CN104922735B - 一种药物球囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：(1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成；(2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药物涂层；将球囊从药物溶液中取出，干燥，即得到所述药物球囊。通过制备微粒涂层，使得形成的药物涂层均匀，与球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小，药物短暂接触即可快速转移至血管壁，同时药物可以在血管壁保留较长的时间。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械制备技术领域，特别涉及一种药物球囊的制备方法。
背景技术
药物涂层支架的出现是冠脉介入史上一个里程碑，因为它减少了支架内再狭窄，但是，药物涂层支架仍然存在着5％～10％的狭窄率，对于特殊病变，这种狭窄率更高。并且，近几年发现药物支架存在着晚期支架内血栓，这就导致了临床上对新型医疗器械的需求。药物涂层球囊属于介入性医疗器械，在血管内输送药物后就撤出血管，药物停留在病变部位，通过药物的持续释放，来抑制血管的狭窄，这是一种非常理想的新型医疗器械，目前成为血管介入领域一个新的研究热点。
目前，对血管狭窄的治疗，临床上通常采用放置药物支架的方法。然而有时并不总是能够植入支架或希望植入支架。药物球囊是一种以导管为基础的药物输送装置，用来预防血管球囊扩张术后的再狭窄，最初的动物及人体研究发现动脉血管壁对药物的摄取特异点变化性很大，且球囊携带的药物很快被洗脱，因此引起了很多临床争议。近年来，随着技术的进步，药物球囊的研究获得了很大的进步，2004年德国Bruno Scheller在Ciculation杂志上发表了他关于药物球囊预防再狭窄的动物研究结果，药物球囊能够预防血管成形术后再狭窄，在临床实验中，其采用紫杉醇涂层球囊导管治疗52例支架内再狭窄患者，也获得了满意的效果。
目前，药物球囊的技术难点在于：
(1)药物涂层在体内短暂扩张后需要能够长期保留在血管壁中，缓慢释放；
(2)药物涂层需要与球囊表面具有很好的结合强度，避免在球囊折叠过程中的药物大量损失；
(3)药物涂层需要在与血管壁短暂接触后，能够快速转移药物至血管壁。
发明内容
为克服上述现有技术的困难，本发明提供一种药物球囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成；
(2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药物涂层；将球囊从药物溶液中取出，干燥，即得到所述药物球囊。
进一步地，本发明可以用于制备含有紫杉醇、雷帕霉素或依维莫司的药物球囊。当用于制备这类药物球囊时，所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂混合而成，所述药物选自紫杉醇、雷帕霉素或依维莫司，所述添加剂选自PVP(聚乙烯吡咯烷酮)、PEG(聚乙二醇)、PVA(聚乙烯醇)或硬脂酸，所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈。微粒涂层的厚度以1～50μm为佳，药物涂层的厚度以10～30μm为佳。
进一步地，上述药物溶液中，药物的浓度优选为13～60mg/mL，药物与添加剂的质量比优选为3:7～7:3。
进一步地，步骤(1)的过程为：在球囊表面涂覆微粒涂层材料(即氯化钠、氯化钙或尿素)的水溶液，干燥后得到微粒涂层，所述溶液的浓度为0.5～40mg/mL。涂覆的量以使得微粒涂层厚度1～50μm为佳。
进一步地，通过超声喷涂或溶液浸没的方式涂覆微粒涂层材料的水溶液。
进一步地，步骤(2)中，采取降温法或反溶剂法使药物在微粒涂层表面结晶。
降温法可以采用以下操作方法：将具有微粒涂层的球囊浸没于药物溶液中，将该药物溶液降温至药物的结晶温度，保持一定时间使药物在微粒涂层上结晶。
