ES2271049T3 - Metodos para tratar afecciones oculares medidas por inflamacion. - Google Patents
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Abstract
Un implante bioerosionable sólido para tratar una afección mediada por inflamación del ojo humano, compuesto esencialmente por un agente anti- inflamatorio esteroideo homogéneamente dispersado en un polímero de poliéster bioerosionable sin un modulador de la liberación añadido, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo compone entre el 50% en peso y el 80% en peso del implante y la masa total del implante es 800-1100 mug, estando estructurado el implante para colocarse en el vítreo del ojo, siendo capaz dicho implante de suministrar el agente directamente al vítreo en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración en el vítreo in vivo equivalente a al menos 0,05 mug/ml de dexametasona en 48 horas y para mantener una concentración in vivo equivalente a al menos 0,03 mug/ml de dexametasona durante al menos tres semanas y en el que el implante libera al menos el 10% de la carga de fármaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de inmersión indefinida in vitro.
Description
Métodos para tratar afecciones oculares mediadas
por inflamación.
La invención se refiere a un implante
bioerosionable para tratar afecciones oculares mediadas por
inflamación comprendiendo el implante un agente
anti-inflamatorio esteroideo y un polímero
bioerosionable, y estando estructurado para colocarse en el vítreo
del ojo. Específicamente, el implante puede usarse en la protección
y tratamiento de tejidos dañados por o susceptibles al daño por
afecciones mediadas por inflamación tales como uveítis,
proporcionando niveles terapéuticos de un agente
anti-inflamatorio al vítreo del ojo.
Los glucocorticoides son una parte importante
del tratamiento en uveítis anterior, intermedia, posterior y
panuveítis graves. Un problema principal con la presente terapia de
fármacos es la incapacidad de conseguir una concentración de fármaco
intraocular adecuada. En particular la uveítis es bien conocida por
su larga duración debido en parte a las dificultades asociadas con
la mala penetración intraocular de las medicaciones tópicas en el
segmento posterior (Bloch-Michel E. (1992)
"Opening address: intermediate uveitis", En Intermediates
Uveitis, Dev Ophthamol. W.R.F. Böke et al. eds., Basel:
Karger, 23:1-2; Pinar, V. Intermediate
uveitis. Massachusetts Eye & Ear Infirmary Immunology
Service en <http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.html>
(visitada en 1998); Rao, N.A. et al. (1997). "Intraocular
inflammation and uveitis" En Basic and Clinical Science
Course. Section 9 (1997-1998) San Francisco:
American Academy of Opthalmology, pág. 57-80,
102-103, 152-156; Boke, W. (1992)
"Clinicai picture of intermediate uveitis", En Intermediate
Uveitis, Dev Ophthalmol. W.R.F. Böke et al. eds., Basel:
Karger, 23:20-7; Cheng C-K et
al. (1995) "Intravitreal sustained-release
dexamethasone device in the treatment of experimental uveitis",
Invest Ophthalmol Vis Sci. 36:442-53). La
administración sistémica de glucocorticoides puede requerir la
exposición prolongada de altas concentraciones en plasma
(administración de 1 mg/kg/día durante 2-3 semanas)
de modo que puedan conseguirse niveles terapéuticos en el ojo
(Pinar, V. "Intermediate uveitis", Massachusetts Eye & Ear
Infirmary Immunology Service en <
http://www.immunology.meei.harvard.edu/imed.html> (visitada en
1998). Estos altos niveles de fármacos en plasma a menudo conducen a
efectos secundarios sistémicos tales como hipertensión,
hiperglucemia, susceptibilidad aumentada a infección, ulceras
pépticas, psicosis, y otras complicaciones (Cheng
C-K et al. (1995) "Intravitreal
sustained-release dexamethasone device in the
treatment of experimental uveitis" Invest Ophthalmol Vis
Sci. 36:442-53; Schwartz B. (1996). "The
response of ocular pressure to corticosteroids", Ophthalmol
Clin North Am 6:929-89; Skalka, H.W. et
al. (1980). "Effect of corticosteroids on cataract
formation", Arch Ophthalmol 98:1773-7;
Renfro, L. et al. (1992). "Ocular effects of topical and
systemic steroids", Dermatologic Clinics
10:505-12). Además, el suministro global de fármacos
al ojo puede ser malo debido a la corta vida media en plasma del
fármaco que limita la exposición en los tejidos intraoculares. El
modo más eficaz para suministrar fármaco al segmento posterior es
colocarlo directamente en el vítreo (Maurice, D.M. (1983).
"Micropharmaceutics of the eye", Ocular Inflammation
Ther 1:97-102; Lee, V.H.L. et al. (1989).
"Drug delivery to the posterior segment" Capítulo 25 En
Retina. T.E. Ogden and A.P. Schachat eds., St. Louis: CV
Mosby, Vol 1, pág. 483-98; Olsen T.W. et al.
(1995). "Human scleral permeability: effects of age, cryotherapy,
transscleral diode laser, and surgical thinning", Invest
Ophthalmol Vis Sci 36:1893-1903). Las
inyecciones intravitreales han mostrado resultados prometedores, sin
embargo, debido a la vida media corta intraocular de los
glucocorticoides (aproximadamente 3 horas), las inyecciones
intravitreales deben repetirse para mantener los niveles del fármaco
que aumenta el potencial de efectos secundarios tales como
desprendimiento de la retina endoftalmitis, y cataratas (Maurice,
D.M. (1983). "Micropharmaceutics of the eye", Ocular
Inflammation Ther 1:97-102; Olsen T.W. et
al. (1995). "Human scleral permeability: effects of age,
cryotherapy, transscleral diode laser, and surgical thinning",
Invest Ophthalmol Vis Sci 36:1893-1903; Kwak,
H.W. and D'Amico, D.J. (1992). "Evaluation of the retinal toxicity
an pharmacokinetics of dexamethasone after intravitreal
injection", Arch Ophthalmol 110:259-66).
El tratamiento con glucocorticoides tópicos, sistémicos, y
perioculares debe controlarse cercanamente debido a la toxicidad y a
los efectos secundarios de larga duración asociados con las secuelas
a una exposición crónica sistemática del fármaco (Rao, N.A. et
al. "Intraocular inflammation and uveitis" En Basic and
Clinical Science Course. Section 9 (1997-1998)
San Francisco: American Academy of Opthalmology, pág.
57-80, 102-103,
152-156;Schwartz, B. (1996). "The response of
ocular pressure to corticosteroids", Ophthalmol Clin North
Am 6:929-89;Skalka, H.W. and Pichal, J.T.
(1980). "Effect of corticosteroids on cataract formation",
Arch Ophthalmol 98:1773-7; Renfro, L and
Snow, J.S. (1992). "Ocular effects of topical and systemic
steroids", Dermatologic Clinics 10:505-12;
Bodor, N. et al. (1992). "A comparison of intraocular
pressure elevating activity of loteprednol etabonate and
dexamethasone in rabbits", Current Eye Research
11:525-30).
La patente de Estados Unidos Nº 5.501.856
describe preparaciones farmacéuticas de liberación controlada para
implantes intraoculares a aplicar en el interior del ojo después de
una operación quirúrgica para trastornos en la retina/cuerpo vítreo
o para glaucoma.
La patente de Estados Unidos Nº 5.869.079
describe combinaciones de entidades hidrófilas e hidrófobas en un
implante de liberación sostenida biodegradable, y describe un
implante de copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico
(PLGA) que comprende dexametasona. Como se muestra por el ensayo
in vitro de la cinética de liberación del fármaco, el
implante de 100-120 \mug de PLGA/dexametasona
50/50 descrito no mostró una liberación de fármaco apreciable hasta
el comienzo de la cuarta semana.
La patente de Estados Unidos Nº 5.824.072
describe implantes para la introducción en un espacio supracoroidal
o una región avascular del ojo, y describe un implante de
metilcelulosa que comprende dexametasona.
Las patentes de Estados Unidos Nº 4.997.652 y
5.164.188 describen implantes oculares biodegradables que comprenden
fármacos microencapsulados, y describe el implante de microcápsulas
que comprenden succinato de hidrocortisona en el segmento posterior
del ojo.
La patente de Estados Unidos Nº 5.164.188
describe agentes encapsulados para la introducción en la
supracoroides del ojo, y describe la colocación del microcápsulas y
placas que comprenden hidrocortisona en la pars plana.
Las patentes de Estados Unidos Nº 5.443.505 y
5.766.242 describen implantes que comprenden agentes activos para la
introducción en un espacio supracoroidal o una región avascular del
ojo, y describe la colocación de microcápsulas y placas que
comprenden hidrocortisona en la pars plana.
Zhou et al. describen un implante de
múltiples fármacos que comprende 5-flourouridina,
triamcinolona, y el activador de plasminógeno tisular recombinante
humano para el tratamiento intraocular de vitreorretinopatía
proliferativa (PVR) (Zhou, T. et al. (1998). "Development
of a multiple-drug delivery implant for intraocular
management of proliferative vitreoretinopathy", Journal of
Controlled Release 55:281-295).
Existe una necesidad de terapias de fármaco de
liberación sostenida intraoculares eficaces para pacientes con
afecciones inflamatorias.
Todas las referencias citadas en este documento
se incorporan por la presente como referencia en su totalidad.
