CN106798951B - 一种药物洗脱球囊的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种药物洗脱球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将球囊浸泡在无机盐水溶液1～1.5小时，取出后干燥；(2)向药物溶液中加入水，搅拌均匀后静置1‑2分钟；然后将步骤(1)中干燥后的球囊浸没在药物溶液中1‑2小时，取出球囊后干燥，即得到所述药物洗脱球囊。其中，所述无机盐水溶液为氯化钠‑氯化镁混合水溶液或氯化钙‑氯化镁混合水溶液；所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂组成，所述添加剂为PVP或PVA，所述溶剂为甲醇或乙醇。本发明在现有技术的基础上，可以在增大药物与球囊结合力、药物涂层均匀、药效持久的同时，控制涂层颗粒度，达到控制药物释放度、减少血栓形成和血管堵塞可能的目的。

Description

一种药物洗脱球囊的制备方法

技术领域

本发明涉及医疗器械制备技术领域，特别涉及一种药物洗脱球囊的制备方法。

背景技术

药物洗脱球囊属于介入性医疗器械，在血管内输送药物后就撤出血管，药物停留在病变部位，通过药物的持续释放，来抑制血管的狭窄，这是一种非常理想的新型医疗器械，目前成为血管介入领域一个新的研究热点。

中国发明申请文献《治疗用球囊扩张导管药物涂层的制备方法》(公布号CN104324421A)指出，影响药物洗脱球囊药物输送效果的因素是很多的，例如药物在球囊表面的含量和分布、药物在输送过程中损失、药物转移至血管壁的能力、药物在血流冲刷条件下的保留能力。所有的这些因素均与药物在球囊表面的形态有着直接的联系。药物在涂层的表面形态不仅影响着药物在输送过程的损失和药物转移至血管壁的能力，同时还影响着药物的释放速率和在病变血管部位的保留时间。通过控制药物的溶剂组成、药物浓度、药物结晶的温度、结晶的时间，达到控制药物晶体晶型和粒径的目的。晶体形貌规则，晶粒尺寸合适的药物可以使得球囊表面携带的药物快速地向病变部位转移，也可以实现药物在病变部位的缓慢释放，可以极大地提高球囊的治疗效果。如果药物晶体颗粒较大，容易导致血栓形成和血管堵塞的情况发生，同时药物的释放度也难以控制。进一步地，该文献还公开了一种用于球囊的药物涂层的制备方法，通过该方法可以控制晶体的粒度，但该方法需要使用超声喷涂工艺，增加了生产的流程、提高了成本。

中国发明申请文献《一种药物球囊的制备方法》(公布号CN 104922735A)公布了一种简单的制备药物球囊的方法，通过该方法也可以使得药物涂层均匀、与球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小，药物短暂接触即可快速转移至血管壁，同时药物可以在血管壁保留较长的时间。但通过该方法获得的球囊，表面的药物涂层难以同时保持高结合度和合适的释放颗粒粒度。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种药物洗脱球囊的制备方法，可以在增大药物与球囊结合力、药物涂层均匀、药效持久的基础上，控制涂层颗粒度，达到控制药物释放度的目的包括以下步骤：

(1)将球囊浸泡在无机盐水溶液1～1.5小时，取出后干燥；

(2)向药物溶液中加入水，搅拌均匀后静置1-2分钟；然后将步骤(1)中干燥后的球囊浸没在药物溶液中1-2小时，取出球囊后干燥，即得到所述药物洗脱球囊。

具体地，所述无机盐水溶液为氯化钠-氯化镁混合水溶液或氯化钙-氯化镁混合水溶液。

具体地，所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂组成，所述添加剂选自PVP(聚乙烯吡咯烷酮)或PVA(聚乙烯醇)，所述溶剂选自甲醇或乙醇。本发明可以用于制备紫杉醇的药物洗脱球囊(即所述药物选自紫杉醇)。PVP、PVA的分子量可采用本领域常规的规格，对本发明的效果没有实质影响，具体的，分子量可以是3000～6000。

