され得る。水、対照液(contrast)又は水-対照液に接触すると、マイクロビーズは速やかに水を吸収し、膨潤するように構成され得る。初期の高速膨潤(1~3分)の後、微粒子の密度は、特に多孔質ビーズの場合、乾燥ビーズの密度より実質的に低くなる。例えば、例示的なマイクロビーズとして、乾燥形態(図4および6)および水和形態(図5A、5B、7Aおよび7B)が示されている。
本開示のマイクロビーズの実施形態は、水性流体への応答を遅らせるために、乾燥状態で製造され得る。水、対照液(contrast)又は水-対照液に接触すると、マイクロビーズは速やかに水を吸収し、膨潤するように構成され得る。初期の高速膨潤(1~3分)の後、微粒子の密度は、特に多孔質ビーズの場合、乾燥ビーズの密度より実質的に低くなる。例えば、例示的なマイクロビーズとして、乾燥形態(図4および6)および水和形態(図5A、5B、7Aおよび7B)が示されている。
このように溶媒和された微粒子は、相互に作用し、互いに凝集する傾向が実質的に低く、そしてこれらは、適切な内腔サイズを有するマイクロカテーテルを通すことによって水和されたマイクロビーズを送達することを可能にする沈降速度を有する懸濁液を溶液中で形成する。マイクロビーズを閉塞部位に配置した後に、さらに小さなマイクロビーズの膨潤がいくつか生じる。マイクロビーズのこの追加の小さな膨張は、血管の壁に対し圧力を生じ、塞栓形成微粒子は、このように、血管の断面に適合することができる。
マイクロビーズの特定の実施形態は、複数のゴム成分を含み、かつ異なるゴム成分が、水中又は生物学的に関連する液体培地中の膨潤に対して異なる親水性および異なる親和性を有する共重合体材料を含み得る。親水性成分に対する疎水性成分の相対量は、ビーズに対する膨潤、それらの浮力および機械的特性に対して実質的な効果を有する。親水性/膨潤能力の異なるゴム成分間の比は100:0~0:100である。
サイズ及びサイズ分布
本開示の塞栓材料は、直径30μm~約1500μmの乾燥微球に形成されることがある。解剖学的構造に応じて、様々な用途で、様々なサイズのビーズが必要となる。ミクロスフェアのサイズは、解剖学的適合性、流体力学、送達可能性および閉塞レベルにとって極めて重要である。本開示のマイクロビーズは、狭い又は広いサイズ範囲で製造され得る。より小さなミクロスフェアは通常、血管の深部に浸透し、より大きなサイズのミクロスフェアは血管を塞ぎ、より小さなビーズの浸透を防ぐ機会がより多い。例えば、図3~図7A-7Bは、本明細書に記載されるいくつかの実施形態のスケールを有する画像を提示している。
本開示の塞栓材料は、直径30μm~約1500μmの乾燥微球に形成されることがある。解剖学的構造に応じて、様々な用途で、様々なサイズのビーズが必要となる。ミクロスフェアのサイズは、解剖学的適合性、流体力学、送達可能性および閉塞レベルにとって極めて重要である。本開示のマイクロビーズは、狭い又は広いサイズ範囲で製造され得る。より小さなミクロスフェアは通常、血管の深部に浸透し、より大きなサイズのミクロスフェアは血管を塞ぎ、より小さなビーズの浸透を防ぐ機会がより多い。例えば、図3~図7A-7Bは、本明細書に記載されるいくつかの実施形態のスケールを有する画像を提示している。
圧縮性及び回復力
マイクロビーズの圧縮性および回復力は、送達手法にとって極めて重要であり、マイクロカテーテルを通しての移動中にマイクロビーズが圧縮されるが、カテーテルからの注入後にその元のサイズに速やかに回復する。
マイクロビーズの圧縮性および回復力は、送達手法にとって極めて重要であり、マイクロカテーテルを通しての移動中にマイクロビーズが圧縮されるが、カテーテルからの注入後にその元のサイズに速やかに回復する。
いくつかの実施形態では、マイクロビーズの圧縮性および回復力は、共重合体組成物中のゴム成分の量によって調節される。いくつかの他の実施形態において、マイクロビーズの圧縮率および回復力は、ゴム成分の分子量、合成された共重合体材料の分子量、又は多孔性の存在によって調節される。
いくつかの実施形態において、水和マイクロビーズは、元の水和した球形から、実質的に変形した細長い円筒状の形状に圧縮可能であり、その後、それらの元の形状に戻ることができる。マイクロビーズのひずみ特性下でのこの圧縮性により、水和マイクロビーズの直径より小さい直径を有する送達カテーテルにマイクロビーズを圧縮することを可能にする。回復力により、マイクロビーズは、カテーテルを出ると、数秒で元の水和状態の90%~100%まで回復することができる。いくつかの実施形態において、微粒子は、高度に圧縮可能であり、その結果、微粒子は前の元のサイズあるいは圧縮力の適用の前の直径の約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%あるいは前述の2つの値の間の範囲内まで圧縮可能である。いくつかの実施形態において、微粒子は高い回復力を有し、元の形状およびサイズ、又は圧縮力の解放後に元の直径の約50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、100%まで、又は前述の2つの値の間の範囲内までに戻ることができる。いくつかのさらなる実施形態において、微粒子は、元の直径又はサイズの約90%~100%に戻ることができる。いくつかのそのような実施形態において、元の状態は、液体又は水溶液環境と接触する前の微粒子の「乾燥」状態を指すことができる。いくつかの他の実施形態において、元の状態は、液体又は水溶液環境と接触した後の微粒子の「水和」状態を指す。さらなる実施形態において、微粒子は、水和状態において高い回復力がある。
図8は、水中で実施されたDMA圧縮試験において個々のビーズ(直径350μm)を80%まで圧縮し、マイクロビーズをアンロードした後の迅速な歪みの回復を示している。この例では、マイクロビーズは、ポリ(50%PrD-diI2DAT-co50%PEG1K 100%カーボネート)で形成される。
マイクロビーズの相対的特性
一般に、放射線不透過性成分の%含有量が増加すると、放射線不透過性が増加するだけでなく、構造的剛性および劣化時間が増加する。これにより圧縮率が低下する可能性がある。
一般に、放射線不透過性成分の%含有量が増加すると、放射線不透過性が増加するだけでなく、構造的剛性および劣化時間が増加する。これにより圧縮率が低下する可能性がある。
一般に、カーボネート結合に対するオキサレート結合の%が増加すると、一方では多孔性と浮力の両方が増加し、他方では加水分解速度が増加する。
マイクロビーズ調製法
本開示は、また、内部および外部に多孔性を有する球形、放射線不透過性、生分解性、圧縮性、回復性の微粒子を作製する方法を提供する。微粒子の多孔性は、予め取り込まれた、容易に加水分解可能又は熱不安定な化学結合の分解によりマイクロビーズ調製中に形成される二酸化炭素ガスの形成によって作製される。
本開示は、また、内部および外部に多孔性を有する球形、放射線不透過性、生分解性、圧縮性、回復性の微粒子を作製する方法を提供する。微粒子の多孔性は、予め取り込まれた、容易に加水分解可能又は熱不安定な化学結合の分解によりマイクロビーズ調製中に形成される二酸化炭素ガスの形成によって作製される。
いくつかの実施形態において、微粒子の多孔性は、ビーズ形成段階の間にポロゲン材料を取り込み、その後にそれらを既に形成されたマイクロビーズから排除することによっても作製することができる。
マイクロビーズの薬物内容物および薬物送達
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性の生分解性マイクロビーズは、塞栓性インプラントの部位で放出され得る少なくとも1つの薬物又は医薬品を含む。本明細書中で使用される「薬物」という用語は、限定されるものではなく、低分子化合物および高分子組成物又は生物学的薬剤のいずれか又は両方を含み得ることから、「薬物」という用語は、医学において一般に知られているような「治療薬」を包含することを広く意図している。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性の生分解性マイクロビーズは、塞栓性インプラントの部位で放出され得る少なくとも1つの薬物又は医薬品を含む。本明細書中で使用される「薬物」という用語は、限定されるものではなく、低分子化合物および高分子組成物又は生物学的薬剤のいずれか又は両方を含み得ることから、「薬物」という用語は、医学において一般に知られているような「治療薬」を包含することを広く意図している。
一般的な薬物および治療薬
本明細書に記載される塞栓療法製品および方法の1つの実施形態によれば、ポリマーは、選択された治療効果を発揮するのに十分な少なくとも1つの治療薬(例えば、医薬および/又は生物学的薬剤)の有効量で処方され得る。
本明細書に記載される塞栓療法製品および方法の1つの実施形態によれば、ポリマーは、選択された治療効果を発揮するのに十分な少なくとも1つの治療薬(例えば、医薬および/又は生物学的薬剤)の有効量で処方され得る。
本明細書に用いられる「医薬」という用語は、特定の生理学的(代謝)反応を刺激する疾患の軽減、治療、又は予防を意図した物質を包含する。
本明細書中で使用される「生物学的薬剤」という用語は、生物学的なシステムにおいて構造的および/又は機能的活性を有する任意の物質を包含し、これらには、臓器、組織または細胞ベースの誘導体、細胞類、ウイルス、ベクター、天然および合成起源ならびに任意の配列およびサイズの核酸(動物、植物、微生物及びウイルス)、抗体、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、cDNA、癌遺伝子、タンパク質、ペプチド、アミノ酸、リポタンパク質、糖タンパク質、脂質、炭水化物、多糖類、脂質、リポソーム、又は受容体およびリガンドのための他の細胞成分もしくは細胞小器官が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される用語「生物学的薬剤」には、ヒトの疾病又は傷害の予防、治療、又は治癒に適用可能なウイルス、血清、毒素、抗毒素、ワクチン、血液、血液成分又は誘導体、又はアレルゲン性製品、又は同族体製品、又はアルスフェナミンもしくはその誘導体(又は任意の三価有機ヒ素化合物)が含まれる(公衆衛生サービス法(Public Health Service Act)(42 U.S.C. 262(a))のセクション351(a)による)
さらに、用語「生物学的薬剤」は以下を含み得る:
1)本明細書中で使用される「生体子」であって、自然発生又は組換え生物、抗体、組織又は細胞株、又はそのような分子の合成同族体によって産生および精製された生物学的に活性なペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、又は核酸を包含するもの;
2)本明細書中で使用される「遺伝物質」であって、核酸(デオキシリボ核酸(DNA)又はリボ核酸(RNA)のいずれか)、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節因子遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子補体、ゲノム、遺伝コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソーム染色体外遺伝因子、プラスマゲン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子変異、遺伝子配列、エキソン、イントロンを包含するもの;
3)操作を受けた細胞、組織又は器官などの、本明細書で使用される「加工生物学的製剤」。
