CN113975226B - 一种醋酸氟孕酮阴道海绵的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种全自动灌装生产的醋酸氟孕酮海绵的方法，所述醋酸氟孕酮阴道海绵由药液和海绵组成，所述药液以水作为溶剂；所述制备方法包括药液配制和灌装步骤。本申请的醋酸氟孕酮海绵生产克服了先前手工生产的诸多弊端，能有效提高制备效率和产品质量。
Description
发明领域
本发明属于兽药技术领域，具体地，本发明提供了一种全自动灌装生产的醋酸氟孕酮海绵的方法。
背景技术
我国是养羊大国，根据国家统计局2020年数据，羊饲养量超过3亿只，但目前养羊产业相关技术发展相对滞后于国外，而养羊产业的发展则需借鉴养猪产业中的相应技术，例如批次化生产技术，即生猪的养殖就类似于工厂生产食品/药品呈现批次化、规模化，这样不仅提高了猪肉品质(食品安全、猪肉质量)，也提高了生产效率，也一定程度地减少了资源浪费。同样地，养羊产业也实现批次化生产，其中最关键的一个环节就是羊的繁殖环节，只有呈现批次化繁殖，最终才能实现肉羊的批次化育肥、批次化上市。
在母羊批次化繁殖环节中，目前国内外的主流技术即采用孕激素(醋酸氟孕酮阴道海绵栓、醋酸甲羟孕酮海绵栓、黄体酮阴道缓释剂)进行诱导母羊实现批次化地同期发情，从而批次化定时输精(定时输精)配种，以及批次化分娩，分娩后的母羊批次化断奶，从而重新再使用孕激素进行诱导批次化同期发情，断奶后的小羊则进行批次化育肥，从而实现批次化生产。
醋酸氟孕酮阴道海绵是一种兽用药品，即将一定量的醋酸氟孕酮(一种人工合成的孕激素类似物)加载到聚氨酯海绵中，从而形成最终的产品。该产品主要用于母畜的同期发情。该产品中所用海绵通常为圆柱形，地面直径3-4cm，高度3-6cm。使用这样的产品处理母畜后，海绵内的醋酸氟孕酮在母畜阴道内逐渐缓慢释放，从而发挥药效，其在国内外兽药领域笼统的称为：控制药物内部释放装置(Controlled Internal Drug Releasing)。其作用过程为：“醋酸氟孕酮阴道海绵被置入阴道后，醋酸氟孕酮从海绵(海绵上有大量的孔隙)中缓慢释放出，经阴道粘膜吸收进入体内，使血浆中醋酸氟孕酮浓度保持在正常的有效浓度，通过反馈机制抑制垂体促性腺激素和下丘脑促性腺激素释放激素的分泌，从而抑制发情和排卵，人为地延长黄体期。一旦取出醋酸氟孕酮阴道海绵，醋酸氟孕酮的浓度下降，作用消失，动物的垂体又重新开始分泌促性腺激素，促进卵泡的生长和动物发情。
在母羊的诱导批次化同期发情中使用的醋酸氟孕酮阴道海绵栓属于一种兽药，其目前公开的生产方式均为手工生产，效率低，也无法满足兽药GMP的相关要求。根据专利及文献资料中的信息，传统的醋酸氟孕酮阴道海绵处方较为简单，通常选用有机溶剂，例如乙醇、丙酮，以及油脂类溶剂；然后将醋酸氟孕酮溶于有机溶剂或油脂中，然后将醋酸氟孕酮-有机溶剂药液加注到海绵中，在这个过程中会发生药液渗漏的风险(海绵为聚氨酯或聚醚材质，有机物，为多孔结构，表面分布有大量孔隙，有机溶剂乙醇、丙酮等极易主动渗透穿过海绵)，药液渗漏则导致产品含量等关键质量标准不合格(达不到国家标准规定的限度)。
发明内容
为了解决以上问题，申请人设计了可以适应自动化生产的新型醋酸氟孕酮阴道海绵配方并设计了相应制备方法。
一方面，本申请提供了一种全自动灌装生产的醋酸氟孕酮海绵的方法，其特征在于，所述醋酸氟孕酮阴道海绵由药液和海绵组成，所述药液以水作为溶剂；所述制备方法包括药液配制和灌装步骤。
进一步地，所述药液原料包括醋酸氟孕酮、助悬剂、抑菌剂。
进一步地，所述助悬剂为羟丙甲纤维素K100M和聚乙二醇6000。
进一步的，所述药液配制步骤包括：配料罐中加水并保持水浴加热，加入处方量的羟丙甲纤维素K100m，搅拌均匀；加入处方量的聚乙二醇-4000，搅拌均匀；加入处方量的醋酸氟孕酮，搅拌使其混悬均匀；加入剩余的水；继续搅拌至药液稳定恢复到室温。
进一步的，所述药液配制步骤包括：配料罐中加入适量的60℃的水并保持水浴加热，加入处方量的羟丙甲纤维素K100m，搅拌均匀；加入处方量的聚乙二醇-4000，搅拌均匀；加入处方量的醋酸氟孕酮、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，搅拌使其混悬均匀；剩余的30℃的水；继续搅拌至药液稳定恢复到室温；检测并调节药液粘度，应为350-450cps。
