KR20160111667A - 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법 - Google Patents

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KR20160111667A KR1020150036578A KR20150036578A KR20160111667A KR 20160111667 A KR20160111667 A KR 20160111667A KR 1020150036578 A KR1020150036578 A KR 1020150036578A KR 20150036578 A KR20150036578 A KR 20150036578A KR 20160111667 A KR20160111667 A KR 20160111667A
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장정호
이혜선
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한국세라믹기술원
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Abstract

본 발명은 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법은 마이크로스피어에 실리카의 코팅 횟수를 증가시킴으로써, 방출 지연 시간의 제어를 가능하게 한다. 또한, 본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템은 2 이상의 서로 다른 약물의 방출을 각각 효과적으로 제어할 수 있을 뿐만 아니라, 독성과 부작용을 최소화할 수 있다.

Description

제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법{METHOD FOR MANUFACTURING CONTROLLED-RELEASE MULTIPLE DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 관한 것이다. 본 발명의 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 따르면, 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카의 코팅 횟수를 증가시킴으로써, 방출 지연 시간의 제어를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 따르면, 2 이상의 서로 다른 약물의 방출을 각각 효과적으로 제어할 수 있을 뿐만 아니라, 독성과 부작용을 최소화할 수 있다.
대부분은 약물 전달체에 막으로 둘러싸여 약물의 방출 시간이 지연되는데 이러한 막이 침식, 분해 또는 파열이 일어나면서 방출이 발생한다. 하지만 침식이나 분해되는 막의 경우 때때로 약물 방출이 막의 손실이 일어나기 전에 약물이 방출되는데 이는 약물의 용해도에 의해 발생된다.
한편, 인산칼슘은 경조직과 유사한 화학적 조성을 가지며 이는 세포 접합에 중요한 요소이며, 체내에 이식할 경우 골의 형성 및 성장에 영향을 주어 우수한 생체적합성, 골전도성 및 흡수성으로 인해 경조직 대체 소재로 널리 사용되고 있다. P. Yang의 연구에 의하면 양이온 계면활성제를 사용하여 간단한 방법으로 유로품이 첨가된 메조포러스 인산칼슘 복합물을 제조한 후 소염진통제인 이부프로펜을 담지하여 약물 방출 거동을 발광의 변화에 의해 모니터링 하였다. 이는 인산칼슘 약물 방출 전달체로 효과적으로 사용됨을 확인할 수 있다. 또한 Shinto, Korkusuz의 연구에서는 인산칼슘에 항균제인 젠타마이신 담지한 후 약물 방출 거동을 확인하여 약물 운반체로서 기능을 확인하였다. 그러나, 종래의 인산칼슘 약물 전달체는 일반적으로 초기에 약물의 농도가 급격하게 증가하는 버스트 효과(Burst effect)를 감소시키는 서방형 방출 형태의 약물방출시스템으로서, 지연형 방출의 형태의 시스템에 대해서는 보고된 바가 없다.
본 발명자들은 2 이상의 약물에 대한 제어 방출이 가능한 다중 약물전달시스템을 제공하고자 한다.
일 구현예에 따르면,
(1) 인산칼슘 마이크로스피어에 제1약물을 담지하는 단계;
(2) 상기 제1약물이 담지된 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카를 코팅하는 단계;
(3) 상기 실리카가 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어에 온도 감응성 폴리머를 중합시키는 단계; 및
(4) 상기 온도 감응성 폴리머가 중합된 인산칼슘 마이크로스피어에 제2약물을 담지하는 단계를 포함하는 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법이 개시된다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 있어서, 상기 단계 (2)는 1회 내지 수회 동안 수행될 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 있어서, 상기 제1약물은 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 있어서, 상기 제2약물은 제1약물과 동일하거나 서로 다른 것일 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 있어서, 상기 인산칼슘 마이크로스피어는
i) 수산화아파타트 및 우레아를 산성 수용액에 용해시키는 단계;
ii) 상기 산성 수용액에 우레아제를 첨가하는 단계;
iii) 상기 우레아제가 첨가된 수용액에 미네랄 오일을 첨가하여 유중수형(water-in-oil, W/O) 에멀젼을 형성하는 단계; 및
iv) 상기 유중수형 에멀젼 내의 수산화아파타이트가 마이크로스피어 형태의 인산칼슘 제제로 재결정화되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 인산칼슘 마이크로스피어의 입경은 평균 400-500μm일 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 있어서, 상기 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법은 상기 단계 (3) 이전에, 실리카 표면을 개질시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다. 상기 실리카 표면을 개질시키는 단계는 실리카 표면에 C=C 이중결합이 형성되도록 실란 커플링제(silane coupling agent)를 이용하여 수행될 수 있다. 상기 실란 커플링제는 3-(트리메톡시실릴)프로필 메타크릴레이트일 수 있다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 있어서, 상기 온도 감응성 폴리머는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로 메타크릴산), 폴리(N,N'-디에틸아미노에틸) 아크릴레이트 및 폴리푸마르산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
다른 구현예에 따르면,
상기 구현예에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 의해 제조된 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 개시된다.
