PT654256E - Rolha de esclerotica biodegradavel - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO ROLHA DE ESCLERÓTICA B IO D EG RA DÁ V E L” A presente invenção refere-se a um dispositivo médico biodegradável para proporcionar uma medicamentação a um sítio interno especifico que é feito de polímero de ácido láctico e contém um fármaco. Além disso, a presente invenção refere-se a um dispositivo médico que pode ser utilizado para tratar ou evitar doenças da retina ou para promover uma recuperação de lesões depois da cirurgia do corpo vítreo enquanto tem a vantagem da libertação retardada de um fármaco. O corpo vítreo é um dos tecidos intra-oculares que é viscoso, transparente e semelhante a gel. O corpo vítreo consiste principalmente em água e inclui componentes que compreendem fibras de colagénio e ácido hialurónico. A retina é a camada de tecido mais interna do globo ocular. Cobre o corpo vítreo e está em contacto directo com ele. As doenças da retina geralmente não são tratáveis e algumas doenças são acompanhadas por opacidade do corpo vítreo. Exemplos dessas doenças são hemorragia retinal provocada por várias lesões, vitreorretinopatia proliferativa acompanhada por vascularização e proliferação de células da retina, separação da retina e retinoblastoma.

As doenças do globo ocular são geralmente tratadas por instilação de f fármacos. No entanto, os fármacos só podem atingir a retina ou o corpo vítreo por instilação muito escassamente. Além disso, a barreira sangue-aquosa reduz o fornecimento da concentração efectiva de um fármaco à retina ou ao corpo vítreo mesmo por administração sistémica, isto é, administração por via intravenosa. Não é prático injectar um fármaco directamente no corpo vítreo porque a injecção de uma elevação concentração de um fármaco pode provocar perturbações dos tecidos

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intra-oculares e o procedimento para injecção repetida é laborioso e pode provocar infecçÕes.

Algumas doenças são tratadas por cirurgia intra-ocular. Por exemplo, no caso de hemorragia no corpo vítreo, o corpo vítreo opaco é cortado e, no caso da vitreorretinopatia proliferativa, os tecidos proliferativos e o corpo vítreo são cortados. No caso de separação retinal, o corpo vítreo é cortado e é utilizado um corpo vítreo artificial tal como silicone para conservar a retina estacionária. Na cirurgia do corpo vítreo, a esclerótica que é a parede do globo ocular é sujeita a incisão em três sítios, num sítio para irrigar solução fisiológica de irrigação para dentro do globo ocular, um sítio para inserir um guiamento que é utilizado para aliviar a porção intra-ocular e um sítio para inserir ferramentas para efectuar a excisão do corpo vítreo tal como um cortador. Uma rolha de esclerótica feita de metal pode ser usada temporariamente para inserir ferramentas no globo ocular ou retirá-las (Am. J. Ophthalmol. 91_, 797 (1981)), mas as incisões são finalmente suturadas para completar a cirurgia.

Para o tratamento médico de doenças da retina ou de doenças do corpo vítreo, utiliza-se uma injecção directa de fármacos no corpo vítreo Foram estudados métodos para o tratamento de doenças em que microsferas ou liposomas são utilizados para libertar lentamente fármacos (Invt. Ophthalmol. Vis. Sei. 32 1785 (1991)).

Recentemente, foram estudados polímeros de ácido láctico como polímeros biodegradáveis. Referem-se estudos de aplicação desses polímeros, por exemplo, como uma substância para fixar fracturas de ossos (publicação da patente japonesa não-examinada 29663/91), como uma sutura para cirurgia (publicação da patente 3 japonesa não-examinada 50] 109/92) ou como um veículo para uma implantação intra-ocular (publicação da patente japonesa não-examinada 22516/88). Foi também estudada a libertação de fármacos com a utilização de ácido poliláctico (J. Med. Chem. J_6, 897 (1973)). Além disso, foram referidas preparações de libertação retardada para implantação mtra-ocular usando ácido poliláctico de baixo peso molecular (publicação da patente japonesa não-examinada 17370/93). A patente US 4 863 457, divulga um implante para fornecer um abastecimento contínuo controlado para medicação a um sítio específico interno de um globo ocular. Este dispositivo médico consiste num material biodegradável impregnado com agentes terapêuticos que se libertam e podem difundir-se para os sítios a ser tratados à medida que o implante se desgasta.

Especificamente, o implante conhecido por meio desta patente US compreende uma porção de base circular rnais ou menos plana a ser posicionada na esclerótica por baixo da membrana conjuntiva situada por baixo das pálpebras e uma parte com a forma de haste inclinada formando um anzol ou uma âncora para ajudar a reter o implante no sítio.

