ES2266813T3 - Metodo de deposicion para endoprotesis usadas para administrar permanentemente medicamentos. - Google Patents
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Abstract
Método de deposición.Los denominados "métodos mínimamente invasivos" son cada vez más importantes en la medicina. En cuanto a la radiología, debería mencionarse aquí la radiología intervencional. La misma ha contribuido sustancialmente al desarrollo de las técnicas mínimamente invasivas y aparatos y prótesis hechos de materiales adecuados, todos necesarios para este fin. Por ejemplo, pequeñas mallas de metal se insertan hoy en día en los vasos sanguíneos como endoprótesis vascular, las cuales son llamadas stents, tanto por los cardiólogos como por los radiólogos y se usan para mantener dichos vasos sanguíneos abiertos. Sin embargo, los stents convencionales generalmente hacen que las paredes del vaso sanguíneo se hagan más densas luego de una restricción luminal en el área del stent, causada por la proliferación de células o acoplamiento de células. Este problema se puede contrarrestar mediante la liberación de una droga desde la superficie del stent, el cual para una mejor carga de la droga y liberación de la droga puede estructurarse y/o proveerse con una apropiada capa polimérica. Se describe una composición farmacéutica, en la cual una sustancia activa difícilmente soluble en agua se introduce en una matriz de un polímero hidrofílico, la cual se administra oralmente y se libera en el entorno del tracto digestivo. La matriz se puede disolver en el cuerpo humano y así liberar la sustancia activa. El objetivo de la presente invención es desarrollar aún más un método del tipo anteriormente mencionado, de manera de permitir un desarrollo bien calculado de una capa de polímero funcional, provista luego con una capa biológicamente activa, es decir con una capa de moléculas enlazadas no covalentemente del ingrediente activo. Aquí la liberación del ingrediente activo no está influenciada por el polímero, pero depende sustancialmente de la solubilidad de las moléculas del ingrediente activo en el tejido. Los ingredientes activos a depositarse son principalmente sustancias no solubles en agua (solubilidad menor a 0,1mg/ml en agua destilada a 25 ºC) o sustancias poco solubles en agua (solubilidad de 0,1 a 0,9 mg/ml agua destilada), como por ejemplo tretinoina y derivados del tretinoina, agonistas de los receptores huérfanos, derivados de elafina, corticosteroides y hormonas esteroides (como metil prednisolona, dexametasona, estradiol), taxol, derivados de taxol, rapamune, tracrolimus, proteínas hidrofóbicas o sustancias que alteran la proliferación de células. De acuerdo con la invención la capa puede aplicarse sobre artículos que posean materiales de distinta naturaleza, tales como metales, polímeros y cerámicas. Las endoprótesis en consideración son por ejemplo: stents, injertos de stents, clips de vasos sanguíneos, filtros, sistemas de obturación, stents enfundados. De acuerdo con la invención el objetivo de aplicar una capa con liberación de ingrediente activo uniforme se logra mediante un método del tipo descrito anteriormente, produciendo inicialmente una cantidad sustancial de monómeros en la fase gaseosa para la producción de la capa de polímero partiendo de los compuestos iniciales de estructuras generales 1, 2 y 3 sometidos a elevadas temperaturas y bajas presiones, los cuales luego se polimerizan espontáneamente al ser enfriados.
Description
Método de deposición para endoprótesis usadas
para administrar permanentemente medicamentos.
La presente invención se refiere a un método de
producir endoprótesis (Ej.: stents) con un ingrediente activo
uniforme de liberación, producto de la solubilidad del ingrediente
activo presente en el tejido. Los stents se proveen
inicialmente con una capa de polímero para aumentar la cantidad de
carga del ingrediente activo y lograr así una liberación del
ingrediente activo uniforme conjuntamente con el método de
deposición descrito.
Los denominados "métodos mínimamente
invasivos" son cada vez más importantes en la medicina. En cuanto
a la radiología, debería mencionarse aquí la radiología
intervencional. La misma ha contribuido sustancialmente al
desarrollo de las técnicas mínimamente invasivas y aparatos y
prótesis hechos de materiales adecuados, todos necesarios para este
fin. Por ejemplo, pequeñas mallas de metal se insertan hoy en día en
los vasos sanguíneos como endoprótesis vascular, las cuales son
llamadas stents, tanto por los cardiólogos como por los
radiólogos y se usan para mantener dichos vasos sanguíneos abiertos.