反溶剂法可以采用以下操作方法：向药物溶液中加入药物的反溶剂(比如，水)，再将具有微粒涂层的球囊浸没于药物溶液中，室温下保持一定时间使药物在微粒涂层上结晶。
进一步地，上述制备方法，可以采用以下步骤：
(a)药物溶液的配制：将0.15g紫杉醇和0.3g的PVP，加入10mL乙醇中混合均匀，40℃加热至紫杉醇和PVP完全溶解。
(b)微粒涂层准备：取4.0mm*60mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷涂浓度为0.5mg/mL的氯化钠溶液，干燥后得到微粒涂层(溶液涂覆量以获得厚度1～50μm为佳)。
(c)球囊涂药：将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(a)的药物溶液中，降低药物溶液的温度至-20℃，保持1小时。
(d)缓慢取出球囊，将球囊在40℃条件下静置干燥30分钟，即得到药物球囊(药物涂层厚度为10μm)。
进一步地，药物球囊的另一种制备方法，可以采用以下步骤：
(a)药物溶液的配制：将0.5g紫杉醇和0.3g的PEG，加入10mL甲醇中混合均匀，60℃加热至紫杉醇和PEG完全溶解。
(b)微粒涂层准备：取3.0mm*20mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷涂浓度为10mg/mL的氯化钙溶液，干燥后得到微粒涂层(溶液涂覆量以获得厚度1～50μm为佳)。
(c)向步骤(a)的溶液中加入1ml的注射用水，搅拌均匀后静置1分钟。
(d)将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(c)的溶液中，室温保持1小时。
(e)缓慢取出上述球囊，将球囊在室温条件下静置干燥1小时，即得到药物球囊(药物涂层厚度为20μm)。
本发明的原理为，在球囊表面先制备微粒涂层，微粒层上的微粒可以作为药物结晶的晶核。然后将球囊置于药物溶液中，采取措施，降低药物溶液的溶解度。随着药物溶解度的降低，药物在球囊表面的微粒部位结晶，随着溶解度降低和结晶时间的延长，药物结晶越来越多，当达到一定程度后，将球囊从药物溶液中取出、干燥，即可得到需要的药物球囊。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)药物与球囊表面的亲和性好，折叠压握时涂层脱落小；提高亲和力的方法为涂覆微粒涂层，不需要对球囊本身进行物理或化学改性，有效保持了球囊本身的机械性能和使用寿命，而且操作简单、不需要特殊的加工设备，相比其他类似技术生产成本大大降低。
(2)使用氯化钙、氯化钠、尿素这种小分子物质作为微粒涂层的材料，形成的微粒涂层表面具有微粒结构，能够作为药物结晶的晶核，有利于诱导药物在微粒涂层表面进行缓慢结晶，形成药物分布均匀的药物涂层。同时结晶的过程可以弥补微粒涂层的缺陷，提高涂层的整体结合强度。
(3)由于采用微粒涂层提高药物与球囊的亲和力，药物涂层组成简单，涂层中的药物含量较高，有效提高了药物与血管壁的接触面积。
(4)药物短暂接触即可快速转移至血管壁，同时药物可以在血管壁保留较长的时间。
附图说明
图1是实施例1所得药物球囊表面的SEM照片。
图2是实施例1所得药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。
图3是市场销售的B.Bruan药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。
图4是市场销售的Invatec药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：
(1)药物溶液的配制：将0.15g紫杉醇和0.3g的PVP，加入10mL乙醇中混合均匀，40℃加热至紫杉醇和PVP完全溶解。
(2)微粒涂层准备：取4.0mm*60mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷涂浓度为0.5mg/mL的氯化钠溶液，干燥后得到1μm厚的微粒涂层。