1)本明細書中で使用される「生体子」であって、自然発生又は組換え生物、抗体、組織又は細胞株、又はそのような分子の合成同族体によって産生および精製された生物学的に活性なペプチド、タンパク質、炭水化物、ビタミン、脂質、又は核酸を包含するもの;
2)本明細書中で使用される「遺伝物質」であって、核酸(デオキシリボ核酸(DNA)又はリボ核酸(RNA)のいずれか)、遺伝要素、遺伝子、因子、対立遺伝子、オペロン、構造遺伝子、調節因子遺伝子、オペレーター遺伝子、遺伝子補体、ゲノム、遺伝コード、コドン、アンチコドン、メッセンジャーRNA(mRNA)、トランスファーRNA(tRNA)、リボソーム染色体外遺伝因子、プラスマゲン、プラスミド、トランスポゾン、遺伝子変異、遺伝子配列、エキソン、イントロンを包含するもの;
3)操作を受けた細胞、組織又は器官などの、本明細書で使用される「加工生物学的製剤」。
治療剤はビタミン又はミネラル物質、又は他の天然元素も含み得る。
充填済み塞栓マイクロビーズ、および「臨床(bed-side)」薬物充填
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性、生体吸収性の塞栓マイクロビーズは、エンドユーザー(例えば、治療医)に供給されるように、薬物又は治療薬の内容物があらかじめ組み込まれている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるマイクロビーズは、エンドユーザーによる治療薬の適用による使用時に、薬物又は治療薬を組み込むように構成されている(例えば、いわゆる「ベッドサイド」で治療専門家によりマイクロビーズの実施形態に注入された治療薬)。あるいは、該実施形態は、薬物又は治療薬の適用なし(例えば、「素(plain)」又は「穏和な(bland)」マイクロビーズ)で、塞栓効果を達成するためにのみ使用されることを意図したマイクロビーズも含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性、生体吸収性の塞栓マイクロビーズは、エンドユーザー(例えば、治療医)に供給されるように、薬物又は治療薬の内容物があらかじめ組み込まれている。いくつかの実施形態において、本明細書に記載されるマイクロビーズは、エンドユーザーによる治療薬の適用による使用時に、薬物又は治療薬を組み込むように構成されている(例えば、いわゆる「ベッドサイド」で治療専門家によりマイクロビーズの実施形態に注入された治療薬)。あるいは、該実施形態は、薬物又は治療薬の適用なし(例えば、「素(plain)」又は「穏和な(bland)」マイクロビーズ)で、塞栓効果を達成するためにのみ使用されることを意図したマイクロビーズも含む。
いくつかの実施形態において、薬物又は治療薬をマイクロビーズに組み込むために、本明細書に示され、記載される方法は、実施例12および図9A-9Bに記載されるように、「ベッドサイド」での充填に適用され得る。
腫瘍の治療。重要な非限定的な例において、本明細書に記載されるマイクロビーズは、血管新生腫瘍の治療のための薬物を送達することができる。例えば、腫瘍学に一般的に使用される多くの薬物は、生分解および薬物放出の選択された速度を有するマイクロビーズ実施形態によって有利に送達されることができ、ここで、ビーズ共重合体の固有の放射線不透過性は、全身作用を最小限にしながら、腫瘍への正確な局在化送達を助ける。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性、生体吸収性の塞栓マイクロビーズは、「多面的な(multifaceted)」治療能力を提供することができる。例えば、マイクロビーズは、2つの相補的な治療目標薬物を有する持続的な局所的放出を提供し得、1つ目は、腫瘍を縮小させるための強力な化学療法薬の持続的放出、そして2つ目は、腫瘍を攻撃するために免疫系を刺激するように設計された治療薬の持続的放出である。
本明細書に記載されるマイクロビーズの実施形態を用いる多面的治療方法の一例において、2つ以上の異なるマイクロビーズのタイプの混合物を腫瘍部位に投与することができる。この例において、第1のタイプのマイクロビーズは、1つ以上の腫瘍縮小化学療法薬を含み、また、第2のタイプのマイクロビーズは、免疫療法剤を含む。各タイプのマイクロビーズは、その構成薬物の治療効果を最適化するのに適した構造および組成を有し得る。
マイクロビーズ実施形態を用いる多面的治療方法の別の例において、単一型のマイクロビーズは、(i)より多くの腫瘍縮小性の化学療法剤、(ii)免疫療法剤の両方を含む。マイクロビーズ実施形態の構造および組成は、各治療薬の効果的な送達および溶出タイミングを可能にするのに適している。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているマイクロビーズの制御可能又は調節可能な生分解性は、特定の薬物治療ストラテジーにおいて非常に有利であり、最初の移植部位におけるその後の再治療を可能にする。
多面的治療方法の別の例では、複数の治療薬の送達のために腫瘍部位での連続的な再治療を可能にするように、本明細書に記載されるマイクロビーズの制御可能な生体吸収特性を使用する。例えば、腫瘍の初期塞栓治療は、第1の薬物又は薬剤を効果的に送達するために構成されたマイクロビーズ構造および/又は組成(溶出速度および/又は生分解速度において)を含む本明細書に記載されたマイクロビーズの投与を含み得る。次いで、再治療は、第2の薬物又は薬剤を含む第2のマイクロビーズ実施形態を使用して実施され得る。
同様に、腫瘍のような部位の塞栓形成は、血管系の破壊を伴わずに、その部位に一時的な虚血状態を作り出すために制御され得る。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される放射線不透過性生体吸収性マイクロビーズは、生体適合性である生分解生成物を生産するだけでなく、多くの薬物と適合性があることが示されている組成物を含み、薬物を変性させたり、無効にしたりすることを避けることができる。
治療薬の例
薬物又は他の治療薬の非限定的な例としては、以下が挙げられる:
A. シスプラチン-肺がん、卵巣がん、がん腫、乳がん、脳腫瘍などによく用いられる。シスプラチンはDNA複製を妨げるようにDNAに結合し、ミトコンドリアの酸化ストレスを増加させながらアポトーシスを引き起こす。シスプラチンは標的細胞の複製状態にかかわらず有効である。
B. ドキソルビシン-乳がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、甲状腺がん、骨髄腫、肉腫などによく用いられる。ドキソルビシンはTOPII(トポイソメラーゼII)を介したDNA修復を妨害し、膜を損傷するフリーラジカルを生成して、一般に複製細胞を標的とする。
C. シクロホスファミド-抗血管新生薬として、また、とりわけ免疫療法のためにペプチドがんワクチンと併用されることが多い。シクロホスファミドは、複製状態にかかわらず細胞を標的とする。
D. パクリタキセル-乳がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、非小細胞肺がん、頭部がん、頸部がんなどに用いられる。パクリタキセルはチューブリン構造を適所に固定することによって作用し、有糸分裂を障害する。
E. オキサリプラチン-特に大腸がんおよび卵巣がんに用いられ、一般に5-フルオロウラシルと併用される。オキサリプラチンはDNAとタンパク質を架橋することによって作用する。
F. 5-フルオロウラシル(5-Fluororcil)-とりわけ大腸がんや固形がんに用いられ、効果を高めるためにロイコボリンと併用されることがある。5-フルオロウラシルは、RNA合成を混乱させることによって作用する。
G. ニボルマブ/ペンブロリズマブ- IgG4イソタイプの抗体で、がん細胞の保護メカニズムを遮断し、免疫システムがそのがん細胞を破壊することを可能にする。中でもメラノーマや非小細胞肺がんに用いられる。
H. イピリムマブ-免疫系をダウンレギュレートするタンパク質受容体であるCTLA-4を標的にして免疫系を活性化する働きをするモノクローナル抗体。これは、メラノーマの治療に使用することが承認されている癌免疫療法である。
I. インターロイキン-2(IL-2)-免疫系を刺激してがんを攻撃させる生物学的反応修飾物質とサイトカイン。腎細胞癌やメラノーマに用いられる。
薬物又は他の治療薬の非限定的な例としては、以下が挙げられる:
A. シスプラチン-肺がん、卵巣がん、がん腫、乳がん、脳腫瘍などによく用いられる。シスプラチンはDNA複製を妨げるようにDNAに結合し、ミトコンドリアの酸化ストレスを増加させながらアポトーシスを引き起こす。シスプラチンは標的細胞の複製状態にかかわらず有効である。
B. ドキソルビシン-乳がん、肺がん、胃がん、卵巣がん、甲状腺がん、骨髄腫、肉腫などによく用いられる。ドキソルビシンはTOPII(トポイソメラーゼII)を介したDNA修復を妨害し、膜を損傷するフリーラジカルを生成して、一般に複製細胞を標的とする。
C. シクロホスファミド-抗血管新生薬として、また、とりわけ免疫療法のためにペプチドがんワクチンと併用されることが多い。シクロホスファミドは、複製状態にかかわらず細胞を標的とする。
D. パクリタキセル-乳がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、非小細胞肺がん、頭部がん、頸部がんなどに用いられる。パクリタキセルはチューブリン構造を適所に固定することによって作用し、有糸分裂を障害する。
E. オキサリプラチン-特に大腸がんおよび卵巣がんに用いられ、一般に5-フルオロウラシルと併用される。オキサリプラチンはDNAとタンパク質を架橋することによって作用する。
F. 5-フルオロウラシル(5-Fluororcil)-とりわけ大腸がんや固形がんに用いられ、効果を高めるためにロイコボリンと併用されることがある。5-フルオロウラシルは、RNA合成を混乱させることによって作用する。
G. ニボルマブ/ペンブロリズマブ- IgG4イソタイプの抗体で、がん細胞の保護メカニズムを遮断し、免疫システムがそのがん細胞を破壊することを可能にする。中でもメラノーマや非小細胞肺がんに用いられる。
H. イピリムマブ-免疫系をダウンレギュレートするタンパク質受容体であるCTLA-4を標的にして免疫系を活性化する働きをするモノクローナル抗体。これは、メラノーマの治療に使用することが承認されている癌免疫療法である。
I. インターロイキン-2(IL-2)-免疫系を刺激してがんを攻撃させる生物学的反応修飾物質とサイトカイン。腎細胞癌やメラノーマに用いられる。
一例として、肝細胞癌のような肝癌は、一般的には、非常に血管の多い充実性腫瘍として現れることがある。塞栓マイクロビーズ実施形態は、血液供給を遮断するために、およびドキソルビシンのような化学療法薬を送達するために、腫瘍の細動脈に送達され得る。一実施形態では、マイクロビーズは、約100ミクロン~約300ミクロンの範囲の直径を有し得る。マイクロビーズのポリマー材料は、例えば約2~6か月の選択された期間にわたって薬物内容物を放出するように、予測可能に分解するのに適している。免疫療法薬は、本明細書に記載されるマイクロビーズ実施形態を介して投与もされ得る。
いくつかの実施形態において、本開示の生体吸収性マイクロビーズは、特定の薬物の有効性を増強し得る特性を有する。例えば、パクリタキセルおよびドキソルビシンは、長期間にわたって低用量で使用することが有利である。本明細書に記載される共重合体実施形態の疎水性成分は、マイクロビーズ移植部位での長期溶出のための安定なリザーバーとして作用するために、これらの薬物と相互作用し得る。選択可能な生分解速度(たとえば、カーボネート結合とオキサリルエステル結合の混合物による)は、このような長時間の溶出をもたらすことができる。
