CN1416918A - 经保形膜的药物传送 - Google Patents
经保形膜的药物传送 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1416918A CN1416918A CN01137722A CN01137722A CN1416918A CN 1416918 A CN1416918 A CN 1416918A CN 01137722 A CN01137722 A CN 01137722A CN 01137722 A CN01137722 A CN 01137722A CN 1416918 A CN1416918 A CN 1416918A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medical devices
- medicine
- solution
- sodium alginate
- polymer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 14
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 27
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 8
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 25
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 25
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 13
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 7
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- -1 poly(ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 4
- AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N D-Guluronic Acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BZINKQHNSA-N 0.000 claims description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactopyranuronic acid Natural products OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O AEMOLEFTQBMNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 3
- AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N D-mannopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-VANFPWTGSA-N 0.000 claims description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 11
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 11
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 7
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 5
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 5
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 2
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 2
- 239000000728 ammonium alginate Substances 0.000 description 2
- 235000010407 ammonium alginate Nutrition 0.000 description 2
- KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N ammonium alginate Chemical compound [NH4+].[NH4+].O1[C@@H](C([O-])=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C([O-])=O)O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KPGABFJTMYCRHJ-YZOKENDUSA-N 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 2
- 230000005577 local transmission Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N (2s)-1-[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]-n-[(3s)-1-chloro-6-(diaminomethylideneamino)-2-oxohexan-3-yl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)CCl)C1=CC=CC=C1 KWPACVJPAFGBEQ-IKGGRYGDSA-N 0.000 description 1
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 1
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000007625 Hirudins Human genes 0.000 description 1
- 108010007267 Hirudins Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 150000001553 barium compounds Chemical class 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical class O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229940043430 calcium compound Drugs 0.000 description 1
- 150000001674 calcium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N hirudin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N2)=O)CSSC1)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)CSSC1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 WQPDUTSPKFMPDP-OUMQNGNKSA-N 0.000 description 1
- 229940006607 hirudin Drugs 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 1
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
由医务人员将本发明的药物传送保形膜系统混合并施用于医药装置,如心血管和泌尿系支架、起搏器、血管移植物、心瓣膜缝合环、可植入输液部件、可植入药物传送泵、矫形硬件和矫正器及神经学刺激装置的使用点。该药物传送保形膜包括以下三种体内生物相容、可生物降解性、可生物侵蚀性或生物惰性材料之一:(1)交联海藻酸钠;(2)紫外光活性聚合物;或(3)水凝胶。用含聚合物和药物的生物相容、可生物降解、可生物侵蚀或可生物吸收的溶液涂覆所述装置,放入体内前使溶液在装置上交联或固化成膜。该装置放入体内后涂层中所含药物在局部释放。医务人员可在植入医药装置前选择药物及其浓度。
Description
发明领域
本发明涉及在体内向心血管系统和其他机体区域的药物局部传送。本发明特别涉及通过在可植入的医药装置上施加可生物吸收/可生物降解或惰性包衣——体内生物相容性保形膜来进行局部药物传送。
技术背景
血管成形术是一种涉及在阻塞区域的血管内放置气囊导管并使之充气,从而破碎积聚的斑块开通血管的手术。虽然此技术短期效应好,但最近的文献指出,所有进行过血管成形术的人30-50%将在6个月内需要后续治疗。这是因为斑块清除不完全和血管壁受刺激结果形成了瘢痕组织,称作再狭窄。再狭窄导致高发病率和死亡率,常需进一步的介入疗法,如反复的血管成形术、冠状动脉搭桥术、激光手术或局部药物传送。在最近几年内,保健产业的努力集中于攻克再狭窄,因为反复的血管成形术或外科手术不经济、不方便,对生命有潜在的威胁。
限制血管成形术长期成功的原因包括血管的突然闭塞(4.4-8.3%)和再狭窄(慢性再闭塞,30-50%),两者均伴有过度的血管损伤。
在所述这些关键问题上,已证明血管内放置支架(stenting)(在血管内放置支撑结构)有所成功。这些装置提供的结构性支撑可保持血管壁不闭塞和使充气后斑块掉入血管引起动脉阻塞问题减至最少。
支架可用各种成分的材料制成。授予Wiktor的美国专利No.4,886,062描述了低记忆金属(如铜合金、钛或金)制成的支架。现时的支架设计有引起血栓形成(引起血块形成)和免疫刺激(引起细胞形成)的倾向。现时的金属支架设计不能消除再狭窄问题。如果发生再狭窄,可能需要后续治疗,如激光手术或用其他血管成形术装置进行局部药物传送。支架单独不能限制平滑肌细胞增生,也不能阻止再狭窄或血栓。抗血栓形成药物和能限制平滑肌细胞增生的药物局部传送是合乎需要的。
在制造工艺设计时将药物掺合在导管或支架上/内,以局部传送药物于所述再狭窄、血栓和凝血部位。授予Shockey等的美国专利No.4,994,033、授予Sahatjian等的美国专利No.5,674,192和授予Wolff等的美国专利No.5,545,208公开了包括含有所需剂量药物的可吸收/可生物降解的聚合物或水凝胶的导管。支架中掺入给药可见于例如美国专利:授予Turnlund等的No.5,766,710、授予Buscemi等的No.5,605,696、授予Buscemi等的No.5,500,013、授予Buscemi等的No.5,551,954和授予Eury的No.5,443,458。