(3)球囊涂药：将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(1)的药物溶液中，降低药物溶液的温度至-20℃，保持1小时。
(4)缓慢取出球囊，将球囊在40℃条件下静置干燥30分钟，即得到药物涂层厚度为10μm的药物球囊。
图1是实施实例1制备的药物球囊表面的SEM图片，从图片中可以看出，药物球囊表面呈现针状，晶体长度主要集中在20μm。直径大部分集中在3μm。这种晶体形态可以延长药物在体内的释放时间，使药效更加持久。
实施例2：
(1)药物溶液的配制：将0.5g紫杉醇和0.3g的PEG，加入10mL甲醇中混合均匀，60℃加热至紫杉醇和PEG完全溶解。
(2)球囊微粒涂层准备：取3.0mm*20mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷涂浓度为10mg/mL的氯化钙溶液，干燥后得到5μm厚的微粒涂层。
(3)向步骤(1)的溶液中加入1ml的注射用水，搅拌均匀后静置1分钟。
(4)将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(3)的溶液中，室温保持1小时。
(5)缓慢取出上述球囊，将球囊在室温条件下静置干燥1小时，即得到药物涂层厚度为20μm的药物球囊。
实施例3：
(1)药物溶液的配制：将0.13g雷帕霉素和0.3g的PVA，加入10ml乙腈中，搅拌使得药物完全溶解。
(2)球囊微粒涂层准备：将4.0mm*30mm规格的球囊浸没于20mg/mL的尿素溶液中，10分钟后缓慢取出球囊，40℃放置，干燥后得到30μm厚的微粒涂层；
(3)球囊涂药：将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(1)的药物溶液中，将该药物溶液降温至-60℃，保持30分钟。
(4)缓慢取出球囊，将球囊在室温条件下静置干燥30分钟，即得到药物涂层厚度为15μm厚的药物球囊。
实施例4：
(1)药物溶液的配制：将0.6g依维莫斯和0.3g的硬脂酸镁，加入10ml的乙醇中搅拌均匀，70℃加热至紫杉醇和硬脂酸镁完全溶解。
(2)球囊微粒涂层准备：取3.0mm*20mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷涂浓度为40mg/mL的氯化钠溶液，干燥后得到50μm厚的微粒涂层。
(3)将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(1)的药物溶液中，将该药物溶液降温至-60℃，保持10分钟。
(4)缓慢取出球囊，将球囊在室温条件下静置干燥1小时，即得到药物涂层厚度为30μm厚的球囊。
实施例5～20的步骤参考实施例1，均采用超声喷涂微粒涂层材料的溶液，药物结晶均采用降温法，药物溶液的浓度根据所需厚度调节。具体结果见表一。表一中，编号1～20与实施例1～20一一对应，而编号21～30为对比例，其步骤也参考实施例1。
表一不同实施例和对比例的产品参数
折叠压握的药物损失测试：
针对每一个实施例和对比例得到的药物球囊，测定折叠前后的载药量，计算得到折叠压握的药物损失率。
现以紫杉醇的载药量测定为例：取10个按上述方法制备得到的紫杉醇药物球囊，剪取球囊的载药部分，取具塞玻璃试管，向其中加入10mL的乙腈，注意使得球囊完全浸没于乙腈中，超声使得药物完全溶解，摇匀，得待测样溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10uL注入液相色谱仪。标准曲线绘制：精密称取适量的紫杉醇对照品，放入50mL的容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。将上述储备液逐步稀释成浓度在1μg/mL-2000μg/mL范围内的5个对照品溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以紫杉醇对照品的浓度为横坐标，以其相对应的峰面积为纵坐标进行线性回归，得标准曲线，根据标准曲线计算待测样溶液中紫杉醇浓度，进一步算出紫杉醇含量。另取10个相同方法获得的紫杉醇药物球囊，折叠压握后，剪下球囊载药部分，按照上述同样方法测试并计算其紫杉醇的含量。通过对比折叠压握前后的药物含量，得到药物损失率。其他药品的载药量测定原理相同。结果见表二。