カーボネート結合
ある実施態様において、共重合体材料は、放射線不透過性および/又はゴム成分のいずれか又は両方のサブユニットを連結するカーボネート結合の生成によって合成される。これは、例えば、重合反応物としてトリホスゲン(TP)を使用することによって達成することができ、それによって、TPは、反応混合物中のそれぞれのモノマー又はオリゴマーのカルボニル基およびヒドロキシ基に作用する。一般的には、このようなポリマー鎖のカーボネート結合は、生理的条件下では加水分解に対して比較的安定である。特定の実施形態において、共重合体はPrD-diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の両方を含む。以下の実施例1は、このような共重合体を調製する一般的な方法を例示する。この実施例では、反応物として過剰のトリホスゲン(TP)を用いてカーボネート結合をつくる。
ある実施態様において、共重合体材料は、放射線不透過性および/又はゴム成分のいずれか又は両方のサブユニットを連結するカーボネート結合の生成によって合成される。これは、例えば、重合反応物としてトリホスゲン(TP)を使用することによって達成することができ、それによって、TPは、反応混合物中のそれぞれのモノマー又はオリゴマーのカルボニル基およびヒドロキシ基に作用する。一般的には、このようなポリマー鎖のカーボネート結合は、生理的条件下では加水分解に対して比較的安定である。特定の実施形態において、共重合体はPrD-diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の両方を含む。以下の実施例1は、このような共重合体を調製する一般的な方法を例示する。この実施例では、反応物として過剰のトリホスゲン(TP)を用いてカーボネート結合をつくる。
オキサレート結合
ある実施態様において、共重合体材料は、放射線不透過性および/又はゴム成分のいずれか又は両方のサブユニットを連結するオキサリルエステル又はオキサレート結合の生成によって合成される。たとえば、塩化オキサリルを重合反応剤として用いると、塩化オキサリルは反応混合物中の各モノマー又はオリゴマーのカルボニル基およびヒドロキシ基に作用する。以下の実施例2は、このような共重合体を調製する一般的な方法を記載する。ある例では、このようなポリマー鎖のオキサレート結合は加水分解に対して比較的脆弱である。
ある実施態様において、共重合体材料は、放射線不透過性および/又はゴム成分のいずれか又は両方のサブユニットを連結するオキサリルエステル又はオキサレート結合の生成によって合成される。たとえば、塩化オキサリルを重合反応剤として用いると、塩化オキサリルは反応混合物中の各モノマー又はオリゴマーのカルボニル基およびヒドロキシ基に作用する。以下の実施例2は、このような共重合体を調製する一般的な方法を記載する。ある例では、このようなポリマー鎖のオキサレート結合は加水分解に対して比較的脆弱である。
カーボネート結合とオキサレート結合の混合物
いくつかの実施形態において、重合スキームは、塞栓マイクロビーズを形成する材料の共重合体鎖におけるカーボネート結合およびオキサレート結合の両方の混合物を作り出すように構成されている。以下に記載する混合物の詳細は、マイクロビーズの生分解特性を治療上の必要条件に合わせ、適合させることを可能にする。
いくつかの実施形態において、重合スキームは、塞栓マイクロビーズを形成する材料の共重合体鎖におけるカーボネート結合およびオキサレート結合の両方の混合物を作り出すように構成されている。以下に記載する混合物の詳細は、マイクロビーズの生分解特性を治療上の必要条件に合わせ、適合させることを可能にする。
いくつかの他の実施形態において、共重合体は同様にPrD-diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の両方を含む。これらの実施形態において、カーボネート結合(例えば、TPの付加による)およびオキサレート結合(例えば、塩化オキサリルの付加による)の両方が形成され、それにより得られる共重合体の明確な特性が達成される。以下の実施例3~5は、カーボネート結合とオキサレート結合の両方を有するこのような共重合体の調製法のいくつかを示している。
特定のカーボネート-オキサレート合成の縮合スキームと結合配置
様々なマイクロビーズの実施形態において、ポリマー材料の合成は、カーボネート結合とオキサレート結合のさまざま配置と頻度により、共重合体材料を作成するために、いくつかの異なるタイミングの方式又は戦略のうちの1つを有しうる。各結合型の頻度(カーボネートの%対オキサレートの%)、および共重合体の変化に沿ったカーボネート結合とオキサレート結合のパターン又は配置の両方が、共重合体原料の特性に影響を及ぼす可能性がある。
様々なマイクロビーズの実施形態において、ポリマー材料の合成は、カーボネート結合とオキサレート結合のさまざま配置と頻度により、共重合体材料を作成するために、いくつかの異なるタイミングの方式又は戦略のうちの1つを有しうる。各結合型の頻度(カーボネートの%対オキサレートの%)、および共重合体の変化に沿ったカーボネート結合とオキサレート結合のパターン又は配置の両方が、共重合体原料の特性に影響を及ぼす可能性がある。
図1は、2つのモノマーAおよびBのトリホスゲンとの縮合重合のために一般化された反応スキームを示す。例えば、AはPrD-diI2DATであり、BはPEGであり得る。
図2は、カーボネート結合とオキサレート結合の混合をもつ例示的な一般化された共重合体の化学構造を図示したものである。
以下の実施例3~5に記載されるように、それぞれの反応添加物を提供するためにトリホスゲン(TP)および塩化オキサリルの化学量論的に計算された一部を適切な溶媒に溶解して、縮合反応が達成される。次いで、これらの反応剤添加物の各々を、特定の所望のタイミングパターンで、所望の前駆体モノマー又はオリゴマーを含む反応混合物に添加することができる:
(a)同時添加(例えば、実施例3)-トリホスゲン(TP)および塩化オキサリル反応剤溶液の全部をほぼ同時に反応混合物に加え、それぞれの前駆体モノマー又はオリゴマーとの反応を同時に進行させる。同時に付加すると、共重合鎖に沿ってより速い加水分解可能な化学結合とより遅い加水分解可能な化学結合が比較的均等に分布することになる。加水分解性の高い化学結合がこのように均等に分布していると、マイクロビーズが均一に分解される。
(b)逐次添加(例えば、実施例4)-トリホスゲン(TP)および塩化オキサリル反応剤溶液の一方を選択して、まず反応混合物に加え、反応が完全又はほぼ完了するまで反応させた後、もう一方を添加して反応させる。この連続的あるいは逐次的な縮合の様式により、加水分解性の高い化学結合をもつブロックが形成され、共重合体鎖に沿ってより遅い加水分解性の化学結合でブロックされる。得られる共重合体のブロッキングは、マイクロビーズの少なくとも二工程の分解をもたらす。
(c)交互添加(例えば、実施例5)-反応剤溶液の各部分を所望数のサブ部分(例えば、20のサブ部分)に細分化する連続スキームのバリエーションであり、次いで、全てのサブ部分が添加され、反応するまで、添加の間の適切な反応時間とともに、サブ部分を交互に追加する。異なるカップリング剤のこの交互添加は、より速い加水分解可能な化学結合とより遅い加水分解可能な化学結合の比較的小さなブロックの形成をもたらす。非常に、そしてより遅い加水分解が可能な化学結合の小ブロックの交互分布は、マイクロビーズの分解動態(degradation kinetics)に影響を及ぼし、分解速度の調整を可能にする。
(a)同時添加(例えば、実施例3)-トリホスゲン(TP)および塩化オキサリル反応剤溶液の全部をほぼ同時に反応混合物に加え、それぞれの前駆体モノマー又はオリゴマーとの反応を同時に進行させる。同時に付加すると、共重合鎖に沿ってより速い加水分解可能な化学結合とより遅い加水分解可能な化学結合が比較的均等に分布することになる。加水分解性の高い化学結合がこのように均等に分布していると、マイクロビーズが均一に分解される。
(b)逐次添加(例えば、実施例4)-トリホスゲン(TP)および塩化オキサリル反応剤溶液の一方を選択して、まず反応混合物に加え、反応が完全又はほぼ完了するまで反応させた後、もう一方を添加して反応させる。この連続的あるいは逐次的な縮合の様式により、加水分解性の高い化学結合をもつブロックが形成され、共重合体鎖に沿ってより遅い加水分解性の化学結合でブロックされる。得られる共重合体のブロッキングは、マイクロビーズの少なくとも二工程の分解をもたらす。
(c)交互添加(例えば、実施例5)-反応剤溶液の各部分を所望数のサブ部分(例えば、20のサブ部分)に細分化する連続スキームのバリエーションであり、次いで、全てのサブ部分が添加され、反応するまで、添加の間の適切な反応時間とともに、サブ部分を交互に追加する。異なるカップリング剤のこの交互添加は、より速い加水分解可能な化学結合とより遅い加水分解可能な化学結合の比較的小さなブロックの形成をもたらす。非常に、そしてより遅い加水分解が可能な化学結合の小ブロックの交互分布は、マイクロビーズの分解動態(degradation kinetics)に影響を及ぼし、分解速度の調整を可能にする。
次の反応、例えば上記(a)-(c)において、例えば、反応混合物からの沈殿(例えば、IPAを用いて)、続いて複数の溶解(例えば、DCM中へ)および沈殿(IPA)、続いて順次乾燥によって、実施例に記載されているように共重合体材料を精製することができる。
マイクロビーズの作製
実施例1-6に記載されたような精製された共重合体材料は、様々な方法によりマイクロビーズに形成され得る。
実施例1-6に記載されたような精製された共重合体材料は、様々な方法によりマイクロビーズに形成され得る。
1つの実施形態において、実施例7に記載のようにマイクロビーズを作製することができる。これには、ポリマー材料を適当な溶媒で溶解し、その溶液を細い流れ(例えば、シリンジから)で受容溶液に加えることが含まれ、その流れの崩壊によってビーズが形成される。
実施例9-13は、マイクロビーズを製造する方法、特に、薬物又は生物学的薬剤の含有物を有するマイクロビーズを製造する方法も記載している。共重合体材料からマイクロビーズを作製する際に、例えば連続フロービーズ法(Continuous Flow Beads(CFB)法)といった他の方法を使用して、所望のサイズの均一なビーズを得ることができる。
マイクロビーズの多孔性
本明細書に記載されているマイクロビーズの実施形態は、他の特性の中でも圧縮性と浮力の両方に寄与する実質的な多孔性を有する。実施形態はまた、内部および外部の多孔性(外部の多孔性は、マイクロビーズ表面に開口する細孔を意味する)を有する、球形、放射線不透過性、生分解性、圧縮性、回復性の微粒子を作製する方法を含む。
本明細書に記載されているマイクロビーズの実施形態は、他の特性の中でも圧縮性と浮力の両方に寄与する実質的な多孔性を有する。実施形態はまた、内部および外部の多孔性(外部の多孔性は、マイクロビーズ表面に開口する細孔を意味する)を有する、球形、放射線不透過性、生分解性、圧縮性、回復性の微粒子を作製する方法を含む。
カーボネート結合とオキサレート結合の相対的割合の効果
実施形態では、マイクロビーズの多孔性は、予め取り込まれた容易に加水分解可能な又は熱的に不安定な化学結合(例えばオキサレート結合)の分解によりマイクロビーズ調製中に形成される二酸化炭素ガスの形成によって作り出される。
実施形態では、マイクロビーズの多孔性は、予め取り込まれた容易に加水分解可能な又は熱的に不安定な化学結合(例えばオキサレート結合)の分解によりマイクロビーズ調製中に形成される二酸化炭素ガスの形成によって作り出される。