具体地，所述氯化钠-氯化镁混合水溶液中，氯化钠的浓度为15～20mg/mL，氯化镁的浓度为10～15mg/mL；所述氯化钙-氯化镁混合水溶液中，氯化钙的浓度为10～16mg/mL，氯化镁的浓度为10～15mg/mL。

具体地，所述药物溶液中，药物的浓度为40～50mg/mL，药物与添加剂的质量比为1:1.5～2。

本发明的另一个目的是提供通过上述方法制备得到的药物洗脱球囊。

本发明的原理为，先将球囊浸泡在无机盐水溶液中，在球囊表面制备微粒涂层，微粒涂层上的微粒可以作为药物结晶的晶核。然后将球囊置于药物溶液中，采取措施，降低药物溶液的溶解度，随着药物溶解度的降低，药物在球囊表面的微粒部位结晶。具体地，采用反溶剂法使药物在微粒涂层表面结晶。即，往药物溶液中加入与药物不相容的溶剂，再将球囊浸没于药物溶液中，室温下保持一定时间使药物在球囊表面结晶。对于上述药物，其反溶剂可以是水、75％酒精、水/甲醇共混物等，本发明中优选为水，药物溶液与作为反溶剂的水的体积比优选为8～15:1。随着溶解度降低和结晶时间的延长，药物结晶越来越多，当达到一定程度后，将球囊从药物溶液中取出、干燥，即可得到需要的药物洗脱球囊。一般而言，对于球囊所浸泡的溶液用量，应远超于球囊的表面积所需的目标药量。对于常用规格的药物球囊(比如3.0mm*20mm、4.0mm*60mm等等)，当溶液体积在15mL以上时，可以认为对于一个球囊而言已经达到饱和，溶液用量的提高对本发明的效果没有实质影响。具体地，本发明中无机盐水溶液和药物溶液的用量优选为每个球囊15～25mL。

单纯使用单一的氯化钠或氯化钙水溶液，即可以明显提高药物与球囊表面的亲和性，折叠压握时涂层脱落小；提高亲和力的方法为涂覆微粒涂层，不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。

然而，使用单一的氯化钠或氯化钙水溶液时，最终获得的药物洗脱球囊，其所释放的药物晶体颗粒较大，容易导致血栓形成和血管堵塞的情况发生，同时药物的释放度也难以控制；虽然可以通过降低浸泡时间来控制晶体颗粒尺寸，但这样也会导致药物与球囊的结合力降低，使得药物在运输和使用时的损失增大。

与现有技术相比，本发明方法步骤简洁、不需要用到复杂的设备即可实现。同时，通过本发明的方法制备得到的药物洗脱球囊，可以在增大药物与球囊结合力、药物涂层均匀、药效持久的基础上，控制涂层颗粒度，达到控制药物释放度、减少血栓形成和血管堵塞可能的目的。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。

实施例1：

(1)将4.0mm*60mm规格球囊浸泡在15mL氯化钠-氯化镁混合水溶液中(氯化钠的浓度为15mg/mL，氯化镁的浓度为10mg/mL)1小时，取出后干燥；

(2)向15mL紫杉醇-PVP混合溶液(紫杉醇的浓度为40mg/mL、紫杉醇与PVP的质量比为1:1.5，PVP分子量3000，溶剂为甲醇)中加入水，药物溶液与水的体积比为8:1，搅拌均匀后静置1分钟；然后将步骤(1)中干燥后的球囊浸没在药物溶液中2小时，取出球囊后干燥，即得到所述药物洗脱球囊。

