CN106730045B - 一种药物涂层组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种药物涂层组合物，由亲水性高聚物、治疗血管内壁再增生的药物、碘化钠、氯化镁、第一溶剂、第二溶剂和水组成；所述亲水性高聚物为PVP或PVA，所述第一溶剂为甲醇或乙醇，所述第二溶剂为甲醇或乙醇。本发明方法步骤简洁、不需要用到复杂的设备即可实现。同时，在显著提高药物停留时间的同时，保留了现有技术的其他优点：涂层均匀，与球囊的亲和性好，折叠时涂层脱落小，浸入血液或蒸馏水中后会快速崩解，在很短时间内大部分的药物涂层都会脱离球囊表面，同时不形成大的药物晶体颗粒，避免血栓形成和血管堵塞的情况。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械制备技术领域，特别涉及一种药物涂层组合物及其制备方法。
背景技术
药物球囊属于介入性医疗器械，在血管内输送药物后就撤出血管，药物停留在病变部位，通过药物的持续释放，来抑制血管的狭窄，这是一种非常理想的新型医疗器械，目前成为血管介入领域一个新的研究热点。
目前，药物球囊的技术难点在于：
(1)药物涂层在体内短暂扩张后需要能够长期保留在血管壁中，缓慢释放；
(2)药物涂层需要与球囊表面具有很好的结合强度，避免在球囊折叠过程中的药物大量损失；
(3)药物涂层需要在与血管壁短暂接触后，能够快速转移药物至血管壁。
中国发明申请文献《一种药物涂层组合物、其制备方法及利用其制成的植入或介入医疗器械》(公布号CN 104174074 A)公开了一种药物涂层组合物，与球囊的亲和性好，折叠时涂层脱落小，浸入血液或蒸馏水中后会快速崩解，同时不形成大的药物晶体颗粒，避免血栓形成和血管堵塞的情况。该方法简单易行，具有相当的优点。但是，在临床中，通过该方法制备得到的药物涂层应用于球囊表面，药物在血管壁的停留时间并不理想，导致该方法的应用受到很大的限制。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺陷，本发明的目的是提供一种药物涂层组合物及其制备方法，可以在保持原有制备方法优点的基础上，提高药物的停留时间。
本发明的药物涂层组合物由亲水性高聚物、治疗血管内壁再增生的药物、碘化钠、氯化镁、第一溶剂、第二溶剂和水组成。
具体地，其中的亲水性高聚物为PVP(聚乙烯吡咯烷酮)或PVA(聚乙烯醇)，第一溶剂为甲醇或乙醇，第二溶剂为甲醇或乙醇。
具体地，本发明可以用于制备紫杉醇的药物涂层组合物(即所述药物选自紫杉醇)。PVP、PVA的分子量可采用本领域常规的规格，对本发明的效果没有实质影响，具体的，分子量可以是3000～6000。
具体地，上述亲水性高聚物和所述治疗血管内壁再增生的药物的重量比为0.5～2:1，碘化钠的重量为所述亲水性高聚物的2～4％，氯化镁的重量为所述亲水性高聚物的2～4％。
在本发明的组合物中，溶剂的作用是使各物质分散均匀，在制备药物球囊时，可以是通过将球囊浸没于该组合物(溶液)中一段时间，即可得到需要的药物球囊。因此，在本发明中，第一溶剂、第二溶剂和水的用量并不特别限制，只要能够溶解其他各组分并达到混合均匀即可。具体地，本发明中，第一溶剂和第二溶剂的用量按以下用量计算：将亲水性高聚物溶解于第一溶剂能够得到浓度为0.4～0.6g/mL的第一溶液，将所述治疗血管内壁再增生的药物溶解于第二溶剂能够得到浓度为0.2～0.4g/mL的第二溶液，且第二溶液与水的体积比为1～2:1。
本发明还提供上述药物涂层组合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述亲水性高聚物溶解于第一溶剂得到第一溶液；
(2)将所述治疗血管内壁再增生的药物溶解于第二溶剂，得到第二溶液；
(3)将碘化钠、氯化镁加入到第一溶液中充分混合得到第三溶液；
(4)将第二溶液、第三溶液和水混合均匀后即得到所述药物涂层组合物。
具体地，上述制备方法中，所述治疗血管内壁再增生的药物为紫杉醇。
具体地，所述第一溶液的浓度为0.4～0.6g/mL，所述第二溶液的浓度为0.2～0.4g/mL；第二溶液与水的体积比为1～2:1；各组分的比例按亲水性高聚物和所述治疗血管内壁再增生的药物的重量比为0.5～2:1、碘化钠的重量为所述亲水性高聚物的2～4％、氯化镁的重量为所述亲水性高聚物的2～4％计算。
另外，本发明还提供一种药物洗脱球囊，通过以下方法制备：将球囊浸没于如权利要求1～3任一所述的药物涂层组合物中，浸泡30～60秒，取出干燥即得到所述药物洗脱球囊。
一般而言，对于球囊所浸泡的溶液用量，应远超于球囊的表面积所需的目标药量。对于常用规格的药物球囊(比如3.0mm*20mm、4.0mm*60mm等等)，当组合物(溶液)体积在5mL以上时，可以认为对于一个球囊而言已经达到饱和，溶液用量的提高对本发明的效果没有实质影响。具体地，本发明中，组合物的用量优选为每个球囊5～8mL。
与现有技术相比，本发明方法步骤简洁、不需要用到复杂的设备即可实现。同时，在显著提高药物停留时间的同时，保留了现有技术的其他优点：涂层均匀，与球囊的亲和性好，折叠时涂层脱落小，浸入血液或蒸馏水中后会快速崩解，在很短时间内大部分的药物涂层都会脱离球囊表面，同时不形成大的药物晶体颗粒，避免血栓形成和血管堵塞的情况。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。应当理解，本发明的实施并不局限于下面的实施例，对本发明所做的任何形式上的变通和/或改变都将落入本发明保护范围。在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所采用的设备和原料等均可从市场购得或是本领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1：