La presente invención describe un implante
biodegradable sólido para tratar una afección mediada por
inflamación del ojo humano, compuesta esencialmente de un agente
anti-inflamatorio esteroideo dispersado
homogéneamente en un polímero de poliéster bioerosionable sin un
modulador de liberación añadido, donde el agente
anti-inflamatorio esteroideo compone entre el 50% en
peso y el 80% en peso del implante y la masa total del implante es
800-1100 \mug, estando estructurado el implante
para colocarse en el vítreo del ojo, siendo capaz dicho implante de
suministrar el agente directamente al vítreo en una cantidad
suficiente para alcanzar una concentración en el vítreo in
vivo equivalente a al menos 0,05 \mug/ml de dexametasona en 48
horas y para mantener una concentración in vivo equivalente a
al menos al 0,03 \mug/ml de dexametasona durante al menos durante
3 semanas y donde el implante libera al menos el 10% de la carga del
fármaco en una semana cuando se mide en condiciones de inmersión
indefinida
in vitro.
in vitro.
En otra realización de la invención, se
proporciona un implante para tratar una afección mediada por
inflamación del ojo humano, que comprende un cuerpo sólido
bioerosionable estructurado para su colocación en el vítreo del ojo,
comprendiendo dicho cuerpo una dispersión homogénea de una agente
anti-inflamatorio esteroideo en un polímero
bioerosionable sin un modificador de liberación añadido, donde el
implante suministra el agente directamente al vítreo a una velocidad
y durante un tiempo suficientes para alcanzar una concentración en
el vítreo in vivo equivalente a al menos 0,2 \mug/ml de
dexametasona en 6 horas y para mantener una concentración en el
vítreo in vivo equivalente al menos 0,01 \mug/ml de
dexametasona durante al menos tres semanas.
El implante puede comprender un cuerpo sólido
estructurado para su colocación el vítreo del ojo humano,
comprendiendo dicho cuerpo partículas de un agente
anti-inflamatorio esteroideo incluido en un polímero
bioerosionable, por el que dicho agente se libera desde el cuerpo
por erosión del polímero, y por el que dicho agente se suministra al
vítreo a una velocidad y durante un tiempo suficientes para alcanzar
una concentración equivalente a al menos 0,2 0,0 \mug/ml de
dexametasona en 6 horas, y mantiene una concentración equivalente a
al menos 0,1 \mug/ml de dexametasona durante al menos tres
semanas.
Como se usa en este documento, la expresión
"afección ocular mediada por inflación" se entiende que
incluye cualquier afección ocular que pueda beneficiarse del
tratamiento con una agente anti-inflamatorio, y se
entiende que incluye, aunque sin limitación, uveítis, edema macular,
degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores
oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal,
uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia
simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH),
histoplasmosis, y difusión uveal.
La expresión "polímero bioerosionable" se
refiere a polímeros que se degradan in vivo, y donde la
erosión del polímero en el tiempo es necesaria para conseguir la
cinética de liberación del agente de acuerdo con la invención.
Específicamente, se excluyen específicamente hidrogeles tales como
metilcelulosa que actúan para liberar el fármaco a través del
hinchamiento del polímero de la expresión "polímero
bioerosionable". Los términos "bioerosionable" y
"biodegradable" son equivalentes y se usan de forma
intercambiable en este documento.
Las expresiones "agente
anti-inflamatorio esteroideo" y
"glucocorticoide" se usan de forma intercambiable en este
documento, y se entiende que incluyen agentes esteroideos,
compuestos o fármacos que reducen la inflamación cuando se
administran a un nivel terapéuticamente eficaz.
"Una concentración equivalente a
dexametasona", como se usa en este documento, se refiere a la
concentración de un agente anti-inflamatorio
esteroideo necesario para tener aproximadamente la misma eficacia
in vivo que una dosis particular de dexametasona. Por
ejemplo, la hidrocortisona es aproximadamente veinticinco veces
menos potente que la dexametasona, y por tanto una dosis de 25
\mug de hidrocortisona sería equivalente a una dosis de 1 \mug
de dexametasona. Una especialista en la técnica sería capaz de
determinar la concentración equivalente a dexametasona para un
agente anti-inflamatorio esteroideo particular a
partir de uno de varios ensayos convencionales conocidos en la
técnica. Las potencias relativas de los corticosteroides
seleccionados pueden encontrarse, por ejemplo, en Gilman, A.G.,
et al., eds.(1990). Goodman and Gilman's: The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 8th Edition, Pergamon
Press: Nueva York pág. 1447.
Un "individuo" es un vertebrado,
preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un ser humano. Los
mamíferos incluyen, aunque sin limitación, seres humanos, animales
de deporte y animales de compañía tales como perros, caballos.
Los términos "lesión" o "daño" como se
usa en este documento se usan de forma intercambiable y se refieren
a las manifestaciones celulares y morfológicas y síntomas producidos
por una afección mediada por inflamación, tal como, por ejemplo,
inflamación.
El término "tratar" como se usa en este
documento, significa reducir o prevenir la lesión o daño ocular.
La expresión "niveles terapéuticos" como se
usa en este documento, se refiere al nivel de agente necesario para
reducir o prevenir la lesión o daño ocular.
Por "medido en condiciones de inmersión
indefinida in vitro" se entiende que son ensayos para
medir la liberación de fármaco in vitro, donde el experimento
está diseñado de modo que la concentración de fármaco en el medio
receptor nuca exceda del 5% de saturación. Pueden encontrarse
ejemplos de ensayos adecuados, por ejemplo, en (USP 23; NF
18(1995) pág. 1790-1798).
"Un", "una" y "el", "la"
incluyen referencias plurales salvo que el contexto indique
claramente otra cosa.
Los sistemas de suministro de fármacos
glucocorticoides intraoculares preparados de una matriz polimérica
biodegradable se han desarrollado de modo que puedan liberar cargas
de fármacos en diversos periodos de tiempo programados. Estos
sistemas de suministro de fármacos que cuando se insertan en el
vítreo proporcionan niveles terapéuticos de glucocorticoides durante
periodos prolongados de tiempo (por ejemplo, 3 semanas o más). En
particular, estos sistemas de suministro proporcionan un nivel "de
dosis de carga" inicial de fármaco de al menos aproximadamente
0,5 \mug/ml de equivalentes de dexametasona al segmento posterior
del ojo. Estos sistemas de suministro han mostrado resultados
inesperados para tratar enfermedades tales como uveítis y PVR.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona una implante bioerosionable sólido para tratar una
afección mediada por inflamación del ojo humano, compuesto
esencialmente de una agente anti-inflamatorio
esteroideo dispersado homogéneamente en un polímero de poliéster
bioerosionable sin un modulador de liberación añadido, donde el
agente anti-inflamatorio esteroideo compone entre el
50% en peso y el 80% en peso del implante y la masa total del
implante es 800-1100 \mug, estando estructurado el
implante para colocarse en el vítreo del ojo, siendo capaz dicho
implante de suministrar el agente directamente al vítreo en una
cantidad suficiente para alcanzar una concentración en el vítreo
in vivo equivalente a al menos 0,05 \mug/ml de dexametasona
en 48 horas y para mantener una concentración in vivo
equivalente a al menos 0,03 \mug/ml de dexametasona durante al
menos tres semanas y donde el implante libera al menos el 10% de la
carga de fármaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de
inmersión indefinida
in vitro.
in vitro.
En otra realización de la invención, se
proporciona un implante como el anterior para tratar una afección
mediada por inflamación del ojo humano, que comprende un cuerpo
sólido estructurado para su colocación en el vítreo del ojo,
comprendiendo dicho cuerpo partículas de un agente
anti-inflamatorio esteroideo incluidas en un
polímero bioerosionable sin un modulador de liberación añadido, y
por el que dicho agente se suministra directamente al vítreo a una
velocidad y durante un tiempo suficientes para alcanzar una
concentración en el vítreo in vivo equivalente a al menos
aproximadamente 0,05 \mug/ml de dexametasona en 48 horas, y
mantiene una concentración en el vítreo in vivo equivalente a
al menos 0,03 \mug/ml de dexametasona durante al menos tres
semanas.
En otra realización de la invención, el implante
suministra el agente al vítreo en una cantidad suficiente para
alcanzar una concentración en el vítreo in vivo equivalente a
al menos 0,2 \mug/ml de dexametasona en aproximadamente 6 horas y
mantiene una concentración en el vítreo in vivo equivalente a
al menos 0,1 \mug/ml de dexametasona durante al menos tres
semanas.
Las afecciones oculares mediadas por inflamación
preferidas que pueden tratarse incluyen uveítis, edema macular,
degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores
oculares, infecciones fúngicas o víricas, coroiditis multifocal,
uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa (PVR), oftalmia
simpática, síndrome de Vogt Koyanagi-Harada (VKH),
histoplasmosis y difusión uveal. En particular la afección ocular
mediada por inflamación puede ser uveítis. También en particular, la
afección ocular mediada por inflamación puede ser vitreorretinopatía
proliferativa (PVR).
Los sistemas de suministro están diseñados para
liberar el glucocorticoide a niveles terapéuticos al vítreo durante
un periodo sostenido de tiempo. En una realización, el implante
suministra el agente al vítreo en una cantidad suficiente para
alcanzar una concentración equivalente a al menos aproximadamente
0,05 \mug/ml de dexametasona en aproximadamente 48 horas. En otras
realizaciones, el implante suministra el agente al vítreo en una
cantidad suficiente para alcanzar una concentración equivalente a al
menos aproximadamente 0,06 \mug/ml, al menos aproximadamente 0,07
\mug/ml, al menos aproximadamente 0,08 \mug/ml, al menos
aproximadamente 0,1 \mug/ml, al menos aproximadamente 0,125
\mug/ml, al menos aproximadamente 0,15 \mug/ml de dexametasona
en aproximadamente 48 horas.
