ES2311733T3 - Implante para el transporte y liberacion de agentes farmacologicamente activos, asi como un procedimiento para producir los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un implante que comprende: (a) un material matriz formado de una mezcla homogénea y estable de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] (b) al menos un agente farmacológicamente activo seleccionado entre tacrolimus o taxol incorporado en el material matriz, en el que el implante resiste la restenosis y proporciona un índice constante de liberación de al menos un agente farmacológicamente activo durante tiempo.
Description
Implante para el transporte y liberación de
agentes farmacológicamente activos, así como un procedimiento para
producir los mismos.
La presente invención se refiere a un implante
para transporte y liberación de agentes farmacológicamente activos
así como a un proceso para la producción del mismo.
Se considera que las complicaciones más serias
causadas por implantes artificiales son la aumentada deposición de
trombocitos sobre su superficie exógena. Además, las bacterias de
comportamiento vis-a-vis, macrófagos
y proteínas que se depositan sobre las superficies, juegan un
importante papel, puesto que estas deposiciones principalmente
conducen a irritaciones y reacciones del sistema inmune durante el
crecimiento hacia dentro de los implantes. Esto se demuestra de
manera macroscópica, por ejemplo, en la existencia de reacciones de
inflamación. En el caso de endoprótesis cardiovasculares, esto
conduce a una citogénesis aumentada y un crecimiento aumentado de la
íntima, dando una nueva obstrucción de un vaso. En general, este
fenómeno se denomina restenosis. En otros dispositivos este fenómeno
conduce a la necesidad de un tratamiento adicional con, por ejemplo,
agentes antibióticamente activos.
Al aplicar
bis-(trifluoroetoxi)polifosfaceno para el revestimiento de
los implantes de todo tipo y catéteres y otros dispositivos
médicamente usados, se pueden suprimir básicamente dichas reacciones
secundarias y reacciones de inflamación anteriormente mencionadas.
Además, de manera significativa se mejora particularmente la
hemocompatibilidad y la trombogenicidad de dichas superficies.
Principalmente este material tiene una función protectora pasiva de
tal modo que las proteínas nativas son reversiblemente reabsorbidas
sobre dichas superficies. Sin embargo, debería haber, a pesar de la
excelente biocompatibilidad de esta capa, un indeseado crecimiento
celular, este tipo de tratamiento de superficie deja de ofrecer una
posibilidad adicional para suprimir dicho crecimiento.
Resulta que, particularmente en endoprótesis
vasculares y cardiovasculares, las excelentes propiedades de este
material es adecuado para mejorar significativamente la
hemocompatibilidad así como la biocompatibilidad de una superficie
de acero o nitinol in vitro y en un ensayo con conejo.
También se sabe que la incorporación de medicamentos en dicha capa
asegura de manera farmacológica la prevención de restenosis.
Además, se usan otras formas de tratamiento de
superficie para mejorar la superficie y la compatibilidad, en
particular a endoprótesis cardiovasculares. En este contexto, se
refiere a intentos por mejorar la superficie por medios de
revestimientos que consisten, por ejemplo, en SIC, TIN, oro u otros
metales o materiales duros o moléculas orgánicas, tales como
polimetacrilato o componentes proteínicos, o componentes celulares,
tales como fosforilcolina. Variantes polifluorinadas de un conjunto
de materiales que también se han ensayado y analizado.
En el pasado estos revestimientos resultaban ser
únicamente de actividad limitada. Desarrollos recientes contienen,
además de una capa que consiste por ejemplo en un componente
biológicamente degradable, el cual puede por ejemplo consistir en
polilactido, un componente farmacológicamente activo, tal como
rapamicina, taxol u otras sustancias farmacológicamente activas.
Otros materiales también son adecuados como revestimiento para
agentes farmacológicamente activos, pero los posibles campos de
aplicación de estos materiales están limitados por las propiedades
físico-químicas de estos compuestos y la fórmula
galénica de las sustancias farmacológicamente activas.