본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 있어서, 상기 제어 방출형 다중 약물전달시스템은 6 시간 내지 12 시간의 약물방출시간을 가질 수 있다.
본 발명의 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 따르면, 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카의 코팅 횟수를 증가시킴으로써, 방출 지연 시간의 제어를 가능하게 한다. 또한, 본 발명의 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 따르면, 2 이상의 서로 다른 약물의 방출을 각각 효과적으로 제어할 수 있을 뿐만 아니라, 독성과 부작용을 최소화할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에대한 모식도를 나타낸다.
도 2는 실시예 3에 따라 제조된 실리카 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어의 SEM 사진을 나타낸다. (a) 수산화아파타이트 마이크로스피어, (b) 2번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, (c) 6번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, 및 (d) 10번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어.
도 3은 실시예 3에 따라 제조된 실리카 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어의 FT-IR 측정 결과를 나타낸다. (a)는 2번 실리카 코팅한 인산칼슘 마이크로스피어, (b)는 6번 실리카 코팅한 인산칼슘 마이크로스피어, 및 (c)는 10번 실리카 코팅한 인산칼슘 마이크로스피어.
도 4는 실시예 4에 따라 제조된 온도 감응성 폴리머가 중합된 실리카 코팅 인산칼슘 마이크로스피어의 SEM 사진을 나타낸다. (a) 2번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, (b) 6번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, 및 (c) 10번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어.
도 5는 실시예 4에 따라 제조된 온도 감응성 폴리머가 중합된 실리카 코팅 인산칼슘 마이크로스피어의 FT-IR 측정 결과를 나타낸다. (a) 2번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, (b) 6번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, 및 (c) 10번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어.
도 6는 실시예 4에 따라 제조된 온도 감응성 폴리머가 중합된 실리카 코팅 인산칼슘 마이크로스피어의 TGA 분석 결과를 나타낸다. (a) 2번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, (b) 6번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어, 및 (c) 10번 실리카 코팅한 수산화아파타이트 마이크로스피어.
도 7 내지 8은 실험예 1에 따른 약물 방출 패턴 확인 결과를 나타낸다.
본 명세서에 달리 정의되어 있지 않은 한, 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업계에 통상의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 가진다. 본 명세서에 포함되는 용어를 포함하는 다양한 과학적 사건이 잘 알려져 있고, 당업계에서 이용 가능하다. 비록 본 명세서에 설명된 것과 유사 또는 등가인 임의의 방법 및 물질이 본원의 실행 또는 시험에 사용되는 것으로 발견되나, 몇몇 방법 및 물질이 설명되어 있다. 당업자가 사용하는 맥락에 따라, 다양하게 사용될 수 있기 때문에, 특정 방법, 프로토콜 및 시약으로 본 발명을 제한하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단수형은 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면 복수의 대상을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, "또는"은 "및/또는"을 의미한다. 더욱이, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라, 다른 형태, 예를 들어, "가지는", "이루어지는" 및 "구성되는"은 제한적이지 않다.