进一步的，所述灌装步骤为：将缓冲罐转运至阴道海绵灌注间，调整灌装机装量为；取出已清洗干燥的海绵，将海绵放置于灌装线上，对每个海绵进行灌装加药，将灌装好的海绵立即转运至产品干燥间进行鼓风干燥至恒重。
进一步的，灌装机装量为1.95～2.05ml；干燥温度80±5℃。
进一步地，所述抑菌剂为尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。
进一步地，所述醋酸氟孕酮阴道海绵的药液原料配比为醋酸氟孕酮30-50mg、羟丙甲纤维素K100M 20-40mg、聚乙二醇6000 20-80mg、尼泊金甲酯0.5-3mg、尼泊金丙酯0.1-2mg和水0.5-5mL；其中醋酸氟孕酮粒度D90≤100μm。
进一步地，所述醋酸氟孕酮阴道海绵的药液原料配比为醋酸氟孕酮40mg、羟丙甲纤维素K100M 30mg、聚乙二醇6000 50mg、尼泊金甲酯1.5mg、尼泊金丙酯0.5mg和水1.95mL；其中醋酸氟孕酮粒度D90为40-60μm。
本发明中药液以水作为溶剂，加入助悬剂，配制成醋酸氟孕酮混悬液，然后进行灌装到空白海绵栓上。在灌装过程中，药液处于动态搅拌状态下，药液可以准确均匀的灌装到海绵上。海绵栓尽管表明有很多孔隙，但是海绵水不会主动吸水，通常为被动吸水，例如海绵在水里挤压后，很快会完全吸水达到饱和。本发明中药液灌装时，灌装针头插入到海绵内部完成灌装，灌装体积1.9ml-2.1ml；本发明中药液为混悬液，存在一定的粘度，约为400±50cps，因此药液在海绵栓内部流动性较差，从而不会渗漏，当灌装药液的海绵栓相互挤压后，也不会发生泄漏，而是药液充分分布在海绵栓内部孔状空间中。因此，这样的处方可以实现自动化高效灌装生产。
附图说明
图1位本申请的海绵栓实物图。
具体实施方式
实施例1醋酸氟孕酮海绵栓的制备
海绵形状及尺寸：圆柱形聚氨酯海绵；
尺寸：直径3.7cm，高度：3.0cm；
颜色：白色
组成：聚氨酯海绵，醋酸氟孕酮，辅料(混悬剂，防腐剂)
醋酸氟孕酮：主要活性成分，粒度：D90≤100μm，优选40-60μm(以避免溶解或者沉降)
辅料：
助悬剂：选自羟丙甲纤维素，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮K60，羊毛脂，甲基纤维素，羧甲纤维素等中的至少一种，本发明优选羟丙甲纤维素K100M和聚乙二醇6000。用量比例方面：羟丙甲纤维素K100m，常规用量0.05％-10％，本发明优选1.5％；聚乙二醇4000，常规用量为0.5％-20％，本发明优选2.5％。
抑菌剂：阴道内给药制剂抑菌剂选自醋酸氯己定，葡萄糖酸氯己定，尼泊金甲酯(钠)，尼泊金乙酯(钠)，尼泊金丙酯(钠)，尼泊金丁酯，西曲溴铵，十二烷基三甲基溴化铵等中的至少一种，本发明优选尼泊金甲酯和尼泊金丙酯。醋酸氟孕酮药液的配制：
配料罐中加入适量的60℃的水(保持水浴加热)，加入处方量的羟丙甲纤维素K100m，搅拌均匀。加入处方量的聚乙二醇-4000，搅拌均匀。加入处方量的抑菌剂，加入处方量的醋酸氟孕酮、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，搅拌使其混悬均匀。最后加入30℃的水至刻度。继续搅拌至药液稳定恢复到室温。检测药液粘度，应为350-450cps。
灌装：
生产前按照《车间生产前检查管理制度》进行检查，确认各岗位都在清场有效期内，并有清场合格证；设备、容器具均已清洁并在有效期内。
将缓冲罐转运至阴道海绵灌注间，调整灌装机装量为1.95～2.05ml之间。取出已清洗干燥的海绵，将海绵放置于灌装线上，对每个海绵进行灌装加药，将灌装好的海绵立即转运至产品干燥间进行鼓风干燥至恒重，干燥温度80±5℃。
生产效率：先前的生产方法每天生产约2000块醋酸氟孕酮海绵栓，现在生产35000-40000块/天。提高17.5倍-20倍。
实施例2处方筛选
处方筛选1
表1处方筛选1-不同辅料组成的醋酸氟孕酮阴道海绵
按照表1不同的醋酸氟孕酮阴道海绵处方组成配制药液，主要从配制药液沉降、灌装时是否从海绵渗漏出情况，以及海绵栓灌装干燥后的释放度(按照实施例5中释放度检测的方法)、含量均匀度等多方面去评价筛选合适的处方。不同辅料组成决定不同的粘度，不同的混悬液效果。