Sin embargo, los stents convencionales generalmente hacen
que las paredes del vaso sanguíneo se hagan más densas luego de una
restricción luminal en el área del stent, causada por la
proliferación de células o acoplamiento de células.
Este problema se puede contrarrestar mediante la
liberación de una droga desde la superficie del stent, el
cual para una mejor carga de la droga y liberación de la droga puede
estructurarse y/o proveerse con una apropiada capa polimérica. Esto
se sugiere, al menos por los estudios iniciales, los cuales sin
embargo no poseen una experiencia a largo plazo durante varios años
(Sousa J E, et al., Sirolimus-eluting stent
for the treatment of in-stent restenosis: a
quantitative coronary angiography and
three-dimensional intravascular ultrasound study.
Circulation, 2003; 107:24-27).
Se han propuesto varios métodos para producir
endoprótesis revestidas. La aplicación de una capa de polímero y el
siguiente vendado con un ingrediente activo al polímero, por medio
de distintos métodos, puede considerarse el arte anterior. Para
lograr una liberación adecuadamente lenta del ingrediente activo,
hasta la fecha se han requerido métodos complicados, en los cuales
se aplica inicialmente el ingrediente activo y luego una segunda
capa porosa de polímero sobre una primera capa de polímero no
porosa, por ejemplo: para evitar que el ingrediente activo se
libere de manera excesivamente rápida.
El Documento WO 01/049 268 A1 describe una
composición farmacéutica, en la cual una sustancia activa
difícilmente soluble en agua se introduce en una matriz de un
polímero hidrofílico, la cual se administra oralmente y se libera
en el entorno del tracto digestivo. La matriz se puede disolver en
el cuerpo humano y así liberar la sustancia activa.
El objetivo de la presente invención es
desarrollar aún más un método del tipo anteriormente mencionado, de
manera de permitir un desarrollo bien calculado de una capa de
polímero funcional, provista luego con una capa biológicamente
activa, es decir con una capa de moléculas enlazadas no
covalentemente del ingrediente activo. Aquí la liberación del
ingrediente activo no está influenciada por el polímero, pero
depende sustancialmente de la solubilidad de las moléculas del
ingrediente activo en el tejido. Los ingredientes activos a
depositarse son principalmente sustancias no solubles en agua
(solubilidad menor a 0,1 mg/ml en agua destilada a 25ºC) o
sustancias poco solubles en agua (solubilidad de 0,1 a 0,9 mg/ml
agua destilada), como por ejemplo tretinoina y derivados del
tretinoina, agonistas de los receptores huérfanos, derivados de
elafina, corticosteroides y hormonas esteroides (como metil
prednisolona, dexametasona, estradiol), taxol, derivados de taxol,
rapamune, tracrolimus, proteínas hidrofóbicas o sustancias que
alteran la proliferación de células. De acuerdo con la invención la
capa puede aplicarse sobre artículos que posean materiales de
distinta naturaleza, tales como metales, polímeros y cerámicas. Las
endoprótesis en consideración son por ejemplo: stents,
injertos de stents, clips de vasos sanguíneos, filtros,
sistemas de obturación, stents enfundados.
De acuerdo con la invención el objetivo de
aplicar una capa con liberación de ingrediente activo uniforme se
logra mediante un método del tipo descrito anteriormente,
produciendo inicialmente una cantidad sustancial de monómeros en la
fase gaseosa para la producción de la capa de polímero partiendo de
los compuestos iniciales de estructuras generales 1, 2 y 3
sometidos a elevadas temperaturas y bajas presiones, los cuales
luego se polimerizan espontáneamente al ser enfriados, los cuales
comprenden.