수치 범위는 상기 범위에 정의된 수치를 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최대의 수치 제한은 낮은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 낮은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 최소의 수치 제한은 더 높은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼 모든 더 높은 수치 제한을 포함한다. 본 명세서에 걸쳐 주어진 모든 수치 제한은 더 좁은 수치 제한이 명확히 쓰여져 있는 것처럼, 더 넓은 수치 범위 내의 더 좋은 모든 수치 범위를 포함할 것이다. 본 명세서에 제공된 제목은 다양한 면 또는 전체적으로 명세서의 참조로서, 하기의 구현예를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 발명은 2 이상의 약물에 대한 제어 방출이 가능한 다중 약물전달시스템을 제공하고자 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약물전달시스템(DDS, drug delivery system)"은 기존 의약품의 부작용을 최소화하고 효능 및 효과를 최대화하기 위하여 필요한 양의 약물을 효율적으로 전달할 수 있도록 설계된 시스템을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "제어 방출"이란, 약물의 방출을 지연시키거나(delay), 연장시키거나(extend), 지속시키거나(sustain), 저해하거나(prevent) 및/또는 그렇지 않으면 길게하는(prolong) 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "약물"은 특정 약제나 분류에 의해 제한되지 않으며, 투여에 적합한 화학적 또는 생물학적 물질 또는 화합물, 예를 들면 단백질, 펩타이드, 합성화합물, 추출물, 또는 핵산 등을 포함하며 이러한 약물은 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제, 또는 호르몬 등을 포함할 수 있다. 상기 항생제는 테트라사이클린, 미노사이클린, 독시사이클린, 오플록사신, 레보플록사신, 시프로플록사신, 클라리스로마이신, 에리쓰로마이신, 세파클러, 세포탁심, 이미페넴, 페니실린, 겐타마이신, 스트렙토마이신, 반코마이신, 이의 유도체, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항암제는 메토트렉세이트, 카보플라틴, 탁솔, 시스플라틴, 5-플루오로우라실, 독소루비신, 에트포사이드,파클리탁셀, 캄토테신, 사이토신 아라비노스, 이의 유도체, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 소염 진통제는 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 피록시캄, 플루비프로펜, 디클로페낙, 이의 유도체, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항바이러스제는 아시콜로버, 로바빈, 이의 유도체, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 항균제는 케토코나졸, 이트라코나졸, 플루코나졸, 암포테리신-B, 그리세오풀빈, 이의 유도체, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 골다공 치료제는 이피프로펜을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 단백질 및 펩타이드 약물은 소, 돼지, 양 등의 동물 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 백혈구 성장 인자(G-CSF), 상피세포 성장 인자(EGF), 골 형성 단백질(BMP), 적혈구 증강제(EPO), 인터페론(INF), 인슐린, 글루카곤, 옥트레오타이드, 칼시토닌, 데카펩틸, 난포자극 호르몬 등의 합성 동족물, 변형물 및 그의 약리학적으로 활성 단편, 모노크로날 항체 및 가용성 백신중에서 선택되는 펩타이드 및 단백질을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 핵산은 DNA, RNA, 또는 올리코뉴클레오티드를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어 "온도 감응성 폴리머"는 외부 온도 변화에 따라 고분자가 솔(Sol)에서 젤(Gel)으로 또는 그 반대로 상전이 되는 것을 의미한다. 이러한 상전이가 일어나는 온도를 아래 임계 용해온도(Low Critical Solution Temperature, LCST)라 하며 폴리머는 아래 용해 온도 이하에서는 팽윤(Swelling) 현상이 일어나고, 이상의 온도에서는 수축(shrinking)현상이 일어난다. 이와 반대로 일정 온도 이상에서 솔이고, 그 이하 온도에서 졸로 변하는 온도를 위 용해 온도(Upper Critical Solution Temperature, UCST)라 한다. 특히, UCST는 주로 높은 온도이기 때문에 LCST 시스템의 고분자가 주류를 이루고 있다. 이러한 폴리머는 일반적으로 소수성기와 친수성기가 균형을 이루고 있는데, 소수성기에 결합되어 있는 물이 온도 변화에 의해 방출되며 상전이 현상이 발생되기 때문에 소수성기 함량이 증가하면 상전이 온도가 내려가고, 이와 반대로 친수성기가 증가하면 온도는 올라간다.