実施形態では、マイクロビーズの形成中(および/又はマイクロビーズの水和中)に、二酸化炭素が形成する孔および/又は「逃がし」孔などの揮発性物質の放出を伴う速分解性の化学結合の分解によって多孔性を作り出すことができる。微粒子の多孔性は、ビーズ形成段階中のポロゲン材料の取り込みおよびその後の既に形成されたマイクロビーズからのそれらの除去によっても作製され得る。
マイクロビーズによる薬物充填方法
拡散。本明細書に記載されるように、本明細書に記載されるマイクロビーズの実施形態は、二酸化炭素が生成される反応において沈殿され得、ガスが充填された細孔をもたらす。反応条件によっては、細孔が相互に連結してスポンジ状の多孔性をつくることがある。
拡散。本明細書に記載されるように、本明細書に記載されるマイクロビーズの実施形態は、二酸化炭素が生成される反応において沈殿され得、ガスが充填された細孔をもたらす。反応条件によっては、細孔が相互に連結してスポンジ状の多孔性をつくることがある。
図3に示すように、一般的に球形のマイクロビーズの表面は、開いた細孔の大きな部分を含んでおり、したがって、ビーズ内部との広範な連絡を可能にする。このように、細孔は、ビーズ内の非常に実質的な空隙の体積を提供し、空隙は、薬物又は生物学的剤のための貯蔵体積として両方とも作用することができ、また、マイクロビーズの浮力および流動性送達特性を調節するように作用し得る。
あらかじめ調製した乾燥マイクロビーズには、拡散により薬物内容物を充填できる(例えば、実施例12)。薬物、薬物混合物、および/又は生物学的薬剤を適当な溶媒として懸濁させ、マイクロビーズ中に拡散させることができる。図9A-9Bは例示的な水溶性薬物ドキソルビシン(DOX)で充填されているマイクロビーズを示す。図9Aは本来のビーズの小さなクラスター(拡散前-明るい色)を示している。これは、ビーズが薬物溶液中に浸漬される場合、DOXの多孔質マイクロビーズ構造への拡散後、図9B中の同様のクラスタービーズと対照的である。図9Bは、DOXの濃いオレンジ色を有するすべての薬物が充填されたマイクロビーズをクローズアップした詳細である。この特に制限のない例では、マイクロビーズは、50%PrD-diI2DAT-co-30%PEG1k20%PCL1.25kからなる共重合体から構成され、カーボネート結合/オキサレート結合の比率=75%/25%である。
拡散による薬物の充填は、医療用製品としてマイクロビーズを製造する工程として含まれるか(プレ充填)、又はその代わりに、投与手順の一部として実施され、それにより、体内に埋め込まれる直前の滅菌状態(例えば、血管系内の部位へのカテーテル送達)で、薬物又は薬剤をビーズ内に拡散させることができる。この後者の方法は、傷みやすい又は敏感な薬剤など、特定の生物学的製剤に特に適している可能性がある。
特定の実施形態では、溶媒中での薬物の拡散に続いて、溶媒を蒸発させて、細孔を有する薬物の堆積を形成することができる。マイクロビーズ内の薬物含量を増加させるために、任意にこの工程を繰り返すことができる。
沈殿。特定の実施形態において、薬物又は薬剤は、マイクロビーズの実施形態が沈殿する溶媒又は混合物中で安定かつ適合性であり得、薬物又は薬剤は、マイクロビーズの本体内に含まれる。例えば、マイクロビーズが沈殿する時に、溶液中にパクリタキセルを有するように共重合体マイクロビーズの実施形態が調製されており、パクリタキセルは、形成されたマイクロビーズ内で結晶として存在する。生分解性により、インプラント部位におけるパクリタキセルの時間-持続溶出が可能となる。
図10は、共重合体材料中に混合物としての結晶性パクリタキセルを沈殿させて作成した、マイクロビーズ実施形態を示す複合画像である。実施例9は、このようなマイクロビーズを作製するための例示的な方法を記載する。これらの方法により、30重量%を超えるパクリタキセル含量が実証されている。結晶性薬物がマイクロビーズの表面まで透けて見えることが、画像の拡大部分で特に明らかである。
実施例10では、ラパマイシン(シロリムス)を25重量%を超える濃度でマイクロビーズにカプセル化することによってマイクロビーズが調製される。
実施例13では、塞栓性共重合体のジクロロメタン溶液中のドキソルビシン(DOX)の懸濁液からDOXをカプセル化することによってマイクロビーズが調製される。DOXのカプセル化懸濁液を有する微粒子の画像を図13に示す。この方法は、拡散法よりもカプセル化した薬物DOXの高濃度化を達成しうる。
放射線不透過性、生体吸収性マイクロビーズにおける生物学的薬剤のカプセル化
実施例11において、生物学的薬剤は、マイクロビーズ実施形態中にカプセル化され、腫瘍および他の解剖学的構造に生物学的薬剤を送達するマイクロビーズの能力を実証する。この場合、生物学的製剤は、生物学的製剤および/又は大分子製剤に適したモデルである牛血清アルブミン(BSA)である。前述のように、腫瘍の治療では免疫学的薬剤(例えば、ニボルマブ/ペムブロリズマブ、イピリムマブ、およびインターロイキン-2など)が重要である。
実施例11において、生物学的薬剤は、マイクロビーズ実施形態中にカプセル化され、腫瘍および他の解剖学的構造に生物学的薬剤を送達するマイクロビーズの能力を実証する。この場合、生物学的製剤は、生物学的製剤および/又は大分子製剤に適したモデルである牛血清アルブミン(BSA)である。前述のように、腫瘍の治療では免疫学的薬剤(例えば、ニボルマブ/ペムブロリズマブ、イピリムマブ、およびインターロイキン-2など)が重要である。
潜在的に架橋可能な共重合体材料製のマイクロビーズ
マイクロビーズの実施形態は、架橋共重合体材料を含むことができる。図11は、架橋ポリマーを含むマイクロビーズの実施形態を作製するための反応スキームを示し、それにより、共重合体が潜在的に架橋性を有するHEMA又はHEMA様の架橋基を含むペンダント基を有するように調製される。プレフォームマイクロビーズの形成に続いて、フリーラジカル開始剤の適用により架橋が誘導される。
マイクロビーズの実施形態は、架橋共重合体材料を含むことができる。図11は、架橋ポリマーを含むマイクロビーズの実施形態を作製するための反応スキームを示し、それにより、共重合体が潜在的に架橋性を有するHEMA又はHEMA様の架橋基を含むペンダント基を有するように調製される。プレフォームマイクロビーズの形成に続いて、フリーラジカル開始剤の適用により架橋が誘導される。
実施例17は、マイクロビーズをフリーラジカル開始剤で処理し、その後のフリーラジカル重合手順を実施して、生分解性架橋マイクロビーズを作製する方法を記載する。この実施形態では、(ヒドロキシエチル)メタクリル酸エステル又はHEMAをポリマー組成物中に組み込む。続いてフリーラジカル開始剤がビーズ形成段階でポリマー溶液に添加され、その結果、開始剤はビーズ中に拡散し、ビーズ内に取り込まれる。重合体架橋を開始するために熱を加えてもよい。
共重合体ブレンドを含むマイクロビーズ
また、純粋にカーボネート結合で構成される共重合体と純粋にオキサレート結合で構成される共重合体の混合物(又はブレンド)からマイクロビーズを作製することもできた。共重合体のブレンドの場合、分解は二段階プロセスとなる。オキサレート結合をもつ共重合体がまず分解し、これがマイクロビーズの物理的構造を変化させ、後の段階でカーボネート結合をもつ共重合体の分解を促進することになる。マイクロビーズの加水分解速度と各分解工程の持続時間は、オキサリル結合を有する共重合体とカーボネート結合を有する共重合体の異なる比率で組み込むことにより調節できた。以下の実施例8を参照。
また、純粋にカーボネート結合で構成される共重合体と純粋にオキサレート結合で構成される共重合体の混合物(又はブレンド)からマイクロビーズを作製することもできた。共重合体のブレンドの場合、分解は二段階プロセスとなる。オキサレート結合をもつ共重合体がまず分解し、これがマイクロビーズの物理的構造を変化させ、後の段階でカーボネート結合をもつ共重合体の分解を促進することになる。マイクロビーズの加水分解速度と各分解工程の持続時間は、オキサリル結合を有する共重合体とカーボネート結合を有する共重合体の異なる比率で組み込むことにより調節できた。以下の実施例8を参照。
達成可能な分解プロファイルの実例を図12Aと12Bに示す。
図12Aは、100%カーボネート結合で調製した共重合体(式#4-遅い分解)、100%オキサレート結合で調製した共重合体(式#1-1~24時間での速い分解)及びカーボネート結合とオキサレート結合の混合物で調製した共重合体(式#2及び3-中間体分解)の分解動態(質量損失)を示す。
この特に非限定的な例として、本発明の式1~4が構成する:
式#1:オキサレート結合を100%有する、共重合体70%PrD-diI2DAT-co-30%PEG1k。
式#2:カーボネート結合を80%、オキサレート結合を20%有する、共重合体40%PrD-di2DAT-co-30%PEG400-co-30%PCL1.25k。
式#3:カーボネート結合を80%、オキサレート結合を20%有する、共重合体40%PrD-diI2DAT-co-30%PEG1k-co-30%PCL1.25k。
式#4:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K。
式#1:オキサレート結合を100%有する、共重合体70%PrD-diI2DAT-co-30%PEG1k。
式#2:カーボネート結合を80%、オキサレート結合を20%有する、共重合体40%PrD-di2DAT-co-30%PEG400-co-30%PCL1.25k。
式#3:カーボネート結合を80%、オキサレート結合を20%有する、共重合体40%PrD-diI2DAT-co-30%PEG1k-co-30%PCL1.25k。
式#4:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K。
図12Bは、純粋にカーボネート又はオキサレートの化学結合によって構成された共重合体のブレンドから調製されたマイクロビーズの分解動態(質量損失)を示す。
例えば、共重合体のブレンドとして調製された式#5-7は、純粋にカーボネート結合又はオキサレート結合によって構成されている。共重合体の重量比は、50%/50%(式#5)、70%/30%(式#7)および90%/10%(式#6)である。
この特定の非限定的実施例において、式5-7は、以下を含む:
式#5:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kと、オキサレート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1kとのブレンド、50/50%w/w。
式#6:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kと、オキサレート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEGlkとのブレンド、90/10%w/w。
式#7:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kと、オキサレートを100%有する、ポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEGlk)とのブレンド、70/30%w/w。
式#5:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kと、オキサレート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1kとのブレンド、50/50%w/w。