当与装置的制造相结合来施加药物或生物调节剂时,有例如以下一些问题:
1.灭菌:加热或离子辐射可能改变很多药物和生物调节剂的组成;
2.药物的存在使装置的保存期短(不依赖于可植入医药装置),可能需要特殊储存(即冷藏);
3.药物剂量不能因病人的需要而异;和
4.需要大存货量的装置以提供一定范围的药物和治疗。
本发明的目的是提供一种给药系统以克服与装置的制造相结合来施加药物时所伴有的缺陷。
本发明的进一步目的是提供在装置使用点施加药物于装置上的方法。
发明概述
本发明涉及可植入的可传送药物的医药装置的制备方法。该方法包括提供可植入的医药装置,用含聚合物的体内生物相容性和可生物降解或可生物吸收或可生物侵蚀的液体或凝胶溶液涂覆该装置,所述溶液包含所需剂量的一种或多种预定的药物。将溶液转变成附着于医药装置的膜,从而形成可植入的可传送药物的医药装置。
本发明还涉及一种药物传送保形膜系统,所述系统适合于医务人员在施用点施用于可植入的医药装置(如心血管和泌尿系支架、起搏器、血管移植物、人工心脏瓣膜缝合环、可植入的注射或输液部件、可植入的药物传送泵、矫形硬件和矫正器和神经学刺激装置)。药物传送保形膜包括以下三种体内生物相容、可生物降解、可生物侵蚀或生物惰性材料之一:(1)交联海藻酸钠;(2)紫外光活性聚合物;或(3)水凝胶。支架或其他可植入的医药装置(如人工心脏瓣膜缝合环)在放置于体内之前即刻,用含药物的此种可生物降解、可生物侵蚀或生物惰性材料涂覆,交联或固化或其他处理,以形成一种膜。当将该涂膜装置导入体内后,膜涂层中所含的药物在局部区域内释放。本发明提供体内药物传送系统的施用点,从而医务人员可在植入医药装置之前即刻选择药物及其浓度。
优选实施例的详细描述
现参见优选实施例对本发明进行详细讨论。除非另有说明,所有百分数均为重量百分数。
掺入本发明的药物传送保形膜系统的药物或其他生物活性物质旨在发挥各种功能,包括(但不限于):抗凝血或抗血小板形成,以及阻止血管壁上平滑肌细胞的生长。预期要传送的药物包括抗生素、抗凝剂、组织增代因子(tissue generationfactor)和血管生成药物。药物还包括(但不限于)抗血栓形成药物(肝素、PPACK、依诺肝素、阿斯匹林、香豆素、hirudin、TPA、尿激酶和链激酶)、抗增殖药物(单克隆抗体、肝素、angiopeptin、enxoaprin、氨甲蝶呤、顺铂、氟尿嘧啶、阿霉素)、抗代谢物、血栓烷抑制剂、非甾类和甾类抗炎药、β-阻断剂和钙通道阻断剂、基因物质(包括DNA和RNA片段)及生物活性物质(如纤连蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、胶原和intergrins)。
如前所述,本发明的药物传送保形膜包括以下三种体内生物相容、可生物降解、可生物侵蚀或生物惰性材料之一:(1)交联海藻酸钠;(2)紫外光活性聚合物;或(3)水凝胶,如热不可逆水凝胶。这些实例中以交联海藻酸钠为佳。
优选交联海藻酸钠,是因为其生物相容性和体内可生物降解性及形成交联膜的性质。一种灭菌的低内毒素型海藻酸钠最近可购自Monsanto,800 N LindbarghBlvd.St.Louis,MO,产品编号K8P569,或可购自Pro Nova,Strandveien 18,N-1324 Lysaker,Norway,产品编号UP MVG。用高度特异性纯化方法可得到极低内毒素水平的海藻酸盐。水凝胶形式的海藻酸盐通过与钙盐或镁盐的反应具有形成弹性膜的独特能力。一旦交联,这些膜保持其形状并抗应力。
本发明的优选实施例是包含灭菌、低内毒素海藻酸钠和低热原质水(用氯化钙溶液通过交联获得明胶)的医用释药传递保形膜系统。本发明所选用的海藻酸钠含有甘露糖醛酸含量约58-62%,Guluronic acid含量约42-38%。这样制得的海藻酸盐膜具有已知的、可接受的体内长时间生物相容性和可生物降解性,并制成赋予膜灭菌和与人组织、器官和体液相容的形式。纯化形式的海藻酸钠(如Monsanto产品编号K8P569和ProNova产品编号UP MVG)作为含可接受水平低热原质水中的溶液,是优选的组合物,其满意的体内生物相容性和已知的体内可生物降解性已获得证明。
海藻酸盐(如海藻酸钠)形成水溶液,有液体形式或凝胶形式。在海藻酸盐溶液中增加非水性水可混合溶剂(即二元醇类)的量可增加非水溶性化合物的溶解度。由于本发明中的海藻酸盐溶液目的是作为药物传送膜,在用≤10%丙二醇或其他生物相容性溶剂代替水制得的海藻酸盐溶液中可加入非水溶性药物。或者,水和特定的二元醇可在加海藻酸盐之前混合。此外,可在加海藻酸盐之前将药物加入水/二元醇混合物中。
海藻酸钠在pH3-5范围内通过交联形成凝胶。选择氯化钙,因其pH低及体内生物相容性,用以交联藻酸铵凝胶形成牢固的膜。海藻酸盐与氯化钙交联时,形成光滑的可生物降解/可生物吸收的膜,从而提供光滑的涂层。该光滑的涂层可有助于医药装置插入人体。
本发明实施例中使用的海藻酸钠还可包含Monsanto Keltone HVCR。从代表甘露糖醛酸和guluronic acid含量的HVCR级制得制剂,它可产生合适的藻酸铵溶液,在性能上类似于本发明的最佳海藻酸盐聚合物Monsanto产品编号K8P569和ProNova产品编号UP MVG。该溶液具有可接受的粘度、成膜流变学和膜机械性能,以及产生体内生物相容性溶液和膜。