본 발명의 일 구현예에 따르면,
(1) 인산칼슘 마이크로스피어에 제1약물을 담지하는 단계;
(2) 상기 제1약물이 담지된 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카를 코팅하는 단계;
(3) 상기 실리카가 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어에 온도 감응성 폴리머를 중합시키는 단계; 및
(4) 상기 온도 감응성 폴리머가 중합된 인산칼슘 마이크로스피어에 제2약물을 담지하는 단계를 포함하는 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법이 개시된다. 본 발명에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 대한 모식도를 도 1에 나타내었다.
상기 구현예에 있어서, 인산칼슘 마이크로스피어는 i) 수산화아파타트 및 우레아를 산성 수용액에 용해시키는 단계, ii) 상기 산성 수용액에 우레아제를 첨가하는 단계, iii) 상기 우레아제가 첨가된 수용액에 미네랄 오일을 첨가하여 유중수형(water-in-oil, W/O) 에멀젼을 형성하는 단계, 및 iv) 상기 유중수형 에멀젼 내의 수산화아파타이트가 마이크로스피어 형태의 인산칼슘 제제로 재결정화되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 수산화아파타이트가 용해되는 산성 수용액의 pH는 2-3일 수 있다. 그 다음, 우레아제가 첨가되기 전에 우레아제를 활성화시키기 위하여 산성 수용액의 pH는 4-5가 되도록 조절될 수 있다.
상기 유중수형 에멀젼을 형성하는 단계에서 에멀젼 형성시 구형입자의 상호 뭉침 현상을 방지하기 위해 계면활성제를 첨가할 수 있다.
상기 인산칼슘 마이크로스피어의 입경은 평균 400-500μm일 수 있다.
상기 구현예에 있어서, 제1약물은 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 제2약물은 버스트 효과(Burst effect)에 의한 약물 방출에 사용될 수 있는 것으로서, 제1약물과 동일하거나 서로 다른 것일 수도 있다.
상기 제1약물 및 제2약물은 그 자체로 약학적 활성을 나타낼 수도 있고 또는 인체내에서 생체내 변화에 의해 활성 형태로 변환될 수도 있다.
상기 제2약물 및 제2약물은 임의로 희석제, 방출지연제, 비활성 오일, 결합제 등의 당 기술 분야에서 다양한 부형제가 선택적으로 혼합될 수 있다.
상기 구현예에 있어서, 상기 제1약물이 담지된 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카를 코팅하는 단계는 인산칼슘 마이크로스피어 용액에 실리카 전구체를 첨가하여 수행될 수 있다.
상기 실리카 전구체는 테트라에틸오소실리케이트(tetraetheyl orthosilicate, TEOS), 테트라메틸오소실리케이트(tetrametheyl orthosilicate, TMOS) 및 테트라프로필오소실리케이트(tetrapropyl orthosilicate, TPOS)로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카를 코팅하는 단계는 1회 또는 수회 수행될 수 있다.
상기 구현예에 있어서, 상기 온도 감응성 폴리머는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로 메타크릴산), 폴리(N,N'-디에틸아미노에틸) 아크릴레이트 및 폴리푸마르산으로 구성된 군으로부터 하나 이상 선택될 수 있다. 그 중에서도, PNIPAm의 isopropyl 그룹은 소수성 상호 작용에 의해 고분자가 수용액 상태에서 외부 온도 변화에 의해 팽윤 현상이 일어나며, 체온과 비슷한 30 내지 33의 LCST를 가지고 있어, 온도 감응성 폴리머 약물 전달체로서 응용 및 활용이 다양하다.
상기 온도 감응성 폴리머를 중합시키는 단계는 가교제로서 N-N-메틸렌비스아크릴아미드 및/또는 개시제로서 포타슘 퍼설페이트를 사용하여 라디칼 중합에 의해 온도 감응성 폴리머를 중합시킬 수 있다.
상기 구현예에 있어서, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법은 상기 단계 (3) 이전에, 실리카 표면을 개질시키는 단계를 더욱 포함할 수 있다.
상기 실리카 표면을 개질시키는 단계는 실리카 표면에 C=C 이중결합이 형성되도록 실란 커플링제(silane coupling agent)를 이용하여 수행될 수 있다.