No entanto, não obstante a utilização de um anzol ou de uma âncora, o material polimérico do implante pode possivelmente deslocar-se para dentro dos tecidos intra-oculares o que pode provocar uma má influência sobre os tecidos que o rodeiam e podem também afectar o campo visual e os tecidos de contacto de lentes para provocar cataratas dependendo do sítio em que o polímero é implantado. Por consequência, adicionalmente ao fornecimento do gancho ou da âncora, o implante conhecido necessita de uma fixação na esclerótica com uma sutura ou semelhante. No entanto, essas suturas são uma sobrecarga para o paciente e, por consequência, devem ser evitadas.

Por consequência, o objectivo da presente invenção é proporcionar um dispositivo médico do tipo mencionado antes, por meio do qual possam ser libertados fármacos gradualmente para os tecidos intra-oculares durante um longo período de tempo evitando a necessidade de uma fixação adicional por sutura ou semelhante.

De acordo com a presente invenção, este objectivo é atingido por meio de um dispositivo que é uma rolha de esclerótica semelhante a prego que tem uma parte com a forma de cabeça e uma parte com a forma de haste, em que apenas a parte com a forma de haste da rolha de esclerótica é inserivel no corpo vítreo através da esclerótica de tal modo que a parte da cabeça fica fora do corpo vítreo, por meio do que a parte com a forma de haste é absorvível no corpo vítreo e de modo que o fármaco é libertado gradualmente para dentro do corpo vítreo a partir da rolha de esclerótica. A presente invenção utiliza o facto de as doenças da retina serem muitas vezes tratadas por cirurgia intra-ocular em que na esclerótica se praticam sítios de incisão. Nomeadamente, de acordo com a presente invenção, a rolha de esclerótica é fixada de modo a não se poder mover sem quaisquer meios específicos, porque é inserida num sitio decisivo da esclerótica e firmente se adapta nele fazendo utilização da força de contracção da esclerótica.

Além disso, como resultado do nosso trabalho de investigação sobre o material para uma rolha de esclerótica conhecida que não necessita ser retirada depois da cirurgia, descobrimos que, usando um copolímero de ácido láctico como material da rolha, se pode preparar uma rolha de esclerótica que se degrada 5 gradualmente nos tecidos oculares e é absorvida para dentro dos tecidos, de maneira segura para os tecidos altamente sensíveis do globo ocular. Entretanto, pretende-se que sejam proporcionadas outras propriedades à rolha de esclerótica. As propriedades pretendidas incluem a manutenção da função de rolhar incisões da esclerótica durante um período pretendido, durante o qual se degrada e é absorvida, sendo facilmente manipulada durante a cirurgia, etc. Primeiramente, examinámos uma gama de pesos moleculares para o copolimero de ácido láctico e a proporção molar de unidades de ácido láctico no copolimero de ácido láctico que satisfizessem as condições pretendidas e descobrimos que é preferível que o peso molecular médio do copolimero do ácido láctico esteja compreendido no intervalo de 10 000 a 1 000 000 e a proporção molar de unidades de ácido láctico no copolimero de ácido láctico esteja compreendida no intervalo de 50 a 100 % em moles. Além disso, como resultado dos nossos estudos sobre a forma de uma rolha de esclerótica, descobrimos que é preferível que a rolha de esclerótica tenha uma forma semelhante o prego que compreende uma parte com a forma de cabeça que evita que o prego caia para dentro do sítio interior do globo ocular e uma parte com a forma de haste que é inserida através de uma incisão na esclerótica para dentro do corpo vítreo. De maneira particular, é preferível que a extremidade da parte com a forma de haste seja aguçada, isto é, tenha uma forma de ângulo agudo, tal como a forma de pirâmide ou cónica, para evitar a complicação de danificações que podem ser provocadas quando a rolha é inserida.