海藻酸盐溶液可用于涂覆可植入医药装置的施用点,通过将涂过海藻酸盐溶液的装置浸入氯化钙中从而使加入了药物的高粘度海藻酸盐溶液形成膜。为了将膜限定于装置的外部和穿孔部,在涂层过程中可用例如球囊堵塞该装置的内径。借助其可生物降解性能,该膜在长时间内可在施用点以已知浓度传送控制量的加在海藻酸盐溶液中的药物。根据涂层厚度的均衡性,可均衡地或非均衡地传送药物。
下面的实施例采用非灭菌的Monsanto海藻酸盐,产品编号HVCP,其性质与纯化形式的Monsanto产品编号K8P569海藻酸盐和ProNova产品编号UP MVG相当。
为了制备生物相容性保形膜溶液,推荐采用Good Manufacturing Procedures(GMP)和使用灭菌的低内毒素海藻酸钠和灭菌的低内毒素10%氯化钙,以确保原材料和终产物的质量。
在本发明的优选实施例中,将海藻酸钠与灭菌的低热原质水混合,该水也称作“注射用水”,以形成溶液。可用约1%-8%浓度和分子量在12,000-190,000范围内(较佳分子量为120,000-190,000)的海藻酸钠形成适合于使用的具有所需流变学性质的可倾倒的溶液。
在水中溶解冻干的海藻酸钠必须采用合适的混合技术。推荐使用高剪切混合器形成涡流。混合器桨叶放置在混合容器的中央。混合桨叶的位置接近溶液底部,以避免产生过量空气。将冻干海藻酸盐慢慢筛入涡流中。加热以助海藻酸盐粉末的溶解。混合时,慢慢升温至135°F,混合约30分钟。
下面的实施例例示了可用于制备适用于医药植入术的海藻酸盐溶液的优选组合物和配方。
用上面列出的制备方法,制得两种海藻酸盐溶液以测定其生理膜性能。制备下面的实施例:
实施例1
第一部分
第二部分
8%Grade HVCR海藻酸钠 10%氯化钙溶液
92%灭菌低热原质水
实施例2
第一部分
第二部分
4%Grade HVCR海藻酸钠 10%氯化钙溶液
98%灭菌低热原质水
体内可生物降解性保形膜系统的本发明装置实施方式的最佳配方是实施例2中所用的配方,即采用4%海藻酸钠(第一部分)。
一旦在起始液体(水或水和丙二醇)中加入聚合物制成海藻酸盐聚合物溶液(液体或凝胶形式),即可通过将药物混合到该溶液中将其加到使用点。或者,可将药物加到液体中再在其中加入聚合物以形成溶液。然后,将装置浸入溶液,用饱含药物的溶液涂覆该装置。或者,可将溶液刷到或喷雾到装置上。如前所述,为了将膜限定于装置的外部和穿孔部,在涂层过程中可用例如球囊堵塞装置的内径。然后,将装置放入灭菌的无热原质的10%氯化钙(第二部分)中达10分钟,将凝胶交联,形成牢固的弹性膜。
在上述实施例中,所形成的膜的弹性超过200%。此弹性使膜非常适合于植入装置,该装置一旦放入所需部位即扩张(即血管支架)。
采用海藻酸盐之外的聚合物系统(如体内生物相容和可生物降解和可用光(例如紫外光)固化或简单地干燥形成膜的聚合物系统),可实现本发明。例如,可以采用可生物降解的PEG聚合物(聚乙二醇)或其衍生物和共聚物,它们在使用点通过暴露于紫外光而固化。这种性质的聚合物可从商业上购得,如从ShearwaterPolymers of Huntsville,Alabama,它们以水溶性干粉的形式供给,可在使用点与灭菌水或其他生物相容性溶剂混合。PEG聚合物载药膜与装置的粘结可因表面氨基的存在而增强,氨基锚住了保形膜。
还可用前述体内生物相容和可生物降解水凝胶(如热不可逆性水凝胶)实现本发明。一个例子是PEO/PEG聚合物(如BASF制造的Pluronic)与海藻酸盐如海藻酸钠合用,与水混合形成溶液并通过与钙离子相互作用(如浸入10重量%氯化钙中)而交联。含水凝胶的膜可能比上面讨论的交联海藻酸钠膜弹性弱。但是,这种水凝胶膜非常适合作为静态的或非扩张装置(如缝合环)的涂层。
虽然优选的交联剂是氯化钙,但可使用其他可溶性物质,例如钙化合物(如CaSO4)、镁化合物(如MgCl或MgSO4)或钡化合物也被考虑用于本发明的交联。
上面参照优选实施例描述了本发明,但要理解的是,本发明并不限于其细节。本发明旨在包括与主题有关的对本领域技术人员来说显而易见的改动,这些改动不脱离所附权利要求的精神和范围。
Claims (23)
1.一种制备可植入的可传送药物的医药装置的方法,其特征在于所述方法包括:
提供一种可植入的医药装置,
用含一聚合物的体内生物相容和可生物降解或可生物吸收或可生物侵蚀的液体或凝胶溶液对所述装置作涂层,所述溶液包含所需剂量的一种或多种预定的药物,
将所述液体或凝胶溶液转变成附着于所述医药装置的膜,从而形成可植入的可传送药物的医药装置。
2.如权利要求1所述的方法,其中所述聚合物包含海藻酸钠,所述溶液包含水和所述海藻酸钠。
3.如权利要求2所述的方法,其中海藻酸钠的量为约1重量%至约8重量%。
4.如权利要求3所述的方法,其中海藻酸钠的量为约4重量%。
5.如权利要求1所述的方法,其中涂层和转变步骤在所述可植入的医药装置的使用点进行。
6.如权利要求1所述的方法,其中所述转变包括交联所述溶液形成所述膜。
7.如权利要求6所述的方法,其中所述交联用氯化钙溶液来进行。
8.如权利要求7所述的方法,其中所述氯化钙溶液包含约10重量%氯化钙。
9.如权利要求3所述的方法,其中所述海藻酸钠分子量约为12,000-190,000。
10.如权利要求9所述的方法,其中所述海藻酸钠分子量约为120,000-190,000。
11.如权利要求3所述的方法,约10所述海藻酸钠含有58-62重量%的甘露糖醛酸和42-38重量%的Guluronic acid。