式#6:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kと、オキサレート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEGlkとのブレンド、90/10%w/w。
式#7:カーボネート結合を100%有する、共重合体50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kと、オキサレートを100%有する、ポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEGlk)とのブレンド、70/30%w/w。
ヨウ素化構造成分(PrD-diI2DAT)とゴム成分(PEG400又はPEG1000)の比、単共重合体中又は共重合体のブレンドを利用してのカーボネート対オキサレート結合の比を、調整すると、多段階分解を含む広範囲の分解プロファイルが達成できた。例えば、式5は、約30%の迅速な質量-損失の後、明確なプラトーを示し、その後約20日で始まる質量-損失の第2段階が続く。式7(より低いオキサレート%)は、約20%の速やかな質量消失後に同様に明確なプラトーを示し、その後約70日で始まる質量消失の第2段階が続く。
この特性は、所望の塞栓効果を達成するためだけでなく、マイクロビーズに薬物又は他の治療薬又は生物学的活性剤が取り込まれている場合にそれらの投与にも有用である。従って、本明細書に例示されるような共重合体のブレンドの実施形態は、多相時間放出プログラムにおいて塞栓ミクロスフェア又は1つ以上の治療薬又は薬物を溶出するマイクロビーズの配置を可能にする。
実施例
実施例1~6は、トリホスゲン(TP)と塩化オキサリルを用いて、単量体/マクロマー間のカーボネート結合とオキサリル結合の混合物を形成し、共重合体材料を形成するための代替スキームを示している。例示的な非限定的実施形態は、PrD-diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の共重合体である。
実施例1~6は、トリホスゲン(TP)と塩化オキサリルを用いて、単量体/マクロマー間のカーボネート結合とオキサリル結合の混合物を形成し、共重合体材料を形成するための代替スキームを示している。例示的な非限定的実施形態は、PrD-diI2DATおよびポリエチレングリコール(PEG)の共重合体である。
本明細書中で使用される用語「PrD-diI2DAT」は、ジ-ヨード化-デサミノチロシン(「I2DAT」)を有する1、3-プロパンジオール(「PrD」)のジ-エステルを指す略である。
実施例1-ポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kカーボネート)。トリホスゲンのみを用いた塞栓療法用のポリマー調製物
3Lフラスコに、ポリエチレングリコール(PEG、Mn~1000Da)およびPrD-diI2DATをそれぞれ75g加えた。フラスコにジクロロメタン(DCM)1200g及びピリジン54.8gを加えた。混合物は溶液が透明になるまで撹拌した。
3Lフラスコに、ポリエチレングリコール(PEG、Mn~1000Da)およびPrD-diI2DATをそれぞれ75g加えた。フラスコにジクロロメタン(DCM)1200g及びピリジン54.8gを加えた。混合物は溶液が透明になるまで撹拌した。
250mlボトル中で、19gのトリホスゲン(TP)をDCM76gに溶解した。TPの量は、OH基のモル当量の少なくとも1.2~1.3倍である。撹拌しながら添加時間が約1.5時間になるように、TP溶液をゆっくりとフラスコに導入した。この時点で反応混合物は粘性がある。所望の分子量に応じて、より多くのTPを加えてもよい。
2-プロパノール(IPA)を使用した沈殿と、それに続く複数回のIPA洗浄によってポリマーを分離した。未精製のポリマーをDCMに再溶解した後、沈殿させ、IPAで洗浄した。ポリマーがピリジンを含まなくなるまでこれを繰り返した。次に、ポリマーを動的真空下の真空オーブンに乾燥するまで入れた。
実施例2-ポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1Kオキサレート)。塩化オキサリルのみを用いた塞栓療法用のポリマー調製物
3Lフラスコに、ポリエチレングリコール(PEG、Mn-1000Da)およびPrD-diI2DATをそれぞれ75g加えた。フラスコにジクロロメタン(DCM)1200g及びピリジン54.8gを加えた。混合物は溶液が透明になるまで撹拌した。
3Lフラスコに、ポリエチレングリコール(PEG、Mn-1000Da)およびPrD-diI2DATをそれぞれ75g加えた。フラスコにジクロロメタン(DCM)1200g及びピリジン54.8gを加えた。混合物は溶液が透明になるまで撹拌した。
250mlボトル中で、25gの塩化オキサリル(OC)をDCM100gに溶解した。OCの量はOH基のモル当量の少なくとも1.2~1.3倍である。フラスコ内の溶液をかき混ぜながら、OC溶液を最初の添加時間が約1.5時間になるようにゆっくりとフラスコ内に導入した。この時点で、反応混合物は粘性がある。所望の分子量に応じて、より多くのOCを加えてもよい。
ポリマーは、2-プロパノール(IPA)を使用した沈殿と、それに続く複数回のIPA洗浄によって分離された。未精製のポリマーをDCMに再溶解した後、沈殿させ、IPAで洗浄した。ポリマーがピリジンを含まなくなるまでこれを繰り返した。次に、ポリマーを動的真空下の真空オーブンに乾燥するまで入れた。
実施例3-同時添加 オキサレートおよびカーボネートの両方の結合基を有するポリマーの調製
PrD-diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3~4倍に相当するピリジンを加えた。OH基の総数の約1/2当量のトリホスゲンをDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
PrD-diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3~4倍に相当するピリジンを加えた。OH基の総数の約1/2当量のトリホスゲンをDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
適度に撹拌しながら、TP溶液と塩化オキサリル溶液の両方を同じ速度で加えた。添加が完了した後、反応混合物を30分間撹拌し、ポリマーをIPAを用いた沈殿により単離した。ポリマーは、すべての副生成物が除去されるまで、複数回の溶解(DCM)および沈殿(IPA)によってさらに精製された。ポリマーを40℃の真空オーブンで乾燥させた。
実施例4-逐次添加 オキサレートおよびカーボネートの両方の結合基を有するポリマーの調製
PrD-diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3~4倍に相当するピリジンを加えた。OH基の総数の約1/2当量がDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
PrD-diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3~4倍に相当するピリジンを加えた。OH基の総数の約1/2当量がDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
適度に撹拌しながら、塩化オキサリル溶液をフラスコに加えた。添加が完了した後、反応混合物を10分間撹拌し、次にTP溶液を同じ速度で添加した。添加が完了した後、ポリマーをIPAで沈殿させることにより単離した。ポリマーは、すべての副生成物が除去されるまで、複数回の溶解(DCM)および沈殿(IPA)によってさらに精製された。ポリマーを40℃の真空オーブンで乾燥させた。
実施例5-交互添加 オキサレートおよびカーボネートの両方の結合基を有するポリマーの調製
PrD-diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3~4倍に相当するピリジンを加えた。トリホスゲン(OHの総数の約1/2当量)基をDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
PrD-diI2DATと所望の分子量のポリエチレングリコールの適切な混合物を、オーバーヘッドスターラー、窒素導入管、および液体添加用の2つのポートを備えた4つ口フラスコ内のDCMに溶解した。混合物中のOH基の3~4倍に相当するピリジンを加えた。トリホスゲン(OHの総数の約1/2当量)基をDCMに溶解した。全OH基の1/2に相当する塩化オキサリルを、TPの溶解に使用した同量のDCMに溶解した。
適度に撹拌しながら、塩化オキサリル溶液の約1/20をフラスコに加えた。添加を停止し、5分間撹拌した後、約1/20のTP溶液を添加した。両方の試薬が完全に添加されるまで、この添加シーケンスを繰り返した。添加が完了した後、反応混合物を30分間撹拌し、ポリマーをIPAでの沈殿により単離した。ポリマーは、複数回の溶解(DCM)および沈殿(IPA)によってさらに精製された。
実施例6:80%カーボネート20%オキサレート結合基を有するポリ(40%PrD-diI2DAT-co-30%PEGlk-co-30%PCL1.25k)の調製
実施例6は、本明細書中に記載される一般的に球状のマイクロビーズの調製に適した交互共重合体材料を作製するための例示的な方法を実証する。
実施例6は、本明細書中に記載される一般的に球状のマイクロビーズの調製に適した交互共重合体材料を作製するための例示的な方法を実証する。
35℃に設定した乾燥した3Lジャケット付き容器に、PrD-diI2DAT(60g、0.0685モル)、ポリエチレングリコール1000g/mol(45g、0.0450モル)、およびポリカプロラクトン1250g/mol(45g、0.0360モル)の混合物を添加した。容器アセンブリは4つ口を蓋で閉じ、撹拌ブレードアセンブリとモーターが装備されていた。混合物をN2下で一晩撹拌した。一晩かき混ぜた後、ジクロロメタン(DCM)1200gをフラスコに加え、続いてピリジン50.99gを加え、混合物を溶解させた。
別容器に、13.6g(0.1196モル)のトリホスゲン及び54.42gのDCMを加えて20%(WTriphosgene/WSolution)液とした。
別の容器に、4.36g(0.0299モル)の塩化オキサリルと17.46gのDCMを加えて、20%(Woxalyl chloride/WSolution))液を作成した。
2つの溶液を、交互にポンプを介して、モノマー混合物を含有する3Lジャケット付き容器に所望の粘度に達するまで、3時間にわたって、添加した。最終粘度に達した後、10%水のテトラヒドロフラン溶液125mlを添加することによって反応を停止させた。ポリマーは、連続した沈殿とイソプロパノール(IPA)での洗浄、およびDCMへの複数回の溶解によって精製された。単離されたポリマーは、真空下、45℃でオーブン乾燥させた。
実施例7~17は、本明細書に記載される球状マイクロビーズを作製するための例示的な方法を示す。実施例7は、球状マイクロビーズを作製する方法の1つの例示的な実施形態を記載する。実施例8は、共重合体材料のブレンドからマイクロビーズを調製するための例示的手順を示す。実施例9~13は、本明細書に記載されるマイクロビーズの実施形態に1つ以上の薬物、治療薬および/又は生物学的薬剤を組み込むか、あるいは組み込まない方法および手順を示す。実施例14~17は、架橋ポリマー材料を含むマイクロビーズについて記載し、種々の関連する前駆体の調製およびそのようなマイクロビーズ調製法を工程順に示す。実施例7および8では、オキサレート結合を含む共重合体材料組成物を使用することができ、そのような場合、記載の方法は、多孔質構造を有するマイクロビーズを生成することができる。