模拟药物释放测试：
针对每一个实施例和对比例得到的药物球囊，进行模拟药物释放，测定药物释放率。具体步骤为：取10个药物球囊，除去保护套，伸入3.0mm的硅胶管内，将该硅胶管浸没于盛有注射用水的烧杯中，使用充盈器加压球囊达到6atm，加压30s后将球囊从硅胶管中取出。按照检测折叠药物损失的方法检测球囊表面的载药量，同时另取10个同样方法制备的药物球囊，测试其药物含量。对模拟释放前后的药物含量进行对比计算获得释放率，结果见表二。
体内药量测试：
分别对每一个实施例和对比例得到的药物球囊，进行体内药量测试。具体方法为：对重约30kg左右的猪通过标准血管造影术经右股动脉穿刺，输送药物球囊至股深动脉位置后，充盈球囊1分钟，然后收缩并撤回，分别在10分钟、1天，3天和7天和28天后，将猪处死后取样，用甲醇提取组织中的药物，通过HPLC-MS来测定组织中的药物浓度。结果见表二。
表二各测试结果
*：“—”表示未检测到。
图2～4分别是实施例1、B.Bruan药物球囊、Invatec药物球囊扩张过程涂层脱落情况的照片。从图可以看出，相比两种市场上的产品，本发明在扩张过程中，涂层材料基本不存在脱落现象。
从表二可以看出，本发明药物球囊，折叠压握前后，平均药量损失较低，最高也只有7.7％，远低于其他产品。表明了涂层与球囊的结合强度很高。从数据可以看出，随着微粒涂层厚度的降低，涂层与球囊的结合强度逐渐减弱，当微粒涂层厚度为0.2μm时，药物损失偏高，无法达到要求。另外，若使用其他物质(如淀粉、羟甲基纤维素等)作为微粒涂层的材料，结合强度也无法与氯化钠、氯化钙、尿素相比。
另外，本发明药物球囊的释放率已达到标准，可实现快速释放并转移至血管壁。
从表二还可以看出，本发明的药物球囊的药物在28天内仍然保持了一定的浓度，即药物可以持续作用时间长达28天以上；而采用其他技术制备的或厚度、材料不符合要求的药物球囊，在第28天时，药物的浓度已无法检测。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (2)
1.一种药物球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)在球囊表面制备微粒涂层，所述微粒涂层由氯化钠、氯化钙或尿素制成，厚度为1～50μm；其中，通过超声喷涂或溶液浸没的方式，在球囊表面涂覆微粒涂层材料的水溶液，干燥后得到所述微粒涂层，所述微粒涂层材料的水溶液的浓度为0.5～40mg/mL；
(2)将带有微粒涂层的球囊置于药物溶液中，使药物在微粒涂层表面结晶，形成药物涂层，药物涂层的厚度为10～30μm；其中，采取降温法使药物在微粒涂层表面结晶，将具有微粒涂层的球囊浸没于所述药物溶液中，然后将所述药物溶液降温至药物的结晶温度，使药物在微粒涂层上结晶；所述药物溶液由药物、添加剂和溶剂混合而成，所述药物选自紫杉醇、雷帕霉素或依维莫司，所述添加剂选自PVP、PEG、PVA或硬脂酸，所述溶剂选自甲醇、乙醇或乙腈；所述药物溶液中，药物的浓度为13～60mg/mL，药物与添加剂的质量比为3:7～7:3；将球囊从药物溶液中取出，干燥，即得到所述药物球囊。
2.如权利要求1所述的药物球囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)药物溶液的配制：将0.15g紫杉醇和0.3g的PVP，加入10mL乙醇中混合均匀，40℃加热至紫杉醇和PVP完全溶解；
(b)微粒涂层准备：取4.0mm*60mm规格的球囊，采用超声喷涂工艺，在球囊表面喷涂浓度为0.5mg/mL的氯化钠溶液，干燥后得到微粒涂层；
(c)球囊涂药：将具有微粒涂层的球囊浸没于步骤(a)的药物溶液中，降低药物溶液的温度至-20℃，保持1小时；
(d)缓慢取出球囊，将球囊在40℃条件下静置干燥30分钟，即得到药物球囊。
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