12.如权利要求1所述的方法,其中所述聚合物包括聚环氧乙烷、聚乙二醇和海藻酸盐。
13.如权利要求1所述的方法,其中所述聚合物包括聚乙二醇。
14.如权利要求1所述的方法,其中将所述液体或凝胶溶液转变成膜的步骤包括将所述溶液暴露于光。
15.如权利要求14所述的方法,其中所述光包括紫外光。
16.如权利要求2所述的方法,其中所述一种或多种药物是非水溶性的,其中所述的水约10%以丙二醇代替。
17.如权利要求1所述的方法,其中所述可植入的医药装置包括支架。
18.如权利要求1所述的方法,其中所述可植入的医药装置包括起搏器、血管移植物、缝合环、可植入输液部件、可植入药物传送泵、矫形硬件和矫正器及神经学刺激装置中的至少一种。
19.一种可植入的可传送药物的医药装置,其中所述装置包括:
可植入的医药装置,
附着于所述装置的膜,所述膜包含体内生物相容和可生物降解或可生物吸收或可生物侵蚀的聚合物,所述聚合物还包含所需剂量的一种或多种预定的药物。
20.如权利要求19所述的装置,其中所述聚合物包括海藻酸钠。
21.如权利要求19所述的装置,其中所述聚合物包括聚乙二醇或聚环氧乙烷和聚乙二醇的混合物。
22.如权利要求19所述的装置,其中所述可植入的医药装置包括支架。
23.如权利要求19所述的装置,其中所述可植入的医药装置包括起搏器、血管移植物、缝合环、可植入输液部件、可植入药物传送泵、矫形硬件和矫正器及神经学刺激装置中的至少一种。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN01137722A CN1416918A (zh) | 2001-10-29 | 2001-10-29 | 经保形膜的药物传送 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN01137722A CN1416918A (zh) | 2001-10-29 | 2001-10-29 | 经保形膜的药物传送 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1416918A true CN1416918A (zh) | 2003-05-14 |
Family
ID=4674268
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN01137722A Pending CN1416918A (zh) | 2001-10-29 | 2001-10-29 | 经保形膜的药物传送 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN1416918A (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100591391C (zh) * | 2006-07-28 | 2010-02-24 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用 |
CN102551934A (zh) * | 2011-12-21 | 2012-07-11 | 毛宇 | 医用放、化疗腔道内支架 |
CN106540320A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-29 | 天津高卓科技有限公司 | 一种节能环保型植入医疗器械上药物涂层的涂覆方法 |
CN106798951A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-06-06 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种药物洗脱球囊的制备方法 |
CN108883306A (zh) * | 2016-03-14 | 2018-11-23 | 公益财团法人田附兴风会 | 神经再生诱导材料 |
-
2001
- 2001-10-29 CN CN01137722A patent/CN1416918A/zh active Pending
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100591391C (zh) * | 2006-07-28 | 2010-02-24 | 中国科学院上海微系统与信息技术研究所 | 一种集成药剂释放功能的植入式微电极、制作方法及应用 |
CN102551934A (zh) * | 2011-12-21 | 2012-07-11 | 毛宇 | 医用放、化疗腔道内支架 |
CN102551934B (zh) * | 2011-12-21 | 2016-01-20 | 毛宇 | 医用放、化疗腔道内支架 |
CN108883306A (zh) * | 2016-03-14 | 2018-11-23 | 公益财团法人田附兴风会 | 神经再生诱导材料 |
US11052174B2 (en) | 2016-03-14 | 2021-07-06 | Tazuke Kofukai | Nerve regeneration-inducing material |
CN106540320A (zh) * | 2016-12-13 | 2017-03-29 | 天津高卓科技有限公司 | 一种节能环保型植入医疗器械上药物涂层的涂覆方法 |