通过以下步骤制备药物球囊：
(1)将PVP溶解于乙醇得到浓度为0.4g/mL的第一溶液；
(2)将紫杉醇溶解于乙醇，得到浓度为0.4g/mL的第二溶液；
(3)按照碘化钠的重量为PVP的4％，氯化镁的重量为PVP的4％，将碘化钠、氯化镁加入到第一溶液中充分混合得到第三溶液；
(4)按照PVP和紫杉醇的重量比为2:1、第二溶液与水的体积比为2:1，将第二溶液、第三溶液和水混合均匀后即得到所述药物涂层组合物(溶液)；
(5)将球囊(规格4.0mm*60mm)浸没于上述涂层组合物中60秒，取出干燥6小时，得到药物球囊。
实施例2：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，第一溶液的浓度为0.6g/mL。
实施例3：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤(1)中使用的是PVA。
实施例4：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤(1)中使用的是甲醇。
实施例5：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤(2)中使用的是甲醇。
实施例6：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，第二溶液的浓度为0.2g/mL。
实施例7：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，碘化钠的重量为PVP的2％，氯化镁的重量为PVP的2％
实施例8：
与实施例7的步骤基本相同，区别在于，氯化镁的重量为PVP的2％。
实施例9：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，碘化钠的重量为PVA的2％，氯化镁的重量为PVA的2％。
实施例10：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，PVP和紫杉醇的重量比为0.5:1。
实施例11：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，PVP和紫杉醇的重量比为0.5:1、第二溶液与水的体积比为1:1。
实施例12：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，PVA和紫杉醇的重量比为0.5:1。
实施例13：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，PVA和紫杉醇的重量比为0.5:1、第二溶液与水的体积比为1:1。
实施例14：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤5中的浸没时间为30秒。
实施例15：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，步骤5中的浸没时间为30秒。
对比例1：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤3仅有碘化钠而没有氯化镁。
对比例2：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，步骤3仅有碘化钠而没有氯化镁。
对比例3：
与实施例7的步骤基本相同，区别在于，步骤3仅有碘化钠而没有氯化镁。
对比例4：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤3仅有氯化镁而没有碘化钠。
对比例5：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，步骤3仅有氯化镁而没有碘化钠。
对比例6：
与实施例7的步骤基本相同，区别在于，步骤3仅有氯化镁而没有碘化钠。
对比例7：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤3中使用的无机盐为氯化钠，重量为PVP的4％。
对比例8：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，步骤3中使用的无机盐为氯化钠，重量为PVA的4％。
对比例9：
与实施例7的步骤基本相同，区别在于，步骤3中使用的无机盐为氯化钠，重量为PVP的4％。
对比例10：
与实施例1的步骤基本相同，区别在于，步骤3中使用的无机盐为氯化钙，重量为PVP的4％。
对比例11：
与实施例3的步骤基本相同，区别在于，步骤3中使用的无机盐为氯化钙，重量为PVA的4％。
对比例12：
与实施例7的步骤基本相同，区别在于，步骤3中使用的无机盐为氯化钙，重量为PVP的4％。
模拟药物释放测试：
针对每一个实施例和对比例得到的药物球囊，进行模拟药物释放，测定药物释放率。具体步骤为：取20个药物球囊，除去保护套，伸入3.0mm的硅胶管内，将该硅胶管浸没于盛有注射用水的烧杯中，使用充盈器加压球囊达到6atm，加压30s后将球囊从硅胶管中取出。检测球囊表面的载药量，同时另取20个同样方法制备的药物球囊，测试其药物含量。对模拟释放前后的药物含量进行对比计算获得释放率，结果见表一。