상기 실란 커플링제는 3-(trimethoxysilyl)propyl methacrylate를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면,
상기 구현예에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 의해 제조된 제어 방출형 다중 약물전달시스템에 개시된다.
상기 구현예에 있어서, 제어 방출형 다중 약물전달시스템은 6 시간 내지 12 시간의 약물방출시간을 가질 수 있다.
본 발명을 첨부된 도면을 참고하여 이하 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1. 인산칼슘 마이크로스피어의 제조
인산칼슘 마이크로스피어 제조를 위하여 수산화아파타이트 0.2 g을 탈이온수 40 mL에 넣고 2 M 염산 용액을 이용하여 pH를 2.5로 조절하였다. 상기 용액에 0.2 g의 우레아를 넣어 상온에서 400 rpm으로 1 시간 동안 교반하였다. 1 M 수산화나트륨 용액을 이용하여 pH를 4.3으로 증가시킨 후, 0.1 g의 Urease를 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 상기 용액을 200 mL의 미네랄 오일과 분산제인 Span 85(1 mL)가 혼합된 용액에 떨어뜨려 4시간 동안 1000 rpm으로 반응시켰다. 그 다음, 미네랄 오일과 재결정된 인산칼슘 마이크로스피어를 분리하기 위하여 3000 rpm에서 10분 동안 원심분리 하였다. 여액을 제거한 후 Ether를 이용하여 침전물에 남아있는 미네랄 오일을 제거하였다. 이후 제조된 샘플을 상온에서 건조시켜 CaP 마이크로스피어는를 제조하였다. 제조된 CaP 마이크로스피어는 남아있는 유기물을 제거하기 위하여 상온에서 700℃까지 2 시간 동안 온도를 천천히 증가시킨 후 4 시간 동안 하소시켰다.
실시예 2. 인산칼슘 마이크로스피어에 독소루비신 담지
인산칼슘 마이크로스피어 1 g 당 17 mM의 독소루비신 용액을 제조하여 용액을 떨어뜨리면서 형태를 유지시켜 담지 하였다. 담지 후 상온에서 완전히 건조하였다.
실시예 3. 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카 코팅
실리카 전구체로서 Tetraethyl orthosilicate(TEOS) 5 mL 에 0.1 M의 HCl 1 mL을 상온에서 15분 동안 혼합하여 반응시켰다. 상기 혼합물에 0.1 g의 인산칼슘 마이크로스피어를 용액에 넣어 혼합하고, 상기 혼합물을 300 mL의 시클로헥산(Cyclohexane)에 떨어트렸다. 상기 용액을 상온에서 4 시간 동안 교반시킨 후 여과하여 메탄올을 사용하여 세척한 후 상온에서 건조시켜 실리카가 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어를 제조하였다.
3-1. SEM(Scanning electron microscopy) 분석
실리카의 코팅 횟수에 따른 인산칼슘 마이크로스피어의 직경을 알아보기하여, 상기 실시예 3에서 실리카의 코팅 횟수를 0, 2회, 6회 및 10회로 달리하여 인산칼슘 마이크로스피어를 제조하고, 이에 대한 SEM 분석을 수행하였다. 이를 위하여 JEO3L JSM 6700F 모델(Au 입자로 표면 코팅처리)을 사용하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
상기 도 2로부터 알 수 있듯이, 코팅 전 인산칼슘 마이크로스피어 직경은 384 ㎛, 2번 코팅한 마이크로스피어는 571 ㎛, 6번 코팅한 직경은 928 ㎛, 및 10번 코팅한 크기는 1090 ㎛ 범위의 직경을 가지며 실리카 코팅 횟수 증가에 따라 마이크로스피어의 크기도 증가하는 것을 확인하였다.
3-2. FT-IR 분석
상기 실험예 3-1에서와 같이, 실리카 코팅 횟수를 달리하여 인산칼슘 마이크로스피어에를 제조하고, 이에 대한 FT-IR 분석을 수행하였다. 상기 분석에 사용된 장치는 JASCO V-460 FT-IR Spectrometer(Wavenumber Range: 6504000 cm-1) 이었다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3을 참고하면, Si-O-Si bond는 2번 코팅에서 1050 cm-1,6번 코팅에서 1083 cm-1,10번 코팅에서는 1083 cm-1에서 각각 peak가 확인되었다. Si-O bond는 2번 코팅에서 796 cm-1,6번 코팅은 794 cm-1,10번 코팅은 796 cm-1에서 각각 peak가 확인되었다. 그리고, Si-OH band는 2번 코팅에서 942 cm-1,6번 코팅에서는 941 cm-1,10번 코팅에서 944 cm-1에서 각각 peak가 확인되었다. 상기 FT-IR 분석결과를 통해 실리카가 안정적으로 인산칼슘 마이크로스피어에 코팅되었음이 입증되었다.
실시예 4. 온도 감응성 폴리머 합성
실리카로 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어 표면을 이중결합구조를 가지고 있는 3-(methacryloxy)propyl trimethoxysilane(3-MOP)로 개질하였다. 실리카 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어 0.05 g에 2 mL 3-MOP를 탈이온수 10 mL, 에탄올 80 mL의 혼합물에 섞어 24 시간 동안 교반한 후 상온에서 건조하였다. hexane을 이용하여 재결정을 한 N-isopropylacrylamide을 2 g, 표면에 3-MOP이 부착된 실리카 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어 0.1 g, 가교제로서 N,N'-methylenebisarylamide 0.1g에 탈이온수 30 mL를 넣고 질소 분위기에서 30분 교반시켰다. 그 다음, 폴리머 반응의 개시제인 Potassium persulfate, sodium metabisulfite를 각각 0.01g씩 넣고 반응 4 시간 후 탈이온수로 워싱 및 여과하여 상온에서 건조하였다.
4-1. SEM(Scanning electron microscopy) 분석
실시예 3-1과 동일한 방법으로 온도 감응성 고분자가 중합된 인산칼슘 마이크로스피어에 대한 SEM 분석을 수행하고, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4를 참고하면, 실리카가 2회 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어의 직경은 800 ㎛, 6회 코팅된 경우는 914 ㎛, 및 10회 코팅된 경우는 942 ㎛으로 나타나는 것을 확인 하였다.
4-2. FT-IR 분석
상기 실시예 3-2와 동일한 방법으로 인산칼슘 마이크로스피어에 대한 FT-IR 분석을 수행하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5를 참고하면, 온도 감응성 고분자에 의해 나타나는 peak는 N-H bond 로 2번 코팅에서는 3442 cm-1,1551cm-1,6번 코팅에서는 3436 cm-1,1543cm-1,10번 코팅에서는 3437 cm-1,1543cm-1에서 확인되었다. C-H bond는 2번 코팅에서는 2976 cm-1,6번 코팅에서는 2974 cm-1,10번에서는 2975 cm-1에서 나타나며, C=O bond는 2번 코팅에서 1458 cm-1,6번 코팅에서 1459 cm-1,10번 코팅에서 1458 cm-1에서 확인되었다.
4-3. TGA (Thermo gravimetric analysis)분석
상기 실시예 4에 따른 인산칼슘 마이크로스피어에 대한 TGA 분석을 수행하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다. TA SDT-Q600 (TA instruments, Delaware, USA)을 사용하여 질소 분위기에서 분당 5℃ 씩 30℃ 에서 800℃ 까지 측정하였다. 인산칼슘 마이크로스피어의 100℃ 에서 120℃ 까지의 질량 손실은 H2O의 증발로 인해 나타나며, 300℃ 에서 400℃ 까지 (a) 2번 코팅에서 60.18 wt%, (b) 6번 코팅에서는 33.27 wt%, (c) 10번 코팅에서는 25.97 wt%의 질량 손실이 발생하였다. 상기 결과로부터 온도 감응성 고분자가 실리카 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어와 안정적으로 복합체를 형성함을 확인하였다.
실시예 5. 온도 감응성 고분자에 인도메타신 담지
상기 실시예 4에 따라 제조된 온도 감응성 고분자가 중합된 실리카 코팅 인산칼슘 마이크로스피어 복합체에 소염 진통제로서 인도메타신을 14 mM을 24 시간 동안 담지 시킨 후 상온에서 완전히 건조시켰다.