Estudámos também um método para libertar um fármaco gradualmente para o corpo vítreo e descobrimos que o objectivo de libertar um fármaco gradualmente pode ser atingido permitindo que o fármaco esteja contido numa rolha de esclerótica 6 6

feita de copolímero de ácido láctico, inserindo a rolha através de uma incisão na esclerótica para dentro do corpo vítreo e pondo a parte da extremidade da rolha dentro do corpo vítreo. A inserção da rolha é geralmente realizada no sítio da “pars plana”. É possível conceber a rolha de esclerótica da presente invenção de maneira a permitir que um fármaco seja libertado dependendo de um periodo de libertação pretendido alterando o peso molecular e/ou a proporção molar das unidades de ácido láctico do copolímero de ácido láctico. Como a rolha é feita de um polímero biodegradável, descobrimos que a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção não necessita de ser retirada depois de o fármaco se ter libertado completamente, o que podia tomar possível atingir efectivamente o objectivo da presente invenção. Descobrimos também que a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção podia ser inserida não apenas através de uma incisão de cirurgia vítrea mas também através de uma pequena abertura directamente feita no corpo vítreo através da esclerótica porque a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção pode ser facilmente inserida no corpo vítreo através da esclerótica. Portanto, a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção pode ser utilizada para tratar ou evitar doenças da retina, mesmo se não se realizar cirurgia do corpo vítreo. Se for necessário um periodo de libertação do fármaco muito longo, pode--se inserir rolhas de esclerótica adicionais de acordo com a presente invenção. Se é necessária uma concentração elevada do fármaco, podem-se inserir simultaneamente uma pluralidade de rolhas de acordo com a presente invenção. A presente invenção refere-se a uma rolha de esclerótica feita de copolímero de ácido láctico; uma rolha de esclerótica que contém um fármaco é concebida para libertar gradualmente o fármaco para dentro de um corpo vítreo, e uma rolha de Ί / 7 esclerótica que é utilizada para tratar ou evitar doenças da retina ou para promover a recuperação de lesões depois da cirurgia do corpo vítreo que aproveita a vantagem do seu efeito de libertação retardada para a libertação do fármaco. Como é utilizada na presente memória, a expressão “um copolímero de ácido láctico” geralmente significa um copolímero que contém unidades de ácido láctico e unidades de ácido glicólico. No entanto, pode também usar-se ácido málico, ácido glicérico ou ácido tartárico, etc. em vez do ácido glicólico “Um copolímero de ácido láctico” inclui também um copolímero que consiste em unidades de ácido láctico numa proporção molar de 100%, isto é, ácido poliláctico. A unidade de ácido láctico pode estar na forma L, D ou DL.

Uma rolha de esclerótica necessita de ser suficientemente forte para não se romper ou formar lascas por manipulação com uma pequena pinça durante operações cirúrgicas. Além disso, uma rolha de esclerótica necessita de ter propriedades de libertação de um fármaco lentamente durante o intervalo de tempo pretendido para o tratamento, etc. e de ser degradada nos tecidos do globo ocular e absorvida depois para os tecidos. As propriedades de uma rolha de esclerótica podem ser determinadas pelo peso molecular médio do copolímero, pela proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico (a não ser que se indique de outra maneira, a proporção é expressa à base de moles) e semelhantes. Para simplificar a explicação seguinte, um copolímero que consiste em unidades de ácido láctico e unidades de ácido glicólico é considerada como uma amostra de copolimeros. O grau de degradação do copolímero depende essencial mente do grau de cristalinidade e da capacidade de absorção de água do copolímero. Quando a proporção de unidades do ácido láctico ou a proporção de unidades de ácido 8 glicólico se torna maior, o grau de cristalinidade é também maior e a velocidade de degradação toma-se menor. Quando a proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico é 50/50, a velocidade de degradação é máxima. Quando a proporção de unidades de ácido glicólico no copolímero se toma maior, as características do ácido poliglicólico aparecem e têm como resultado um aumento do carácter hidrófilo porque o ácido poliglicólico é ligeiramente mais hidrófilo do que o ácido poliláctico. Portanto, a capacidade da absorção de água toma-se maior e a velocidade de degradação é maior. Se a proporção de ácido glicólico é superior a 50%, a rolha é difícil de preparar porque o copolímero não se dissolve facilmente nos dissolventes orgânicos usuais que são utilizados para preparar a rolha. Portanto, tendo em consideração as características acima mencionadas das unidades de ácido glicólico, a proporção de unidades de ácido glicólico, é preferivelmente 50% ou menor. A velocidade de degradação da rolha está geralmente em proporção com o peso molecular médio em peso do copolímero. Por consequência, quando o peso molecular se torna maior, a velocidade de degradação toma-se menor.