En otra realización, el implante suministra el
agente al vítreo en una cantidad suficiente para alcanzar una
concentración equivalente a al menos aproximadamente 0,2 \mug/ml
de dexametasona en aproximadamente 6 horas. En otras realizaciones,
el implante suministra el agente al vítreo en una cantidad
suficiente para alcanzar una concentración equivalente a al menos
aproximadamente 0,3 \mug/ml, al menos aproximadamente 0,5
\mug/ml, al menos aproximadamente 0,75 \mug/ml, al menos
aproximadamente 1,0 \mug/ml, al menos aproximadamente 2,0
\mug/ml de dexametasona en aproximadamente en 4 horas, en
aproximadamente 6 horas, en aproximadamente 8 horas, en
aproximadamente 10 horas, en aproximadamente 24 horas.
Una concentración equivalente a al menos
aproximadamente 0,01 \mug/ml, al menos aproximadamente 0,02
\mug/ml, al menos aproximadamente 0,03 \mug/ml, al menos
aproximadamente 0,05 \mug/ml, al menos aproximadamente 0,07
\mug/ml de dexametasona puede mantenerse durante un periodo
prolongado de tiempo (por ejemplo, al menos aproximadamente tres
semanas). Los niveles de concentración preferidos de fármaco en el
vítreo pueden variar de acuerdo con la afección mediada por
inflación que se esta tratando. Para el tratamiento de uveítis, se
prefiere una concentración equivalente de al menos aproximadamente
0,01 a 0,1 \mug/ml de dexametasona.
En una realización, dicha concentración se
mantiene durante al menos aproximadamente cuatro semanas. En otras
realizaciones, dicha concentración se mantiene durante al menos
aproximadamente cinco semanas, al menos aproximadamente seis
semanas, al menos aproximadamente siete semanas, al menos
aproximadamente ocho semanas, al menos aproximadamente nueve
semanas, al menos aproximadamente 10 semanas, al menos
aproximadamente 12 semanas. La duración preferida de la liberación
del fármaco puede determinarse por la afección medida por
inflamación que se está tratando. Para el tratamiento de uveítis, es
preferible una duración de liberación de fármaco de al menos
aproximadamente tres semanas, más preferiblemente al menos
aproximadamente cuatro semanas. Puede implantarse secuencialmente
más de un implante en el vítreo para mantener las concentraciones de
fármaco durante periodos incluso más largos.
Los implantes pueden insertarse en el ojo por
una diversidad de métodos, incluyendo la colocación por fórceps o
por trocar después de hacer una incisión de 2-3 mm
en la esclerótica. El método de colocación puede influir a la
cinética de liberación del fármaco. Por ejemplo, implantar el
dispositivo con un trocar puede provocar una colocación del
dispositivo más profunda en el vítreo que la colocación por fórceps,
que puede provocar que el implante quede más cerca del borde del
vítreo. La localización del dispositivo implantado puede influir en
los gradientes de concentración del fármaco que rodean al
dispositivo, y por tanto influir en las velocidades de liberación
(por ejemplo, un dispositivo colocado más cerca del borde del vítreo
provocará una velocidad de liberación más lenta).
La formulación de los implantes puede variar de
acuerdo con el perfil de liberación de fármacos preferido, el
glucocorticoide particular usado, la afección que se está tratando,
y la historia médica del paciente.
Los implantes de la invención se formulan con
partículas del agente anti-inflamatorio esteroideo
incluido en la matriz polimérica bioerosionable. La liberación del
agente se consigue por erosión del polímero seguido por exposición
de las partículas de agente incluidas previamente al vítreo, y la
disolución y liberación posterior de agente. La cinética de
liberación conseguida por esta forma de liberación de fármaco es
diferente a la conseguida a través de formulaciones que liberan el
fármaco a través del hinchamiento de un polímero, tal como con
hidrogeles tales como metilcelulosa. En ese caso, el fármaco no se
libera a través de la erosión del polímero, sino a través del
hinchamiento del polímero, que libera fármaco según se difunde el
líquido a través de las vías expuestas. Los parámetros que
determinan la cinética de liberación incluyen el tamaño de las
partículas de fármaco, la solubilidad en agua del fármaco, la
proporción de fármaco a polímero, el método de fabricación, el área
superficial expuesta, y la velocidad de erosión del polímero.
Preferiblemente, el agente
anti-inflamatorio esteroideo se selecciona entre el
grupo compuesto por 21-acetoxipregnenolona,
alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona,
budesonida, cloroprednisona, clobetasol, clobetasona, clocortolona,
cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort,
desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona,
difluprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona,
flunisolida, fluocinolona acetonida, fluocinonida, fluocortina
butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona,
acetato de fluprednidano, fluprednisolona, flurandrenolida,
propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de
halobetasol, halometasona, acetato de halopredona, hidrocortamato,
hidrocortisona, loteprednol etabonato, mazipredona, medrisona,
meprednisona, metilprednisolona, furoato de mometasona,
parametasona, prednicarbato, prednisolona,
25-dietilamino-acetato de
prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona,
prednival, prednilidano, rimexolona, tixocortol, triamcinolona,
triamcinolona acetonida, triamcinolona benetonida, y triamcinolona
hexacetonida. En una realización preferida, el agente
anti-inflamatorio esteroideo se selecciona entre el
grupo compuesto por cortisona, dexametasona, hidrocortisona,
metilprednisolona, prednisolona, prednisona, y triamcinolona. En una
realización más preferida, el agente
anti-inflamatorio esteroideo es dexametasona. En
otra realización, el implante bioerosionable comprende más de un
agente anti-inflamatorio esteroideo.
Los implantes pueden comprender adicionalmente
uno o más agentes terapéuticos adicionales, tales como
antimetabolitos y/o antibióticos. Los antimetabolitos incluyen,
aunque sin limitación, análogos de ácido fólico (por ejemplo,
denopterin, edatrexato, metotrexato, piritrexim, pteropterin,
Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por ejemplo,cladribina,
fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina,
tiaguanina), y análogos de pirimidina (por ejemplo,ancitabina,
azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina,
doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina, fluorouracilo,
gemcitabina, tegafur). Antibióticos específicos incluyen, aunque sin
limitación:
Aminoglicósidos (por ejemplo, amikacina,
apramicina, arbekacina, bambermicinas, butirosina, dibekacina,
dihidrostreptomicina, fortimicina(s), gentamicina,
isepamicina, kanamicina, micronomicina, neomicina, neomicina
undecilinato, netilmicina, paromomicina, ribostamicina, sisomicina,
espectinomicina, estreptomicina, tobramicina, trospectomicina),
anfenicoles (por ejemplo, azidanfenicol, cloranpfenicol,
florfenicol, tianfenicol), ansamicinas (por ejemplo, rifamida,
rifampina, rifamicina sv, rifapentina, rifaximina),
\beta-lactamas (por ejemplo, carbacefemas (por
ejemplo, loracarbef), carbapenemas (por ejemplo, biapenem, imipenem,
meropenem, panipenem), cefalosporinas (por ejemplo,cefaclor,
cefadroxil, cefamandol, cefatrizina, cefazedona, cefazolina,
cefcapeno pivoxil, cefaclidina, cefdinir, cefditoren, cefepima,
cefetamet, cefixima, cefmenoxima, cefodizima, cefonicid,
cefoperazona, ceforanida, cefotaxima, cefotiam, cefozopran,
cefpimizol, cefpiramida, cefpiroma, cefpodoxima proxetil, cefprozil,
cefroxadina, cefsulodina, ceftazidima, cefteram, ceftezol,
ceftibuteno, ceftizoxima, ceftriaxona, cefuroxima, cefuzonam,
cefacetril sódico, cefalexina, cefaloglicina, cefaloridina,
cefalosporina, cefalotina, cefapirina sódica, cefradina,
pivcefalexina), cefamicinas (por ejemplo, cefbuperazona, cefmetazol,
cefminox, cefotetano, cefoxitina), monobactamas (por ejemplo,
aztreonam, carumonam, tigemonam), oxacefemas, flomoxef,
moxalactama), penicilinas (por ejemplo, amdinocilina, amdinocilina
pivoxil, amoxicilina, ampicilina, apalcilina, aspoxicilina,
azidocilina, azlocilina, bacampicilina, ácido bencilpenicilínico,
bencilpenicilina sódica, carbenicilina, carindacilina,
clometocilina, cloxacilina, ciclacilina, dicloxacilina, epicilina,
fenbenicilina, floxacilina, hetacilina, lenampicilina,
metampicilina, meticilina sódica, mezlocilina, nafcilina sódica,
oxacilina, penamecilina, yodhidrato de penetamato, penicilina g
benetamina, penicilina g benzatina, penicilina g benzhidrilamina,
penicilina g cálcica, penicilina g hidrabamina, penicilina g
potásica, penicilina g procaína, penicilina n, penicilina o,
penicilina v, penicilina v benzatina, penicilina v hidrabamina,
penimepiciclina, feneticilina potásica, piperacilina, pivampicilina,
propicilina, quinacilina, sulbenicilina, sultamicilina,
talampicilina, temocilina, ticarcilina), otros (por ejemplo,
ritipenem), lincosamidas (por ejemplo, clindamicina, lincomicina),
macrolidas (por ejemplo, azitromicina, carbomicina, claritromicina,
diritromicina, eritromicina, acistrato de eritromicina, estolato de
eritromicina, glucoheptonato de eritromicina, lactobionato de
eritromicina, propionato de eritromicina, estearato de eritromicina,
josamicina, leucomicinas, midecamicinas, miokamicina, oleandomicina,
primicina, rokitamicina, rosaramicina, roxitromicina, espiramicina,
troleandomicina), polipéptidos (por ejemplo, anfomicina,
bacitracina, capreomicina, colistina, enduracidina, enviomicina,
fusafungina, gramicidina s, gramicidina(s), mikamicina,
polimixina, pristinamicina, ristocetina, teicoplanina, tiostreptona,
tuberactinomicina, tirocidina, tirotricina, vancomicina, viomicina,
virginiamicina, bacitracina de zinc), tetraciclinas (por ejemplo,
apiciclina, clortetraciclina, clomociclina, demeclociclina,
doxiciclina, guameciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina,
minociclina, oxitetraciclina, penimepiciclina, pipaciclina,
rolitetraciclina, sanciclina, tetraciclina), y otros (por ejemplo,
cicloserina, mupirocina, tuberina).
