DE60123055T2

DE60123055T2 - Verfahren zur behandlung von entzündungsbedingten zuständen der augen

Info

Publication number: DE60123055T2
Application number: DE2001623055
Authority: DE
Inventors: G. Vernon Menlo Park WONG; W. Mae Los Altos Hills HU
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2000-07-05
Filing date: 2001-07-03
Publication date: 2007-02-22
Anticipated expiration: 2021-07-04
Also published as: ES2271049T3; US20100099655A1; PT3167872T; US10206934B2; BR0112361A; US8242099B2; ATE339185T1; US8063031B2; WO2002002076A2; AU2001273166B2; AR029567A1; ES2856846T3; ES2618379T3; DK3167872T3; EP1296645B1; DE60123055D1; WO2002002076A3; US20040057979A1; US6726918B1; EP1296645A2

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft ein bioerodierbares Implantat zur Behandlung von entzündungsvermittelten Zuständen des Auges, wobei das Implantat ein steroides entzündungshemmendes Mittel und ein bioerodierbares Polymer umfasst und so ausgelegt ist, dass es in den Glaskörper des Auges platziert werden kann. Im Einzelnen kann das Implantat beim Schutz und bei der Behandlung von Geweben verwendet werden, die durch entzündungsvermittelte Zustände wie Uveitis geschädigt wurden bzw. zu Schädigung durch diese neigen, indem dem Glaskörper des Auges therapeutische Mengen eines entzündungshemmenden Mittels zugeführt werden.
Stand der Technik
Glukokortikoide sind ein wichtiger Teil der Behandlung anteriorer, intermediärer, posteriorer Uveitis und Panuveitis. Ein Hauptproblem bei der derzeitigen medikamentösen Therapie ist das Unvermögen, eine adäquate intraokulare Arzneimittelkonzentration zu erreichen. Insbesondere ist Uveitis für ihre lange Dauer bekannt, die zum Teil durch schlechte intraokulare Penetration topischer Arzneimittel in das posteriore Segment bedingt ist (Bloch-Michel E. (1992). "Opening address: intermediate uveitis," in Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W. R. F. Boke et al. eds., Basel: Karger, 23:1–2; Pinar, V. Intermediate uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service unter <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (besucht 1998); Rao, N. A. et al. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis" in Basic and Clinical Science Course. Abschnitt 9 (1997–1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, Seiten 57–80, 102–103, 152–156; Boke, W. (1992). "Clinical picture of intermediate uveitis," in Intermediate Uveitis, Dev Ophthalmol. W. R. F. Boke et al. eds., Basel: Karger, 23:20–7; Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis," Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442–53). Systemische Glukokortikoidverabreichung kann eine längere Exposition gegenüber hohen Plasmakonzentrationen (Verabreichung von 1 mg/kg/Tag über 2–3 Wochen) erfordern, damit im Auge therapeutische Werte erreicht werden (Pinar, V. "Intermediate uveitis," Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology Service unter <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.htm> (besucht 1998)). Diese hohen Arzneimittelplasmawerte führen häufig zu systemischen Nebenwirkungen wie Hypertonie, Hyperglykämie, erhöhter Infektanfälligkeit, Ulkuskrankheiten, Psychose und anderen Komplikationen (Cheng C-K et al. (1995). "Intravitreal sustained-release dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis," Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442–53; Schwartz, B. (1966). "The response of ocular pressure to corticosteroids," Ophthalmol Clin North Am 6:929–89; Skalka, H. W. et al. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation, "Arch Ophthalmol 98:1773–7; Renfro, L. et al. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologic Clinics 10:505–12). Ferner kann die gesamte Arzneimittelzufuhr ins Auge aufgrund der kurzen Arzneimittelplasma-Halbwertszeit mangelhaft sein, die die Exposition in die intraokularen Gewebe beschränkt. Die effektivste Art zum Zuführen eines Arzneimittels zum posterioren Segment besteht darin, es direkt in den Glaskörper zu platzieren (Maurice, D. M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye," Ocular Inflammation Ther 1:97–102; Lee, V. H. L. et al. (1989). "Drug delivery to the posterior segment" Kapitel 25 In Retina. T. E. Ogden and A. P. Schachat eds., St. Louis: C V Mosby, Vol. 1, Seiten 483–98; Olsen, T. W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1893–1903). Intravitreale Injektionen haben viel versprechende Ergebnisse gezeigt, aufgrund der kurzen intraokularen Halbwertszeit von Glukokortikoiden (etwa 3 Stunden) müssen intravitreale Injektionen aber wiederholt werden, um die Arzneimittelwerte zu halten, was das Potential für Nebenwirkungen wie Netzhautablösung, Endophthalmitis und Katarakt erhöht (Maurice, D. M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye," Ocular Inflammation Ther 1:97–102; Olsen, T. W. et al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning," Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1893–1903; Kwak, H. W. and D'Amico, D. J. (1992). "Evaluation of the retinal toxicity and pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal injection," Arch Ophthalmol 110:259–66). Eine topische, systemische und periokulare Glukokohikoid-Behandlung muss aufgrund von Toxizität und langfristigen Nebenwirkungen, die mit chronischer systemischer Arzneimittelexpositionsspätkomplikationen einhergehen, eng überwacht werden (Rao, N. A. et al. (1997). "Intraocular inflammation and uveitis" In Basic and Clinical Science Course. Abschnitt 9 (1997–1998) San Francisco: American Academy of Ophthalmology, Seiten 57–80, 102–103, 152–156; Schwartz, B. (1966). "The response of ocular pressure to corticosteroids," Ophthalmol Clin North Am 6:929–89; Skalka, H. W. and Pichal, J. T. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation," Arch Ophthalmol 98:1773–7; Renfro, L and Snow, J. S. (1992). "Ocular effects of topical and systemic steroids," Dermatologic Clinics 10:505–12; Bodor, N. et al. (1992). "A comparison of intraocular pressure elevating activity of loteprednol etabonate and dexamethasone in rabbits," Current Eye Research 11:525–30).
U.S. Pat. Nr. 5 501 856 offenbart pharmazeutische Präparate gesteuerter Freisetzung für intraokulare Implantate, die nach einem chirurgischen Eingriff bei Erkrankungen der Retina/des Glaskörpers oder bei Glaukom dem Augeninneren zuzuführen sind.
U.S. Pat. Nr. 5 869 079 offenbart Kombinationen aus hydrophilen und hydrophoben Gebilden in einem biologisch abbaubaren Implantat mit anhaltender Freisetzung und beschreibt ein Polymilchsäure- und Polyglykolsäure-(PLGA)-Copolymerimplantat, das Dexamethason umfasst. Wie durch In-Vitro-Tests der Arzneimittelfreisetzungskinetik gezeigt wird, wies das Implantat mit 100–120 μg 50/50 PLGA/Dexamethason keine nennenswerte Arzneimittelfreisetzung bis zu Beginn der vierten Woche auf.
U.S. Pat. Nr. 5 824 072 offenbart Implantate zur Einbringung in einen suprachoroidalen Raum oder einen avaskulären Bereich des Auges und beschreibt ein Methylcellulose-Implantat, das Dexamethason umfasst.
U.S. Pat. Nr. 4 997 652 und 5 164 188 offenbaren biologisch abbaubare Augenimplantate, die mikroverkapselte Arzneimittel umfassen, und beschreibt das Implantieren von Mikrokapseln, die Hydrocortison-Succinat umfassen, in das posteriore Segment des Auges.
U.S. Pat. Nr. 5 164 188 offenbart verkapselte Mittel zum Einbringen in das Suprachoroid des Auges und beschreibt das Platzieren von Mikrokapseln und Plaques, die Hydrocortison umfassen, in die Pars plana.
U.S. Pat. Nr. 5 443 505 und 5 766 242 offenbaren Implantate, die Wirkstoffe zur Einbringung in einen suprachoroidalen Raum oder einen avaskulären Bereich des Auges umfassen, und beschreiben das Platzieren von Mikrokapseln und Plaques, die Hydrocortison umfassen, in die Pars plana.
Zhou et al. offenbaren ein Mehrfacharzneimittel-Implantat, das 5-Fluorouridin, Triamcinolon und menschlichen rekombinanten Gewebe-Plasminogen-Aktivator für die intraokulare Behandlung proliferativer Vitreoretinopathie umfasst (PVR) (Zhou, T, et al. (1998). "Development of a multiple-drug delivery implant for intraocular management of proliferative vitreoretinopathy," Journal of Controlled Release 55: 281–295.)
Es besteht nachhaltiger Bedarf an wirksamen intraokularen Arzneimitteltherapien mit anhaltender Freisetzung bei Patienten mit entzündlichen Zuständen.
Alle hier aufgeführten Schriften werden hiermit durch Erwähnung in ihrer Gesamtheit aufgenommen.
Offenlegung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung gibt ein bioerodierbares Feststoffimplantat zur Behandlung eines entzündungsvermittelten Zustands des menschlichen Auges, das im Wesentlichen aus einem in einem bioerodierbaren Polyesterpolymer dispergierten steroiden entzündungshemmenden Mittel ohne zugesetzten Freisetzungsmodifikator besteht, an die Hand, wobei das steroide entzündungshemmende Mittel 50 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent des Implantats ausmacht und die Gesamtmasse des Implantats 800–1.100 μg beträgt, wobei das Implantat für das Unterbringen in dem Glaskörper des Auges ausgelegt ist, wobei das Implantat dem Glasköper das Mittel direkt in einer Menge zuführen kann, die zum Erreichen einer mindestens 0,05 μg/ml Dexamethason entsprechenden in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 48 Stunden und zum Aufrechterhalten einer mindestens 0,03 μg/ml Dexamethason entsprechenden in vivo Konzentration über mindestens drei Wochen ausreicht,