\vskip1.000000\baselineskip
R_{1,2,3,4}: son, iguales o diferentes unos de
otros, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, grupos alquilos y/o
grupos alquilos sustituidos, grupos arilos, y/o grupos de arilos
sustituidos, residuos orgánicos o radicales, grupos de la
estructura general (CO(O-M-A)
(en los cuales M: grupos alifáticos o aromáticos y A: por ejemplo
grupos hidrógenos, hidroxilos, aminos, carboxilos), grupos de metal,
grupos hidroxilo, grupos amino, grupos carboxilo, grupos éster,
grupos éter, grupos ácidos haluros, grupos isocianato, grupos que
contienen azufre (por ejemplo: grupos de ácido sulfónico, tioéter,
ácido sulfúrico), grupos que contienen nitrógeno (por ejemplo:
grupos de nitrilo, amida, nitro, nitrosamina), grupos que contienen
fósforo (por ejemplo: grupos de éster de ácido fosfórico,
fosfanato), grupos que contienen silicona (por ejemplo: grupos de
silil, sililoxi).
X, Y: residuos de hidrocarburos: por ejemplo los
grupos metileno, isopropilideno, etileno, residuos de hidrocarburos
funcionalizados.
m: número de repetición de unidades =
1-20, preferentemente 2-10, aún más
apropiado 2-5.
Se prefieren los siguientes grupos para
R1-R4: hidrógeno, halógeno, C1-C6
alquilo, C1-C3 alquiltio, C6-C12
arilo, nitro, carbamoilo, C1-C4 alcóxido, -CN,
CF_{3}, NH_{2}, carboxilo, C1-C4
alcoxicarbonilo,
C1-C4-N-alquil
carbamoilo o C1-C5 alquenilo.
Los grupos alquilo, alcóxido, alquiltio,
alcoxicarbonilo,
N-alquil-carbamoilo, alquenilo,
alquilcarboxilo o alquilsulfonilo mencionados como residuos R1, R2,
R3 o R4 pueden ramificarse o no ramificarse y/o ser de cadena
abierta o cíclica. Además, preferentemente pueden comprender
sustituyentes, tales como átomos de halógeno, ciano, carboxilo,
carbonilo, nitrilo, carbamoilo, C1-C4 alcoxido,
fenilo, C1-C4 alcoxicarbonilo, C1-C4
alquilcarboxilo, C1-C4
N-alquilcarbamolio, C1-C4
N-dialquilcarbamolio, hidróxido, nitro, SO_{3}H,
éter, sulfamoilo, C1-C4
N-alquilsulfamoilo, C1-C4
dialquilsulfamoilo, -CO-R (en el cual: R=OH,
O-alquilo, NH-alquilo), los
agrupamientos de trifluorometilo u otros agrupamientos de cadena
abierta o cíclica que posean heteroátomos (por ejemplo con N, S y/o
O), en los cuales, cuando fuera apropiado, los heteroátomos pueden
formar parte de un heterociclo. La posible presencia de los
sustituyentes anteriormente mencionados se aplica a todos los grupos
mencionados como residuos R1, R2, R3 o R4 (en cuanto a
sustitución), particularmente a los grupos de alquilos,
cicloalquilos, alquenilos, cicloalquilos y arilos
C6-C12 mencionados en el mismo.
Se entiende que "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo.
Se entiende que C1-C4 alquilo
significa metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
tert-butilo.
Se entiende que C1-C8 alquilo
significa, entre otras cosas, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, tert-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
n-hexilo, 2-metilpentil,
3-metilpentil, 2,2-dimetilbutil,
2,3-dimetilbutil, n-heptil,
2-metilhexil, 3-metilhexil,
2,2-dimetilpentil,
2,3-dimetilpentil,
2,4-dimentilpentil,
3,3-dimetilpentil, 3-etilpentil,
2,2,3-trimetilbutil, n-octil,
2-metilheptil, 3-metilheptil,
4-metilheptil, 2,2-dimetilhexil,
2,3-dimetilhexil, 2,4-dimetilhexil,
3,3-dimetilhexil, 3,4-dimetilhexil,
4,4-dimetilhexil, 2-etilhexil,
3-etilhexil, 4-etilhexil,
2,2,3-trimetilpentil,
2,3,3-trimetilpentil, etc. y los equivalentes
cíclicos de los mismos.
Se entiende que C2-C5 alquenilo
significa, entre otras cosas, etano, propano,
1-butano
(cis-trans)-2-butano,
2-metilpropano, 1-pentano,
2-pentano,
2-metil-1-butano,
3-metil-1-butano y
2-metil-2-butano y
los equivalentes cíclicos de los mismos.