2,4-Diaminopirimidinas (por
ejemplo, brodimoprim, tetroxoprim, trimetoprim), nitrofuranos (por
ejemplo, furaltadona, cloruro de furazolio, nifuradeno, nifuratel,
nifurfolina, nifurpirinol, nifurprazina, nifurtoinol,
nitrofurantoína), quinolonas y análogos (por ejemplo, cinoxacina,
ciprofloxacina, clinafloxacina, difloxacina, enoxacina, fleroxacina,
flumequina, grepafloxacina, lomefloxacina, miloxacina,
nadifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, ácido
oxolínico, pazufloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, ácido
piromídico, rosoxacina, rufloxacina, esparfloxacina, temafloxacina,
tosufloxacina, trovafloxacina), sulfonamidas (por ejemplo, acetil
sulfametoxipirazina, bencilsulfamida, cloramina-b,
cloramina-t, dicloramina t,
n^{2}-formilsulfisomidina,
n^{4}-\beta-d-glucosilsulfanilamida,
mafenida, 4'-(metilsulfamoil)sulfanilanilida,
noprilsulfamida, ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol,
salazosulfadimidina, succinilsulfatiazol, sulfabenzamida,
sulfacetamida, sulfaclorpiridazina, sulfacrisoidina, sulfacitina,
sulfadiazina, sulfadicramida, sulfadimetoxina, sulfadoxina,
sulfaetidol, sulfaguanidina, sulfaguanol, sulfaleno, ácido
sulfalóxico, sulfamerazina, sulfameter, sulfametazina, sulfametizol,
sulfametomidina, sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina,
sulfametrol, sulfamidocrisoidina, sulfamoxol, sulfanilamida, ácido
4-sulfanilamidosalicílico,
n^{4}-sulfanililsulfanilamida, sulfanililurea,
n-sulfanilil-3,4-xilamida,
sulfanitrán, sulfaperina, sulfafenazol, sulfaproxilina,
sulfapirazina, sulfapiridina, sulfasomizol, sulfasimazina,
sulfatiazol, sulfatiourea, sulfatolamida, sulfisomidina,
sulfisoxazol), sulfonas (por ejemplo, acedapsona, acediasulfona,
acetosulfona sódica, dapsona, diatimosulfona, glucosulfona sódica,
solasulfona, succisulfona, ácido sulfanílico,
p-sulfanililbencilamina, sulfoxona sódico,
tiazolsulfona), y otros (por ejemplo, clofoctol, hexedina,
metenamina, anhidrometileno-citrato metenamina,
metenamina hippurato, metenamina mandelato, metenamina
subsalicilato, nitroxolina, taurolidina, xibomol).
Polienos (por ejemplo, anfotericina b,
candicidina, dermostatina, filipina, fungicromina, hachimicina,
hamicina, lucensomicina, mepartricina, natamicina, nistatina,
pecilocina, perimicina), otros (por ejemplo, azaserina,
griseofulvin, oligomicinas, neomicina undecilinato, pirrolnitrina,
sicanina, tubercidina, viridina).
Alilaminas (por ejemplo, butenafina, naftifina,
terbinafina), imidazoles (por ejemplo, bifonazol, butoconazol,
clordantoína, clormidazol, cloconazol, clotrimazol, econazol,
enilconazol, fenticonazol, flutrimazol, isoconazol, ketoconazol,
lanoconazol, miconazol, omoconazol, oxiconazol nitrato,
sertaconazol, sulconazol, tioconazol), tiocarbamatos (por ejemplo,
tolciclato, tolindato, tolnaftato), triazoles (por ejemplo,
fluconazol, itraconazol, saperconazol, terconazol), otros (por
ejemplo, acrisorcina, amorolfina, bifenamina,
bromosalicilcloranilida, buclosamida, propionato cálcico,
clorfenesina, ciclopirox, cloxiquina, coparafinato, diamtazol
diclorhidrato, exalamida, flucitosina, haletazol, hexetidina,
loflucarbán, nifuratol, yoduro potásico, ácido propiónico,
piritiona, salicilanilida, propionato sódico, sulbentina,
tenonitrozol, triacetina, ujotión, ácido undecilénico, propionato de
zinc).
Antibióticos y análogos (por ejemplo,
aclacinomicinas, actinomicina f_{1}, antramicina, azaserina,
bleomicinas, cactinomicina, carrubicina, carzinofilina,
cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina,
6-diazo-5-oxo-L-norleucina,
doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, menogaril, mitomicinas,
ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina,
pirarrubicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina,
estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, zinostatina,
zorubicina), antimetabolitos (por ejemplo, análogos de ácido fólico
(por ejemplo, denopterina, edatrexato, metotrexato, piritrexim,
pteropterina, Tomudex®, trimetrexato), análogos de purina (por
ejemplo, cladribina, fludarabina, 6-mercaptopurina,
tiamiprina, tioguanina), análogos de pirimidina (por ejemplo,
ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur,
citarabina, doxifluridina, emitefur, enocitabina, floxuridina,
fluorouracilo, gemcitabina, tagafur).
El agente anti-inflamatorio
esteroideo es preferiblemente de aproximadamente el 10 al 90% en
peso del implante. Más preferiblemente, el agente es de
aproximadamente el 50 a aproximadamente el 80% en peso del implante.
En una realización preferida, el agente comprende aproximadamente el
50% en peso del implante. En una realización particularmente
preferida, el agente comprende aproximadamente el 70% en peso del
implante.
Los implantes son preferiblemente monolíticos,
es decir, que tiene el glucocorticoide homogéneamente distribuido a
través de la matriz polimérica. La selección de la composición
polimérica a emplear variará con la cinética de liberación deseada,
la tolerancia del paciente, la naturaleza de la enfermedad a tratar
y similares. Las características de los polímeros incluirán
biodegradabilidad en el sitio de implante, compatibilidad con el
agente de interés, facilidad de encapsulación, insolubilidad en
agua, y similares. Preferiblemente, la matriz polimérica no se
degradará completamente hasta que se haya liberado la carga del
fármaco. El polímero habitualmente comprenderá al menos
aproximadamente el 10, más habitualmente al menos aproximadamente el
20 por ciento en peso del implante.
Las composiciones poliméricas biodegradables que
pueden emplearse pueden ser ésteres o éteres orgánicos, que cuando
se degradan producen productos de degradación fisiológicamente
aceptables, incluyendo los monómeros. Anhídridos, amidas,
ortoésteres o similares, por sí mismos o en combinación con otros
monómeros, pueden encontrar uso. Los polímeros serán polímeros de
condensación. Los polímeros pueden estar reticulados o no
reticulados, habitualmente no más de ligeramente reticulados,
generalmente menos del 5%, habitualmente menos del 1%. Para la mayor
parte, además de carbono e hidrógeno, los polímeros incluirán
oxígeno y nitrógeno, particularmente oxígeno. El oxígeno puede estar
presente como oxi, por ejemplo, hidroxi o éter, carbonilo, por
ejemplo, carbonilo que no sea oxo, tal como éster de ácido
carboxílico, y similares. El nitrógeno puede estar presente como
amida, ciano y amino. Pueden usarse los polímeros biodegradables
expuestos en Heller, Biodegrable Polymers in Controlled Drug
Delivery, en: CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier
Systems, Vol. 1. CRC Press, Boca Raton, FL (1987).
Son de particular interés polímeros de ácidos
carboxílicos hidroxialifáticos, homo o copolímeros, y polisacáridos.
Se incluyen entre los poliésteres de interés polímeros de ácido
D-láctico, ácido L-láctico, ácido
láctico racémico, ácido glicólico, policaprolactona, y combinaciones
de los mismos. Empleando el L-lactato o
D-lactato, se consigue un polímero de biodegradación
lenta, mientras se potencia sustancialmente la degradación con el
racemato. Los copolímeros de ácido glicólico y láctico son de
particular interés, donde la velocidad de biodegradación se controla
por la proporción de ácido glicólico a láctico. El % de ácido
poliláctico en el copolímero de ácido poliláctico y ácido
poliglicólico (PLGA) puede ser del 0-100%,
preferiblemente de aproximadamente el 15-85%, más
preferiblemente de aproximadamente el 35-65%. En una
realización particularmente preferida, se usa copolímero de PLGA
50/50. El copolímero más rápidamente degradado tiene cantidades más
o menos iguales de ácido glicólico y láctico, donde cada
homopolímero es más resistente a la degradación. La proporción de
ácido glicólico a ácido láctico también afectará a la fragilidad del
implante, donde es deseable un implante más flexible para geometrías
más grandes. El tamaño de las partículas del polímero es
preferiblemente de aproximadamente 1-100 \mum de
diámetro, más preferiblemente de aproximadamente
5-50 \mum de diámetro, más preferiblemente de
aproximadamente 9-12 \mum de diámetro, aún más
preferiblemente de aproximadamente 10 \mum de diámetro.