und wobei das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens 10% der Arzneimittelfüllung innerhalb einer Woche freisetzt.
In einer anderen Ausführung der Erfindung wird ein Implantat zur Behandlung eines entzündungsvermittelten Zustands des menschlichen Auges an die Hand gegeben, welches einen bioerodierbaren Feststoffkörper zur Platzierung in dem Glaskörper des Auges umfasst, wobei der Körper eine homogene Dispersion eines steroiden entzündungshemmenden Mittels in einem bioerodierbaren Polymer ohne zugesetzten Freisetzungsmodifikator umfasst, wobei das Implantat dem Glasköper das Mittel direkt bei ausreichender Geschwindigkeit und Dauer zuführt, um eine mindestens 0,2 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 6 Stunden zu erreichen und eine mindestens 0,01 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.
Das Implantat kann einen Feststoffkörper umfassen, der zur Platzierung in den Glaskörper des menschlichen Auges ausgelegt ist, wobei der Körper Partikel eines steroiden entzündungshemmenden Mittels umfasst, die in einem bioerodierbaren Polymer eingeschlossen sind, wodurch das Mittel durch Erosion des Polymers freigesetzt wird und wodurch das Mittel dem Glaskörper bei einer Geschwindigkeit und Dauer zugeführt wird, um eine mindestens 0,2 μg/ml Dexamethason entsprechende Konzentration innerhalb von 6 Stunden zu erreichen und eine mindestens 0,01 μg/ml Dexamethason entsprechende Konzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.
Arten der Durchführung der Erfindung
Begriffserläuterung
Der Begriff "entzündungsvermittelter Zustand des Auges" wie er hierin verwendet wird, soll jeden Zustand des Auges umfassen, der von Behandlung mit einem entzündungshemmenden Mittel profitieren kann, und soll Uveitis, Makulaödem, akute Makuladegeneration, Netzhautablösung, Augentumore, Pilz- oder Vireninfektionen, multifokale Chroiditis, diabetische Uveitis, proliferative Vitreoretinopathie (PVR), sympathische Ophthalmie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH), Histoplasmose und uveale Diffusion umfassen, ist aber nicht hierauf beschränkt.
Der Begriff "bioerodierbares Polymer" bezeichnet Polymere, die sich in vivo zersetzen und bei denen Erosion des Polymers im Laufe der Zeit erforderlich ist, um die erfindungsgemäße Mittelfreisetzungskinetik zu verwirklichen. Im Einzelnen sind Hydrogele, beispielsweise Methylcellulose, die zum Freisetzen von Arzneimittel durch Polymerquellen dienen, aus dem Begriff „bioerodierbares Polymer" ausdrücklich ausgeschlossen. Die Begriffe „bioerodierbar" und „biologisch abbaubar" sind gleichwertig und werden hierin austauschbar verwendet.
Die Begriffe "steroides entzündungshemmendes Mittel" und "Glukokortikoid" werden hierin austauschbar verwendet und sollen steroide Mittel, Verbindungen oder Arzneimittel umfassen, die bei Verabreichung bei einem therapeutisch wirksamen Wert Entzündung mindern.
„Eine Dexamethason entsprechende Konzentration" bezeichnet, wie hier verwendet, die Konzentration eines steroiden entzündungshemmenden Mittels, die erforderlich ist, um in etwa in vivo die gleiche Wirksamkeit wie eine bestimmte Dosis Dexamethason zu haben. Zum Beispiel ist Hydrocortison etwa um das fünfundzwanzigfache weniger wirksam als Dexamethason, und somit würde eine Dosis von 25 mg Hydrocortison einer Dosis von 1 mg Dexamethason entsprechen. Ein Durchschnittsfachmann würde die Dexamethason entsprechende Konzentration für ein bestimmtes steroides entzündungshemmendes Mittel aus einem von mehreren vorbekannten Standardtests ermitteln können. Relative Potenzen ausgewählter Kortikosteroide lassen sich zum Beispiel bei Gilman, A. G., et al., eds. (1990). Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics. 8. Ausgabe, Pergamon Press: New York, Seite 1447 finden.
Ein "Individuum" ist ein Wirbeltier, vorzugsweise Säugetier, bevorzugter ein Mensch. Säugetiere umfassen Menschen, im Sport genutzte Tiere und Haustiere wie Hunde und Katzen, sind aber nicht hierauf beschränkt.
Die Begriffe "Verletzung" bzw. "Schädigung", wie sie hierin verwendet werden, sind austauschbar und bezeichnen die zellulären und morphologischen Manifestationen und Symptome, die sich aus einem entzündungsvermittelten Zustand ergeben, beispielsweise aus Entzündung.
Der Begriff „Behandeln", wie er hierin verwendet wird, bedeutet das Mindern oder Verhindern einer okularen Verletzung oder Schädigung.
Der Begriff „therapeutische Werte", wie er hierin verwendet wird, bezeichnet den erforderlichen Wert eines Mittels zum Mindern oder Verhindern von okularer Verletzung oder Schädigung.
Unter „gemessen unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro" sind Assays zum Messen von Arzneimittelfreisetzung in vitro gemeint, wobei das Experiment so ausgelegt ist, dass die Arzneimittelkonzentration im Rezeptormedium nie 5% Sättigung übersteigt. Beispiele für geeignete Assays finden sich zum Beispiel in (USP 23; NF 18 (1995) Seiten 1790–1798).
"Ein", "eine", "einer" und "der", "die", "das" umfassen den Plural, sofern der Zusammenhang nicht eindeutig etwas anderes diktiert.
Verfahren zum Behandeln eines entzündungsvermittelten Zustands
Systeme zur intraokularen Zufuhr von Glukokortikoidarzneimitteln aus einer biologisch abbaubaren Polymermatrix wurden entwickelt, die Arzneimittelfüllungen über verschiedene programmierte Zeiträume freisetzen können. Diese Arzneimittelzufuhrsysteme liefern bei Einbringen in den Glaskörper therapeutische Werte des Glukokortikoids über längere Zeiträume (z.B. 3 Wochen oder mehr). Insbesondere liefern diese Zufuhrsysteme einen anfänglichen „Füllungsdosis"-Wert des Arzneimittels von mindestens etwa 0,05 μg/ml Dexamethason-Entsprechung in das posteriore Segment des Auges. Diese Zufuhrsysteme haben bei der Behandlung von Erkrankungen wie Uveitis und PVR unerwartete Ergebnisse gezeigt. Demgemäß gibt die vorliegende Erfindung ein bioerodierbares Feststoff-Implantat zum Behandeln eines entzündungsvermittelten Zustands des menschlichen Auges an die Hand, das im Wesentlichen aus einem steroiden entzündungshemmenden Mittel besteht, das ohne zugegebenen Freisetzungsmodulator homogen in einem bioerodierbaren Polyesterpolymer dispergiert ist, wobei das steroide entzündungshemmende Mittel 50 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent des Implantats ausmacht und die Gesamtmasse des Implantats 800–1.100 μg beträgt, wobei das Implantat für das Unterbringen in dem Glaskörper des Auges ausgelegt ist, wobei das Implantat dem Glasköper das Mittel direkt in einer Menge zuführen kann, die zum Erreichen einer mindestens 0,05 μg/ml Dexamethason entsprechenden in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 48 Stunden und zum Aufrechterhalten einer mindestens 0,03 μg/ml Dexamethason entsprechenden in vivo Konzentration über mindestens drei Wochen ausreicht, und wobei das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens 10% der Arzneimittelfüllung innerhalb einer Woche freisetzt.
In einer anderen Ausführung der Erfindung wird ein Implantat, wie vorstehend zur Behandlung eines entzündungsvermittelten Zustands des menschlichen Auges, an die Hand gegeben, welches einen zur Platzierung in den Glaskörper des Auges ausgelegten Feststoffkörper umfasst, wobei der Körper Partikel eines steroiden entzündungshemmenden Mittels, die in einem bioerodierbaren Polymer eingeschlossen sind, ohne zugesetzten Freisetzungsmodifikator umfasst und wobei das Mittel dem Glasköper direkt bei ausreichender Geschwindigkeit und Dauer zugeführt wird, um eine mindestens 0,05 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 48 Stunden zu erreichen und eine mindestens 0,03 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.
In einer anderen Ausführung der Erfindung liefert das Implantat dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge, um eine mindestens 0,2 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration in etwa 6 Stunden zu erreichen, und eine mindestens 0,01 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.
Bevorzugte entzündungsvermittelte Zustände des Auges, die behandelt werden können, umfassen Uveitis, Makulaödem, akute Makuladegeneration, Netzhautablösung, Augentumore, Pilz- oder Vireninfektionen, multifokale Choroiditis, diabetische Uveitis, poliferative Vitreoretinopathie (PVR), sympathische Ophthalmie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH), Histoplasmose und uveale Diffusion. Insbesondere kann der entzündungsvermittelte Zustand des Auges Uveitis sein. Ferner kann insbesondere der entzündungsvermittelte Zustand des Auges proliferative Vitrioretinopathie (PVR) sein.
Die Zufuhrsysteme sind dafür ausgelegt, das Glukokortikoid dem Glaskörper bei therapeutischen Werten über einen anhaltenden Zeitraum abzugeben. In einer Ausführung liefert das Implantat dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge zum Erreichen einer mindestens 0,05 μg/ml Dexamethason entsprechenden Konzentration innerhalb von etwa 48 Stunden. In anderen Ausführungen liefert das Implantat dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge zum Erreichen einer mindestens etwa 0,06 μg/ml, mindestens etwa 0,07 μg/ml, mindestens etwa 0,08 μg/ml, mindestens etwa 0,1 μg/ml, mindestens etwa 0,125 μg/ml, mindestens etwa 0,15 μg/ml Dexamethason entsprechenden Konzentration innerhalb etwa 48 Stunden.