Quando se prepara a rolha, a proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico e o peso molecular do copolímero podem ser escolhidos tomando em consideração as características da composição mencionadas antes e as funções pretendidas para a rolha. O teor molar das unidades de ácido láctico do copolímero para a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção está preferivelmente compreendido entre 50 e 100%. O teor molar das unidades de ácido glicólico é preferivelmente compreendido entre 0 a 50%. O peso molecular do copolímero afecta a resistência mecânica da rolha. A medida que o peso molecular 9 7. / <!/j/\ se toma maior, a resistência da rolha aumenta. Tomando em consideração a resistência mecânica necessária para a rolha, o peso molecular do copolímero é preferivelmente 10 000 ou maior. Quando o peso molecular é demasiadamente elevado, a taxa de degradação da rolha toma-se pequena e a moldação da rolha toma-se difícil. Por consequência, o peso molecular do copolímero é preferivelmente I 000 000 ou menor. Assim, o peso molecular médio em peso do copolímero é preferivelmente de 10 000 a 1 000 000 e pode ser escolhido dentro da gama que depende das finalidades de aplicação. O peso molecular médio em peso do copolímero e a proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico são determinados dependendo do intervalo de tempo para manter a concentração eficaz do fármaco. O período de tempo para manter a concentração eficaz do fármaco, isto é, o período de libertação pretendido, é principalmente determinado dependendo da doença a ser tratada, dos sintomas e dos efeitos do fármaco. A rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção pode ser preferivelmente utilizada para tratar vários tipos de doenças da retina ou para promover a recuperação de lesões depois de uma operação cirúrgica vítrea. Por exemplo, vitreorretinopatia proliferativa, infecção por virus, inflamação pós operatória, infecção pós operatória podem ser tratadas ou evitadas. O período de tempo de libertação de um fármaco pode ser controlado dentro da gama de uma semana a seis meses por escolha de peso molecular do copolímero ou a proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico.

Se o período de libertação pretendido for relativamente curto, por exemplo de uma a duas semanas, o peso molecular do copolímero pode ser de cerca de 10 000 a 100 000 e preferivelmente de cerca de 10 000 a 50 000 e, mais preferivelmente, 10 10

20 000 a 40 000. Se o período de libertação pretendido for cerca de duas semanas a um mês, o peso molecular do copolímero pode ser de cerca de 10 000 a 200 000 e preferivelmente cerca de 20 000 a 100 000 e mais preferivelmente 20 000 a 50 000. Se o período de libertação pretendido for demorado, isto é, maior do que um mês, por exemplo, um a seis meses, o peso molecular do copolímero pode ser cerca de 10 000 a 1 000 000 e preferivelmente cerca de 20 000 a 400 000 e mais preferivelmente 40 000 a 200 000 Como se descreveu antes, o período de libertação de um fármaco pode ser também controlado alterando o peso molecular das unidades de ácido láctico e das unidades de ácido glicóbco. Um peso molecular apropriado e a proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico no copolímero são escolhidos tomando em consideração o período de libertação do fármaco e a velocidade de degradação da rolha. A proporção de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico está compreendida na gama de 100/0 até 50/50.

Com mais pormenor, quando o fármaco é hidrocloreto de doxorrubicina, que é útil para a vitreorretinopatia proliferativa, o período de libertação do fármaco é preferivelmente de duas semanas a um mês. O peso molecular do copolímero da rolha de esclerótica é cerca de 10 000 a 200 000, preferivelmente cerca de 20 000 a 100 000, mais preferivelmente cerca de 20 000 a 50 000 e a proporção de unidades de ácido láctico para as unidades de ácido glicólico é 100/0 a 50/50, preferivelmente 80/20 a 50/50, mais preferivelmente cerca de 80/20 a 70/30. Quando o fármaco é ganciclovir, que é útil para as infecções por vírus, o período de libertação do fármaco é maior do que um mês, por exemplo um a seis meses, preferivelmente aproximadamente quatro a seis meses. O peso molecular do copolímero da rolha de

esclerótica é cerca de 10 000 a 1 000 000, preferivelmente cerca de 20 000 a 400 000, mais preferivelmente cerca de 40 000 a 200 000 e a proporção molar de unidades de ácido láctico para unidades de ácido glicólico é 100/0 a 50/50, preferivelmente 80/20 a 50/50, mais preferivelmente cerca de 80/20 a 70/30.

Uma pluralidade das rolhas de esclerótica da presente invenção pode ser utilizada simultaneamente e sucessivamente ou adicionalmente. Portanto, se é necessária uma elevada concentração do fármaco para tratamento clinico, pode utilizar-se uma pluralidade das rolhas simultaneamente e se um período de libertação do fármaco dever ser prolongado as rolhas podem ser utilizadas sucessivamente ou adicionalmente. Assim, mesmo se uma quantidade pretendida do fármaco poder ser dificilmente contida numa peça de rolha, uma quantidade pretendida do fármaco pode ser libertada no corpo vítreo usando rolhas simultaneamente ou sucessivamente. A publicação da patente japonesa não-examinada 17370/93 divulga a utilização de ácido poliláctico numa preparação de libertação retardada que pode ser implantada em globos oculares, mas o ácido poliláctico tem um peso molecular médio pequeno (até cerca de 7000). Esse ácido poliláctico de baixo peso molecular não pode ser utilizado como um material para a rolha de esclerótica porque as propriedades pretendidas descritas antes não podem ser obtidas.

Uma forma preferida da rolha de esclerótica é uma forma semelhante o prego que compreende uma parte da cabeça que evita que a rolha caia para dentro do globo ocular e uma parte com a forma de haste que é inserida numa incisão da esclerótica. De maneira particular, é preferível que a extremidade da parte com a forma de haste seja pontiaguda, isto é, que tenha uma forma de ângulo agudo, tal como piramidal ou cónica para evitar a complicação da doença, que pode ser provocada quando a rolha é inserida. Preferivelmente, a porção da cabeça é formada com uma forma hemisférica, semelhante a disco ou poligonal (por exemplo, hexagonal) e a porção da haste é formada com uma forma prismática, colunar ou semelhante. As informações seguintes sobre os tamanhos das rolhas são apresentadas a titulo de explicação para tomar mais fácil a compreensão da forma da rolha de acordo com a presente invenção. O comprimento da rolha é normalmente igual a cerca de 6 mm, o diâmetro da parte da cabeça é igual a cerca de 2 mm, o diâmetro ou a largura da parte com a forma de haste é cerca de 1 mm e o peso da rolha é cerca de 9 mg. Evidentemente, estas dimensões podem ser alteradas dependendo da quantidade do fármaco que deve ser contida. Pode conseguir-se uma libertação do fármaco para o corpo vítreo por difusão do fármaco que acompanha a hidrólise do copolímero da rolha. A rolha não necessita de ser retirada porque se degrada nos tecidos oculares e é absorvida para o interior desses tecidos. A quantidade do fármaco libertado pode ajustada a um nível que pode manter a concentração eficaz no corpo vítreo e não provoca a lesão da retina, visto que a retina é facilmente lesionada por contacto com uma elevada concentração de fármacos. A quantidade do fármaco libertada pode ser controlada escolhendo o teor do fármaco na rolha, o peso molecular do copolímero e a proporção das unidades de ácido láctico para as unidades de ácido glicólico. A quantidade do fármaco a ser contida na rolha pode ser escolhida dependendo do período durante o qual a concentração efectiva do fármaco deve ser mantida. O período pode ser escolhido dependendo da doença a ser tratada ou a ser evitada, dos sintomas, das propriedades ou efeitos de fármaco, etc. O período durante o qual se mantém a concentração eficaz de uma droga está normalmente compreendido no intervalo de uma semana a seis meses. Por exemplo, quando se utilizam agentes antitumor, como hidrocloreto de doxorrubicina, que pode ser utilizado para tratar vitreorretinopatia proliferativa, um período de libertação normal do fármaco está compreendido no intervalo desde cerca de duas semanas até um mês. Quando se utilizam agentes antivirais como ganciclovir que pode ser usado para tratar infecções provocadas por vírus, um período usual de libertação do fármaco é maior do que um mês, por exemplo, cerca de um mês até seis meses. Quando se utilizam agentes anti--inflamatórios, tais como esteróides, que podem ser utilizados para tratar inflamações pós-operatórias, um período usual de libertação do fármaco está compreendido no intervalo desde cerca de duas semanas a um mês. Quando se utilizam antibióticos que podem ser usados para tratar infecções pós-operatórias, o período de libertação do fármaco normal está compreendido no intervalo desde cerca de uma semana a duas semanas. Quando se utilizam agentes antifungicos, que podem ser usados para tratar infecções micóticas, o período usual de libertação do fármaco é maior do que um mês, por exemplo, compreendido no intervalo de cerca de um mês a dois meses. Uma larga variedade de fármacos que são úteis para tratar ou evitar várias doenças da retina ou para promover a recuperação das lesões depois da cirurgia do tecido vítreo, pode ser utilizada. A característica da presente invenção é uma tecnologia para aplicar copolímeros de ácido láctico biodegradáveis e o fármaco propriamente dito não limita as aplicações da presente invenção. Podem ser usados vários tipos de fármacos tais como agentes antitumorais, antibióticos, agentes anti-inflamatórios, agentes antivirais ou agentes antifungicos.