Entre los polisacáridos de interés están
alginato cálcico, y celulosas funcionalizadas, particularmente
ésteres de carboximetilcelulosa caracterizado por ser
biodegradables, insolubles en agua, un peso molecular de
aproximadamente 5 kD a 500 kD, etc.
Pueden emplearse otros agentes en la formulación
para una diversidad de propósitos. Por ejemplo, pueden emplearse
agentes tamponantes y conservantes. Los conservantes solubles en
agua que pueden emplearse incluyen bisulfito sódico, bisulfato
sódico, tiosulfato sódico, cloruro de benzalconio, clorobutanol,
timerosal, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico,
metilparabeno, alcohol polivinílico y alcohol feniletílico. Estos
agentes pueden estar presentes en cantidades individuales de
aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 5% en peso y
preferiblemente de aproximadamente el 0,01 a aproximadamente el 2%.
Los agentes tamponantes solubles en agua adecuados que pueden
emplearse son carbonato sódico, borato sódico, fosfato sódico,
acetato sódico, bicarbonato sódico, etc., aprobados por la FDA para
la vía de administración deseada. Estos agentes pueden estar
presentes en cantidades suficientes para mantener un pH del sistema
entre 2 a 9 y preferiblemente 4 a 8. Propiamente dicho, el agente
tamponante pueden ser como mucho del 5% en una base peso a peso de
la composición total. También pueden incluirse electrolitos tales
como cloruro sódico y cloruro potásico en la formulación. Cuando el
agente tamponante o el potenciador es hidrófilo, también puede
actuar como acelerador de la liberación. Los aditivos hidrófilos
actúan para aumentar las velocidades de liberación a través de una
disolución más rápida del material que rodea las partículas de
fármaco, que aumenta el área superficial del fármaco expuesto,
aumentando de este modo la velocidad de bioerosión del fármaco. De
forma similar, un agente tamponante o potenciador hidrófobo se
disuelve más lentamente, ralentizando la exposición de las
partículas de fármaco, y ralentizando de este modo la velocidad de
bioerosión del fármaco.
Las proporciones de glucocorticoide, polímero, y
cualquier otro modificador pueden determinarse empíricamente
formulando varios implantes con proporciones variables. Puede usarse
un método aprobado por USP para el ensayo de disolución o liberación
para medir la velocidad de liberación (USP 23; NF 18 (1995) páginas
1790-1798). Por ejemplo, usando el método de
inmersión indefinida, se añade una muestra que se ha pesado del
dispositivo de suministro de fármaco a un volumen medido de una
solución que contiene NaCl al 0,9% en agua, donde el volumen de la
solución será tal que la concentración de fármaco después de la
liberación es de menos del 5% de saturación. La mezcla se mantiene a
37ºC y se agita lentamente para mantener los implantes en
suspensión. El aspecto del fármaco disuelto como función del tiempo
puede seguirse por diversos métodos conocidos en la técnica, tales
como espectrofotométricamente, HPLC, espectroscopía de masas, etc.
hasta que la absorbancia llega a ser constante o hasta que se haya
liberado más del 90% del fármaco.
La cinética de liberación de los dispositivos de
suministro de fármacos de la invención depende en parte del área
superficial de los dispositivos. Una mayor área superficial expone
más polímero al vítreo, causando una erosión y una disolución más
rápida de las partículas de fármaco incluidas por el polímero. El
tamaño y la forma del implante pueden usarse para controlar la
velocidad de liberación, el periodo de tratamiento, y la
concentración de fármaco en el sitio del implante. Implantes más
grandes suministrarán mayores dosis, pero dependiendo de la
proporción superficie a masa, puede tener una velocidad de
liberación más lenta. Los implantes pueden ser partículas, láminas,
parches, placas, películas, discos, fibras, microcápsulas y
similares y pueden ser de cualquier tamaño y forma compatible con el
sitio seleccionado de inserción, siempre que los implantes tengan la
cinética de liberación deseada. Preferiblemente, el implante a
insertar se formula como una única partícula, aunque el implante
puede formularse también como más de una partícula. Preferiblemente,
el implante no migrará desde el sitio de inserción después del
implante. El límite superior para el tamaño del implante se
determinará por factores tales como la cinética de liberación
deseada, la tolerancia para el implante, las limitaciones de tamaño
para la inserción, la facilidad de manejarlo, el tipo de individuo
que se está tratando, etc. La cámara vítrea en seres humanos es
capaz de acoger implantes relativamente grandes de geometrías
variables, que tienen longitudes de, por ejemplo, 1 a 3 mm, por
ejemplo, 1 a 10 mm. En una realización preferida, el implante es un
gránulo cilíndrico (por ejemplo, bastoncillo) con dimensiones de
aproximadamente 2 mm x 0,75 mm de diámetro. Los implantes también
serán preferiblemente al menos algo flexibles para facilitar tanto
la inserción del implante en el vítreo como la acomodación del
implante. El peso total del implante es preferiblemente
aproximadamente 250-5000 \mug, más preferiblemente
aproximadamente 500-1000 \mug. En una realización,
el implante es de aproximadamente 500 \mug. En una realización
particularmente preferida, el implante es aproximadamente 1000
\mug. Para individuos no humanos, las dimensiones y el peso total
del implante o los implantes pueden ser mayores o menores,
dependiendo del tipo de individuo. Por ejemplo, los seres humanos
tienen un volumen del vítreo de aproximadamente 3,8 ml, en
comparación con aproximadamente 30 ml para caballos, y
aproximadamente 60-100 ml para elefantes. Un
implante con el tamaño adaptado para su uso en un ser humano puede
aumentarse o disminuirse en escala consecuentemente para otros
animales, por ejemplo, aproximadamente 8 veces más grande para un
implante para un caballo, o aproximadamente, por ejemplo, 26 veces
más grande para un implante para un elefante.
En una realización preferida, se proporciona un
implante bioerosionable sólido para tratar una afección ocular
mediada por inflamación, compuesto esencialmente de: partículas de
dexametasona incluidas en un copolímero de ácido poliláctico y ácido
poliglicólico (PLGA), donde el implante comprende aproximadamente el
70 por ciento en peso de dexametasona y aproximadamente el 30 por
ciento en peso de PLGA, donde la masa total del implante es
aproximadamente 800-1100 \mug, y donde el implante
libera al menos aproximadamente el 10% de la carga de fármaco en 1
semana cuando se mide en condiciones de inmersión indefinida in
vitro. En una realización más preferida, la masa total del
implante es aproximadamente 1000 \mug. En otras realizaciones, el
implante libera al menos aproximadamente el 15%, al menos
aproximadamente el 20%, al menos aproximadamente el 25%, al menos
aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el 35%, de la carga
de fármaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de inmersión
indefinida in vitro. En otras realizaciones, el implante
libera al menos aproximadamente el 15%, al menos aproximadamente el
20%, al menos aproximadamente el 30%, al menos aproximadamente el
40%, al menos aproximadamente el 50%, de la carga de fármaco en 2
semanas cuando se mide en condiciones de inmersión indefinida in
vitro.
Pueden emplearse diversas técnicas para producir
los implantes. Las técnicas útiles incluyen métodos de separación de
fases, métodos interfaciales, métodos de extrusión, métodos de
compresión, métodos de moldeo, métodos de moldeo por inyección,
métodos de presión por calor y similares.
La elección de la técnica, y la manipulación de
los parámetros de la técnica empleada para producir los implantes
pueden influir en las velocidades de liberación del fármaco. Los
métodos de compresión a temperatura ambiente producen un implante
con micropartículas específicas de fármaco y polímero
entremezclados. Los métodos de extrusión producen implantes con una
dispersión progresivamente más homogénea del fármaco en el polímero,
según aumenta la temperatura de producción. Cuando se usan métodos
de extrusión, el polímero y el fármaco se eligen para que sean
estables a las temperaturas necesarias para la fabricación,
habitualmente al menos aproximadamente 85ºC. Los métodos de
extrusión usan temperaturas de aproximadamente 25ºC a
aproximadamente 150ºC, más preferiblemente de aproximadamente 65ºC a
aproximadamente 130ºC. Generalmente, los métodos de compresión
producen implantes con velocidades de liberación más rápidas que los
métodos de extrusión, y temperaturas más altas producen implantes
con velocidades de liberación más lentas.
En una realización preferida, se usan los
métodos de comprensión para producir los implantes de la invención.
Preferiblemente, los métodos de compresión usan presiones de
0,34-1,03 MPa (50-150 psi), más
preferiblemente de aproximadamente 0,48-0,55 MPa
(70-80 psi), incluso más preferiblemente de
aproximadamente 0,52 MPa (76 psi), y usan temperaturas de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente 115ºC, más preferiblemente de
aproximadamente 25ºC. En otra realización preferida, se usan métodos
de extrusión. Preferiblemente, los implantes producidos por los
métodos de extrusión se calientan hasta un intervalo de temperatura
de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC para la mezcla de
fármaco/polímero, más preferiblemente aproximadamente 130ºC, durante
un periodo de tiempo de aproximadamente 0 a 1 hora, 0 a 30 minutos,
5-15 minutos, preferiblemente aproximadamente 10
minutos, preferiblemente aproximadamente de 0 a 5 minutos.
Preferiblemente, los implantes se extruyen después a una temperatura
de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 130ºC, más preferiblemente
aproximadamente 75ºC.
Los kits para tratar una afección ocular mediada
por inflamación pueden comprende: a) un recipiente que comprende un
implante bioerosionable que comprende dexametasona y copolímero de
ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) en una proporción de
aproximadamente 70/30; y b) instrucciones para su uso.