実施例7-ビーズの調製
実施例1~6のマイクロビーズは、ポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)の0.5%溶液(例えば、約0.5~2.5%の範囲)を攪拌しながら、塩化メチレン(例えば、5~25%の範囲)中のポリマーの溶液を導入し、PVA中でのマイクロビーズ懸濁液を形成し、水でマイクロビーズを洗い、マンニトール溶液でコーティングし、マイクロビーズを凍結乾燥して調製した。
実施例1~6のマイクロビーズは、ポリ(ビニルアルコール)(「PVA」)の0.5%溶液(例えば、約0.5~2.5%の範囲)を攪拌しながら、塩化メチレン(例えば、5~25%の範囲)中のポリマーの溶液を導入し、PVA中でのマイクロビーズ懸濁液を形成し、水でマイクロビーズを洗い、マンニトール溶液でコーティングし、マイクロビーズを凍結乾燥して調製した。
PVA0.5%溶液は、4gの「冷水溶解性PVA」を脱イオン(DI)水800mLに一晩かけて溶かして調製する。5gの塞栓ポリマーを、マグネチックスターラー又は他の手段を用いて撹拌することによりガラス瓶中の塩化メチレン50mLに溶解した。PVA溶液600mLを2Lガラスビーカーに入れ、オーバーヘッドスターラーを用いて700rpmで撹拌した。60mLシリンジと16ゲージ針を用いて、撹拌したPVA溶液にポリマー溶液を1つの連続流で導入した。懸濁液をドラフト下で1時間~24時間撹拌した後、撹拌を停止した。
上清をデカントして廃棄した。2%マンニトール溶液100mLを用いて、洗浄液を加えるごとにビーズを約30~60秒間混合してビーズを5回洗浄した。湿ったビーズを25mLのマンニトール溶液と共に100mLフラスコに移した。フラスコを回転させながら、ドライアイス/IPA又は液体窒素を用いてマンニトール溶液とともにビーズを凍結し、凍結物を壁面に被覆させた。フラスコの内容物は全ての氷が昇華するまで凍結乾燥した。乾燥ビーズはマンニトールと共に、底部に受け皿を有する500、300、180、および90ミクロンのふるいからなるふるいセットの上に置いた。これにより、ビーズは以下の範囲に分けられる。>500、300~500、180~300、および<90ミクロン。その後、ビーズを窒素下で包装し、保管した。
ビーズを作る他の方法は、例えば、Continuous Flow Beads(CFB)法がある。この方法は、所望のサイズの均一なビーズを与えることが報告されている。
実施例8-ポリ(50%PrD-diI2DAT-co50%PEG1K 100%カーボネート)とポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K 100%オキサレート)60/40%w.w . のブレンドからのマイクロビーズの調製
PVAの0.5%溶液は、「冷水溶解性PVA」10gをDI水2000mLに一夜かけて溶かして調製する。ポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K 100%カーボネート)3gとポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K 100%オキサレート)2gを、マグネチックスターラーなどを用いてガラス瓶に入れたDCM50mLに溶解した。
PVAの0.5%溶液は、「冷水溶解性PVA」10gをDI水2000mLに一夜かけて溶かして調製する。ポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K 100%カーボネート)3gとポリ(50%PrD-diI2DAT-co-50%PEG1K 100%オキサレート)2gを、マグネチックスターラーなどを用いてガラス瓶に入れたDCM50mLに溶解した。
PVA溶液700mLを2Lガラスビーカーに入れ、オーバーヘッドスターラーを用いて320rpmで撹拌した。10mlシリンジ5本にポリマー溶液を充填した。21.5Ga針に1/16インチのチューブを貼付した。21.5Ga針をPVA溶液の表面の上に配置した。シリンジポンプを用いて、各シリンジの内容物を、チューブ/針を介して1ml/分の速度でPVA溶液に導入した。懸濁液は少なくとも2時間撹拌した。
上清をデカントして廃棄した。ビーズをDI水100mLで洗浄した後、計3回の水洗浄のためにデカントした。その後、ビーズは1.25%マンニトール水溶液100mlで洗浄し、計2回マンニトール洗浄する。湿ったビーズを、少なくとも100mLのマンニトール溶液と共に250mLフラスコに移した。マンニトール溶液を50mlのマンニトール溶液でデカントし、置き換えた。回転させながらドライアイス/IPAを用いてマンニトール溶液とともにビーズを凍結した。
フラスコの凍結した内容物は全ての氷が昇華するまで凍結乾燥した。乾燥ビーズをマンニトールとともにふるいセットの上に置き、適切なサイズ範囲に分けた後、包装した。
実施例9-マイクロビーズへカプセル化されたパクリタキセルの調製
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
パクリタキセルを含むポリマー溶液
-250mLバイアル内で、35mLのDCMを5.95gの実施例1および1.05gのパクリタキセル(15%Wpaclitaxel/WTotal solids)に添加して、20%Wpolymer/VDCM溶液を作成した。ロートシェイクジェニー(Roto-Shake Genie)を使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解した。
-250mLバイアル内で、35mLのDCMを5.95gの実施例1および1.05gのパクリタキセル(15%Wpaclitaxel/WTotal solids)に添加して、20%Wpolymer/VDCM溶液を作成した。ロートシェイクジェニー(Roto-Shake Genie)を使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解した。
PVA溶液
-1Lビーカー中で、4gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000~70000g/mol)を800mlの水に添加して、0.5%WPVA/Vwater溶液を作製した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解した。
-1Lビーカー中で、4gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000~70000g/mol)を800mlの水に添加して、0.5%WPVA/Vwater溶液を作製した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解した。
マンニトール溶液
-1Lの三角フラスコで、7.5gのマンニトールを600mLの水に加えて、1.25%WMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。溶液は、マイクロビーズの最終洗浄段階の前に作成された。
-1Lの三角フラスコで、7.5gのマンニトールを600mLの水に加えて、1.25%WMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。溶液は、マイクロビーズの最終洗浄段階の前に作成された。
マイクロビーズの製造は以下のとおりであった。PVA溶液を、テックスワイプ(Texwipe)を介して1Lの円筒形反応容器に直接濾し、すべての粒状物を除去した。325rpmで撹拌した。パクリタキセルを含むポリマー溶液を数個の10mLシリンジに加えた。混合物を3時間撹拌した。撹拌後、ビーズを沈降させ、水相を容器からデカントした。ビーズを50mlの水で3回洗浄し、続いて50mlのマンニトール溶液で3回洗浄した。次いで、ビーズを、ドライアイス/IPA浴を使用して、20mlのマンニトール溶液中で凍結した。凍結ビーズをオーブンに入れ、高減圧下で乾燥させた。乾燥後、適当なメッシュサイズの一連のふるいを通してビーズを分離した。
実施例10-マイクロビーズへカプセル化したラパマイシンの調製
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
ラパマイシンを含むポリマー溶液
-250mLのバイアル中で、35mLのDCMを5.25gの実施例1および1.75gのラパマイシン(25%WRapamycin/WTotal Solids)に加えて、20%のWTotal/VDCM溶液を作成した。ロートシェイクジェニーを使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解させた。
-250mLのバイアル中で、35mLのDCMを5.25gの実施例1および1.75gのラパマイシン(25%WRapamycin/WTotal Solids)に加えて、20%のWTotal/VDCM溶液を作成した。ロートシェイクジェニーを使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解させた。
PVA溶液
-1Lビーカー中で、4gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000~70000g/mol)を800mlの水に添加して、0.5%のWPVA/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解させた。
-1Lビーカー中で、4gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000~70000g/mol)を800mlの水に添加して、0.5%のWPVA/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解させた。
マンニトール溶液
-1Lの三角フラスコに、マンニトール7.5gを水600mlに加え、1.25%のWMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液は溶解するまでマグネチックスターラーで撹拌した。溶液は、最終マイクロビーズの洗浄段階前に作られた。
-1Lの三角フラスコに、マンニトール7.5gを水600mlに加え、1.25%のWMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液は溶解するまでマグネチックスターラーで撹拌した。溶液は、最終マイクロビーズの洗浄段階前に作られた。
マイクロビーズの製造は以下のとおりであった。PVA溶液を、テックスワイプを介して1Lの円筒形反応容器に直接濾し、全ての粒状物を除去した。325rpmで撹拌した。ラパマイシンを含むポリマー溶液を、数個の10mlシリンジに添加した。この溶液を直上からPVA溶液に加えた。混合物を3時間撹拌した。撹拌後、ビーズを沈降させ、水相を容器からデカントした。ビーズを50mlの水で3回洗浄し、続いて50mlのマンニトール溶液で3回洗浄した。次いで、ビーズを、ドライアイス/IPA浴を使用して、20mlのマンニトール溶液中で凍結した。凍結ビーズをオーブンに入れ、高減圧下で乾燥させた。乾燥後、適当なメッシュサイズの一連のふるいを通してビーズを分離し、包装した。
実施例11-マイクロビーズ中へのウシ血清アルブミン(BSA)の調製
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
塞栓ビーズの製造のために以下の溶液を調製した。
BSAを含むポリマー溶液
-250mLのバイアル中で、35mLのDCMを7.5gの実施例1に加えて、20%のWpolymer/VDCM溶液を作製した。ロートシェイクジェニーを使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解させた。溶解したポリマー溶液に1gのBSAを加え、溶液を完全に混合した。
-250mLのバイアル中で、35mLのDCMを7.5gの実施例1に加えて、20%のWpolymer/VDCM溶液を作製した。ロートシェイクジェニーを使用して、溶液を一晩転回して混合し、溶解させた。溶解したポリマー溶液に1gのBSAを加え、溶液を完全に混合した。
PVA溶液
-1Lビーカー中で、16gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000~70000g/mol)を800mlの水に添加して、2.0%のWPVA/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解させた。
-1Lビーカー中で、16gのポリビニルアルコール(PVA、MW 30000~70000g/mol)を800mlの水に添加して、2.0%のWPVA/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで撹拌し、一夜混合して溶解させた。
マンニトール溶液
-1Lの三角フラスコで、7.5gのマンニトールを600mLの水に加えて1.25%WMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。溶液は、マイクロビーズの最終洗浄段階の前に作成された。
-1Lの三角フラスコで、7.5gのマンニトールを600mLの水に加えて1.25%WMannitol/Vwater溶液を作成した。溶液をマグネチックスターラーで溶解するまで撹拌した。溶液は、マイクロビーズの最終洗浄段階の前に作成された。
マイクロビーズの製造は以下のとおりであった。PVA溶液を、テックスワイプを介して1Lの円筒形反応容器に直接濾過し、全ての粒状物を除去した。325rpmで撹拌した。BSAを含むポリマー溶液を数個の10mLシリンジに加えた。該溶液を、直上からPVA溶液に加えた。混合物を3時間撹拌した。撹拌後、ビーズを沈降させ、水相を容器からデカントした。ビーズを50mLの水で3回洗浄した後、50mLのマンニトール溶液で3回洗浄した。次に、ドライアイス/IPA浴を使用して、ビーズを20mLのマンニトール溶液中で凍結させた。凍結したビーズをオーブンに入れ、高真空下で乾燥させた。乾燥後、ビーズを適切なメッシュサイズの一連のふるいで分離し、包装した。
実施例12-マイクロビーズへのドキソルビシンの拡散
以下の溶液/材料は、塞栓ビーズの薬物充填のために準備された。
以下の溶液/材料は、塞栓ビーズの薬物充填のために準備された。
水中へのドキソルビシン溶解
-200mLのアンバーボトルに、100mLのHPLCグレード水を200mgのドキソルビシンに加えて0.2%WDoxorubicin/Vwater溶液を作成した。溶液を2分間超音波処理して1分間ボルテックスして混合し、次にロートシェイクジェニーを使用して一晩転回して混合し、溶解させた。この溶液の一部は、HPLCによって薬物含有量について分析することができる。
-200mLのアンバーボトルに、100mLのHPLCグレード水を200mgのドキソルビシンに加えて0.2%WDoxorubicin/Vwater溶液を作成した。溶液を2分間超音波処理して1分間ボルテックスして混合し、次にロートシェイクジェニーを使用して一晩転回して混合し、溶解させた。この溶液の一部は、HPLCによって薬物含有量について分析することができる。
予め調製した乾燥マイクロビーズ
-ビーズサイズを変えて、PrD-diI2DATおよびPEGに基づくさまざまな共重合体組成、およびさまざまな共重合体混合物で、薬物の充填が正常に実行された。
-ビーズサイズを変えて、PrD-diI2DATおよびPEGに基づくさまざまな共重合体組成、およびさまざまな共重合体混合物で、薬物の充填が正常に実行された。
マイクロビーズへのドキソルビシンの拡散は以下の通りであった。約50mgの乾燥マイクロビーズを4mLスクリュートップガラスバイアルに加えた。3mLの0.2%ドキソルビシン溶液をマイクロビーズに加える。ロートシェイクジェニーを使用して、サンプルを1~23時間転回させて混合した。混合後、ビーズを沈降させ、上澄みをデカントした。その後、薬物を充填したビーズは、すぐに使用又は分析する準備が整った。図9は、拡散法によるDOXの取り込みを示している。
実施例13-有機溶媒中のDOX懸濁液からのマイクロビーズへのドキソルビシンのカプセル化
5%w/vの塞栓性ポリマーのジクロロメタン溶液10mLへ25mgのドキソルビシンの懸濁液を調製する。撹拌により懸濁液を完全に混合し、21(1/2)ゲージの針で0.5%ポリ(ビニルアルコール)の撹拌容器に入れる。マイクロビーズが形成され、懸濁したドキソルビシン粒子をカプセル化する。ポリ(ビニルアルコール)溶液からデカントする。画像については、図13を参照。この方法は、拡散法よりもドキソルビシンの充填量を多くすることができる。
5%w/vの塞栓性ポリマーのジクロロメタン溶液10mLへ25mgのドキソルビシンの懸濁液を調製する。撹拌により懸濁液を完全に混合し、21(1/2)ゲージの針で0.5%ポリ(ビニルアルコール)の撹拌容器に入れる。マイクロビーズが形成され、懸濁したドキソルビシン粒子をカプセル化する。ポリ(ビニルアルコール)溶液からデカントする。画像については、図13を参照。この方法は、拡散法よりもドキソルビシンの充填量を多くすることができる。
以下の実施例14~17は、架橋ポリマーを含むマイクロビーズの実施形態を作成する態様を説明し、それにより、潜在的に架橋可能であるHEMA又はHEMA様の架橋基を含むペンダント基を有する共重合体が調製された。プレフォームマイクロビーズの形成に続いて、フリーラジカル開始剤の適用によって架橋が誘導された。
実施例14-ジオールを含むHEMA(化合物I)の調製
1リットルの丸底フラスコに、グリセリルモノメタクリレート(100g、0.624モル)、トリメチレンカーボネート(318g、3.12モル~636g、6.24モル)を入れ、窒素雰囲気下、全ての固体が溶融するまで加熱した。その後、フラスコを130℃で加熱し、オクタン酸Sn(II)(0.24g、500ppm)をフラスコに加えた。フラスコをこの温度で4時間加熱した。その後、フラスコを室温まで冷却した。未反応モノマーと触媒を除去するため、生成物をジクロロメタン(DCM)に溶解し、ヘプタンで2回沈殿させた。生成物を30℃の真空オーブンで24時間乾燥させた。生成物の純度は1H NMRにより測定した。生成物はそれ以上の処理はなしで使用した。TMCの代わりに、ラクチド(L又はD,L)、カプロラクトン、グリコリドなどの他の化合物を使用できる。
1リットルの丸底フラスコに、グリセリルモノメタクリレート(100g、0.624モル)、トリメチレンカーボネート(318g、3.12モル~636g、6.24モル)を入れ、窒素雰囲気下、全ての固体が溶融するまで加熱した。その後、フラスコを130℃で加熱し、オクタン酸Sn(II)(0.24g、500ppm)をフラスコに加えた。フラスコをこの温度で4時間加熱した。その後、フラスコを室温まで冷却した。未反応モノマーと触媒を除去するため、生成物をジクロロメタン(DCM)に溶解し、ヘプタンで2回沈殿させた。生成物を30℃の真空オーブンで24時間乾燥させた。生成物の純度は1H NMRにより測定した。生成物はそれ以上の処理はなしで使用した。TMCの代わりに、ラクチド(L又はD,L)、カプロラクトン、グリコリドなどの他の化合物を使用できる。
実施例15-HEMAを有するプレポリマーの調製
化合物IとPrD-diI2DAT又は他のジオール単量体又はポリマーとの反応
化合物IとPrD-diI2DAT又は他のジオール単量体又はポリマーとの反応
1リットルの丸底フラスコに100gの化合物Iを入れた。このフラスコにPrD-diI2DAT、ポリ乳酸ジオール(又はオリゴカプロラクトン、又はオリゴTMC又はオリゴグリコリド)又はこれらの混合物を加えて所望の共重合体を得た。約3回過剰のピリジンも添加した。トリホスゲン(OH基の1/3よりわずかに多い)をクロロホルムに溶解した。適度に撹拌しながら、反応混合物の粘度が所望の値に達するまで、トリホスゲン溶液をゆっくりとした速度で反応フラスコに導入した。生成物は、2-プロパノール又は他の適切な溶媒からの沈殿によって単離された。反応のすべての副生成物が除去されるまで、DCMに再溶解し、IPAに数回再沈殿させることにより、沈殿物を精製した。生成物を適切な温度の真空オーブンで乾燥させた。
実施例16-HEMAを含有するマイクロビーズの調製
マイクロビーズは、実施例7に記載の方法を使用して、実施例15からの共重合体材料から調製され得る。
マイクロビーズは、実施例7に記載の方法を使用して、実施例15からの共重合体材料から調製され得る。
実施例17-マイクロビーズへのフリーラジカル開始剤の導入
マイクロビーズ、例えば実施例16で製造されたマイクロビーズにフリーラジカル開始剤を導入するために、適当な溶媒又は溶媒の混合物が見出される。溶媒はフリーラジカル開始剤を溶解する必要がある。プレポリマーを溶解すべきではないが、一部の開始剤がデバイスに吸収されるように、ポリマーをわずかに膨潤させる必要がある。AIBNなどの開始剤の溶液をこの溶媒混合物(ほとんどの場合、アセトンとヘプタンの1:1混合物が機能する。)で調製した。乾燥マイクロビーズを既知の長さの時間、AIBN溶液に加え、次に取り出して適切に処理し、互いにくっつかないビーズを得た。マイクロビーズは、共重合体上の潜在的に架橋可能なペンダント基の適切なトリガーによって架橋された。
マイクロビーズ、例えば実施例16で製造されたマイクロビーズにフリーラジカル開始剤を導入するために、適当な溶媒又は溶媒の混合物が見出される。溶媒はフリーラジカル開始剤を溶解する必要がある。プレポリマーを溶解すべきではないが、一部の開始剤がデバイスに吸収されるように、ポリマーをわずかに膨潤させる必要がある。AIBNなどの開始剤の溶液をこの溶媒混合物(ほとんどの場合、アセトンとヘプタンの1:1混合物が機能する。)で調製した。乾燥マイクロビーズを既知の長さの時間、AIBN溶液に加え、次に取り出して適切に処理し、互いにくっつかないビーズを得た。マイクロビーズは、共重合体上の潜在的に架橋可能なペンダント基の適切なトリガーによって架橋された。
Claims (47)
- 少なくとも1つの放射性不透過性ヨウ素含有成分および少なくとも1つのゴム成分を有する共重合体材料を含む塞栓球状微粒子であって、
前記ゴム成分は、約37℃の生理学的温度未満のTgを有するポリマー材料を含み、該ゴム成分はPEG、PCL、PTMO、PTMCまたはそれらの組み合わせのオリゴマーを含み、
前記放射線不透過成分は、ハロゲン化フェニル含有モノマーまたはオリゴマー単位を含む、塞栓球状微粒子。 - 前記共重合体材料が、異なる化学結合が異なる速度のインビボ加水分解性を有するように、加水分解に対する異なる親和性を有する2つ以上の異なる化学結合によって連結されたモノマー又はオリゴマー単位を含む、請求項1に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体材料の加水分解速度が、速分解性化学結合と遅分解性化学結合の相対量によって制御される、請求項1又は2に記載の塞栓球状微粒子。
- 速分解性化学結合の遅分解性化学結合に対する比が約100:1~約1:100の範囲にある、請求項3に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子のインビボでの溶解が、1分~数年の範囲にある、請求項3又は4に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記放射線不透過性ヨウ素含有成分と前記ゴム成分との比が約10:1~約1:10である、請求項1~5のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体が、異なる親水性および、水又は生物学的に関連する液体媒体中の膨潤に対して異なる親和性を有する1を超えるゴム成分を含み、異なる親水性/膨潤能力を有する2つの異なるゴム成分間の比が約100:1~約1:100の範囲である、請求項1~6のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 液体水性媒体との接触後、1~3分で完全水和状態の約80~90%まで微粒子の水和が起こる、請求項1~7のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体が、異なる加水分解速度を有する1を超えるゴム成分を含み、速分解性のゴム成分と遅分解性のゴム成分との比が約100:1~1:100の範囲にある、請求項1~8のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が内部および/又は外部の多孔性を有し、該多孔性が速分解性化学結合の分解および揮発性物質の放出により微粒子形成後に生成され、任意に揮発性物質が細孔および/または「逃避」チャネルを形成する、請求項1~9のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記揮発性物質が二酸化炭素である、請求項10に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が内部および/又は内部/外部の多孔性を有し、かつ、該多孔性が、微粒子形成中のポロゲン材料の取り込みおよびその後の形成された微粒子からのポロゲンの排除によって作り出される、請求項1~11のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、高度に圧縮可能である、請求項1~12のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、高い回復力を有し、前記微粒子が、圧縮の解除後に元の形状およびサイズ、又は元の直径の約90%~100%に戻ることができる、請求項1~13のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記共重合体材料のゴム成分が、PEG、PCL、PTMO、PTMC又はそれらの組合せの1種以上のオリゴマー又はマクロマーを含む、請求項1~14のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記放射線不透過性ヨウ素含有成分が、I2DTE、I2DAT、PrD-diI2DAT、又はこれらの組合せの1種以上のモノマー、オリゴマーおよび/又はマクロマーを含む、請求項1~15のいずれか一項記載の塞栓球状微粒子。
- 前記放射線不透過性ヨウ素含有成分がPrD-diI2DATを含む、請求項16に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、少なくとも2つの異なる構成共重合体のブレンドを含み、該構成共重合体の各々が、所定量のカーボネート結合および所定量のオキサレート結合を有するポリマー主鎖を含み、
前記2つの構成共重合体のうちの1つが、他の構成共重合体よりも早い速度でインビボで加水分解し、その結果、微粒子の多段階又は段階的分解を生じるように、カーボネート結合の量に対して、オキサレート結合の量が実質的に異なる、請求項1~18のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。 - 前記微粒子がさらに1つ以上の治療薬を含む、請求項1~19のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、前記1つ以上の治療薬を送達し、制御された放出を達成するように構成されている、請求項20に記載の塞栓球状微粒子。
- 1つ以上の治療薬が、シスプラチン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、パクリタキセル、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ニボルマブ/ペムブロリズマブ、イピリムマブ、インターロイキン-2、およびこれらの組合せおよび類縁体からなる群より選択される、請求項20又は21に記載の塞栓球状微粒子。
- 治療剤が微粒子の細孔に拡散される、請求項20~22のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 治療剤が微粒子中にカプセル化されている、請求項20~23のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、前記共重合体材料および前記治療剤を含む溶液から沈殿される、請求項24に記載の塞栓球状微粒子。
- 溶液と、該溶液に懸濁した請求項1~25のいずれかに記載の塞栓球状微粒子を含み、該微粒子が水和され、約40μm~約2000μmの直径を有する、塞栓形成懸濁液。
- 前記懸濁液が、造影剤および生理食塩水を約10:90~約90:10の比率で含む、請求項26に記載の塞栓形成懸濁液。
- 少なくとも2つの異なるプレポリマー成分の縮合重合を実施することを含む塞栓微粒子に含めるための共重合体材料を調製する方法であって、
該縮合重合は、少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加によって達成され、
該少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は、前記共重合体材料の共重合体鎖に沿った加水分解および/又は熱分解に対する異なる親和性を有する化学結合の形成をもたらす方法。 - 少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加が同時に行われる、請求項28に記載の方法。
- 前記縮合重合が、共重合体鎖に沿って、速加水分解性化学結合と遅加水分解性化学結合の比較的均一な分布の形成をもたらす、請求項29に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加は連続的又は逐次的に行う、請求項28に記載の方法。
- 前記縮合重合により、共重合体鎖に沿って、速加水分解性化学結合を有するブロックと遅加水分解性化学結合を有するブロックの形成をもたらす、請求項31に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるカップリング剤の添加が、複数のサブ部分における異なるカップリング剤の交互添加を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記縮合重合が、共重合体鎖に沿って、速加水分解性化学結合と遅加水分解性化学結合の比較的小さなブロックの形成をもたらす、請求項33に記載の方法。
- 少なくとも2つの異なるカップリング剤が塩化オキサリルおよびトリホスゲン(TP)の少なくとも1つを含む、請求項28~34のいずれか一項に記載の方法。
- 多孔質球状マイクロビーズを調製する方法であって、該方法は、
請求項28~35のいずれか一項に記載の方法でポリマー材料を提供する工程と、
該ポリマー材料を適切な溶媒中で溶解する工程と、
該ポリマー含有溶媒を受容溶液に流入させてマイクロビーズを形成する工程と
を含み、ポリマー材料内の高加水分解性の化学結合の同時部分分解によって揮発性ガスが生成され、その結果、マイクロビーズ内に内部細孔が形成される、方法。 - マイクロビーズから漏出する揮発性ガスが、開孔および/又は外面の多孔性を作り出す、請求項36に記載の方法。
- 熱的に不安定な化学結合の同時の部分的分解を伴う請求項28~35のいずれか一項に従って調製された共重合体の溶液から多孔質球状マイクロビーズを形成する方法であって、分解によって発生した揮発性ガスがマイクロビーズを抜け出し、内部多孔性を形成し、および/又は外部表面多孔性に開口する方法。
- 球状架橋マイクロビーズを形成する方法であって、
ポリマー組成物中に(ヒドロキシエチル)メタクリレート(HEMA)を含ませる工程と、
ポリマーの溶液にフリーラジカル開始剤を添加する工程と、
該フリーラジカル開始剤がマイクロビーズ中に拡散するように、前記ポリマーの溶液からマイクロビーズを形成する工程と、
ポリマー架橋を開始する工程と、
を含む方法。 - 少なくとも2つの異なる構成共重合体のブレンドを含む塞栓球状微粒子であって、該2つの構成共重合体のいずれか又は両方が請求項28~35のいずれか1つの方法に従って調製され、前記カップリング剤が、2つの構成共重合体が、2つの異なるカップリング剤によって生成される化学結合の相対的含有量が実質的に異なるように選択され、前記2つの構成共重合体のうちの1つが、他の構成共重合体よりも速い速度で、インビボで加水分解され、多段階又は段階的分解を生じる塞栓球状微粒子。
- 前記微粒子が、少なくとも1つの治療薬をさらに含み、前記共重合体のインビボでの分解の間に前記治療薬を放出するように構成され、前記放出が、前記多段階又は段階的分解を伴って実質的に調整される、請求項40に記載の塞栓性球状微粒子。
- 少なくとも1つの放射性不透過性ヨウ素含有成分と少なくとも1つのゴム成分から合成された共重合体材料で構成される放射線不透過生分解性の塞栓球状微粒子であって、
前記ゴム成分は、約37℃の生理学的温度未満のTgを有するポリマー材料を含み、該ゴム成分は、オリゴマーPEG、PCL、PTMO、PTMC又はそれらの組み合わせを含み、
前記放射線不透過性成分はハロゲン化フェニル含有モノマー又はオリゴマー単位を含み、
前記微粒子が内部および/又は外部多孔性を含む微粒子。 - 前記共重合体材料が、加水分解に対して異なる親和性を有する2つ以上の異なる化学結合によって連結され、該異なる化学結合がインビボ加水分解の異なる速度を有するモノマー又はオリゴマー単位を含み、かつ前記共重合体材料の加水分解の速度が、速分解性の化学結合と遅分解性の化学結合の相対量によって制御される、請求項42に記載の塞栓球状微粒子。
- 請求項42又は43に記載の塞栓球状微粒子であって、前記微粒子の多孔質は、微粒子形成中のポロゲン材料の取り込みおよびそれに続く形成された微粒子からのポロゲン材料の排除を介して作り出される、塞栓性球状微粒子。
- 速分解性の化学結合の分解および揮発性物質の放出による微粒子形成の後に多孔性が形成され、任意に揮発性物質が孔を形成および/又は「逃がし」孔を形成する、請求項42又は43に記載の塞栓球状微粒子。
- マイクロビーズが高度に圧縮可能である、請求項42~45のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
- マイクロビーズは高い回復力を有し、マイクロビーズが圧縮の解除後に元の形状およびサイズ、又は元の直径の約90%~100%に戻ることが可能である、請求項42~46のいずれか一項に記載の塞栓球状微粒子。
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