实施例2

与实施例1的步骤相同，区别在于，氯化钠-氯化镁混合水溶液和药物溶液的用量均为20mL。

实施例3

与实施例1的步骤相同，区别在于，氯化钠-氯化镁混合水溶液和药物溶液的用量均为25mL。

实施例4

与实施例1的步骤相同，区别在于，氯化钠-氯化镁混合水溶液中氯化钠的浓度为20mg/mL。

实施例5

与实施例1的步骤相同，区别在于，氯化钠-氯化镁混合水溶液中氯化镁的浓度为15mg/mL。

实施例6

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中的浸泡时间为1.5小时。

实施例7

与实施例3的步骤相同，区别在于，步骤1中的浸泡时间为1.5小时。

实施例8

与实施例1的步骤相同，区别在于，紫杉醇的浓度为50mg/mL，PVP分子量6000。

实施例9

与实施例1的步骤相同，区别在于，添加剂是PVA，紫杉醇的浓度为50mg/mL，紫杉醇与PVA的质量比为1:2，PVA分子量3000，溶剂为甲醇。

实施例10

与实施例1的步骤相同，区别在于，添加剂是PVA，紫杉醇与PVA的质量比为1:2，PVA分子量6000，溶剂为乙醇。

实施例11

与实施例1的步骤相同，区别在于，药物溶液与水的体积比为15:1。

实施例12

与实施例1的步骤相同，区别在于，搅拌均匀后静置2分钟。

实施例13

与实施例1的步骤相同，区别在于，药物溶液与水的体积比为15:1，搅拌均匀后静置2分钟

实施例14

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤2中的浸泡时间为2小时。

实施例15

与实施例1的步骤相同，区别在于，使用的是氯化钙-氯化镁混合水溶液，氯化钙的浓度为10mg/mL，氯化镁的浓度为10mg/mL。

实施例16

与实施例1的步骤相同，区别在于，使用的是氯化钙-氯化镁混合水溶液，氯化钙的浓度为16mg/mL，氯化镁的浓度为15mg/mL。

实施例17

与实施例6的步骤相同，区别在于，使用的是氯化钙-氯化镁混合水溶液，氯化钙的浓度为10mg/mL，氯化镁的浓度为10mg/mL。

实施例18

与实施例6的步骤相同，区别在于，使用的是氯化钙-氯化镁混合水溶液，氯化钙的浓度为16mg/mL，氯化镁的浓度为15mg/mL。

实施例19

与实施例9的步骤相同，区别在于，使用的是氯化钙-氯化镁混合水溶液，氯化钙的浓度为10mg/mL，氯化镁的浓度为10mg/mL。

实施例20

与实施例9的步骤相同，区别在于，使用的是氯化钙-氯化镁混合水溶液，氯化钙的浓度为16mg/mL，氯化镁的浓度为15mg/mL。

对比例1

与实施例1的步骤相同，区别在于，氯化钠的浓度为10mg/mL，氯化镁的浓度为10mg/mL。

对比例2

与实施例1的步骤相同，区别在于，氯化钠的浓度为15mg/mL，氯化镁的浓度为5mg/mL。

对比例3

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中使用的是15mg/mL的氯化钠溶液。

对比例4

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中使用的是25mg/mL的氯化钠溶液。

对比例5

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中使用的是15mg/mL的氯化钙溶液。

对比例6

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中使用的是25mg/mL的氯化钙溶液。

对比例7

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中使用的是15mg/mL的氯化镁溶液。

对比例8

与实施例1的步骤相同，区别在于，步骤1中使用的是25mg/mL的氯化镁溶液。

对比例9

与对比例3的步骤相同，区别在于，步骤2中的浸泡时间为0.5小时。

对比例10

与对比例3的步骤相同，区别在于，步骤2中的浸泡时间为0.3小时。

对比例11

与对比例4的步骤相同，区别在于，步骤2中的浸泡时间为0.3小时。

对比例12

与对比例5的步骤相同，区别在于，步骤2中的浸泡时间为0.3小时。

折叠压握的药物损失测试：

针对每一个实施例和对比例得到的药物洗脱球囊，测定折叠前后的载药量，计算得到折叠压握的药物损失率。

现以紫杉醇的载药量测定为例：取20个按上述方法制备得到的紫杉醇药物洗脱球囊，剪取球囊的载药部分，取具塞玻璃试管，向其中加入10mL的乙腈，注意使得球囊完全浸没于乙腈中，超声使得药物完全溶解，摇匀，得待测样溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10uL注入液相色谱仪。标准曲线绘制：精密称取适量的紫杉醇对照品，放入50mL的容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。将上述储备液逐步稀释成浓度在1μg/mL-2000μg/mL范围内的5个对照品溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以紫杉醇对照品的浓度为横坐标，以其相对应的峰面积为纵坐标进行线性回归，得标准曲线，根据标准曲线计算待测样溶液中紫杉醇浓度，进一步算出紫杉醇含量。另取20个相同方法获得的紫杉醇药物洗脱球囊，折叠压握后，剪下球囊载药部分，按照上述同样方法测试并计算其紫杉醇的含量。通过对比折叠压握前后的药物含量，得到药物损失率。结果见表一。