La invención se ilustrará adicionalmente por los
siguientes ejemplos no limitantes.
Se mezclaron 2100 mg de polvo de dexametasona
(Upjohn) (tamaños de partícula menores de 10 \mum de diámetro) con
900 mg de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) 50/50
(tamaños de partícula de aproximadamente 9-12 \mum
de diámetro) a temperatura ambiente. Se rellenó un pequeño tubo de
Teflon® con 900-1100 \mug de la mezcla anterior, y
se colocó directamente en la cavidad del troquel. El polvo se empujó
desde el tubo en la cavidad del troquel con un alambre de acero
inoxidable y el tubo y el alambre se retiraron del troquel. El polvo
se presionó usando una prensa de comprimidos (aproximadamente 0,52
MPa (72 psi)), ejercida con el interruptor eyector, y se retiró con
tenazas. El sedimento resultante fue de aproximadamente de 2 mm x
0,75 mm.
Se midió la liberación de dexametasona desde el
sistema DEX PS DDS®. Se colocó un DDS en un vial de vidrio cargado
con medio receptor (NaCl al 0,9% en agua). Para permitir las
condiciones "de inmersión indefinida", el volumen del medio
receptor se eligió de modo que la concentración nunca excediera el
5% de saturación. Para minimizar los fenómenos de transporte
secundario, como por ejemplo, polarización de la concentración en la
capa de límite estancada, se colocó el vial de vidrio en un baño de
agua con agitación a 37ºC. Las muestras se tomaron para el análisis
de HPLC desde el vial en momentos puntuales definidos. El método
HPLC fue como el descrito en USP 23 (1995) pág.
1791-1798. Los valores de concentración se usaron
para calcular los datos de liberación de acumulación como se muestra
en la tabla 1.
| Día | \hskip3cm | % de Liberación Total |
| 1 | 10,1 | |
| 2 | 16,4 | |
| 7 | 39,4 | |
| 14 | 55,5 | |
| 21 | 69,3 | |
| 28 | 80,7 | |
| 35 | 88,1 |
La Tabla 1 muestra una liberación in
vitro casi lineal de dexametasona durante un periodo de tiempo
de un mes.
Se implantó un DEX PS DDS® por ojo en el vítreo
de 4 conejos con fórceps. Las concentraciones en el vítreo in
vivo de dexametasona en cada uno de los cuatro ojos se controló
por muestreo del vítreo por ejemplo, en el día 2 las concentraciones
medidas fueron 0,03 \mug/ml, 0,1 \mug/ml, 0,33 \mug/ml y 0,19
\mug/ml. Las concentraciones en cada uno de los cuatro ojos se
midieron en los días 2, 7, 21, 28 y 35; los resultados promedios se
resumen en la Tabla 2. El volumen de los ojos de conejo es
aproximadamente el 60-70% del de los ojos
humanos.
\vskip1.000000\baselineskip
| Día | \hskip4cm | \mug/ml |
| 2 | 0,16\pm0,13 | |
| 7 | 0,15\pm0,16 | |
| 21 | 0,08\pm0,07 | |
| 28 | 0,005\pm0,01 | |
| 35 | 0,037\pm0,03 |
Se ensayó el mismo DDS in vivo en
conejos, donde el DDS se colocó a una profundidad de aproximadamente
5-10 mm en el vítreo con trocar. Los niveles de
dexametasona se muestran en la Tabla 3.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Los datos indican que el DEX PS DDS® libera
dexametasona al vítreo en concentraciones por encima de 0,01
\mug/ml por un periodo prolongado de tiempo. Además, los datos
indican que la colocación del dispositivo con trocar produce niveles
mucho mayores de liberación de fármaco que con la colocación con
fórceps, muy probablemente debido a que la colocación del
dispositivo es más profunda en el vítreo. Los datos en dos, cuatro,
seis, y veinticuatro horas en la Tabla 3 muestran una segregación
inicial de la liberación de los fármacos.
Se trataron ojos de dos pacientes (edades de 5 y
55 años) con uveítis progresiva grave con DEX PS DDS®. El uso de DEX
PS DDS®. En situaciones de uso consentido y de emergencia se realizó
según una solicitud de nuevos fármaco en investigación (IND) con la
F.D.A. de Estados Unidos. Se obtuvo un consentimiento con
conocimiento de causa por escrito por los pacientes
participantes.
Los sujetos en este estudio experimentaron
vitrectomía de la pars plana. Inmediatamente después de la
vitrectomía se insertó el DEX PS DDS® en la cavidad del vítreo a
través de la pars plana. El sedimento de DEX pareció permanecer en
su posición mientras se colocaba y liberaba el fármaco en al menos
aproximadamente 4-5 semanas.
El paciente Nº 1 era una mujer de 55 años de
edad que se presentaba inicialmente con neuritis óptica en 1990.
Este paciente desarrolló posteriormente uveítis posterior recurrente
después de poliartritis inflamatoria. La respuesta al tratamiento
con esteroides sistémicos y perioculares fue intermitente. Se
descubrió que el metotrexato y la ciclosporina eran eficaces; sin
embargo, estos fármacos indujeron efectos secundarios graves. El
metotrexato causó enzimas elevadas en el hígado y pancreatitis. El
paciente desarrolló dermatitis postular con tratamiento con
ciclosporina. El citoxano se usó posteriormente, tanto por vía
intravenosa como oral, con resultados iniciales satisfactorios.
Después, se controló la poliartritis inflamatoria con inyecciones de
oro. La diabetes de tipo 1 del paciente se controló bien y se
resolvió la pancreatitis.
El paciente se presentó en septiembre de 1998
para una evaluación adicional y tratamiento de la uveítis debido a
la perdida visual progresiva y la ausencia de respuesta a las
medicaciones convencionales. Se había realizado una vitrectomía en
su ojo izquierdo varios años antes durante el tratamiento de
uveítis. La agudeza visual en ambos ojos se hizo contando dedos. La
presión intraocular en ambos ojos era de 20 mm de mercurio. El
examen con una lámpara de hendidura de la cámara anterior derecha
revelo un brillo residual y 1-5 células. El examen
de la cámara anterior izquierda no reveló brillo y
8-9 células. Se presentó una catarata esclerótica
nuclear leve en el ojo derecho y se observó una moderada en el ojo
izquierdo. En el vítreo anterior del ojo derecho, se presentaron
5-100 células finas. Había 6-7
células en el vítreo anterior izquierdo.
Con oftalmoscopia del ojo izquierdo, el vítreo
estaba borroso y se obtuvo una mala visión. Fue posible observar una
cicatriz peripapilar y numerosas cicatrices retinianas de tipo
histoplasmosis 360º desde el polo posterior hacia la periferia. En
el ojo izquierdo, el vítreo no estaba borroso y el aspecto de la
retina era muy similar al del ojo derecho. El ojo derecho se
seleccionó para el tratamiento inicial debido a su implicación más
aguda y a la respuesta inflamatoria más grave.
En octubre de 1998, se realizó una vitrectomía
de la pars plana con un sistema de tres vías convencional y se
insertó el DEX PS DDS® a través de la pars plana. Al final de la
cirugía, el paciente recibió una suspensión de celestone periocular
de 1 cc (fosfato sódico de \beta-metazona/acetato
de b-metazona, Schering-Plough) y
gentamicina periocular 0,1 inhibidor de HMG-CoA
reductasa (Abbott Laboratories). Las medicaciones tópicas estabas
compuestas por Tobradex® (tobramicina/dexametasona, Alcon Labs) y se
prescribieron gotas Ciclogyl® al 1% (ciclopentolato HCl, Alcon
Labs) q.i.d. La retina se observó claramente desde el primer momento
durante la cirugía después de la retirada del vítreo. Había una
cicatriz peripapilar y numerosas cicatrices de tipo histoplasmosis
curadas 360º desde el polo posterior hacia la periferia. Además,
había varias hemorragias retinianas pequeñas que parecían coherentes
con la retinopatía diabética. No se observó retinitis inflamatoria
activa o coroiditis. Estaba presente una cantidad leve de gliosis
epirretiniana a las seis en punto en el centro de la periferia. No
hubo evidencia de acumulaciones blanquecinas u opacidades con forma
de bola de nieve.
El primer ojo (derecho) del paciente Nº 1 mejoró
del recuento de dedos a 20/200 en el primer día después de la
operación. La mejor visión fue 20/40 a los seis meses. La agudeza al
año fue de 20/50 y en la última visita (16 meses) la visión fue
20/60 (Tabla 3).
| Agudeza visual | |
| Antes de la operación | CF |
| Día 1 | 20/200 |
| Mes 1 | 20/200 |
| Mes 2 | 20/80 |
| Mes 3 | 20/60 |
| Mes 4 | 20/40 |
| Mes 5 | 20/50 |
| Mes 16 | 20/60 |
\vskip1.000000\baselineskip
Después de la operación, el brillo de la cámara
anterior varió entre 0 y residual y las células variaron entre 1 y
6. El brillo de vítreo varió entre 0 y residual. Las células del
vítreo variaron entre 0 y 20.
Con oftalmoscopia, se descubrió que el vítreo y
la retina permanecían completamente estáticos. El implante DEX PS
DDS® se reabsorbió en aproximadamente 5 semanas. Desaparecieron las
hemorragias retinianas. No hubo un aumento detectable en las
cataratas del paciente. La angiografía con fluoresceína no reveló
ninguna evidencia de edema macular. Las medicaciones oculares
presentes estaban compuestas de gotas Acular® (prometamina ketorolac
al 0,5%, Allergan) q.i.d.