Os métodos gerais de preparação da rolha de acordo com a presente invenção compreendem os passos que consistem em sintetizar um copolimero de ácido láctico 14 de acordo com um método conhecido, dissolver o copolímero num dissolvente orgânico, tal como cloreto de metileno, acetonitrilo, ácido acético ou semelhante, adicionar um fármaco à mistura, remover o dissolvente e formar uma rolha a partir do pó assim obtido. O copolímero de ácido láctico pode preparar-se por exemplo, polimerizando ácido láctico ou o seu dímero cíclico e um comonómero tal como ácido glicólico ou o seu diniero cíclico na presença de um catalisador tal como octoato de estanho e álcool laurilico. Prefere-se uma polimerização em massa, mas os métodos de polimerização não são limitados. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma vista em perspectiva da rolha de esclerótica preparada no exemplo de produção 1 descrito adiante; e a Figura 2 é uma vista em perspectiva da rolha de esclerótica preparada no exemplo de produção 2 descrito mais abaixo. MELHOR MÉTODO DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO Em seguida, são exemplificados processos para a produção de rolhas de esclerótica para a libertação prolongada de fármacos, isto é, hidrocloreto de doxorrubicina que pode ser utilizado para tratar ou evitar vitreorretinopatia proliferativa e ganciclovir que pode ser usado para tratar ou evitar a infecção por vírus. Os seguintes exemplos são descritos para tornar a presente invenção claramente compreendida e não limitam o âmbito da presente invenção. (Exemplo de produção 1)

Em primeiro lugar, sintetizou-se um copolímero de ácido L-láctico/ácido glicólico (numa proporção molar de 75/25) na presença de um catalisador que consiste em octoato de estanho e álcool laurilico por meio de uma polimerização de abertura do anel realizada em massa. O peso molecular médio em peso do copolímero obtido foi 38 000. Depois de se ter dissolvido o copolímero (198 mg) em 2 ml de cloreto de metileno, dispersou-se hidrocloreto de doxorrubicina (2 mg) na solução sob agitação. Despejou-se a dispersão resultante sobre uma folha de Teflon para se obter uma folha de copolímero de ácido 1-láctico/ácido glicólico contendo hidrocloreto de doxorrubicina. Formou-se então a rolha de esclerótica representada na Figura I a partir da folha por um processo de corte e polimento. A rolha de esclerótica 4 tem uma forma semelhante a prego consistindo numa parte da cabeça com a forma semelhante a disco 1 e uma parte de haste 3 de secção transversal quadrada. A extremidade 2 da porção da haste 3 é piramidal. (Exemplo de produção 2)

Dissolveram-se 1000 mg de um copolímero (proporção molar de unidades de ácido L-láctico/unidades de ácido glicólico: 75/25, o peso molecular médio em peso foi 40 000) preparado como se descreveu no exemplo de produção 1 e hidrocloreto de doxorrubicina (5 mg) em 5 ml de acelonitrilo/água (9/1). Removeu-se então o dissolvente da solução por liofílização. Transformou-se o pó resultante numa rolha de esclerótica sob aquecimento para se obter a rolha de esclerótica representada na Figura 2. A rolha de esclerótica 14 tem uma forma semelhante a prego com uma porção da cabeça hemisférica 11 e uma porção com a forma de haste colunar 13. A extremidade 12 da porção da haste 13 é cónica.

Por métodos semelhantes aos acima descritos, pode obter-se uma rolha de esclerótica que consiste em ácido L-láctico/ácido glicólico numa proporção molar de 50/50, 70/30 ou 80/20 e que tem um peso molecular médio em peso igual a 10 000, 16 16

20 000, 50 000. 70 000, 100 000 ou 200 000; e que contém hidrocloreto de doxorrubicina nas proporções de 0,1%, 0.3%, 0,5%, 1% ou 2%. Usando ácido D--láctico ou ácido DL-láctico em vez de ácido L-láctico, pode obter-se uma rolha de esclerótica semelhante. (Exemplo de produção 3)

Dissolveram-se 900 mg de um copolímero (ácido DL-láctico/ácido glicólico: 75/25, o peso molecular médio em peso foi 122 000) preparada como se descreveu no exemplo de produção 1 e ganciclovir (100 mg) em 15 ml de ácido acético e liofilizou-se a mistura. Transformou-se o pó resultante numa rolha de esclerótica sob aquecimento.