In einer anderen Ausführung liefert das Implantat dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge zum Erreichen einer mindestens 0,2 μg/ml Dexamethason entsprechenden Konzentration innerhalb von etwa 6 Stunden. In anderen Ausführungen liefert das Implantat dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge zum Erreichen einer mindestens etwa 0,3 μg/ml, mindestens etwa 0,5 μg/ml, mindestens etwa 0,75 μg/ml, mindestens etwa 1,0 μg/ml, mindestens etwa 2,0 μg/ml Dexamethason entsprechenden Konzentration innerhalb etwa 4 Stunden, innerhalb etwa 6 Stunden, innerhalb etwa 8 Stunden, innerhalb etwa 10 Stunden, innerhalb etwa 24 Stunden.
Eine mindestens etwa 0,01 μg/ml, mindestens etwa 0,02 μg/ml, mindestens etwa 0,03 μg/ml, mindestens etwa 0,05 μg/ml, mindestens etwa 0,07 μg/ml Dexamethason entsprechenden Konzentration kann über einen längeren Zeitraum (z.B. mindestens etwa 3 Wochen) aufrechterhalten werden. Die bevorzugten Konzentrationswerte des Arzneimittels im Glaskörper können entsprechend dem behandelten entzündungsvermittelten Zustand variieren. Zum Behandeln von Uveitis ist eine mindestens etwa 0,01 bis 0,1 μg/ml Dexamethasan entsprechende Konzentration bevorzugt.
In einer Ausführung wird die Konzentration mindestens etwa vier Wochen aufrechterhalten. In anderen Ausführungen wird die Konzentration mindestens etwa fünf Wochen, mindestens etwa sechs Wochen, mindestens etwa sieben Wochen, mindestens etwa acht Wochen, mindestens etwa neun Wochen, mindestens etwa 10 Wochen, mindestens etwa 12 Wochen aufrechterhalten. Die bevorzugte Dauer der Arzneimittelfreisetzung kann durch den behandelten entzündungsvermittelten Zustand ermittelt werden. Bei Behandeln von Uveitis ist eine Arzneimittelfreisetzungsdauer von mindestens etwa drei Wochen bevorzugt, bevorzugter von mindestens etwa vier Wochen. Dem Glaskörper kann mehr als ein Implantat in Folge implantiert werden, um die Arzneimittelkonzentrationen für noch längere Zeiträume aufrechtzuerhalten.
Die Implantate können durch eine Vielzahl von Verfahren in das Auge eingeführt werden, einschließlich Platzierung durch Pinzette oder durch Trokar im Anschluss an das Ausführen eines 2–3 mm großen Einschnitts in die Sklera. Das Verfahren der Platzierung kann die Arzneimittelfreisetzungskinetik beeinflussen. Zum Beispiel kann das Implantieren der Vorrichtung mit einem Trokar zum Platzieren der Vorrichtung tiefer in den Glaskörper als bei Platzieren durch Pinzette führen, was dazu führen kann, dass das Implantat näher am Rand des Glaskörpers ist. Der Ort der implantierten Vorrichtung kann die Konzentrationsgradienten des Arzneimittels, die die Vorrichtung umgeben, beeinflussen und somit die Freisetzungsgeschwindigkeiten beeinflussen (z.B. führt eine näher zum Rand des Glaskörpers platzierte Vorrichtung zu einer langsameren Freisetzungsrate).
Implantate zur Verwendung bei der Behandlung entzündungsvermittelter Zustände Die Formulierung der Implantate zur Verwendung in der Erfindung kann entsprechend dem bevorzugten Arzneimittelfreisetzungsprofil, dem jeweiligen verwendeten Glukokortikoid, dem behandelten Zustand und der medizinischen Geschichte des Patienten variieren.
Die Implantate der Erfindung werden mit Partikeln des steroiden entzündungshemmenden Mittels, die in der bioerodierbaren Polymermatrix eingeschlossen sind, formuliert. Die Freisetzung des Mittels wird durch Erosion des Polymers gefolgt durch Exposition der zuvor eingeschlossenen Partikel des Mittels gegenüber dem Glaskörper und anschließende Auflösung und Freisetzung des Mittels verwirklicht. Die durch diese Form der Arzneimittelfreisetzung erreichte Freisetzungskinetik unterscheidet sich von der durch Formulierungen, die Arzneimittel durch Polymerquellen freisetzen, wie bei Hydrogelen wie Methylcellulose. In diesem Fall wird das Arzneimittel nicht durch Polymererosion, sondern durch Polymerquellen freigesetzt, welches das Arzneimittel freisetzt, wenn Flüssigkeit durch die freigesetzten Bahnen diffundiert. Die Parameter, die die Freisetzungskinetik bestimmen, umfassen die Größe der Arzneimittelpartikel, die Wasserlöslichkeit des Arzneimittels, das Verhältnis von Arzneimittel zu Polymer, das Herstellungsverfahren, die exponierte Fläche und die Erosionsgeschwindigkeit des Polymers.
Gewählt wird das steroide entzündungshemmende Mittel bevorzugt aus der Gruppe bestehend aus 21-Acetoxypregnenolon, Alclometason, Algeston, Amcinonid, Beclomethason, Betamethason, Budesonid, Chlorprednison, Clobetasol, Clobetason, Clocortolon, Cloprednol, Kortikosteron, Kortison, Cortivazol, Deflazacort, Desonid, Desoximetason, Dexamethason, Diflorason, Diflucortolon, Difluprednat, Enoxolon, Fluazacort, Flucloronid, Flumethason, Flunisolid, Fluocinolonacetonid, Fluocinonid, Fluocortinbutyl, Fluocortolon, Fluormetholon, Fluperolonacetat, Fluprednidenacetat, Fluprednisolon, Flurandrenolid, Fluticasonpropionat, Formocortal, Halcinonid, Halobetasolpropionat, Halometason, Halopredonacetat, Hydrocortamat, Hydrocortison, Loteprednoletabonat, Mazipredon, Medryson, Meprednison, Methylprednisolon, Mometasonfuroat, Paramethason, Prednicarbat, Prednisolon, Prednisolon-25-diethylamino-acetat, Prednisolonnatriumphosphat, Prednison, Prednival, Prednyliden, Rimexolon, Tixocortol, Triamcinolon, Triamcinolonacetonid, Triamcinolonbenetonid und Triamcinolonhexacetonid. In einer bevorzugten Ausführung wird das steroide entzündungshemmende Mittel aus der Gruppe bestehend aus Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon gewählt. In einer bevorzugteren Ausführung ist das steroide entzündungshemmende Mittel Dexamethason. In einer anderen Ausführung umfasst das bioerodierbare Implantat mehr als ein steroides entzündungshemmendes Mittel.
Die Implantate können weiterhin ein oder mehrere weitere therapeutische Mittel umfassen, wie Antimetaboliten und/oder Antibiotika. Antimetaboliten umfassen Folsäureanaloge (z.B. Denopterin, Edatrexat, Methotrexat, Piritrexim, Pteropterin, Tomudex^®, Trimetrexat), Purinanaloge (z.B. Cladribin, Fludarabin, 6-Mercaptopurin, Thiamiprin, Tthiaguanin) und Pyrimidinanaloge (z.B. Ancitabin, Azacitidin, 6-Azauridin, Carmofur, Cytarabin, Doxifluridin, Emitefur, Enocitabin, Floxuridin, Fluorouracil, Gemcitabin, Tegafur), sind aber nicht hierauf beschränkt. Spezifische Antibiotika umfassen, sind aber nicht hierauf beschränkt:
Antibakterielle Antibiotika:
Aminoglykoside (z.B. Amikacin, Apramycin, Arbekacin, Bambermycine, Butirosin, Dibekacin, Dihydrostreptomycin, Fortimicin(e), Gentamicin, Isepamicin, Kanamycin, Micronomicin, Neomycin, Neomycinundecylenat, Netilmicin, Paromomycin, Ribostamycin, Sisomicin, Spectinomycin, Streptomycin, Tobramycin, Trospectomycin), Amphenicole (z.B. Azidamfenicol, Chloramphenicol, Florfenicol, Thiamphenicol), Ansamycine (z.B. Rifamid, Rifampin, Rifamycin sv, Rifapentin, Rifaximin), β-Lactame (z.B. Carbacepheme (z.B. Loracarbef), Carbapeneme (z.B. Biapenem, Imipenem, Meropenem, Panipenem), Cephalosporine (z.B. Cefaclor, Cefadroxil, Cefamandol, Cefatrizin, Cefazedon, Cefazolin, Cefcapenpivoxil, Cefclidin, Cefdinir, Cefditoren, Cefepim, Cefetamet, Cefixim, Cefinenoxim, Cefodizim, Cefonicid, Cefoperazon, Ceforanid, Cefotaxim, Cefotiam, Cefozopran, Cefpimizol, Cefpiramid, Cefpirom, Cefpodoximproxetil, Cefprozil, Cefroxadin, Cefsulodin, Ceftazidim, Cefteram, Ceftezol, Ceftibuten, Ceftizoxim, Ceftriaxon, Cefuroxim, Cefuzonam, Cephacetrilnatrium, Cephalexin, Cephaloglycin, Cephaloridin, Cephalosporin, Cephalothin, Cephapirinnatrium, Cephradin, Pivcefalexin), Cephamycine (z.B. Cefbuperazon, Cefinetazol, Cefininox, Cefotetan, Cefoxitin), Monobactame (z.B. Aztreonam, Carumonam, Tigemonam), Oxacepheme, Flomoxef, Moxalactam), Penicillins (z.B. Amdinocillin, Amdinocillinpivoxil, Amoxicillin, Ampicillin, Apalcillin, Aspoxicillin, Azidocillin, Azlocillin, Bacampicillin, Benzylpenicillinsäure, Benzylpenicillinnatrium, Carbenicillin, Carindacillin, Clometocillin, Cloxacillin, Cyclacillin, Dicloxacillin, Epicillin, Fenbenicillin, Floxacillin, Hetacillin, Lenampicillin, Metampicillin, Methicillinnatrium, Mezlocillin, Nafcillinnatrium, Oxacillin, Penamecillin, Penethamathydriodid, Penicillin-g-benethamin, Penicillin-g-benzathin, Penicillin-g-benzhydrylamin, Penicillin-g-calcium, Penicillin-g-hydrabamin, Penicillin-g-kalium, Penicillin-g-procain, Penicillin n, Penicillin o, Penicillin v, Penicillin-v-benzathin, Penicillin-v-hydrabamin, Penimepicyclin, Phenethicillinkalium, Piperacillin, Pivampicillin, Propicillin, Quinacillin, Sulbenicillin, Sultamicillin, Talampicillin, Temocillin, Ticarcillin), andere (z.B. Ritipenem), Lincosamide (z.B. Clindamycin, Lincomycin), Makrolide (z.B. Azithromycin, Carbomycin, Clarithromycin, Dirithromycin, Erythromycin, Erythromycinacistrat, Erythromycinestolat, Erythromycinglucoheptonat, Erythromycinlactobionat, Erythromycinpropionat, Erythromycinstearat, Josamycin, Leucomycine, Midecamycine, Miokamycin, Oleandomycin, Primycin, Rokitamycin, Rosaramicin, Roxithromycin, Spiramycin, Troleandomycin), Polypeptide (z.B. Amphomycin, Bacitracin, Capreomycin, Colistin, Enduracidin, Enviomycin, Fusafungin, Gramicidin s, Gramicidin(e), Mikamycin, Polymyxin, Pristinamycin, Ristocetin, Teicoplanin, Thiostrepton, Tuberactinomycin, Tyrocidin, Ttyrothricin, Vancomycin, Viomycin, Virginiamycin, Zinkbacitracin), Tetracycline (z.B. Apicyclin, Chlortetracyclin, Clomocyclin, Demeclocyclin, Doxycyclin, Guamecyclin, Lymecyclin, Meclocyclin, Methacyclin, Minocyclin, Oxytetracyclin, Penimepicyclin, Pipacyclin, Rolitetracyclin, Sancyclin, Tetracyclin) und andere (z.B. Cycloserin, Mupirocin, Tuberin).