Se entiende que C2-C8 alquilino
significa, entre otras cosas, acetileno, propano,
1-butano, 2-butano,
1-pentano, 2-pentano,
3-metil-1-butano,
1-hexano, 3-hexano,
3,3-demetil-1-butano,
1-heptano, 2-heptano,
3-heptano, 1-octano,
2-octano, 3-octano y
4-octano y los equivalentes cíclicos de los
mismos.
Se entiende que C1-C4 alcóxido
significa metóxido, etóxido, propóxido, isopropóxido, butóxido,
isobutóxido, sec-butóxido y
tert-butóxido.
Se entiende que C6-C12 arilo
significa los sistemas de cadenas de fenilo, tolilo, xililo,
naftilo, bifenilo.
Según los compuestos iniciales utilizados, las
temperaturas y las presiones requeridas para la producción de
monómeros oscila entre los 500 y los 1.000ºC y menos de 500Pa
respectivamente.
Particularmente, las endoprótesis que posean
estas propiedades pueden ser utilizadas en vasos sanguíneos de
seres humanos y animales, by-pass de vasos
sanguíneos, clips de vasos sanguíneos, filtros, sistemas de
obturación, stents (enfundados), injertos de stent,
uréteres, by-pass intrahepáticos y conductos
biliares u otros órganos huecos. Ellas pueden fabricarse con
materiales básicos seleccionados a través de metales, aleaciones
metálicas, cerámicas o polímeros (por ejemplo poliéster, poliamida,
poliuretano, polietileno, politetrafluoretileno (PTFE)).
Ingredientes activos bioactivos insolubles en
agua o ingredientes activos poco solubles en agua pueden entonces
depositarse sobre la superficie así producida. En este sentido, la
expresión "insoluble en agua" describe sustancias que poseen
una solubilidad inferior a 0,1 mg/ml en agua destilada a 25ºC. Y los
ingredientes activo poco solubles comprenden sustancias que poseen
una solubilidad de 0,1 a 0,9 mg/ml agua destilada. Las sustancias
en consideración son las siguientes: tretinoina y derivados de
tretinoina, agonistas de receptores huérfanos, derivados de
elafina, corticosteroides y hormonas esteroides (tales como
metilprednisolona, dexametasona, estradiol), taxol, derivados de
taxol, rapamune, tracolimus, proteínas hidrofóbicas o sustancias que
alteran la producción de células u otras sustancias que alteran la
proliferación de células que no sean solubles o sean poco solubles
en agua. La endoprótesis revestidas con polímero se humecta
inicialmente con una solución de ingrediente activo en un solvente
soluble en agua, tal como el dimetilsufóxido (DMSO), dioxano,
dimetilformamida (DMF) o tetra-hidrofurano (THF)
por inmersión, aspersión o mediante pipeta. Luego la endoprótesis se
sumerge en agua, el ingrediente activo que no se mezcla con el agua
se precipita, depositándose parcialmente sobre la superficie e
incorporando parcialmente a la capa de polímero. El solvente se
quita de la endoprótesis durante la etapa de deposición. En base al
método descrito, tanto un ingrediente activo individual, como una
combinación de ingredientes activos pueden depositarse sobre la
endoprótesis.
El método de deposición de la invención difiere
de otras capas de sustancias, por un lado, por ofrecer una
liberación del ingrediente activo de manera lenta y uniforme. Por
otro lado, los métodos anteriormente descritos en relación con
endoprótesis recubierta son por aspersión, inmersión o mediante
pipeta y métodos de flujo de aire y la mezcla de las sustancias con
la sustancia polimérica a ser aplicada (WO 00/32255, WO 00/62830,
WO 98/35784). Mientas que en estos métodos la duración del paso
ejecutado es decisiva para la carga del ingrediente activo, la
cantidad del ingrediente activo aplicado del método de deposición
propuesto depende de la concentración del ingrediente activo en la
solución. También se propuso anteriormente mezclar el ingrediente
activo con un polímero y luego liberarlo por degradación de
polímero (WO 99/21908). La dificultad de aplicar sustancias
hidrofóbicas se resolvió en otro caso mediante la formación de
micelas que fueron luego aplicadas nuevamente (WO 02/085337). Otra
clase de revestimiento de sustancias describe el uso de ingredientes
terapéuticos activos con carga negativa y polielectrolitos
catiónicos (WO 01/49338). La pluralidad de métodos diferentes y la
complejidad técnica de los respectivos métodos muestran las
dificultades que se presentan al desarrollar un método de
liberación de medicamento técnicamente simple y confiable. El método
de deposición que se describe como base de esta patente difiere
mucho de todos estos métodos.