载药量测定方法：取20个按上述方法制备得到的紫杉醇药物球囊，剪取球囊的载药部分，取具塞玻璃试管，向其中加入10mL的乙腈，注意使得球囊完全浸没于乙腈中，超声使得药物完全溶解，摇匀，得待测样溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10uL注入液相色谱仪。标准曲线绘制：精密称取适量的紫杉醇对照品，放入50mL的容量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀。将上述储备液逐步稀释成浓度在1μg/mL-2000μg/mL范围内的5个对照品溶液。按中国药典2010紫杉醇含量检测法的色谱条件，精密量取10μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以紫杉醇对照品的浓度为横坐标，以其相对应的峰面积为纵坐标进行线性回归，得标准曲线，根据标准曲线计算待测样溶液中紫杉醇浓度，进一步算出紫杉醇含量。
体内药量测试：
分别对每一个实施例和对比例得到的药物球囊，进行体内药量测试。具体方法为：对重约30kg左右的猪通过标准血管造影术经右股动脉穿刺，输送药物球囊至股深动脉位置后，充盈球囊1分钟，然后收缩并撤回。在特定时间后，将猪处死后取样，用甲醇提取组织中的药物，通过HPLC-MS来测定组织中的药物浓度。结果见表一。
模拟药物释放颗粒度测试：
将上述各实施例和是对比例制备的药物球囊分别置于100ml的烧杯中。烧杯中放入磁力搅拌转子，转速设置为100r/s，使用充盈器加压达到10atm，加压3min后将球囊从烧杯中取出。用激光粒度仪检测该溶液中的颗粒度。上述实施例和对比例各做20个平行实验。结果见表一。
表一 各测试结果
*：“—”表示未检测到。
从表一可以看出，使用本发明的药物涂层组合物，在抑制大颗粒产生方面有着显著的效果，释放率已达到标准，可实现快速释放并转移至血管壁，而且在第28天内仍然保持了一定的浓度，即药物可以持续作用时间长达28天以上。
通过对比可以发现，当仅仅使用氯化钠、氯化钙或碘化钠时，药物的释放率较高同时粒度较低(仅仅使用氯化镁则释放率较低而粒度有所提升)，但药物的保留时间较短，在第28天时已基本无法检测到。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (3)
1.一种药物涂层组合物，其特征在于，由亲水性高聚物、紫杉醇、碘化钠、氯化镁、第一溶剂、第二溶剂和水组成；所述亲水性高聚物为PVP或PVA，所述第一溶剂为甲醇或乙醇，所述第二溶剂为甲醇或乙醇；所述亲水性高聚物和紫杉醇的重量比为0.5～2:1，碘化钠的重量为所述亲水性高聚物的2～4％，氯化镁的重量为所述亲水性高聚物的2～4％。
2.如权利要求1所述的药物涂层组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将所述亲水性高聚物溶解于第一溶剂得到第一溶液；
(2)将紫杉醇溶解于第二溶剂，得到第二溶液；
(3)将碘化钠、氯化镁加入到第一溶液中充分混合得到第三溶液；
(4)将第二溶液、第三溶液和水混合均匀后即得到所述药物涂层组合物；
其中，所述第一溶液的浓度为0.4～0.6g/mL，所述第二溶液的浓度为0.2～0.4g/mL；第二溶液与水的体积比为1～2:1；各组分的比例按亲水性高聚物和紫杉醇的重量比为0.5～2:1、碘化钠的重量为所述亲水性高聚物的2～4％、氯化镁的重量为所述亲水性高聚物的2～4％计算。
3.一种药物球囊，其特征在于，通过以下方法制备：
将球囊浸没于如权利要求1所述的药物涂层组合物中，浸泡30～60秒，取出干燥即得到所述药物球囊。
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Denomination of invention: The invention relates to a drug coating composition and a preparation method thereof Effective date of registration: 20210128 Granted publication date: 20200310 Pledgee: Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Hangzhou Branch Pledgor: ZHEJIANG BATAI MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021330000101 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
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Date of cancellation: 20220726 Granted publication date: 20200310 Pledgee: Shanghai Pudong Development Bank Co.,Ltd. Hangzhou Branch Pledgor: ZHEJIANG BATAI MEDICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd. Registration number: Y2021330000101 |