模拟药物释放测试：

针对每一个实施例和对比例得到的药物洗脱球囊，进行模拟药物释放，测定药物释放率。具体步骤为：取20个药物洗脱球囊，除去保护套，伸入3.0mm的硅胶管内，将该硅胶管浸没于盛有注射用水的烧杯中，使用充盈器加压球囊达到6atm，加压30s后将球囊从硅胶管中取出。按照检测折叠药物损失的方法检测球囊表面的载药量，同时另取20个同样方法制备的药物洗脱球囊，测试其药物含量。对模拟释放前后的药物含量进行对比计算获得释放率，结果见表一。

体内药量测试：

分别对每一个实施例和对比例得到的药物洗脱球囊，进行体内药量测试。具体方法为：对重约30kg左右的猪通过标准血管造影术经右股动脉穿刺，输送药物洗脱球囊至股深动脉位置后，充盈球囊1分钟，然后收缩并撤回。在特定时间后，将猪处死后取样，用甲醇提取组织中的药物，通过HPLC-MS来测定组织中的药物浓度。结果见表一。

模拟药物释放颗粒度测试：

将上述各实施例和是对比例制备的药物洗脱球囊分别置于100ml的烧杯中。烧杯中放入磁力搅拌转子，转速设置为100r/s，使用充盈器加压达到10atm，加压3min后将球囊从烧杯中取出。用激光粒度仪检测该溶液中的颗粒度。上述实施例和对比例各做20个平行实验。结果见表一。

表一 各测试结果

*：“—”表示未检测到。

从表一可以看出，本发明药物洗脱球囊，折叠压握前后，平均药量损失较低，最高只有8.0％，表明了涂层与球囊的结合强度很高。另外，本发明制备的球囊在抑制大颗粒产生方面有着显著的效果。另外，本发明药物球囊的释放率已达到标准，可实现快速释放并转移至血管壁。从表一还可以看出，本发明的药物球囊的药物在第7天内仍然保持了一定的浓度。

通过对比可以发现，当仅仅使用氯化钠或氯化钙时，药物的结合强度较高(仅仅使用氯化镁则结合强度较低)，但药物的粒度也较高；虽然通过减少浸泡药物球囊的时间来控制粒度，但同时结合强度也相应下降(对比例9～12)。由此可见，本发明在现有技术的基础上，可以在增大药物与球囊结合力、药物涂层均匀、药效持久的同时，控制涂层颗粒度，达到控制药物释放度、减少血栓形成和血管堵塞可能的目的。

以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。

Claims (2)

1.一种药物洗脱球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将球囊浸泡在无机盐水溶液1～1.5小时，取出后干燥；

(2)向药物溶液中加入水，搅拌均匀后静置1-2分钟；然后将步骤(1)中干燥后的球囊浸没在药物溶液中1-2小时，取出球囊后干燥，即得到所述药物洗脱球囊；

其中，所述无机盐水溶液为氯化钠-氯化镁混合水溶液或氯化钙-氯化镁混合水溶液；

所述氯化钠-氯化镁混合水溶液中，氯化钠的浓度为15～20mg/mL，氯化镁的浓度为10～15mg/mL；

所述氯化钙-氯化镁混合水溶液中，氯化钙的浓度为10～16mg/mL，氯化镁的浓度为10～15mg/mL；

所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂组成，所述药物为紫杉醇，所述添加剂为PVP或PVA，所述溶剂为甲醇或乙醇；

所述药物溶液中，药物的浓度为40～50mg/mL，药物与添加剂的质量比为1:1.5～2；

所述向药物溶液加入水这一步骤中，药物溶液与水的体积比为8～15:1；

所述无机盐水溶液的用量为每个球囊15～25mL；所述药物溶液的用量为每个球囊15～25mL。

2.如权利要求1所述方法制备得到的药物洗脱球囊。