Debido a la cantidad extremadamente limitada de
un material adecuado (aproximadamente una superficie de endoprótesis
vascular total de 1 cm^{2} y un grosor de capa de como mucho
aproximadamente 5 \mum) dichas combinaciones de agente/vehículo
liberarán el agente activo únicamente durante un periodo de algunas
semanas. Esto es debido a la degradación de la capa de
revestimiento, en el caso de capas biológicamente degradables, y la
liberación de las sustancias activas, las cuales únicamente se puede
proporcionar en una cantidad limitada. Después de la liberación de
los agentes, es probable que se den reacciones secundarias debidas a
la degradación de la capa de revestimiento.
En la técnica anterior se conocen una diversidad
de materiales y han sido analizados, los cuales se puede usar para
la producción de implantes y también son adecuados como capas de
revestimiento para sustancias farmacológicamente activas en los
límites anteriormente mencionados. Por ejemplo, en el documento WO
98/56312 se usa como implante un armazón dilatable de
e-PTFE. Se pueden incorporar sustancias
farmacológicamente activas dentro de este armazón. Otros materiales
para este uso son materiales que se citan en el documento
EP-A-0 810 845, el documento de
patente US 4.883.699 y el documento de patente US 4.991.691.
Polímeros adicionales conocidos con este propósito son por ejemplo
poliacrilonitrilo hidrolizado (documento de patente US 4.480.642),
poliéter hidrófilo (documento de patente US 4.798.876),
poliuretanodiacrilato (documento de patente US 4.424.395); además,
se conocen numerosos hidrogeles y se pueden usar con este propósito.
Se pueden ampliar los materiales potencialmente adecuados mediante
polímeros de polivinilpirrolidona (PVP), polivinilalcohol (PVA),
polímeros de p(óxido de polietileno) (PEO) y polihidroxietil
metacrilato p(HEMA). Además, hay documentos que describen el
uso de materiales estándar, tales como poliuretano, polietileno y
polipropileno, como posibles materiales. También se conocen mezclas
de estos materiales. A partir del documento
EP-A-0 804 909 se conocen materiales
adicionales, los cuales son adecuados como revestimiento para
agentes farmacalógicamente activos. Las propiedades de estos
compuestos son diferentes y se considera que cada uno de estos
materiales es más o menos adecuado como material de revestimiento
para los agentes farmacológicamente activos. Por ejemplo, PVA es
altamente soluble en líquidos y por tanto, garantiza una liberación
extremadamente rápida del agente incorporado. Sin embargo, en el
caso de las endoprótesis vasculares cardiovasculares, no se desea
una rápida
liberación del agente, sino alcanzar una actividad continua, lineal o constante durante un largo periodo de tiempo.
liberación del agente, sino alcanzar una actividad continua, lineal o constante durante un largo periodo de tiempo.
Las polifosfazonas son una clase conocida de
compuestos, las cuales se han ensayado en la producción de implantes
y en el mejoramiento de las propiedades de superficie de dichos
implantes. A partir de la bibliografía se conocen y son analizados
varios ejemplos de polifosfazonas, que tienen una muy buena
biocompatibilidad, en particular hemocompatibilidad (DE 19613048).
Esta propiedad también se mantiene al aumentar el grado de
fluorinación. Además, se mejora la elasticidad de dichos compuestos
al incorporar cadenas laterales más fluorinadas y más largas. Sin
embargo, no se alcanza un mejoramiento de las propiedades biológicas
o una actividad terapéutica al incorporar dichas cadenas
laterales.
Además, se conocen varios materiales, en los que
se puede reemplazar la cadena lateral por una sustancia
farmacológicamente activa. Estos materiales son, por ejemplo,
derivados de cis-platino, y otros agentes que se
liberan por la degradación del polímero. También se conocen y son
analizados derivados del flúor (Allcock et al., Phosphorous
and Nitrogen Compounds, Academic Press, 1972); en particular la
variante de trifluoroetoxi está bien caracterizado con respecto a
sus propiedades físico-químicas. De la misma forma
se conocen y son analizados las variantes perfluorinadas de estos
materiales. Aunque todos estos compuestos contribuyen al
mejoramiento de la compatibilidad de los implantes y otros
dispositivos médicos en el cuerpo, estos compuestos no son ideales,
puesto que no tienen actividad biológica que continúe durante un
largo periodo de tiempo o se degradan. Además, en la bibliografía se
describen grados de sustitución de varios porcentajes, normalmente
más del 5%, como cantidad mínima, para alcanzar los efectos
anteriormente mencionados (el mejoramiento de la elasticidad). Esto
es debido a la cadena principal ramificada causada por una muy
fuerte tendencia a la hidrólisis y la ramificación de los
intermediarios (polidiclorofosfazona). De ese modo, únicamente se
puede alcanzar grados de sustitución reducidos que se caracterizan
por un relativo alto contenido de clorina (> 0,05% de la etapa
final).
El compuesto de polímero
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona], como
material de volumen, muestra una buena actividad antitrombogénica
(cf. Tur, "Untersuchungen zur Thrombenresistenz von
Poly[bis(trifluorethoxy)phosphazen]" und
Holleman Wiberg, "Stickstoff-Zusammensetzugen des
Phosphors" Lehrbuch der Anorganischen Cheime,
666-669, 91-100 edition,
Walter-de-Gruyter, 1985 y Tur,
Vinogradova, "Entwicklungstendenzen bei polymeranalogen Umsetzugen
von Polyphosphazen", Acta Polymerica 39, 424-429,
Nº 8, 1988), y las polifosfazonas perfluorinadas se describen en el
documento DE 196 13 048 como material para revestir implantes
artificiales, en particular para el revestimiento de válvulas del
corazón. Sin embargo, estos materiales como los descritos hasta
ahora no presentan las propiedades mecánicas requeridas para el uso
como material matriz o material volumen (es decir, como el material
formador de estructura) en combinación con el índice de liberación
requerido de un agente farmacológicamente
activo.
activo.
Por tanto, el problema técnico subyacente de la
presente invención es proporcionar un implante que permita el
transporte seguro y/o la liberación prolongada de un agente
farmacológicamente activo (es decir, la liberación constante del
agente activo) en el cuerpo durante un suficiente periodo de tiempo,
en particular en un vaso, y que sea adecuado para mantener
suficientemente la ubicación de la acción, por ejemplo, el vaso,
mecánicamente y farmacológicamente durante la curación.
La solución al anterior objetivo se alcanza por
las realizaciones como las caracterizadas en las
reivindicaciones.
En particular, la presente invención proporciona
un implante que comprende:
- a)
- una mezcla homogénea y estable de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona]; y
- b)
- al menos un agente farmacológicamente activo seleccionado entre tacrolimus o taxol, incorporado en el material matriz.
Sorprendentemente, las propiedades físicas de
polifosfazonas y las desventajas asociadas con los mismos se cambian
de manera positiva al mezclar al menos un agente farmacológicamente
activo. Es decir, una mezcla de un polímero de polifosfazona
específico, tal como el definido anteriormente, con al menos un
agente farmacológicamente activo presenta propiedades mecánicas que
permiten el uso de tal material como un material matriz para el
transporte y/o liberación prolongada de agentes farmacológicamente
activos y para mantener mecánicamente la ubicación de la acción, tal
como los vasos, si el implante es una endoprótesis vascular, en un
paciente.
En este contexto, se enfatiza que la mezcla del
polímero anterior y el agente farmacológicamente activo no se usa
como revestimiento de un implante, sino como material de volumen o
matriz que forma básicamente la estructura del implante
(completo).
De acuerdo con la presente invención, el
implante consiste en (a) un polímero de
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] como
material matriz, tal como se define en la presente memoria, y (b) al
menos un agente farmacológicamente activo seleccionado entre
tacrolimus o taxol incorporado en el material matriz, tal como se
define a continuación.