Synthetische antibakterielle Wirkstoffe:
2,4-Diaminopyrimidine (z.B. Brodimoprim, Tetroxoprim, Trimethoprim), Nitrofurane (z.B. Furaltadon, Ffurazoliumchlorid, Nifuraden, Nifuratel, Nifurfolin, Nifurpirinol, Nifurprazin, Nifurtoinol, Nitrofuirantoin), Quinolone und Analoge (z.B. Cinoxacin, Ciprofloxacin, Clinafloxacin, Difloxacin, Enoxacin, Fleroxacin, Flumequin, Grepafloxacin, Lomefloxacin, Miloxacin, Nadifloxacin, Nalidixinsäure, Norfloxacin, Ofloxacin, Oxolininsäure, Pazufloxacin, Pefloxacin, Pipemidinsäure, Piromidinsäure, Rosoxacin, Rufloxacin, Sparfloxacin, Temafloxacin, Tosufloxacin, Trovafloxacin), Sulfonamide (z.B. Acetylsulfamethoxypyrazin, Benzylsulfamid, Chloramin-b, chloramin-t, dichloramin t, n² -Formylsulfisomidin, n⁴ -β-d-Glucosylsulfanilamid, Mafenid, 4'-(Methylsulfamoyl)sulfanilanilid, Noprylsulfamid, Phthalylsulfacetamid, Phthalylsulfathiazol, Salazosulfadimidin, Succinylsulfathiazol, Sulfabenzamid, Sulfacetamid, Sulfachlorpyridazin, Sulfachrysoidin, Sulfacytin, Sulfadiazin, Sulfadicramid, Sulfadimethoxin, Sulfadoxin, Sulfaethidol, Sulfaguanidin, Sulfaguanol, Sulfalen, Sulfaloxinsäure, Sulfamerazin, Sulfameter, Sulfamethazin, Sulfamethizol, Sulfamethomidin, Sulfamethoxazol, Sulfamethoxypyridazin, Sulfametrol, Sulfamidochrysoidin, Sulfamoxol, Sulfanilamid, 4-Sulfanilamidosalicylsäure, n⁴ -Ssulfanilylsulfanilamid, Sulfanilylurea, n-Sulfanilyl-3,4-xylamide, Sulfanitran, Sulfaperin, Sulfaphenazol, Sulfaproxylin, Sulfapyrazin, Sulfapyridin, Sulfasomizol, Sulfasymazin, Sulfathiazol, Sulfathiourea, Sulfatolamid, Sulfisomidin, Sulfisoxazol) Sulfone (z.B. Acedapson, Acediasulfon, Acetosulfonnatrium, Dapson, Diathymosulfon, Glucosulfonnatrium, Solasulfon, Succisulfon, Sulfanilinsäure, p-Sulfanilylbenzylamin, Sulfoxonnatrium, Thiazolsulfon) und andere (z.B. Clofoctol, Hexedin, Methenamin, Methenaminanhydromethylen-citrat, Methenaminhippurat, Methenaminmandelat, Methenaminsulfosalicylat, Nitroxolin, Taurolidinxibomol).
Antimykotische Antibiotika:
Polyene (z.B. Amphotericin b, Candicidin, Dermostatin, Filipin, Fungichromin, Hachimycin, Hamycin, Lucensomycin, Mepartricin, Natamycin, Nystatin, Pecilocin, Perimycin), andere (z.B. Azaserin, Griseofulvin, Oligomycine, Neomycinundecylenat, Pyrrolnitrin, Siccanin, Tubercidin, Viridin).
Synthetische Antimykotika:
Allylamine (z.B. Butenafin, Naftifin, Terbinafin), Imidazole (z.B. Bifonazol, Butoconazol, Chlordantoin, Chlormidazol, Cloconazol, Clotrimazol, Econazol, Enilconazol, Fenticonazol, Flutrimazol, Isoconazol, Ketoconazol, Lanoconazol, Miconazol, Omoconazol, Oxiconazolnitrat, Sertaconazol, Sulconazol, Tioconazol), Thiocarbamate (z.B. Tolciclat, Tolindat, Tolnaftat), Triazole (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Saperconazol, Terconazol), andere (z.B. Acrisorcin, Amorolfin, Biphenamin, Bromosalicylchloranilid, Buclosamid, Calciumpropionat, Chlorphenesin, Ciclopirox, Cloxyquin, Coparaffinat, Diamthazoldihydrochlorid, Exalamid, Flucytosin, Halethazol, Hexetidin, Loflucarban, Nifuratel, Kaliumiodid, Propionsäure, Pyrithion, Salicylanilid, Natriumpropionat, Sulbentin, Tenonitrozol, Triacetin, Ujothion, Undecyleninsäure, Zinkpropionat).
Antineoplastisch:
Antibiotika und Analoge (z.B. Alacinomycine Atinomycin f₁, Athramycin, Aaserin, Beomycine, Cactinomycin, Carubicin, Carzinophilin, Chromomycine, Dactinomycin, Daunorubicin, 6-diazo-5-oxo-L-norleucin, Doxorubicin, Epirubicin, Idarubicin, Menogaril, Mitomycine, Mycophenolsäure, Nogalamycin, Olivomycine, Peplomycin, Pirarubicin, Plicamycin, Porfiromycin, Puromycin, Streptonigrin, Streptozocin, Tubercidin, Zinostatin, Zorubicin), Antimetaboliten (z.B. Folsäureanaloge (z.B. Denopterin, Edatrexat, Methotrexat, Piritrexim, Pteropterin, Tomudex^®, Trimetrexat), Purinanaloge (z.B. Cladribin, Fludarabin, 6-Mercaptopurin, Thiamiprin, Thioguanin), Pyrimidinanaloge (z.B. Ancitabin, Azacitidin, 6-Azauridin, Carmofur, Cytarabin, Doxifluridin, Emitefur, Enocitabin, Floxuridin, Fluorouracil, Gemcitabin, Tagafur).
Das steroide entzündungshemmende Mittel hat bevorzugt etwa 10 bis 90 Gewichtsprozent des Implantats. Bevorzugter hat das Mittel etwa 50 bis etwa 80 Gewichtsprozent des Implantats. In einer bevorzugten Ausführung umfasst das Mittel etwa 50 Gewichtsprozent des Implantats. In einer besonders bevorzugten Ausführung umfasst das Mittel etwa 70 Gewichtsprozent des Implantats.
Die Implantate sind bevorzugt monolithisch, d.h. sie haben das Glukokortikoid homogen durch die Polymermatrix verteilt. Die Auswahl der zu verwendende Polymerzusammensetzung variiert abhängig von der erwünschten Freisetzungskinetik, der Patiententoleranz, der Art der zu behandelnden Erkrankung und dergleichen. Die Eigenschaften der Polymere umfassen biologische Abbaubarkeit am Ort der Implantation, Kompatibilität mit dem interessierenden Mittel, einfache Verkapselung, Wasserlöslichkeit und dergleichen. Bevorzugt wird die Polymermatrix nicht vollständig abgebaut, bis die Arzneimittelfüllung freigesetzt ist. Das Polymer umfasst gewöhnlich mindestens etwa 10, üblicher mindestens etwa 20 Gewichtsprozent des Implantats.
Biologisch abbaubare Polymerzusammensetzungen, die verwendet werden können, können organische Ester oder Ether sein, die bei Abbau zu physiologisch annehmbaren Abbauprodukten, einschließlich der Monomere, führen. Anhydride, Amide, Orthoester oder dergleichen können allein oder in Kombination mit anderen Monomeren Verwendung finden. Die Polymere sind Kondensationspolymere. Die Polymere können vernetzt oder nicht vernetzt, meist nicht mehr als leicht vernetzt sein, im Allgemeinen weniger als 5%, meist weniger als 1%. Neben Kohlenstoff und Wasserstoff umfassen die Polymere überwiegend Sauerstoff und Stickstoff, insbesondere Sauerstoff. Der Sauerstoff kann als Oxy vorhanden sein. z.B. Hydroxy oder Ether, Carbonyl, z.B. Non-oxo-carbonyl, wie Carbonsäureester und dergleichen. Der Stickstoff kann als Amid, Cyano und Amino vorhanden sein. Es können die in Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug Delivery, in: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems, Band 1. CRC Press, Boca Raton, Fla. (1987), genannten biologisch abbaubaren Polymere verwendet werden.
Von besonderem Interesse sind Polymere von hydroxyaliphatischen Carbonsäuren, entweder Homo- oder Copolymere und Polysaccharide. In den interessierenden Polyestern sind Polymere von D-Milchsäure, L-Milchsäure, racemischer Milchsäure, Glycolsäure, Polycaprolacton und Kombination davon enthalten. Durch Verwenden des L-Laktats oder D-Laktats wird ein sich langsam biologisch abbauendes Polymer verwirklicht, während der Abbau mit dem Racemat wesentlich verbessert wird. Copolymere von Glykol- und Milchsäure sind von besonderem Interesse, wenn die Geschwindigkeit des biologischen Abbaus durch das Verhältnis von Glykol- zu Milchsäure gesteuert wird. Der Prozentsatz des Polymilchsäure-Polyglykolsäure(PLGA)-Copolymers kann bei 0–100%, bevorzugt bei etwa 15–85%, bevorzugter bei etwa 35–65% liegen. In einer besonders bevorzugten Ausführung wird ein 50/50 PLGA-Copolymer verwendet. Das am schnellsten abgebaute Copolymer weist in etwa gleiche Mengen an Glykol- und Milchsäure auf, wobei jedes Homopolymer gegenüber Abbau resistenter ist. Das Verhältnis von Glykolsäure zu Milchsäure beeinflusst auch die Brüchigkeit des Implantats, wobei ein biegsameres Implantat bei größeren Geometrien wünschenswert ist. Die Größe der Polymerpartikel liegt bevorzugt bei etwa 1–100 μm Durchmesser, bevorzugter bei etwa 5–50 μm Durchmesser, noch bevorzugter bei etwa 9–12 μm Durchmesser, noch bevorzugter bei etwa 10 μm Durchmesser.
Von den interessierenden Polysacchariden sind Calciumalginat und funktionalisierte Cellulosen, insbesondere Carboxymethylcelluloseester, dadurch gekennzeichnet, dass sie biologisch abbaubar sind, wasserlöslich sind, eine relative Molekülmasse von etwa 5 kD bis 500 kD etc haben.
Bei der Formulierung können andere Mittel für vielerlei Zwecke verwendet werden. Zum Beispiel können Puffersubstanzen und Konservierungsstoffe eingesetzt werden. Wasserlösliche Konservierungsstoffe, die verwendet werden können, umfassen Natriumbisulfit, Natriumbisulfat, Natriumthiosulfat, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Thimerosal, Phenylquecksilberacetat, Phenylquecksilbernitrat, Methylparaben, Polyvinylalkohol und Phenylethylalkohol. Diese Mittel können in individuellen Mengen von etwa 0,001 bis etwa 5 Gewichtsprozent und bevorzugt bei etwa 0,01 bis etwa 2% vorhanden sein. Geeignete wasserlösliche Puffersubstanzen, die eingesetzt werden können, sind Natriumcarbonat, Natriumborat, Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumbicarbonat, etc., wie von der FDA für die gewünschte Verabreichungsroute genehmigt. Diese Mittel können in Mengen vorhanden sein, die zum Erreichen eines pH des Systems zwischen 2 bis 9 und bevorzugt 4 bis 8 reichen. Somit kann die Puffersubstanz bis zu 5% auf der Grundlage von Gewicht zu Gewicht der Gesamtzusammensetzung ausmachen. Elektrolyte wie Natriumchlorid und Kaliumchlorid können ebenfalls in der Formulierung enthalten sein. Wenn die Puffersubstanz bzw. der Pufferverstärker hydrophil ist, kann dieser als Freisetzungsbeschleuniger dienen. Hydrophile Zusätze dienen zum Erhöhen der Freisetzungsgeschwindigkeiten durch schnellere Auflösung des die Arzneimittelpartikel umgebenden Materials, was die Fläche des freigelegten Arzneimittels vergrößert, wodurch die Geschwindigkeit der Arzneimittelbioerosion erhöht wird. Analog lösen sich eine hydrophobe Puffersubstanz bzw. Pufferverstärker langsamer auf, was das Freisetzen der Arzneimittelpartikel verlangsamt und dadurch die Geschwindigkeit der Arzneimittelbioerosion verlangsamt.