表2处方筛选1中不同醋酸氟孕酮阴道海绵比较
注：*混悬效果中，+代表混悬效果较差，+++代表混悬效果很好，—代表不存在混悬情况。
处方D药液灌装前已变成澄清溶液，灌装到海面上然后干燥后，乙醇挥发，醋酸氟孕酮在海绵中(空隙)发生重结晶，重结晶后的醋酸氟孕酮粒径发生改变，粒径远大于初始原料药粒径，因此在进行释放度测试时，其粒径较大，不易被释放介质溶解释放出来，因此，其释放度更低，未达到释放度限度规定(≥75％)。
处方筛选2
经过处方筛选1，我们筛选出了基本的原辅料及组成比例，在此基础上，我们筛选醋酸氟孕酮原料药粒度，比较不同粒度原料药配制的药液情况，以及比较药液干燥后醋酸氟孕酮阴道海绵中醋酸氟孕酮的含量均匀、释放度(按照实施例5中释放度检测的方法)等指标。(不同粒度则决定这个药物是否可以被混悬起来，粒度太细，药物被溶解，达不到混悬效果；药物粒度太大，不容易混悬起来，容易发生沉降。)
表3处方筛选2-醋酸氟孕酮粒度筛选
表4处方筛选2-中不同处方的醋酸氟孕酮阴道海绵比较
实验例3两种生产方式的每个生产批次的收率比较
表5不同模式生产的醋酸氟孕酮阴道海绵生产效率比较
实施例4采用不同来源的海绵制作醋酸氟孕酮阴道海绵
使用不同来源、不同材质的海绵按照处方A1中的原辅料组成制作醋酸氟孕酮海绵栓。从释放度、含量、含量均匀度等方面进行比较。
表6不同来源的海绵制作醋酸氟孕酮阴道海绵
| DG海绵 | HT海绵 | SZ海绵 | |
| 原辅料组成 | 处方A1 | 处方A1 | 处方A1 |
| 是否渗漏 | 否 | 否 | 否 |
| 释放度 | 88％ | 87％ | 89％ |
| 含量均匀度 | 合格 | 合格 | 合格 |
| 含量 | 合格 | 合格 | 合格 |
实施例5醋酸氟孕酮阴道海绵药学指标比较
含量检测
检测方法，参照2017版中国兽药质量标准色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(48:52)为流动相；检测波长为240nm。理论板数按醋酸氟孕酮峰计算不低于2000，醋酸氟孕酮和内标物质峰的分离度应符合要求。
校正因子的测定取己烯雌酚，加甲醇使溶解并稀释制成每1ml中含0.8mg的溶液，摇匀，作为内标溶液。去醋酸氟孕酮对照品约40mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，置25ml量瓶中，精密加内标溶液5ml，加甲醇稀释至刻度，摇匀；精密量取10μl注入液相色谱仪，计算校正因子。
取本品1个，加甲醇12ml，挤压提取，提取液转移至100ml量瓶中，再用甲醇挤压提取7次，每次10ml，提取液并入量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；滤过，精密量取续滤液10ml置25ml量瓶中，精密加内标溶液5ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀；照醋酸氟孕酮含量测定项下的方法，精密量取10μl注入液相色谱仪，并依法测定校正因子，计算，即得。
检测结果
表7醋酸氟孕酮阴道海绵含量检测结果
| 批号 | 含量检测结果 |
| 180321 | 99.6％ |
| 180323 | 100.5％ |
| 180325 | 102.1％ |
含量均匀度
表8醋酸氟孕酮阴道海绵含量均匀度检测结果
如上表所示，本发明中的产品含量均匀度更好，产品之间标准偏差较小，产品质量更加稳定。
释放度
检测方法
色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水(48:52)为流动相；检测波长为240nm。理论板数按醋酸氟孕酮峰计算不低于2000。
供试品溶液的制备取醋酸氟孕酮阴道海绵1个，将海绵固定在不锈钢支架上，放入250ml具塞锥形瓶中，加入预热至60℃的水230ml，使海绵全部浸入水中，但不接触瓶壁。将锥形瓶置于预热至60℃恒温振荡器中，调节振荡速度为2.5转/秒。24小时后，取出海绵置于另一250ml锥形瓶中，加入预热至60℃的水230ml，做第二日的释放度。向取出海绵后余下的溶液中加入15ml甲醇，冷却至室温，加水定量稀释至250ml。充分振摇，滤过，续滤液作为供试品溶液测定。