Los términos "material matriz" y
"material de volumen" tal como se usa en la presente memoria se
refiere al material formador de estructura del implante, por ejemplo
una endoprótesis vascular, la cual comprende el anterior polímero
que tiene la fórmula (I). Dentro del significado de la presente
invención, un material matriz no se refiere a un constituyente
principal de un revestimiento de un implante, sino al propio
material formador de estructura.
El agente farmacológicamente activo se puede
incorporar de cualquier forma en el polímero en el polímero PTFEP
del implante de acuerdo con la presente invención, por ejemplo, como
molécula desnuda o en forma nano o micro encapsulada, para que se
pueda regular la liberación del agente de una manera decidida.
Particularmente se prefiere que el polímero PTFEP y el agente
farmacológicamente activo formen una mezcla homogénea y estable para
asegurar un perfil de liberación de fármaco constante durante un
largo periodo de tiempo.
El término "implante" abarca cualquier tipo
de implantes adecuados, particularmente implantes que entran en
contacto directo con tejido y/o fluidos corporales de un paciente.
Ejemplos de dichos implantes son implantes para, por ejemplo, pecho,
nariz u oído, clavos en hueso, tornillos en hueso, placas óseas,
vejiga (urinaria) artificial, cartílago artificial, implantes
dentales, huesos artificiales, por ejemplo, cadera o articulaciones
de cadera artificiales, esófago artificial y tráquea artificial;
vasos sanguíneos (arteria y vena) artificiales; endoprótesis
vasculares tales como endoprótesis vasculares urológicas y
endoprótesis vasculares cardiovasculares; catéteres tales como
catéteres urológicos y catéteres cardiovasculares; injertos
cardiovasculares; emplastros; dermatoplásticos; simientes para el
tratamiento de hiperplasia de próstata; dispositivos, por ejemplo,
en el tracto gastrointestinal, en la próstata, en el tracto urinario
o para la protección de neuronas y neurofibras. Preferiblemente el
implante de acuerdo con la presente invención está en forma de
endoprótesis vascular, en particular en forma de una endoprótesis
vascular cardiovascular o una endoprótesis vascular urológica.
El polímero es
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] (PTFEP),
representado por la siguiente fórmula:
-[N=P(OCH_{2}CF_{3})_{2}]_{m}-
en la que "m" es 2 a \infty,
preferiblemente al menos 50.000 y lo más preferido 50.000 a 60.000,
en base a la anteriormente unidad
repetitiva.
El agente farmacológicamente activo a usar en el
implante es tacrolimus o taxol (cf. R.T. Liggins, W.L. Hunter and
H.M. Burt, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 86, Nº 12,
1997). Al usar dichos agentes farmacológicamente activos (solos o en
una mezcla), se puede obtener una mezcla homogénea y estable en
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona].
Es deseable que el contenido de el(los)
agente(s) farmacológicamente activo(s) en el implante
de acuerdo con la presente invención sea tan alto como sea posible
para, por ejemplo, prevenir trastornos causados por el implante tal
como restenosis, eficazmente. La relación de peso (relación de
mezcla) entre PTFEP y el(los) agente(s)
farmacológicamente activo(s) está preferiblemente en un
intervalo de entre aproximadamente 50:1 y aproximadamente 1:1, más
preferiblemente en un intervalo de entre aproximadamente 10:1 y
aproximadamente 1:1, y lo más preferible en un intervalo de entre
5:1 y aproximadamente 1:1. En este contexto, particularmente se
prefiere que PTFEP y el(los) agen-
te(s) farmacológicamente activo(s) sean miscibles uno en otro y den cómo resultado un material matriz homogéneo y estable, y preferiblemente no deberían dar como resultado una separación de fase.
te(s) farmacológicamente activo(s) sean miscibles uno en otro y den cómo resultado un material matriz homogéneo y estable, y preferiblemente no deberían dar como resultado una separación de fase.
Particularmente se prefiere un implante en forma
de una endoprótesis vascular que esté formada de
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] (PTFEP) como
material matriz y la(s) sutancia(s) farmacológicamente
activa(s) incorporada(s) en la presente memoria.