Die Anteile an Glukokortikoid, Polymer und anderen Modifikatoren können durch Formulieren mehrerer Implantate mit sich verändernden Anteilen empirisch ermittelt werden. Ein USP-genehmigtes Verfahren für einen Auflösungs- bzw. Freisetzungstest kann zum Messen der Freisetzungsgeschwindigkeit verwendet werden (USP 23; NF 18 (1995) Seiten 1790–1798). Unter Verwenden zum Beispiel des Verfahrens der unendlichen Senke wird eine gewichtete Probe der Arzneimittelzufuhrvorrichtung einem gemessenen Volumen einer Lösung zugegeben, die 0,9% NaCl in Wasser enthält, wobei das Lösungsvolumen solcher Art ist, dass die Arzneimittelkonzentration nach der Freisetzung bei weniger als 5% Sättigung liegt. Das Gemisch wird bei 37°C gehalten und langsam gerührt, um die Implantate in Suspension zu halten. Das Erscheinungsbild des aufgelösten Arzneimittels als Funktion von Zeit kann durch verschiedene Verfahren verfolgt werden, die im Gebiet bekannt sind, beispielsweise spektrophotometrisch, HPLC, Massenspektroskopie, etc., bis die Absorbanz konstant wird oder bis mehr als 90% des Arzneimittels freigesetzt sind.
Die Freisetzungskinetik der Arzneimittelzufuhrvorrichtungen der Erfindung hängt zum Teil von der Fläche der Vorrichtungen ab. Eine größere Fläche setzt mehr Polymer dem Glaskörper aus, was eine schnellere Erosion und Auflösung der von dem Polymer eingeschlossenen Arzneimittelpartikel bewirkt. Die Größe und Form des Implantats kann zum Steuern der Freisetzungsgeschwindigkeit, des Behandlungszeitraums und der Arzneimittelkonzentration am Ort der Implantation verwendet werden. Größere Implantate liefern eine proportional größere Dosis, aber abhängig von dem Verhältnis von Oberfläche zu Masse können sie eine langsamere Freisetzungsgeschwindigkeit haben. Die Implantate können Partikel, Platten, Pflaster, Auflagerungen, Folien, Scheiben, Fasern, Mikrokapseln und dergleichen sein und können von jeder Größe oder Form sein, die mit dem gewählten Einbringungsort kompatibel ist, solange die Implantate die erwünschte Freisetzungskinetik haben. Bevorzugt ist das einzusetzende Implantat als einzelner Partikel formuliert. Bevorzugt wandert das Implantat nach der Implantation nicht von dem Einbringungsort weg. Die Obergrenze für die Implantatgröße wird durch Faktoren wie die erwünschte Freisetzungskinetik, Tolerierung des Implantats, Größenbeschränkungen bei Einsetzen, einfache Handhabung etc. bestimmt. Die Glaskörperkammer kann verhältnismäßig große Implantate verschiedener Geometrien aufnehmen, die Längen von zum Beispiel 1 bis 3 mm, zum 1 bis 10 mm aufweisen. In einer bevorzugten Ausführung ist das Implantat ein zylindrisches Körnchen (z.B. Stab) mit Maßen von etwa 2 mm × 0,75 mm Durchmesser. Die Implantate sind auch bevorzugt mindestens etwas biegsam, um sowohl das Einbringen des Implantats in den Glaskörper als auch das Aufnehmen des Implantats zu erleichtern. Das Gesamtgewicht des Implantats liegt bevorzugt bei etwa 250–5.000 μg, bevorzugter bei etwa 500–1.000 μg. In einer Ausführung hat das Implantat etwa 500 μg. In einer besonders bevorzugten Ausführung hat das Implantat in etwa 1.000 μg. Bei nichtmenschlichen Individuen können die Maße und das Gesamtgewicht des Implantats/der Implantate abhängig von der Art des Individuums größer oder kleiner sein. Menschen können zum Beispiel ein Glaskörpervolumen von etwa 3,8 ml verglichen mit etwa 30 ml bei Pferden und etwa 60–100 ml bei Elefanten haben. Ein zur Verwendung bei einem Menschen bemessenes Implantat kann entsprechend für andere Tiere vergrößert oder verkleinert werden, zum Beispiel etwa um das 8fache größer bei einem Implantat für ein Pferd oder zum Beispiel um etwa das 26fache größer bei einem Implantat für einen Elefanten.
In einer bevorzugten Ausführung wird ein bioerodierbares Feststoffimplantat zum Behandeln eines entzündungsvermittelten Zustands des Auges an die Hand gegeben, das im Wesentlichen besteht aus: Dexamethason-Partikeln, die in einem Polymilchsäure-Polyglykolsäure(PLGA)-Copolymer eingeschlossen sind, wobei das Implantat etwa 50 Gewichtsprozent Dexamethason und etwa 30 Gewichtsprozent PLGA umfasst, wobei die Gesamtmasse des Implantats bei etwa 800–1.100 μg liegt und wobei das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens etwa 10% der Arzneimittelfüllung innerhalb einer Woche freisetzt. In einer bevorzugteren Ausführung liegt die Gesamtmasse des Implantats bei etwa 1.000 μg. In anderen Ausführungen setzt das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens etwa 15%, mindestens etwa 20%, mindestens etwa 25%, mindestens etwa 30%, mindestens etwa 35% der Arzneimittelfüllung innerhalb 1 Woche frei. In anderen Ausführungen setzt das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens etwa 15%, mindestens etwa 20%, mindestens etwa 30%, mindestens etwa 40%, mindestens etwa 50% der Arzneimittelfüllung binnen 2 Wochen frei.
Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Implantate
Es können verschiedene Verfahren zum Fertigen der Implantate verwendet werden. Brauchbare Verfahren umfassen Phasentrennungsverfahren, Grenzflächenverfahren, Extrusionsverfahren, Kompressionsverfahren, Gießverfahren, Spritzgussverfahren, Wärmepressverfahren und dergleichen.
Die Wahl des Verfahrens und die Handhabung der Verfahrensparameter, die zum Fertigen der Implantate eingesetzt werden, können die Freisetzungsgeschwindigkeiten des Arzneimittels beeinflussen. Raumtemperatur-Kompressionsverfahren führen zu einem Implantat mit diskreten Mikropartikeln von Arzneimittel und Polymer, die vermischt sind. Extrusionsverfahren führen zu Implantaten mit einer zunehmen homogeneren Dispersion des Arzneimittels im Polymer, wenn die Fertigungstemperatur angehoben wird. Bei Verwenden der Extrusionsverfahren werden das Polymer und das Arzneimittel so gewählt, dass sie bei den zur Herstellung erforderlichen Temperaturen stabil sind, meist bei mindestens etwa 85°C. Extrusionsverfahren verwenden Temperaturen von etwa 25°C bis etwa 150°C, bevorzugter etwa 65°C bis etwa 130°C. Im Allgemeinen ergeben Kompressionsverfahren Implantate mit schnelleren Freisetzungsraten als Extrusionsverfahren und höhere Temperaturen ergeben Implantate mit langsameren Freisetzungsgeschwindigkeiten.
In einer bevorzugten Ausführung werden Kompressionsverfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Implantate verwendet. Die Kompressionsverfahren verwenden bevorzugt Drücke von 50–150 psi, bevorzugter etwa 70–80 psi, noch bevorzugter etwa 76 psi und verwenden Temperaturen von etwa 0°C bis etwa 115°C, bevorzugter etwa 25°C. In einer anderen bevorzugten Ausführung werden Extrusionsverfahren verwendet. Durch Extrusionsverfahren erzeugte Implantate werden bevorzugt auf einen Temperaturbereich von etwa 60°C bis etwa 150°C zum Mischen von Arzneimittel/Polymer, bevorzugter etwa 130°C, für eine Dauer von etwa 0 bis 1 Stunde, 0 bis 30 Minuten, 5-15 Minuten, bevorzugt etwa 10 Minuten, bevorzugt etwa 0 bis 5 Minuten erhitzt. Die Implantate werden dann bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 60°C bis etwa 130°C, bevorzugter bei etwa 75°C, extrudiert.
Zubehörsätze für die Verabreichung der Implantate
Zubehörsätze zum Behandeln eines entzündungsvermittelten Zustands des Auges können: a) einen Behälter mit einem bioerodierbaren Implantat, welches Dexamethason und Polymilchsäure-Polyglykolsäure(PLGA)-Copolymer in einem Verhältnis von etwa 70/30 umfasst; und b) Anwendungshinweise enthalten.
Die Erfindung wird weiterhin durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele veranschaulicht.
Beispiele
Beispiel 1: Herstellung und in vitro Testen eines bioerodierbaren Dexamethason-Arzneimittelzufuhrsystems in das posteriore Segment (DEX PS DDS^®)
2.100 mg Dexamethason-Pulver (Upjohn) (Partikelgrößen unter 10 μg Durchmesser) wurden mit 900 mg 50/50 Polymilchsäure-Polyglykolsäure-(PLGA) (Partikelgrößen etwa 9–12 μg Durchmesser) bei Umgebungstemperatur gemischt. Ein kleiner Teflon^®-Schlauch wurde mit 900–1100 μg des obigen Gemisches gefüllt und direkt auf den Hohlraum der Hohlform gesetzt. Das Pulver wurde mit einem Edelstahldraht aus dem Schlauch in den Hohlraum der Hohlform gedrückt und der Schlauch und Draht wurden aus der Hohlform entfernt. Das Pulver wurde unter Verwendung einer Tablettenpresse (etwa 76 psi) gepresst, mit dem Ausstoßschalter ausgestoßen und mit einer Pinzette entfernt. Das sich ergebende Körnchen war etwa 2 mm × 0,75 mm groß.
Die Freisetzung von Dexamethason aus dem DEX PS DDS^® System wurde gemessen. Ein DDS wurde in ein mit Rezeptormedium (0,9% NaCl in Wasser) gefülltes Glasfläschen gegeben. Um die Bedingungen einer „unendlichen Senke" zu ermöglichen wurde das Rezeptormediumvolumen so gewählt, dass die Konzentration nie 5% der Sättigung überstieg. Zum Minimieren sekundärer Transportphänomene, z.B. Konzentrationspolarisation in der stagnierenden Grenzschicht, wurde das Glasfläschen in ein Schüttelwasserbad bei 37°C gegeben. Bei festgelegten Zeitpunkten wurden aus dem Fläschen Proben für die HPLC-Analyse genommen.
Das HPLC-Verfahren war wie in USP 23(1995), Seiten 1791–1798 beschrieben. Die Konzentrationswerte wurden wie in Tabelle 1 gezeigt zum Berechnen der kumulativen Freisetzungsdaten verwendet. Tabelle 1. DEX PS DDS^® in vitro Freisetzung