测定法取醋酸氟孕酮对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml含0.4mg的溶液，精密量取2ml，置50ml量瓶中，加乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取上述对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每日释放量。连续测定12日，计算总释放量。限度为标示量的75％，应符合规定。
检测结果
表9释放度检测结果比较
实施例6稳定性试验
按照实施例1中的A2处方，以及生产方法，连续生产三批醋酸氟孕酮阴道海绵，进行稳定性研究。包括加速稳定性试验和长期稳定性试验。
加速稳定性试验(温度40℃±2℃，湿度75％±5％)
表10三批醋酸氟孕酮阴道海绵的加速稳定性试验结果
长期稳定性试验(温度40℃±2℃，湿度60％±10％)
表11三批醋酸氟孕酮阴道海绵的长期稳定性试验结果
实施例7同期发情
选用健康性成熟的空怀母羊60头，分为两组，每组30头。首先，在试验第1天对母羊外阴部擦拭清洗消毒，然后将海绵栓放置到消毒处理放栓器内，将拉线置于放栓器的后端握住，放栓器外涂防腐润滑油，以尖端对着母羊阴户纵轴方向，将外套管沿着母羊阴道纵轴轻轻置入母羊阴道底部，向内缓慢放置，动作轻缓，当遇到阻碍时，固定住外套管使内套芯将阴道栓推入母羊阴道底部.之后拉出外套管，再拉出内套芯。用手术剪刀将阴道栓上多余的牵引线剪除，保留4-5cm。置栓当天为0天，放置13天。置栓期间每天密切关注羊群，如有掉栓应及时补充，另外需关注放栓期间母羊是否出现发情表现。在撤栓前的48h肌肉注射PMSG333单位，撤栓后肌肉注射PG 0.1mg。
试验药物一种为本发明的产品(供试药物，处方A2)，对照药物为Chronogest(MSD)，PMSG(宁波第二激素厂)，PG(宁波第二激素厂)。
表12在母羊上的同期发情结果
在母羊上测试供试药物用于同期发情的效果，结果显示本发明的供试药物与对照药物组效果相当，甚至略优。
Claims (6)
1.一种全自动灌装生产醋酸氟孕酮海绵的方法，其特征在于，所述醋酸氟孕酮阴道海绵由药液和海绵组成；所述方法包括药液配制和灌装步骤；所述药液原料配比为醋酸氟孕酮30-50mg、羟丙甲纤维素K100M 20-40mg、聚乙二醇6000 20-80mg、尼泊金甲酯0.5-3mg、尼泊金丙酯0.1-2mg和水0.5-5mL；其中醋酸氟孕酮粒度D90≤100μm。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药液原料配比为醋酸氟孕酮40mg、羟丙甲纤维素K100M 30mg、聚乙二醇6000 50mg、尼泊金甲酯1.5mg、尼泊金丙酯0.5mg和水1.95mL；其中醋酸氟孕酮粒度D90为40-60μm。
3.根据权利要求1或2所述的方法，所述药液配制步骤包括：配料罐中加水并保持水浴加热，加入处方量的羟丙甲纤维素K100m，搅拌均匀；加入处方量的聚乙二醇6000，搅拌均匀；加入处方量的醋酸氟孕酮、尼泊金甲酯和尼泊金丙酯，搅拌使其混悬均匀；加入剩余的水；继续搅拌至药液稳定恢复到室温。
4.根据权利要求3所述的方法，所述药液配制步骤包括：配料罐中加入适量的60℃的水并保持水浴加热，加入处方量的羟丙甲纤维素K100m，搅拌均匀；加入处方量的聚乙二醇6000，搅拌均匀；加入处方量的醋酸氟孕酮，搅拌使其混悬均匀；剩余的30℃的水；继续搅拌至药液稳定恢复到室温；检测并调节药液粘度，为350-450cps。
5.根据权利要求1所述的方法，所述灌装步骤为：将缓冲罐转运至阴道海绵灌注间，调整灌装机装量；取出已清洗干燥的海绵，将海绵放置于灌装线上，对每个海绵进行灌装加药，将灌装好的海绵立即转运至产品干燥间进行鼓风干燥至恒重。
6.根据权利要求5所述的方法，其中调整灌装机装量为1.95～2.05ml；鼓风干燥温度80±5℃。
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