La liberación de los agentes farmacológicamente
activos está influenciada por la combinación específica de PTFEP y
el agente farmacológicamente activo de una manera particular
ventajosa, para que el índice de liberación del agente
farmacológicamente activo esté significativamente reducido y sea
adecuado para conseguir una liberación constante del agente
farmacológicamente activo durante un suficiente periodo de tiempo,
tal como varios meses, sin dañar al tejido celular circundante por
una dosis temporalmente aumentada.
El índice de liberación constante deseado del
agente farmacológicamente activo se puede alcanzar preferiblemente
por una mezcla homogénea y estable del polímero PTFEP y al menos un
agente farmacológicamente activo. La "mezcla homogénea y estable
del polímero PTFEP y el agente farmacológicamente activo" se
alcanza ajustando cantidades adecuadas del polímero PTFEP y el
agente farmacológicamente activo de tal modo que no se dará
separación de fase entre el polímero PTFEP y el agente
farmacológicamente activo durante un suficientemente largo periodo
de tiempo. Se puede determinar una combinación apropiada de una
cantidad adecuada del polímero PTFEP y el agente farmacológicamente
activo adecuado por una persona experta en la técnica.
Además, el alargamiento hasta ruptura del
implante hecho de PTFEP y un agente farmacológicamente activo es
preferiblemente de al menos 150%. Por tanto, la relación de mezcla
del polímero PTFEP y el agente farmacológicamente activo
preferiblemente se ajusta para obtener un alargamiento hasta ruptura
de al menos 150%.
Además, la presente invención proporciona un
proceso para producir un implante, tal como el definido
anteriormente, que comprende las etapas de:
- (a)
- mezclar el polímero PTFEP, tal como el definido anteriormente, y al menos un agente farmacológicamente activo, tal como el definido anteriormente, y
- (b)
- moldear la mezcla de la etapa (a) en una forma deseada
\vskip1.000000\baselineskip
La etapa de mezclado del polímero PTFEP y al
menos un agente farmacológicamente activo se realiza en el estado
fundido o en disolución, por ejemplo, en un disolvente apropiado. Se
pueden seleccionar disolventes apropiados para este proceso entre
disolventes apróticos polares tales como ésteres (tal como acetato
de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo, propionato de
etilo, butirato de etilo, etc.), cetonas (tal como acetona,
etilmetil cetona, etc.), amidas (tal como dimetilformamida, etc.)
sulfóxidos (tal como DMSO etc.) y sulfonas (tal como sulfolano,
etc.). Particularmente se prefiere acetato de etilo.
También es posible el premezclado de las
sustancias en disolución las cuales a continuación se cristalizan y
condensa.
La etapa de moldeo de la mezcla en una forma
deseada de un implante (la forma final), preferiblemente una
endoprótesis vascular, preferiblemente se realiza por alta
comprensión (alta compactación) o por
fusión-extrusión.
El implante de acuerdo con la presente invención
se puede usar en la corriente sanguínea, en el tracto urinario
inferior, en huesos, para tratar nervios y fibras nerviosas, en el
tracto gastrointestinal sobre la piel y bajo la piel (subcutánea),
como implante de pecho, en la vejiga y la próstata, en arterias o
venas. Además, el implante de acuerdo con la presente invención se
puede usar para implantes dentales o implantes óseos, por ejemplo,
clavos en hueso, placas en hueso y tornillos en hueso.
Además, la presente invención proporciona el uso
de una mezcla que contiene un polímero y un agente
farmacológicamente activo, tal como se ha definido anteriormente,
para la preparación de una composición farmacéutica ("una fórmula
galénica") en forma de un implante para el tratamiento de
trastornos causados por la implantación de dicho implante en un
paciente.
El asunto objeto de la presente invención es
ilustrado más por medio de los siguientes ejemplos sin limitación a
los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes ejemplos 1 y 2, los cuales se
refieren a películas gruesas, se dan para simular el implante de
acuerdo con la presente invención, el cual está hecho del material
matriz anteriormente definido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan Polyzene®-F, el cual es
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] (PTFEP), y
un agente farmacológicamente activo en una relación de masa concreta
en una cantidad apropiada de acetato de etilo puro. Con propósitos
de ensayo se moldea dicha mezcla en una película molde de disolución
tal como se describe en el método de ensayo para medir el
alargamiento hasta ruptura tal como se describe a continuación.