Por métodos semelhantes ao descrito antes, pode obter-se uma rolha para esclerótica que consiste em ácido DL-láctico/ácido glicólico numa proporção molar de 50/50, 70/30 ou 80/20 e que tem um peso molecular médio em peso de 10 000, 20 000, 40 000, 200 000, 400 000 ou 1 000 000, e que contém ganciclovir na proporção de 1%, 2%, 5%, 10%, 15% ou 20%. Utilizando ácido L-láctico ou ácido D-láctico em vez de ácido DL-láctico, pode obter-se uma rolha para esclerótica semelhante. (Exemplo de produção 4)

Dissolveram-se 900 mg de ácido poli-L-láctico (o peso molecular médio em peso foi 95 000) e ganciclovir (100 mg) em 15 ml de ácido acético e liofilizou-se a mistura. Transformou-se o pó resultante numa rolha para esclerótica sob aquecimento.

Por métodos semelhantes aos descritos antes, pode obter-se uma rolha para esclerótica tendo um peso molecular médio em peso de 10 000, 20 000, 40 000 ou 17 17

200 000; e que contém ganciclovir nas proporções de 1%, 2%, 5%, 10%. 15% ou 20%. Utilizando ácido poli DL-láctico ou ácido poli-D-láctico em vez de ácido poli--L-láctico, pode obter-se uma rolha para esclerótica semelhante. O efeito de libertação retardado do fármaco, a segurança e a velocidade de degradação da rolha para esclerótica que contém hidrocloreto de doxorrubicina como o exemplo de um fármaco foram ensaiados. Utilizou-se a rolha para esclerótica contendo hidrocloreto de doxorrubicina preparada de acordo com o exemplo de produção 1. (1) Ensaios in vitro

Incubou-se a rolha de esclerótica num tampão isotónico de fosfatos (pH 7,4) a 37°C. Mediu-se a quantidade de hidrocloreto de doxorrubicina eluido 1, 3, 7, 14, j 21 e 28 dias depois do início de incubação com um espectrofotómetro de fluorescência. Os resultados estão reunidos no Quadro 1, em que as quantidades eluidas são expressas em % em peso em relação à quantidade de hidrocloreto de doxorrubicina que está originalmente contido na rolha de esclerótica (100%). Os resultados correspondem ao valor médio de três amostras de ensaios.

Quadro 1

Dia Quantidade de fármaco eluido (%) 1 6,2 3 9,5 7 13,4 14 17,2 21 22,2 28 26,0

Como o Quadro 1 mostra, o hidrocloreto de doxorubicina foi eluido lentamente durante quatro semanas. Os resultados provam o efeito de libertação demorada do fármaco que é objecto da presente invenção. Durante o período de ensaio, não se observou a desintegração da rolha (2) Ensaios in vivo

Realizou-se a operação cirúrgica no humor vítreo de um olho de cada um de dez coelhos pigmentados. Depois de duas semanas, inseriu-se a rolha de esclerótica através da incisão da esclerótica e cobriu-se com conjuntiva. I, 3, 5, 14 e 28 dias depois da inserção, retirou-se 0,2 ml de humor aquoso da cavidade vítrea e armazenou-se a -80°C. Mediu-se a concentração de hidrocloreto de doxorrubicina do humor aquoso por um método de cromatografia em fase líquida de elevado rendimento. Os resultados estão reunidos no Quadro 2.

Quadro 2

Dia Concentração do fármaco (ng/ml), valor médio de dez olhos 1 12,4 3 12,8 5 9,4 14 2,8 28 7,5

Como o Quadro 2 mostra, o hidrocloreto de doxorrubicina foi libertado gradualmente para o corpo vítreo durante quatro semanas e manteve-se a concentração efectiva (2 a 10 ng/ml) em cada dia de medição. Além disso, a concentração do fármaco não aumentou muito com o tempo e não se observou a acumulação do fármaco no corpo vítreo. O efeito de libertação prolongada e a segurança da rolha da presente invenção foram demonstrados por este ensaio. (3) Ensaios de toxicidade (Alteração histopatoiógica em tecidos)

Inseriu-se a rolha de esclerótica numa incisão da esclerótica para dentro do corpo vítreo de um coelho pigmentado e cobriu-se com conjuntiva. Depois de um ou de três meses, cortou-se um globo ocular para observar a alteração histopatológica nos tecidos do globo ocular com um microscópico óptico. Não se observou qualquer alteração histopatológica e demonstrou-se a segurança da rolha. Depois da excisão de um globo ocular, verificaram-se também as condições da rolha para conhecer a degradação da rolha da esclerótica. O resultado mostrou que a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção é ligeiramente degradada num organismo vivo. (Alteração das funções da retina)