La aplicación de un polímero sobre una
endoprótesis se corresponde con el estado actual de la técnica (DE
196 04 173 A1). También se han descrito previamente diferentes
métodos de aplicar un ingrediente activo sobre una capa de
polímero. Aquí, una de las dificultades más grandes reside en la
liberación lenta del ingrediente activo. Se trató de resolver esta
liberación lenta mediante la aplicación de una segunda capa porosa
de polímero sobre la primera capa o mediante la influencia de la
primera capa de polímero sobre la liberación del ingrediente activo
(WO 00/32255, WO 98/36784). En el caso de la presente invención,
sólo debe aplicarse una capa de polímero y la curva de liberación
del ingrediente activo no se ve influenciada tampoco por el
polímero, como ocurre con otros stents de liberación de
medicamento, sino que depende mayormente de la solubilidad de las
moléculas del ingrediente activo en el tejido. A diferencia de
otros sistemas de de liberación de medicamentos, este sirve para
alcanzar una curva de liberación del ingrediente activo casi
constante. Por lo tanto, se obtiene un efecto uniforme y de larga
duración (Fig. 1). Otra ventaja del método descrito es que la
deposición del ingrediente activo no necesariamente necesita
completarse con la aplicación de otras capas. La deficiente
destrucción del ingrediente activo durante la aplicación de una
segunda capa de polímero ha sido descripta como un problema
especial (WO 98/35784).
En el caso del método de deposición descrito, se
incorpora un residuo adicional mínimo de ingrediente activo a la
capa de polímero que logra un efecto de larga duración.
La cara externa del stent y también
opcionalmente la cara interna puede/n tener una estructura o forma
de superficie para mejorar la adhesión y expandir el área de la
superficie. Esta estructura puede consistir de pequeños huecos o
formas que mejoren la adhesión y/o la absorción de los ingredientes
activos. La cara externa del stent puede estructurarse
mecánicamente, térmicamente o químicamente. La cara interna puede
formarse de la misma manera, por lo tanto creando -sobre la cara
externa del stent- pequeños huecos, por ejemplo, que posean una
profundidad de 5-50 \mum y un ancho de
5-50 \mum.
Los siguientes métodos son adecuados para
aplicar uno o más de los ingredientes activos anteriormente
mencionados sobre la superficie del stent:
El ingrediente activo se deposita sobre una
superficie de stent suave y/o estructurada que está
funcionalmente recubierta con un polímero, tal como
poliamino-p-xilileno-co-polixilileno.
Incorporación del/de los ingrediente/s activo/s
a una segunda capa de polímero que está enlazada covalentemente a
la superficie suave y/o estructurada del stent, que está
funcionalmente recubierta con polímero.
La invención se describe aún más detalladamente
mediante las figuras adjuntas:
La Fig. 1 describe la curva de liberación de
tetrinoina que se aplicó a la superficie de un stent
recubierto en polímero, utilizando métodos de deposición; un buffer
PBS como medio de liberación (pH 7,4).
Los siguientes ejemplos sirven para ampliar la
explicación de la invención:
Ejemplo
1
Para revestir una endoprótesis, el dímero
4-amino-[2,2]-paraciclofano se
divide en monómeros reactivos a 700ºC y 20 Pa y luego se polimeriza
sobre la superficie del stent enfriada a 20ºC. La densidad
deseada de la capa de polímero es aconsejable de 10 a 1.000 nm,
mejor aún entre 200 a 400 nm. El posterior revestimiento biológico
no covalente de la superficie se lleva a cabo mediante el uso de
tetrinoina o derivados de tetrinoina. El stent recubierto de
polímero humectado con una solución del ingrediente activo en
dimetilsulfóxido (DMSO) se sumerge en agua, el ingrediente activo
no soluble en agua se precipita, depositándose parcialmente sobre
la superficie e incorporándose parcialmente a la capa de
polímero.
Claims (8)
1. Un método para producir superficies
bioactivas sobre endoprótesis de vasos sanguíneos, en el cual los
objetos primero se proveen con una capa de polímero funcionarizado y
luego con otra capa que posee una sustancia activa,
caracterizado por producir una sustancial cantidad de
monómeros en la fase gaseosa para producir la capa de polímero
funcional a través de los compuestos iniciales de las estructuras
generales 1, 2 y/o 3 a elevadas temperaturas y bajo presión
reducida y que luego se polimerizan enfriándolos a una menor
temperatura, con:
R_{1,2,3,4} son respectivamente iguales o
diferentes unos de otros con respecto a átomos de hidrógeno, átomos
de halógeno, grupos de alquilos o grupos de alquilos sustituyentes,
grupos de arilos o grupos de arilos sustituyentes, residuos
orgánicos o radicales, grupos de la estructura general
CO(O-M-A) (con M: grupos
alifáticos o aromáticos y A: por ejemplo grupos de hidrógeno,
hidroxilo, amino y carboxilos), grupos de metal, grupos de
hidroxilo, grupos de amino, grupos de carboxilo, grupos de éster,
grupos de éter, grupos de ácidos haluros, grupos de isocianato,
grupos que contienen azufre (por ejemplo: grupos de ácido sulfónico,
tioéter y grupos de éster de ácido sulfúrico), grupos que contienen
nitrógeno (por ejemplo: grupos de nitrilo, amida, nitro,
nitrosamina), grupos que contienen fósforo (por ejemplo: grupos de
éster de ácido fosfórico, fosfanato), grupos que contienen silicona
(por ejemplo: grupos sililo y sililoxi),
X, Y: residuos de hidrocarburos: por ejemplo
grupos de metileno, isopropilideno y etileno, y residuos de
hidrocarburos funcionarizados; y
m: número de repetición de unidades =
1-20,
en el cual las temperaturas y presiones
requeridas para la producción de los monómeros oscilan entre 500 y
1.000ºC e inferior a 500 Pa,
caracterizado porque
el stent recubierto con polímero y
humectado con una disolución de la sustancia o sustancias activas en
un solvente soluble en agua se sumerge en agua para depositar la
capa de sustancia activa, en el cual la sustancia activa que es
insoluble en agua se precipita y se deposita parcialmente sobre la
superficie.
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1ª
caracterizado por utilizar dimetilsufóxido (DMSO), dioxano,
dimetilformamida o tetra-hidrofurano (THF) como
solvente soluble en agua.
3. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1ª o 2ª caracterizado por lograr una mayor carga de sustancia
activa y adhesión de la sustancia, en comparación con la superficie
no recubierta, mediante interacciones hidrofóbicas y
electroestáticas con los grupos funcionales de la capa de polímero
funcional.
4. Un método de acuerdo con las reivindicaciones
1ª, 2ª o 3ª caracterizado por incorporar adicionalmente y de
manera parcial la sustancia o sustancias activa/s a la capa de
polímero.
5. Un método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1ª a 4ª caracterizado por utilizar
sustancias activas insolubles en agua o sustancias activas poco
solubles en agua, tales como por ejemplo: tretinoina y derivados de
tretinoina, agonistas de los receptores huérfanos, derivados de
elafina, corticosteroides y hormonas esteroides (tales como por
ejemplo: metilprednisolona, dexametasona y estradiol), taxol,
derivados de taxol, rapamune, tracrolimus, proteínas hidrofóbicas o
sustancias que alteran la proliferación de células.
6. Un método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1ª a 5ª caracterizado porque la cinética de
la liberación de la sustancia activa in vivo, desde la
superficie de la endoprótesis del vaso sanguíneo, está determinada
por la poca solubilidad de la/s sustancia o sustancias activas en un
medio acuoso.
7. Un método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1ª a 6ª caracterizado por dividir los
dímeros de la estructura (1) o (2) con m = 1 para formar monómeros,
a temperaturas que oscilan entre los 600 y 900ºC y a presiones
inferiores a 100 Pa, y la posterior polimerización se efectúa a
temperaturas inferiores a los 120ºC.
8. Un método de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1ª a 7ª caracterizado porque el polímero
funcional depositado sobre la endoprótesis del vaso sanguíneo
convenientemente tiene un espesor de capa de 10 a 1.000 nm, y mejor
aún un espesor de capa de entre 200 a 400 nm.
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