El alargamiento hasta ruptura (%) del anterior
material matriz (que contiene polímero que tiene la fórmula (I) y un
agente farmacológicamente activo) se mide en forma de una película
molde de disolución (formada a partir del molde cubo específico
descrito a continuación) de acuerdo con el método descrito en
"Starannikova, L.E., et al.
Vysokomolekulyamye-Soedineniya, Ser. A & B,
36(11) (1994):1.906" tal como sigue:
Se rellenó un molde cubo hecho de acero
inoxidable que tenía la dimensión 7 x 1 x 50 mm con una disolución
del polímero que tiene la fórmula (I), un agente farmacológicamente
activo y acetato de etilo en diversas concentraciones y se secó. Se
determinó la longitud de dicha película y se alargó la película
hasta el momento de ruptura. El porcentaje definido en la unidad %
se refiere al alargamiento en el momento de ruptura con respecto a
la longitud inicial de la anterior película.
Los resultados de la valoración con respecto a
las propiedades de la película resultante se resumen en las Tablas 1
y 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon las películas de
poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] (PTFEP) que
contenían taxol sobre un sustrato de una disolución que contenía
taxol, poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] y
acetato de etilo mediante revestimiento por inmersión o
centrifugado. Se ajustó el espesor de la película a aproximadamente
0,3 a 1,0 \mum. El peso del revestimiento resultante por unidad de
superficie se muestra en la Tabla 3.
Para cuantificar las propiedades de liberación
de fármaco de las muestras, se midió el aumento de la concentración
de fármaco por espectroscopia UV/vis en un montaje en lazo cerrado
en el curso de una semana.
Tal como se puede tomar a partir de los
anteriores resultados de ensayo, después de un efecto de estallido
("burst") inicial (tardando aproximadamente 12 h.), se libera
el taxol en una relación lineal. Las respectivas relaciones de
liberación de los mismos que se pueden calcular mediante un sencillo
método de calibración están en un intervalo de entre aproximadamente
0,1 y aproximadamente 3,3 \mug/ml por semana, dependiendo de la
carga inicial.
Claims (8)
1. Un implante que comprende:
- (a)
- un material matriz formado de una mezcla homogénea y estable de poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona]
- (b)
- al menos un agente farmacológicamente activo seleccionado entre tacrolimus o taxol incorporado en el material matriz, en el que el implante resiste la restenosis y proporciona un índice constante de liberación de al menos un agente farmacológicamente activo durante tiempo.
2. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el implante es una endoprótesis vascular
("stent").
3. El implante de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en el que la relación de peso entre polímero (I) y el agente
farmacológicamente activo está en un intervalo de entre 10:1 y
1:1.
4. Un proceso para producir un implante de
acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, que comprende las etapas
de:
- (a)
- mezclar como material matriz homogéneo y estable poli[bis(trifluoroetoxi)fosfazona] y al menos un agente farmacéuticamente activo seleccionado entre el grupo que consiste en tacrolimus o taxol, y
- (b)
- moldear la mezcla de la etapa (a) en un implante.
5. El proceso de acuerdo con la reivindicación
4, en el que la mezcla en la etapa (a) se realiza en el estado
fundido o en disolución.
6. El proceso de acuerdo con la reivindicación 4
ó 5, en el que la etapa de moldeo de la mezcla en un implante en la
etapa (b) se realiza por alta comprensión o por
fusión-extrusión.
7. El proceso de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 6, en el que el implante es una endoprótesis
vascular.
8. Uso de una mezcla que contiene un polímero y
un agente farmacológicamente activo tal como se ha definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de una
composición farmacéutica en forma de un implante para el tratamiento
de trastornos causados por la implantación de dicho implante en un
paciente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10230190 | 2002-07-05 | ||
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