Tag % der Gesamtfreisetzung

1 10,1

2 16,4

7 39,4

14 55,5

21 69,3

28 80,7

35 88,1
Tabelle 1 zeigt eine nahezu lineare in vitro Freisetzung von Dexamethason über einem Zeitraum von einem Monat.
Beispiel 2: in vivo Testen von DEX PS DDS^® in Kaninchen
Es wurde ein DEX PS DDS^® pro Auge mit Pinzette in den Glaskörper von vier Kaninchen implantiert. Die in vivo Konzentrationen an Dexamethason in jedem der vier Augen wurden durch Glaskörperprobeentnahme überwacht. Am Tag 2 lagen zum Beispiel die gemessenen Konzentrationen bei 0,03 μg/ml, 0,1 μg/ml, 0,33 μg/ml und 0,19 μg/ml. Die Konzentrationen in jedem der vier Augen wurden an den Tagen 2, 7, 21, 28 und 35 gemessen; die Durchschnittsergebnisse werden in Tabelle 2 zusammengefasst. Das Volumen von Kaninchenaugen liegt bei etwa 60–70% des von menschlichen Augen. Tabelle 2. In vivo Konzentrationen von Dexamethason (DDS mit Pinzette platziert)

Tag μg/ml

2 0,16 ± 0,13

7 0,15 ± 0,16

21 0,08 ± 0,07

28 0,005 ± 0,01

35 0,037 ± 0,03
Das gleiche DDS wurde in vivo bei Kaninchen getestet, wobei das DDS mit einem Trokar bis auf eine Tiefe von etwa 5–10 mm in den Glaskörper platziert wurde. Die Dexamethason-Werte in dem Glaskörper werden in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3. In vivo Konzentrationen von Dexamethason (DDS mit Trokar platziert)

* aufgrund unzureichender Probe nicht ermittelbar

Die Daten zeigen, dass das DEX PS DDS^® Dexamethason an den Glaskörper in Konzentrationen über 0,01 μg/ml über einen längeren Zeitraum freisetzt. Weiterhin zeigen die Daten, dass die Platzierung der Vorrichtung mit Trokar zu viel höheren Arzneifreisetzungswerten als bei Platzierung mit Pinzette führt, sehr wahrscheinlich aufgrund der Platzierung der Vorrichtung tiefer im Glaskörper. Die Daten bei zwei, vier, sechs und 24 Stunden von Tabelle 3 zeigen eine anfängliche Spitze der Arzneimittelfreisetzung.
Beispiel 3: Behandlung schwerer Uveitis bei menschlichen Patienten mit DEX PS DDS^®
Drei Augen von zwei Patienten (Alter 5 und 55 Jahre) mit schwerer progressiver Uveitis wurden mit dem DEX PS DDS^® behandelt. Die Verwendung des DEX PS DDS^® bei Notfallsituationen und bei so genanntem Compassionate Use (=die Anwendung eines möglicherweise wirksamen, jedoch noch nicht zugelassenen Arzneimittels im Einzelfall bei Patienten bei schwerwiegenden nicht oder nicht mehr anderweitig therapierbaren Erkrankungen im Rahmen der ärztlichen Behandlungspflicht und Therapiefreiheit) wurde unter einer investigativen Arzneimittelneuanmeldung (IND) beim FDA der USA durchgeführt. Eine schriftliche Einverständniserklärung wurde von den teilnehmenden Patienten erhalten.
Die Probanden dieser Untersuchung unterzogen sich einer Pars-plana-Vitrektomie. Unmittelbar nach der Vitrektomie wurde das DEX PS DDS® durch die Pars plana in den Glaskörperhohlraum eingebracht. Das DDS-Körnchen schien an dem Ort zu bleiben, an dem es platziert wurde, und setzte das Arzneimittel über mindestens etwa 4–5 Wochen frei.
Patient Nr. 1 war eine 55 Jahre alte Frau, die sich erstmals 1990 mit optischer Neuritis vorstellte. Diese Patientin entwickelte anschließend sekundär zu entzündlicher Polyarthritis eine wiederkehrende posteriore Uveitis. Die Reaktion auf die systemische und periokulare Steroidbehandlung war intermittierend. Methotrexat und Cyclosporin erwiesen sich als wirksam; diese Arzneimittel erzeugten aber schwerwiegende Nebenwirkungen. Methotrexat bewirkte erhöhte Leberenzyme und Pankreatitis. Die Patientin entwickelte pustuläre Dermatitis bei Cyclosporin-Behandlung. Anschließend wurde Cytoxan verwendet, sowohl intravenös als auch oral, mit zufrieden stellenden anfänglichen Ergebnissen. Später wurde die entzündliche Polyarthritis mit Gold-Injektionen gesteuert. Die Diabetes Typ 1 der Patientin war gut kontrolliert und die Pankreatitis überwunden.
Die Patientin wurde im September 1998 zur weiteren Beurteilung und Behandlung der Uveitis aufgrund progressiven Sehverlusts und fehlendem Ansprechen auf herkömmliche Medikamente an uns verwiesen. Einige Jahre früher war an ihrem linken Auge zur Behandlung von Uveitis eine Vitrektomie durchgeführt worden. Die Sehschärfe in beiden Augen war das Zählen von Fingern. Der Augeninnendruck war in beiden Augen 20 mm Hg. Eine Spaltlampenuntersuchung der rechten Vorderkammer zeigte Tyndall-Phänomen und 1–5 Zellen. Eine Prüfung der linken Vorderkammer zeigte kein Tyndall-Phänomen und 8–9 Zellen. Im rechten Auge war ein milder nuklear sklerotischer Katarakt vorhanden und im linken Auge wurde ein mäßiger festgestellt. In dem anterioren Glaskörper des rechten Auges waren 50–100 feine Zellen vorhanden. Im linken vorderen Glaskörper waren 6–7 Zellen vorhanden.
Bei Opthalmoskopie des rechten Auges war der Glaskörper milchig, und es wurde schlechtes Sehen erzielt. Eine peripapilläre Narbe und zahlreiche histoplasmoseartige Netzhautnarben waren 360° von dem hinteren Pol hinaus zur Peripherie sichtbar. Im linken Auge war der Glaskörper nicht so milchig und das Aussehen der Retina war sehr ähnlich wie bei dem rechten Auge. Das rechte Auge wurde aufgrund seines akuteren Betroffenseins und der stärkeren entzündlichen Reaktion zur ersten Behandlung ausgewählt.
Im Oktober 1998 wurde eine Pars-plana-Vitrektomie nach dem Standardsystem mit drei Zugängen ausgeführt und das DEX PS DDS® wurde durch die Pars plana eingeführt. Am Ende der Operation erhielt der Patient eine periokulare Celeston-Suspension 1 cc (β-Methonnatriumphosphat/β-Methazonacetat, Scherng-Plough) und periokulares Gentamicin 0,1 cc (Abbott Laboratories). Es wurden topische Medikamente bestehend aus Tobradex^® (Tobramycin/Dexamethason, Alcon Labs) und Cyclogyl^® 1%ige Tropfen (Cyclopentolat HCl, Alcon Labs) q.i.d. verschrieben. 360° von dem hinteren Pol zur Peripherie gab es eine peripapilläre Narbe und zahlreiche vernarbte histoplasmoseartige Narben. Ferner gab es mehrere kleine Netzhautblutungen, die mit diabetischer Retinopathie einhergehen zu schienen. Es war keine aktive entzündliche Retinitis oder Choroiditis sichtbar. Bei 6-Uhr in der mittleren Peripherie war ein schwacher Betrag epiretinaler Gliose vorhanden. Es gab keinen Hinweis auf schneewehenartige oder schneeballartige Opazitäten.
Das erste (rechte) Auge von Patientin Nr. 1 besserte sich am ersten Tag postoperativ vom Zählen der Finger auf 20/200. Bestes Sehvermögen lag nach sechs Monaten bei 20/40. Die Sehschärfe nach einem Jahr betrug 20/50 und beim letzten Termin (16 Monate) lag das Sehvermögen bei 20/60 (Tabelle 3). Tabelle 4. Patientin 1: Sehschärfe des rechten Auges
Postoperativ schwankte das Vorderkammer-Flare zwischen 0 und Spuren und die Zellen zwischen 1 und 6. Glaskörperzellen schwankten zwischen 0 und 20.
Bei Ophthalmoskopie erwiesen sich Glaskörper und Retina als vollständig ruhig. Das DEX PS DDS^®-Implantat wurde bei etwa fünf Wochen resobiert. Die Netzhautblutungen verschwanden. Es gab keine detektierbare Zunahme des Katarakts der Patientin. Die Fluoreszinangiographie zeigte keinen Hinweis auf Makulaödem. Die aktuellen Augenmedikationen bestanden aus Acular^®-Tropfen q.i.d. (Ketorolac-Promethaimin 0,5%, Allergan).
Nachdem ermittelt wurde, dass im rechten Auge vorteilhafte Ergebnisse erzielt wurden, erhielt die Patienten im April 1999 die gleiche Behandlung für das linke Auge. Das linke Auge stellte sich mit Ausnahme eines signifikanteren Katarakts und der chronischeren Natur der Uveitis sehr ähnlich wie das rechte Auge dar. Zu bemerken ist, dass vor 3 Jahren eine Pars-plana-Vitrektomie an diesem Auge wegen dieses Zustands vorgenommen worden war.
Das zweite (linke) Auge der Patientin Nr. 1 besserte sich anfänglich auf eine Sehschärfe von 20/400 (3 Monate postoperativ), kehrte aber später zum Zählen von Fingern zurück (7,5 Monate). Diese Abnahme der Sehschärfe schien sekundär zum Fortschreiten des Katarakts zu sein. Postoperativ (ersten 10 Monate) schwankte bei Spaltlampenuntersuchung das Vorderkammer-Flare von 0 bis mäßig und die Zellen schwankten von 0 bis > 30. Das Glaskörper-Flare schwankte von 0 bis stark und die Glaskörperzellen schwankten von 0 bis > 250. Beim letzten Termin (11 Monate) gab es kein Vorderkammer-Flare bzw. Zellen und aufgrund von Katarakt wurde kein Glaskörperdetail beobachtet. Beim vorherigen Besuch (10 Monate) wurden kein Glaskörper-Flare bzw. Zellen detektiert. Die Sehschärfe lag nach 11 Monaten bei Fingerzählen. Die derzeitigen Augenmedikationen bestehen aus Acular^® Tropfen q.i.d.
Patient Nr. 2 ist 5 Jahre alt und männlich, mit einer 8-monatigen Geschichte bilateraler Pars planitis. Das rechte Auge war mild und stabil, das linke Auge war aber progressiv und schwerwiegend, mit nur transienter Reaktion auf topische und Subtenon-Steroide. Dies war eine ideopathische Uveitis. Der Patient entwickelte Komplikationen im linken Auge, einschließlich auf 20/200 vermindertes Sehvermögen, einen posterioren subkapsularen Katarakt, Bandkeratopathie und Glaukom mit Augeninnendrücken in den niedrigen 30ern. In der Vorderkammer gab es schwaches Flare und 20 Zellen.
Der anteriore Glaskörper war sehr ausgeprägt und die Zellen waren zum Zählen zu zahlreich. Bei Ophthalmoskopie zeigten sich beim Patienten schneeballartige Glaskörperopazitäten, Schneeverwehung und periphere Retinoschisis bzw. eine schwache Netzhautablösung. Mehrere Uveitis-Konsultationen boten systemische Steroide, systemische Antimetaboliten und Pars-plana-Vitrektomie als Behandlungsmöglichkeiten. Aufgrund des jungen Alters des Patienten und möglicher Nebenwirkungen der systemischen Behandlungen wurde beschlossen, eine Pars-plana-Vitrektomie auszuführen. Die Operation wurde im September 1999 ohne Zwischenfalls ausgeführt. Die Behandlung bestand aus einer Pars-plana-Vitrektomie, Einbringen von DEX PS DDS® und transkonjunktivaler Cryopexie.
Patient Nr. 2 hatte einen Tag nach der Operation eine Sehschärfe von 20/400 und das beste Sehvermögen lag bei 20/70 (Tabelle 4). Tabelle 5. Patient 2: Sehschärfe linkes Auge
Bei 5 Monaten nahm die Sehschärfe sekundär zu einem Fortschreiten des posterioren subkapsularen Katarakts auf 20/100 ab. Bei Spaltlampenuntersuchung schwankte das Vorderkammer-Flare zwischen 0 bis schwach und die Zellen schwankten von 0 bis 4. Das Glaskörper-Flare betrug 0 und die Glaskörperzellen schwankten von 0 bis 10. Bei Ophthalmoskopie war ein geringer Betrag restlicher Schneebälle und Schneeverwehung erkennbar. Die periphere Netzhautablösung/Schisis heilte gut und war flach. Das Auge reagierte mit Ausnahme des Augeninnendrucks sehr gut. Die Drücke lagen in dem unmittelbar postoperativen Zeitraum im Zehnerbereich bis in den Zwanzigerbereich und nach zwei Monaten ging der Druck nach oben auf 44 mm Hg. Es wurde eine Glaukom-Konsultation eingeholt und festgestellt, dass die Augeninnendruckzunahme auf die postoperativ verwendeten topischen Antibiotika/Steroid-Kombinationstropfen zurückzuführen war. Die Medikation wurde eingestellt und dem Patienten wurden topische Antiglaukommedikamente verschrieben. Die letzte postoperative Druckmessung (6 Monate) betrug 13 mm Hg. Es gibt keinen Hinweis auf Schädigung des Nervus opticus. Die derzeitigen Medikationen bestehen aus Timoptic^® 0,25% (Timololmalet, Falcon Pharmaceuticals), Acular^® und Vexol^® 1% (Rimexolon, Alcon Labs), alle b.i.d.
Die Ergebnisse dieser beiden Patienten legen nahe, dass DEX PS DDS® bei der Behandlung schwerer Uveitis sehr wirksam sein kann. Es scheint, dass DEX PS DDS^® gut vertragen wird und dass das einmonatige Arzneimittelzufuhrsystem bei der Behandlung dieser chronischen Uveitis-Patienten über einen viel längeren Zeitraum wirksam sein kann.
Beispiel 4: Behandlung schwerer und hartnäckiger Uveitis bei menschlichen Patienten mit DEX PS DDS^®
Vier Augen von 4 Patienten, bei denen die Behandlung schwerer Uveitis fehlgeschlagen war, wurden mit DEX PS DDS^® behandelt. Die Probanden dieser Untersuchung wurden einer standardmäßigen Pars-plana-Vitrektomie mit drei Zugängen unterzogen. Unmittelbar nach der Vitrektomie wurde das DEX PS DDS^® durch die Pars plana in den Glaskörperhohlraum eingebracht. Das DDS-Körnchen schien an der Stelle zu bleiben, an der es platziert wurde, und setzte das Arzneimittel etwa 1 Monat lang frei.
Drei Patienten hatten einen einmaligen Eingriff mit dem Einbringen von DEX PS DDS^® und ein Patient hatte ein zweites Einbringen von DEX PS DDS^®, als eine Operation aufgrund von Komplikationen der Erkrankung erforderlich wurde. Alle Patienten zeigten eine bemerkenswerte Reaktion auf die Medikation und das Sehvermögen aller Patienten besserte sich. Das anfängliche Sehvermögen lag nur bei Fingerzählen und die Besserung reichte bis zu 20/30. Bei Nachuntersuchung bei 2–22 Monaten sprachen alle Patienten positiv an und es gab keine neuen Rückfälle. Der Patient, der 2 Implantationen hatte, zeigt eine vollständige Regression der Erkrankung.
Beispiel 5: Verwendung von DEX PS DDS^® bei der Behandlung wiederkehrender Netzhautablösung
Es wurde die Wirkung von DEX PS DDS^® als Hilfsmittel bei der Behandlung wiederkehrender Netzhautablösungen in Verbindung mit PVR beurteilt. Sechs Augen von sechs Patienten mit 2–4 vorhergehenden Retina-Eingriffen, die aufgrund PVR einen Rückfall hatten, wurden mit DEX PS DDS^® behandelt, das nach einer standardmäßigen Pars-plana-Vitrektomie mit drei Zugängen in den Glaskörperhohlraum mit Membranablösen, Endolaser und Luft-Fluid-Gas- oder Siliconölaustausch mit oder ohne einen Sklerabuckel eingebracht wurde.
Vier Patienten hatten einen chirurgischen Eingriff mit Neuanbringen mit einer Operation. Zwei Patienten hatten einen zweiten Eingriff aufgrund einer anfänglich unvollständigen Entfernung des bestehenden PVR. Bei dem zweiten Eingriff blieb die Retina eines Patienten haften. Der zweite Patient entwickelte eine wiederkehrende PVR und erneutes Ablösen und wird sich einer weiteren Operation unterziehen. Bei Nachuntersuchung nach 3–13 Monaten waren fünf Retinas fest, ohne neue PVR.
Das DEX PS DDS^® schien bei der Behandlung von Netzhautablösungen in Verbindung mit PVR sehr wirksam.
Beispiel 6: Herstellung und in vitro Tests eines 50/50 Dexamethason/PLGA-Arzneimittelzufuhrsystems für das posteriore Segment
Es wurden 2,5 g PLGA (Partikelgrößen etwa 9–12 μm Durchmesser) in ein Mischgefäß gegeben. Das Gefäß wurde 10 Minuten lang in den Ofen (130°C) gegeben. Dem Gefäß wurden 2,5 g Dexamethason (Partikelgrößen unter etwa 10 μm Durchmesser) zugegeben und das Gefäß wurde 10 Minuten lang zurück in den Ofen gegeben. Das PLGA/Dexamethason-Gemisch wurde gut gemischt, die Mischung in ein Spritzgehäuse gegeben und es wurden Filamente mit einem Durchmesser von 650–790 μm extrudiert. Die sich ergebenden Filamente wurden auf Längen von etwa 0,94 und 1,87 mm für die Formulierungen zu 500 μm bzw. 1.000 μm zugeschnitten.
Es wurde die Freisetzung von Dexamethason aus den 50/50-Dexamethason/PLGA-DDS-Formulierungen gemessen. Ein DDS wurde in ein mit Rezeptermedium (0,9% NaCl in Wasser) gefülltes Glasfläschen gegeben. Um die Bedingungen einer „unendlichen Senke" zu ermöglichen, wurde das Rezeptormediumvolumen so gewählt, dass die Konzentration nie 5% der Sättigung überstieg. Zum Minimieren sekundärer Transportphänomene, z.B. Konzentrationspolarisation in der stagnierenden Grenzschicht, wurde das Glasfläschen in ein Schüttelwasserbad bei 37°C gegeben. Bei festgelegten Zeitpunkten wurden aus dem Fläschen Proben für HPLC-Analyse genommen. Das HPLC-Verfahren war wie in USP 23(1995), Seiten 1791–1798 beschrieben. Die Konzentrationswerte wurden wie in Tabelle 6 gezeigt zum Berechnen der kumulativen Freisetzungsdaten verwendet. Tabelle 6. 50% Dex-PS in vitro Freisetzung (0,5 mg Formulierung)
Tabelle 7. 50% Dex-PS DDS in vitro Freisetzung (1 mg Formulierung)
Beispiel 7: in vivo Testen von 50/50-Dexamethason/PLGA 1 mg Formulierungen in Kaninchen
Es wurde eine 50/50-Dexamethason/PLGA 1 mg Formulierung DDS pro Auge mit Hilfe eines Trokars in den Glaskörper von 6 Kaninchen implantiert. Das DDS wurde in den Trokar gefüllt, es wurde ein Loch durch die Sklera gestoßen, der Trokar wurde durch das Loch eingeführt und der Trokarstößel niedergedrückt, um das DDS in den Glaskörper einzuführen. Die in vivo Konzentrationen an Dexamethason wurden wie in Tabelle 8 gezeigt überwacht. Tabelle 8: in vivo Glaskörperkonzentrationen von Dexamethason

*hoher Wert war auf chirurgischen Artefakt zurückzuführen

Die Daten zeigen, dass das 50/50-Dexamethason/PLGA-DDS Dexamethason an den Glaskörper in Konzentrationen über 0,01 μg/ml über einen längeren Zeitraum freisetzt. Die Daten bei zwei, vier, sechs und 24 Stunden von Tabelle 8 zeigen eine anfängliche Spitze der Arzneimittelfreisetzung aufgrund des Arzneimittels, das von dem Zufuhrsystem entkapselt ist.
Das 100–120 μg 50/50 PLGA/Dexamethason-Implantat, das in U.S. Patent Nr. 5 869 079 offenbart wird, zeigt ähnliche in vitro Freisetzungskinetik wie das hierin offenbarte 50/50-PLGA/Dexamethason-Implantat zu 500 und 1000 μg. Das zuvor offenbarte Implantat würde aber nicht die Arzneimittelkonzentrationen im Glaskörper bei den hierin beschriebenen Werten liefern.
Abwandlungen der oben beschriebenen Arten zum Ausführen der Erfindung, die für den Fachmann auf dem Gebiet der Chirurgie, Pharmazeutik oder dergleichen nahe liegen, sollen in den Schutzumfang der folgenden Ansprüche fallen.

Claims

Bioerodierbares Feststoffimplantat zur Behandlung eines entzündungsvermittelten Zustands des menschlichen Auges, das im Wesentlichen aus einem in einem bioerodierbaren Polyesterpolymer dispergierten steroiden entzündungshemmenden Mittel ohne zugesetzten Freisetzungsmodifikator besteht, wobei das steroide entzündungshemmende Mittel 50 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent des Implantats ausmacht und die Gesamtmasse des Implantats 800–1.100 μg beträgt, wobei das Implantat für das Unterbringen in dem Glaskörper des Auges ausgelegt ist, wobei das Implantat dem Glasköper das Mittel direkt in einer Menge zuführen kann, die zum Erreichen einer mindestens 0,05 μg/ml Dexamethason entsprechenden in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 48 Stunden und zum Aufrechterhalten einer mindestens 0,03 μg/ml Dexamethason entsprechenden in vivo Konzentration über mindestens drei Wochen ausreicht, und wobei das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens 10% der Arzneimittelfüllung innerhalb einer Woche freisetzt.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das steroide entzündungshemmende Mittel eines oder mehrere von Cortison, Dexamethason, Hydrocortison, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison und Triamcinolon ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das steroide entzündungshemmende Mittel Dexamethason ist.
Implantat nach Anspruch 1, welches so ausgelegt ist, dass es dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge zuführt, um eine mindestens 0,1 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 48 Stunden zu erreichen und um eine mindestens 0,03 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.
Implantat nach Anspruch 1, welches so ausgelegt ist, dass es dem Glaskörper das Mittel in einer ausreichenden Menge zuführt, um eine mindestens 0,5 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 48 Stunden zu erreichen und eine mindestens 0,05 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.
Implantat nach Anspruch 1, welches so ausgelegt ist, dass es die in vivo Glaskörperkonzentration mindestens vier Wochen lang aufrechterhält.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das steroide entzündungshemmende Mittel etwa 70 Gewichtsprozent des Implantats umfasst.
Implantat nach Anspruch 1 oder 7, dadurch gekennzeichnet, dass das bioerodierbare Polymer Polylactidsäure-Polyglykolsäure(PLGA)-Copolymer ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der zu behandelnde entzündungsvermittelte Zustand des Auges aus der Gruppe bestehend aus Uveitis, Makulaödem, akuter Makuladegeneration, Netzhautablösung, Augentumoren, Pilzinfektionen, Virusinfektionen, multifokaler Choroiditis, diabetische Uveitis, proliferativer Vitreoretinopathie (PVR), sympathischer Ophthalmie, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom (VKH), Histoplasmose und uvealer Diffusion gewählt wird.
Implantat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zu behandelnde entzündungsvermittelte Zustand des Auges Uveitis ist.
Implantat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zu behandelnde entzündungsvermittelte Zustand des Auges proliferative Vitreoretinopathie (PVR) ist.
Implantat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der zu behandelnde entzündungsvermittelte Zustand des Auges Makuladegeneration ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das steroide entzündungshemmende Mittel Flucinolonacetonid ist.
Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das steroide entzündungshemmende Mittel Dexamethason ist und das Polymer Polylactidsäure-Polyglykolsäure(PLGA)-Polymer ist.
Bioerodierbares Feststoffimplantat nach Anspruch 1 zur Behandlung eines entzündungsvermittelten Zustands des menschlichen Auges, wobei das Implantat im Wesentlichen aus Folgendem besteht: in einer Polylactidsäure-Polyglykolsäure(PLGA)-Copolymermatrix homogen dispergiertes Dexamethason ohne zugesetzten Freisetzungsmodifikator, wobei das Dexamethason 50 Gewichtsprozent bis 80 Gewichtsprozent des Implantats ausmacht und die Gesamtmasse des Implantats 800–1.100 μg beträgt und wobei das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens 15% des Dexamethasons innerhalb von zwei Wochen freisetzt.
Bioerodierbares Feststoffimplantat nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens 20% des Dexamethasons innerhalb von zwei Wochen freisetzt.
Bioerodierbares Feststoffimplantat nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat bei Messung unter Bedingungen einer unendlichen Senke in vitro mindestens 40% des Dexamethasons innerhalb von zwei Wochen freisetzt.
Implantat nach Anspruch 1 zur Behandlung eines entzündungsvermittelten Zustands des Auges bei einem Menschen, welches Folgendes umfasst: einen zur Unterbringung im Glaskörper des Auges ausgelegten bioerodierbaren Feststoffkörper, wobei der Körper eine homogene Dispersion eines steroiden entzündungshemmenden Mittels in einem bioerodierbaren Polyesterpolymer ohne zugesetzten Freisetzungsmodifikator umfasst, und wobei das Implantat dem Glasköper das Mittel direkt bei ausreichender Geschwindigkeit und Dauer zuführt, um eine mindestens 0,2 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration innerhalb von 6 Stunden zu erreichen und eine mindestens 0,01 μg/ml Dexamethason entsprechende in vivo Glaskörperkonzentration über mindestens drei Wochen aufrechtzuerhalten.