Efectuou-se uma operação cirúrgica vítrea num olho de cada um de dois coelhos pigmentados e, em seguida, inseriu-se a rolha de esclerótica através da incisão da esclerótica e cobriu-se com conjuntiva. Um mês depois da inserção, traçou-se um electrorretinograma e comparou-se com o electrorretinograma traçado antes da cirurgia vítrea e comparou-se também com o electrorretinograma do outro globo ocular que não foi tratado por cirurgia vítrea. Em todos os casos, não se observou modificação da onda b. 0 resultado provou que a rolha de esclerótica de acordo com a presente invenção não afectou as funções da retina.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A presente invenção proporciona uma rolha de esclerótica que efectivamente tapa uma incisão depois da cirurgia vítrea e não precisa de ser retirada. A rolha de esclerótica permite que um fármaco seja administrado com segurança e eficazmente nos tecidos intra-oculares, em que os fármacos se distribuem dificilmente, libertando um fármaco gradualmente durante um longo período. Além disso, é possível encontrar outros métodos convencionais para a administração de um fármaco, por exemplo, um método que inclua a utilização de incisão esclerótica que se forma 20 durante a cirurgia do corpo vítreo.

Lisboa, 29 de Setembro de 2000

Claims (19)

1. I REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo médico biodegradável para proporcionar uma medicamentação num corpo vítreo, que é feito de polímero de ácido láctico e contém um fármaco, caracterizado pelo facto de o dispositivo ser uma rolha de esclerótica semelhante a um prego e ter uma porção da cabeça (1, 11) e uma porção da haste (3, 13), em que só a porção da haste (3, 13) da rolha de esclerótica é inserível no corpo vítreo através da esclerótica de tal modo que a porção da cabeça (1, II) fica fora do corpo vítreo, pelo que a porção da haste (3, 13) é absorvível pelo corpo vítreo de maneira que o fármaco seja libertado gradualmente para o corpo vítreo a partir da rolha de esclerótica.
2. 2. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação I, caracterizado pelo facto de o polímero de ácido láctico compreender unidades de ácido láctico e unidades de ácido glicólico.
3. 3. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero de ácido láctico estar compreendido na gama de 10 000 a 1 000 000.
4. 4. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 2 ou 3 que contém um fármaco para utilização na promoção da recuperação da lesão depois da cirurgia do corpo vítreo, caracterizado pelo facto de o referido fármaco ser libertado lentamente para o corpo vítreo.
5. 5. Dispositivo médico biodegradável de acordo com qualquer das réivindicações 2 a 4, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero estar compreendido no intervalo de 10 000 a 100 000 e a referida rolha ser concebida para libertar uma concentração eficaz de um fármaco durante cerca de Ί uma a duas semanas.
6. 6. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero estar compreendido na gama de 20 000 a 40 000.
7. 7. Dispositivo médico biodegradável de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero estar compreendido na gama de 10 000 a 200 000 e a mencionada rolha ser concebida para libertar uma concentração eficaz de um fármaco durante cerca de duas semanas a um mês.
8. 8. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero estar compreendido na gama de 20 000 a 50 000.
9. 9. Dispositivo médico biodegradável de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero estar compreendido na gama de 10 000 a 1 000 000 e a citada rolha ser concebida para libertar uma concentração efectiva de um fármaco durante um mês ou mais.
10. 10. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo facto de o peso molecular médio em peso do copolímero estar compreendido na gama de 40 000 a 200 000.
11. 11. Dispositivo médico biodegradável de acordo com qualquer das reivindicações 2 a 10, caracterizado pelo facto de a proporção molar de unidades de ácido láctico para unidades de ácido glicólico estar compreendida na gama de 50/50 a 80/20. 3
12. 12. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de a proporção molar de unidades de ácido láctico e de unidades de ácido glicólico estar compreendida na gama de 70/30 a 80/20.
13. 13. Dispositivo médico biodegradável de acordo com qualquer das reivindicações anteriores que contém um fármaco para utilização no tratamento ou prevenção de doenças da retina, caracterizado pelo facto de o referido fármaco ser libertado gradual mente para o corpo vítreo.
14. 14. Dispositivo médico biodegradável de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a unidade do mencionado ácido láctico se encontrar na forma L, D ou DL.
15. 15. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizado pelo facto de o citado fármaco ser um agente antitumores.
16. 16. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o referido fármaco ser um agente antivirai.
17. 17. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 7 ou '7 8, caracterizado pelo facto de o referido fármaco ser um agente anti-inílamatório.
18. 18. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 3 ou 6, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser um antibiótico.
19. 19. Dispositivo médico biodegradável de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo facto de o citado fármaco ser um agente antifungíco.