Después de determinar que los resultados
favorables se conseguían en el ojo derecho, el paciente recibió el
mismo tratamiento para el ojo izquierdo en abril de 1999. El ojo
izquierdo se presentó muy similar al ojo derecho, salvo por una
catarata más significativa y que la uveítis era más crónica en
naturaleza. Notablemente, se había realizado una vitrectomía de la
pars plana en este ojo para esta afección previa tres años
antes.
El segundo ojo (izquierdo) del paciente Nº 1
mejoró inicialmente a una agudeza visual de 20/400 (3 meses después
de la operación), pero después volvió al recuento de dedos (7,5
meses). Ese declive en la agudeza visual pareció relacionado con la
progresión de la catarata. Después de la operación (primeros 10
meses), con un examen de lámpara de reja, el brillo de la cámara
anterior varió de 0 a moderado y las células variaron de 0 a >30.
El brillo del vítreo varió de 0 a grave y las células del vítreo
variaron de 0 a >250. En la última visita (11 meses) no hubo
brillo AC o células, y el detalle del vítreo no se observó debido a
la catarata. No hubo brillo del vítreo o células detectadas en la
visita previa (10 meses). La agudeza visual a los 11 meses fue por
recuento de dedos. Las medicaciones oculares presentes están
compuestas de gotas Acullar® q.i.d.
El paciente Nº 2 es un niño de 5 años de edad
con una historia de 8 meses de pars planitis bilateral. El ojo
derecho estaba moderado y estable, pero el ojo izquierdo era
progresivo y grave con solo una respuesta transitoria a esteroides
tópicos y subtenonianos. Tenía uveítis idiopática. El paciente
desarrollo complicaciones en el ojo izquierdo incluyendo visión
disminuida a 20/200, una catarata subcapsular posterior,
queratopatía en banda y glaucoma con presiones intraoculares por
debajo de 30. Había un brillo moderado y 20 células en la cámara
anterior.
El vítreo anterior era muy prominente y las
células eran muy numerosas en el recuento. Con oftalmoscopia se
descubrió que el paciente tenía opacidades en el vítreo en forma de
bola de nieve, acumulaciones blancas, y retinosquisis periférica o
un desprendimiento de la retina inferior. Múltiples consultas sobre
la uveítis ofrecieron elecciones de tratamiento de esteroides
sistémicos, antimetabolitos sistémicos, y vitrectomía de la pars
plana. A causa de que el paciente era menor de edad y los efectos
potenciales de los tratamientos sistémicos, se eligió realizar una
vitrectomía de la pars plana. La cirugía se realizó sin incidentes
en septiembre de 1999. El tratamiento consistía en vitrectomía de
la pars plana, inserción de DEX PS DDS®, y criopexia
transconjuntival.
El paciente Nº 2 tenía una agudeza visual
después de la operación en el día uno de 20/400 y la mejor visión
fue de 20/70 (Tabla 4).
| Agudeza visual | |
| Antes de la operación | 20/200 |
| Mes 1 | 20/70 |
| Mes 2 | 20/100 |
| Mes 3 | 20/70 |
| Mes 4 | 20/80 |
| Mes 5 | 20/100 |
| Mes 6 | 20/80 |
La agudeza visual a los cinco meses disminuyó a
20/100 después de la progresión de la catarata subcapsular
posterior. Con un examen de lámpara de reja, el brillo de la cámara
anterior varió entre 0 a leve y las células variaron de 0 a 4. El
brillo del vítreo fue de 0 y las células del vítreo variaron de 0 a
10. Con oftalmoscopia, fue evidente una calidad moderada de
opacidades con forma de bola de nieve residuales y acumulaciones
blancas. El desprendimiento de la retina periférica/esquisis curaron
bien y quedaron planos. El ojo respondió muy bien con la excepción
de la presión intraocular. Las presiones estuvieron en las decenas
hasta los 20 en el periodo postoperatorio inmediato, y después de
dos meses la presión llega hasta 44 mm de Hg. Se obtuvo una consulta
sobre el glaucoma y se concluyó que la presión intraocular aumentaba
debido a las gotas de combinación de esteroides y antibióticos
tópicos usados después de la operación. Se terminaron las
medicaciones y se prescribió al paciente una medicación
anti-glaucoma tópica. La última medida de la presión
después de la operación (6 meses) fue de 13 mm de Hg. No hubo
evidencias de daño en el nervio óptico. Las medicaciones actuales
están compuestas por Timoptic® al 0,25% (maleato de timolol, Falcon
Pharmaceuticals), Acular® y Vexol® al 1% (rimexolona, Alcon Labs)
todos b.i.d.
Los resultados de estos dos pacientes sugieren
que DEX PS DDS®, puede ser muy eficaz en el tratamiento de uveítis
grave. Parece que el DEX PS DDS® se tolera bien, y que el sistema de
suministro de fármaco de un mes puede ser eficaz durante un periodo
más largo de tiempo para el tratamiento de estos pacientes con
uveítis crónica.
Se trataron cuatro ojos de cuatro pacientes que
habían tenido tratamientos fallidos para uveítis grave con el DEX PS
DDS®. Los sujetos de este estudio experimentaron una vitrectomía de
la pars plana con tres vías convencional. Inmediatamente después de
la vitrectomía, se insertó el DEX PS DDS® en la cavidad vítrea a
través de la pars plana. El sedimento de DEX PS DDS pareció
permanecer en su sitio mientras se colocaba, y liberó el fármaco en
aproximadamente 1 mes.
Tres pacientes tuvieron un único procedimiento
con la inserción de DEX PS DDS® y un paciente tuvo una segunda
inserción de DEX PS DDS® cuando se necesitó cirugía por las
complicaciones de la enfermedad. Todos los pacientes han demostrado
una respuesta notable a la medicación y la visión en todos los
pacientes ha mejorado. La visión al comienzo fue muy baja y la
mejora ha sido de 20 /30. Con un seguimiento de 2-22
meses todos los pacientes han respondido positivamente y no ha
habido nuevas recaídas. El paciente que tuvo dos inserciones ha
mostrado una regresión completa de la enfermedad.
Se evaluó el efecto de DEX PS DDS® como
accesorio en el tratamiento de desprendimiento de la retina
recurrente asociado con PVR. Se trataron seis ojos de seis pacientes
con 2-4 procedimientos de la retina previos que
tenían recurrencia debido a PVR con DEX PS DDS® que se insertó en la
cavidad vítrea después de una vitrectomía de la pars plana con tres
vías convencional retirando la membrana con endoláser, e intercambio
de aire-fluido-gas y aceite de
silicona, con o sin un doble de la esclerótica.
Cuatro pacientes tuvieron cirugía con
reacoplamiento con una operación. Dos pacientes tuvieron un segundo
procedimiento debido a la retirada incompleta inicial de la PVR
existente. Con el segundo procedimiento, la retina de un paciente
tuvo una unión permanente. El segundo paciente ha desarrollado PVR
recurrente y redesprendimiento y experimentará cirugía adicional.
Con 3-13 meses de seguimiento se unieron 5 retinas
sin nuevo PVR.
El DEX PS DDS®, pareció ser muy eficaz en el
tratamiento de desprendimientos de retina relacionados con PVR.
Se colocaron 2,5 g de PLGA (tamaños de partícula
de aproximadamente 9-12 \mug de diámetro) en un
recipiente de mezcla. El recipiente se colocó en el horno (130ºC)
durante 10 minutos. Se añadieron 2,5 g de dexametasona (tamaños de
partícula menores de aproximadamente 10 \mug de diámetro) al
recipiente, y el recipiente se devolvió al horno durante 10 minutos.
La mezcla de PLGA/dexametasona se mezcló bien, la mezcla se cargó en
un barril, y se destruyeron filamentos de 650-790
\mum de diámetro. Los filamentos resultantes se cortaron en
extensiones de aproximadamente 0,94 y 1,87 mm para las formulaciones
de 500 \mug y 1000 \mug, respectivamente.
Se midió la liberación de dexametasona de las
formulaciones de de dexametasona/PLGA DDS 50/50. Se colocó un DDS en
un vial de vidrio lleno de medio receptor (NaCl al 0,9% en agua).
Para permitir condiciones "de inmersión indefinida", el volumen
del medio rector sé eligió de modo que la concentración nunca
excediera del 5% de saturación. Para minimizar los fenómenos de
transporte secundarios, por ejemplo, polarización de la
concentración en la capa del límite estancado, el vial de vidrio se
colocó en un baño de agua con agitación a 37ºC. Se tomaron muestras
para el análisis por HPLC del vial a momentos puntales definidos. El
método HPLC fue como el descrito en el documento USP 23(1995)
pág. 1791-1798. Los valores de concentración se
usaron para calcular los datos de liberación de acumulación como se
muestra en la Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Réplica 1 del sistema 0,5 mg de Dex PS al
50%
| Día | Dex \mug Liberación/Día | % de Liberación Total |
| 1 | 3,00 | 1,41 |
| 7 | 1,99 | 7,92 |
| 13 | 0,90 | 13,43 |
| 20 | 1,79 | 30,21 |
| 27 | 1,54 | 49,77 |
| 34 | 1,93 | 80, 52 |
| 41 | 0,24 | 85,05 |
| 48 | 0,24 | 90,38 |
| 55 | 0,10 | 93,00 |
| 62 | 0,15 | 97,44 |
| 69 | 0,07 | 99,84 |
| 76 | 0,07 | 102,25 |
\vskip1.000000\baselineskip
Réplica 2 del sistema 0,5 mg de Dex PS al
50%
| Día | Dex \mug Liberación/Día | % de liberación total |
| 1 | 6,00 | 2,17 |
| 7 | 1,66 | 6,38 |
| 13 | 0,99 | 11,05 |
| 20 | 1,21 | 19,82 |
| 27 | 2,29 | 42,23 |
| 34 | 2,34 | 71,05 |
| 41 | 0,44 | 77,54 |
| 48 | 0,29 | 82,61 |
| 55 | 0,14 | 85,34 |
| 62 | 0,20 | 89,80 |
| 69 | 0,10 | 92,21 |
| 76 | 0,06 | 84,38 |
Réplica 3 del sistema 0,5 mg de Dex PS al
50%
| Día | Dex \mug Liberación/Día | % de liberación total |
| 1 | 5,70 | 3,27 |
| 7 | 1,11 | 7,71 |
| 13 | 0,83 | 13,83 |
| 20 | 0,05 | 14,47 |
| 27 | 1,63 | 39,63 |
| 34 | 1,52 | 69,26 |
| 41 | 0,21 | 74,10 |
| 48 | 0,19 | 79,23 |
| 55 | 0,08 | 81,69 |
| 62 | 0,14 | 86,58 |
| 69 | 0,07 | 89,46 |
| 76 | 0,06 | 92,26 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Réplica 1 del sistema 1 mg de Dex PS al 50%
| Día | Dex \mug Liberación/Día | % de liberación total |
| 1 | 6,90 | 1,28 |
| 7 | 3,48 | 5,78 |
| 13 | 1,93 | 10,43 |
| 20 | 3,46 | 23,22 |
| 27 | 3,74 | 41,89 |
| 34 | 3,94 | 66,83 |
| 41 | 1,79 | 80,17 |
| 48 | 1,28 | 91,49 |
| 55 | 0,21 | 93,59 |
| 62 | 0,24 | 96,39 |
| 69 | 0,11 | 9785 |
| 76 | 0,09 | 99,11 |
Réplica 2 del sistema 1 mg de Dex PS al 50%
| Día | Dex \mug Liberación/Día | % de liberación total |
| 1 | 3,90 | 0,71 |
| 7 | 2,26 | 3,62 |
| 13 | 1,66 | 7,57 |
| 20 | 3,14 | 19,09 |
| 27 | 4,32 | 40,48 |
| 34 | 4,06 | 65,77 |
| 41 | 1,61 | 77,90 |
| 48 | 1,34 | 89,70 |
| 55 | 0,19 | 91,60 |
| 62 | 0,23 | 94,18 |
| 69 | 0,10 | 95,50 |
| 76 | 0,09 | 9678 |
Réplica 3 del sistema 1 mg de Dex PS al 50%
| Día | Dex \mug Liberación/Día | % de liberación total |
| 1 | 4,50 | 0,91 |
| 7 | 2,16 | 3,98 |
| 13 | 1,69 | 8,42 |
| 20 | 1,25 | 13,48 |
| 27 | 3,88 | 34,67 |
| 34 | 3,53 | 58,97 |
| 41 | 1,85 | 74,28 |
| 48 | 0,88 | 82,85 |
| 55 | 0,19 | 84,94 |
| 62 | 0,26 | 88,15 |
| 69 | 0,11 | 89,75 |
| 76 | 0,10 | 91,26 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se implantó un DDS de formulación de 1 mg de
dexametasona/PLGA a 50/50 en el vítreo de 6 ratones usando un
trocar. El DDS se cargó en el trocar, se perforó un orificio a
través de la esclerótica, se insertó el trocar a través del orificio
y el embolo del trocar se presionó para insertar el DDS en el
vítreo. Se controlaron las concentraciones en el vítreo in
vivo de dexametasona, como se muestra en la Tabla 8.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos indican que el DDS de
dexametasona/PLGA a 50/50 libera dexametasona al vítreo en
concentraciones por encima de 0,01 \mug/ml durante un periodo
prolongado de tiempo. Los datos a los 2, 4, 6 y 24 horas en la Tabla
8 muestran una segregación inicial de la liberación de fármaco,
debido a que el fármaco no esta encapsulado por el sistema de
suministro.
El implante de 100-120 \mug de
PLGA/dexametasona 50/50 descrito en la patente de Estados Unidos
5.869.079 muestra una cinética de liberación in vitro similar
al implante de 50 y 1000 \mug de PLGA/dexametasona 50/50/ descrito
en este documento. Sin embargo, el implante descrito previamente no
proporcionaría concentraciones de fármaco en el vítreo a los niveles
descritos en este documento.
Claims (18)
1. Un implante bioerosionable sólido para tratar
una afección mediada por inflamación del ojo humano, compuesto
esencialmente por un agente anti-inflamatorio
esteroideo homogéneamente dispersado en un polímero de poliéster
bioerosionable sin un modulador de la liberación añadido, en el que
el agente anti-inflamatorio esteroideo compone entre
el 50% en peso y el 80% en peso del implante y la masa total del
implante es 800-1100 \mug, estando estructurado el
implante para colocarse en el vítreo del ojo, siendo capaz dicho
implante de suministrar el agente directamente al vítreo en una
cantidad suficiente para alcanzar una concentración en el vítreo
in vivo equivalente a al menos 0,05 \mug/ml de dexametasona
en 48 horas y para mantener una concentración in vivo
equivalente a al menos 0,03 \mug/ml de dexametasona durante al
menos tres semanas
y en el que el implante libera al menos el 10%
de la carga de fármaco en 1 semana cuando se mide en condiciones de
inmersión indefinida in vitro.
2. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo
es uno o más de cortisona, dexametasona, hidrocortisona,
metilprednisolona, prednisolona, prednisona y triamcinolona.
3. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo
es dexametasona.
4. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, que está estructurado para suministrar el agente al vítreo en una
cantidad suficiente para alcanzar una concentración en el vítreo
in vivo equivalente a al menos 0,1 \mug/ml de dexametasona
en 48 horas y para mantener una concentración en el vítreo in
vivo equivalente a al menos 0,03 \mug/ml de dexametasona
durante al menos tres semanas.
5. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, que está estructurado para suministrar el agente al vítreo en una
cantidad suficiente para alcanzar una concentración en el vítreo
in vivo equivalente a al menos 0,5 \mug/ml de dexametasona
en 48 horas y para mantener una concentración en el vítreo in
vivo equivalente a al menos 0,05 \mug/ml de dexametasona
durante al menos tres semanas.
6. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, que está estructurado para mantener dicha concentración en el
vítreo in vivo durante al menos cuatro semanas.
7. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo
comprende aproximadamente el 70% en peso del implante.
8. El implante de acuerdo con la reivindicación
1 ó 7, en el que el polímero bioerosionable es copolímero de ácido
poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA).
9. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que la afección ocular mediada por inflamación a tratar se
selecciona entre el grupo compuesto por uveítis, edema macular,
degeneración macular aguda, desprendimiento de la retina, tumores
oculares, infecciones fúngicas, infecciones víricas, coroiditis
multifocal, uveítis diabética, vitreorretinopatía proliferativa
(PVR), oftalmia simpática, síndrome de Vogt
Koyanagi-Harada (VKH), histoplasmosis, y difusión
uveal.
10. El implante de acuerdo con la reivindicación
9, en el que la afección ocular mediada por inflamación a tratar es
uveítis.
11. El implante de acuerdo con la reivindicación
9, en el que la afección ocular mediada por inflamación a tratar es
vitreorretionopatía proliferativa (PVR).
12. El implante de acuerdo con la reivindicación
9, en el que la afección ocular mediada por inflamación a tratar es
edema macular.
13. El implante de acuerdo con la reivindicación
1, en el que el agente anti-inflamatorio esteroideo
es flucinolona acetonida.
14. El implante de la reivindicación 1, en el
que el agente anti-inflamatorio esteroideo es
dexametasona y el polímero es polímero de ácido poliláctico y ácido
poliglicólico (PLGA).
15. Un implante bioerosionable sólido de acuerdo
con la reivindicación 1 para tratar una afección mediada por
inflamación del ojo humano, estando compuesto esencialmente el
implante de: dexametasona homogéneamente dispersada en una matriz de
copolímero de ácido poliláctico y ácido poliglicólico (PLGA) son un
modificado de la liberación añadido, en el que la dexametasona
compone entre el 50 por ciento en peso y el 80 por ciento en peso
del implante y la masa total del implante es
800-1100 \mug, y en el que el implante libera al
menos el 15% de la dexametasona en 2 semanas cuando se mide en
condiciones de inmersión indefinida in vitro.
\newpage
16. El implante bioerosionable sólido de acuerdo
con la reivindicación 15, en el que el implante libera al menos el
20% de la dexametasona en 2 semanas cuando se mide en condiciones de
inmersión indefinida in vitro.
17. El implante bioerosionable sólido de acuerdo
con la reivindicación 16, en el que el implante libera al menos el
40% de la dexametasona en 2 semanas cuando se mide en condiciones de
inmersión indefinida in vitro.
18. Un implante de acuerdo con la reivindicación
1 para tratar una afección ocular mediada por inflamación en un
individuo humano, que comprende: un cuerpo sólido bioerosionable
estructurado para su colocación en el vítreo del ojo, comprendiendo
dicho cuerpo una dispersión homogénea de un agente
anti-inflamatorio esteroideo en un polímero de
poliéster bioerosionable sin modulador de la liberación añadido, y
por el que el implante suministra dicho agente directamente al
vítreo a una velocidad y durante un tiempo suficientes para alcanzar
una concentración en el vítreo in vivo equivalente a al menos
0,2 \mug/ml de dexametasona en 6 horas, y para mantener una
concentración en el vítreo in vivo equivalente a al menos
0,01 \mug/ml de dexametasona durante al menos tres semanas.
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