실험예 1. 약물 방출 패턴 확인
상기 실시예 5에서 제조된 인산칼슘 마이크로스피어를 10 mM의 PBS 용액(pH 7.4) 10 mL에 넣어 160 rpm shaker에서 25℃, 37℃ 에서 각각 코팅 횟수 별 약물 방출을 진행하였다. Ultraviolet-Visible spectrophotometer (JASCO V-550)을 사용하여 200 nm에서 600 nm 범위에서 인산칼슘 마이크로스피어에 담지 된 독소루비신과 온도 감응성 고분자에 담지 된 인도메타신의 약물 방출량을 측정하였다. 독소루비신은 482 nm에서 인도메타신은 321 nm에서 각각 측정하였다.
도 7은 온도 감응성 고분자에 담지된 인도메타신의 약물방출거동을 나타낸다. 방출 조건은 10 mM의 PBS 용액에서 25℃ 와 37℃ 에서 240 시간 동안 진행하였다. 인토메타신의 약물 방출은 (a) 25℃, (b) 37℃ 모두 24시간 이내에 burst release가 진행되었다. 방출거동을 살펴보면 25℃ 에 비해 37℃에서 더 느리게 인도메타신이 방출되는 것을 확인 알 수 있었다.
도 8은 인산칼슘 마이크로스피어에 담지된 독소루비신의 약물방출거동을 나타낸다. 방출 조건은 10 mM의 PBS 용액에서 (a) 25℃ 와 (b) 37℃ 에서 240시간 동안 진행하였다. 25℃ 에서는 방출 초기부터 12시간 이내에 burst release가 진행되지만 37℃ 의 24시간 이내의 방출거동에 나타나듯이 2번 코팅에서는 4시간, 6번에서는 8시간, 10번 코팅에서는 12시간의 약물 방출 지연시간을 가지는 것으로 확인되었다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

  1. (1) 인산칼슘 마이크로스피어에 제1약물을 담지하는 단계;
    (2) 상기 제1약물이 담지된 인산칼슘 마이크로스피어에 실리카를 코팅하는 단계;
    (3) 상기 실리카가 코팅된 인산칼슘 마이크로스피어에 온도 감응성 폴리머를 중합시키는 단계; 및
    (4) 상기 온도 감응성 폴리머가 중합된 인산칼슘 마이크로스피어에 제2약물을 담지하는 단계를 포함하는, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (2)는 1회 또는 수회 수행되는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 제1약물은 골다공치료제, 항생제, 항암제, 소염진통제, 항바이러스제, 항균제 및 호르몬으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 제2약물은 제1약물과 동일하거나 서로 다른 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 인산칼슘 마이크로스피어는
    i) 수산화아파타트 및 우레아를 산성 수용액에 용해시키는 단계;
    ii) 상기 산성 수용액에 우레아제를 첨가하는 단계;
    iii) 상기 우레아제가 첨가된 수용액에 미네랄 오일을 첨가하여 유중수형(water-in-oil, W/O) 에멀젼을 형성하는 단계; 및
    iv) 상기 유중수형 에멀젼 내의 수산화아파타이트가 마이크로스피어 형태의 인산칼슘 제제로 재결정화되는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (3) 이전에, 실리카 표면을 개질시키는 단계를 더욱 포함하는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 실리카 표면을 개질시키는 단계는 실리카 표면에 C=C 이중결합이 형성되도록 실란 커플링제(silane coupling agent)를 이용하여 수행되는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 온도 감응성 폴리머는 폴리(N-이소프로필아크릴아미드)(PNIPAm), 폴리메타크릴산, 폴리(2-하이드로 메타크릴산), 폴리(N,N'-디에틸아미노에틸) 아크릴레이트 및 폴리푸마르산으로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 제어 방출형 다중 약물전달시스템의 제조 방법에 의해 제조된 제어 방출형 다중 약물전달시스템.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 제어 방출형 다중 약물전달시스템은 6 시간 내지 12 시간의 약물방출시간을 갖는 것인, 제어 방출형 다중 약물전달시스템.

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