CN106798951A (zh) * | 2017-02-24 | 2017-06-06 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种药物洗脱球囊的制备方法 |
CN106798951B (zh) * | 2017-02-24 | 2020-03-10 | 浙江巴泰医疗科技有限公司 | 一种药物洗脱球囊的制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6309380B1 (en) | Drug delivery via conformal film | |
AU2003277023B2 (en) | Apparatus and method for delivery of mitomycin through an eluting biocompatible implantable medical device | |
US4913903A (en) | Post-surgical applications for bioerodible polymers | |
EP1404294B1 (en) | Biodegradable polymer composition | |
WO2017054433A1 (zh) | 弹性模量可调的聚氨酯组合物、支架复合物及其制备方法 | |
US20080039931A1 (en) | Hydrophilic shape memory insertable medical articles | |
WO2019076178A1 (zh) | 降解时间可控、断裂伸长率可调的医用可降解聚氨酯 | |
EP0564722A1 (en) | Lathyrogenic agents and apparatus for the treatment of fibrotic lesions | |
US20100023116A1 (en) | Biocorrodible implant with a coating containing a drug eluting polymer matrix | |
CN102014978A (zh) | 镁支架的受控降解 | |
WO2008115694A2 (en) | Polymerization of multifunctional azides, and polymers therefrom | |
CN1655738A (zh) | 可植入的药物洗脱医疗装置 | |
JP2012520297A (ja) | 血管疾患治療用の製品と方法 | |
JP2006506191A (ja) | 新規のポリマーを用いた医療用デバイス | |
RU2006126779A (ru) | Фармацевтические композиции | |
US20060204537A1 (en) | Silicone blends and composites for drug delivery | |
EP3818995A1 (en) | Degradable spiral coated stent with controllable gradient, preparation method therefor and use thereof | |
CN108379658B (zh) | 具有含铜涂层的骨科植入器件及其制备方法 | |
CN101422634A (zh) | 一种输尿管支架及其制备方法 | |
CN104519834A (zh) | 用于治疗骨空隙和开放性骨折的组合物和方法 | |
US20040199247A1 (en) | Covering composition for drug-release stent and drug-release stent manufactured using same | |
CN1416918A (zh) | 经保形膜的药物传送 | |
WO2009036083A2 (en) | Polymer compositions for controllable drug delivery | |
Heublein et al. | Polymerized degradable hyaluronan–a platform for stent coating with inherent inhibitory effects on neointimal formation in a porcine coronary model | |
CN115137879B (zh) | 一种抗凝血促血管修复的血液接触材料及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: DEPEIYI PRODUCT CO.,LTD. Free format text: FORMER OWNER: MALIAN L. LASSON; THE LARSEN A UTAH Effective date: 20040310 |
|
C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20040310 Applicant after: Debel products, Limited by Share Ltd Applicant before: Malian L. Lasson Applicant before: Eugene A Lasson |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |