KR20120104980A - 각막 및 결막의 병변을 치료하기 위한 프로스타글란딘 ｆ2알파 및 유사체의 용도 - Google Patents

각막 및 결막의 병변을 치료하기 위한 프로스타글란딘 ｆ2알파 및 유사체의 용도 Download PDF

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프레데릭 랄르망
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Abstract

본 발명은 프로스타글란딘 F2알파 또는 유사체를 치료량 함유하는 각막 및 결막의 병변을 치료하는데 사용되기 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 눈 표면에 국소 투여하는데 적합한 형태를 가지며, 유해한 보존제를 함유하지 않는다; 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 환자에 있어서 눈 표면의 상태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

각막 및 결막의 병변을 치료하기 위한 프로스타글란딘 Ｆ2알파 및 유사체의 용도{USE OF PROSTAGLANDINS F2ALPHA AND ANALOGUES FOR THE HEALING OF CORNEAL AND CONJUNCTIVAL LESIONS}
본 발명은 각막 및 결막 병변을 치료하는데 사용되기 위한 적절한 해결법/해결방안에 관한 것이다. 각막 및 결막 병변은 안구건조증, 알레르기, 상해, 백내장 시술, LASIK 또는 PRK 등의 굴절수술, 화학적 화상, 트라우마, 자극, 세균, 진균 또는 바이러스 감염 또는 몇몇 의약의 부작용에 기인할 수 있다. 각막 또는 결막의 병변은 각막, 결막 또는 술잔 세포의 국소적 파괴에 기인한다. 이러한 병변은 국소적인 것일 수도 있고 또는 확산되어 각막 미란을 야기하거나, 각막증, 상피결손, 각막 궤양, 각막 상처, 각막의 박막화(thinning), 각막 천공, 각막 부종, 각막염, 결막염, 상처, 아주 작은 마찰 등을 야기할 수 있다. 본 발명의 조성물은 이러한 병변의 치유 과정을 촉진할 수 있다.
각막 및 결막 병변은 환자들이 그들의 담당의로부터 가장 많이 진단받는 질병 중 하나이자 시력 손상의 주요한 원인이다. 이들 병변은 그 원인이 다양할 수 있으나 주로 알레르기, 감염(세균, 바이러스 또는 진균성), 안구건조증, 외과수술 또는 기타 트라우마에 기인한다. 이들 병증은 유해할 뿐만 아니라, 통증도 심하다. 이들 병변의 증상은 건조함, 작열감 및 눈에 모래가 들어간 듯한 버석한 이물감일 수 있다. 증상 역시 가려움, 따끔거림, 쏘는듯한 느낌 또는 피로감 등으로 설명될 수 있다. 그 밖의 증상으로는 통증, 발적, 잡아당기는 듯한 감각 및 눈의 뒤쪽에서의 압력감 등을 들 수 있다. 논 표면에 대한 손상은 불편함을 증가시키고 밝은 빛에 대한 민감성을 증대시킨다. 따라서 안구 표면의 병변을 신속히 치료하여 상황 악화를 회피하고, 시력 손상 및 심한 경우 실명에 이르게할 수 있는 궤양 등의 합병증을 회피시킬 필요가 있다. 안구건조증으로 인한 병변을 치료하기 위한 다양한 윤활용액과 수화용 하이드로겔이 존재한다. 그러나, 이들 제품들은 단지 증상을 경감시킬 뿐 병변의 치유 과정을 촉진하지는 못한다. 보다 깊숙한 병변의 경우, 치유를 향상시킬 수 있는 몇 종류의 비타민 A 용액이 존재하지만 이들의 효능은 제한되어 있다. 뿐만 아니라, 뮤신 분비를 촉진하는 조성물도 흥미롭다. 뮤신은 상피 세포, 특히 각막과 결막의 상피 세포에 보호 및 윤활 효과를 제공하는 세포외 단백질(막투과 또는 분비된 단백질)이다. 뮤신은 술잔 및 각막의 상피세포낭에 의해 분비되어 사람 눈의 결막상피 표면에 분배되는 것으로 입증된 바 있다 (Greiner 외, Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, 98: 1843-1846 (1980); 및 Dilly 외, Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, 65: 833-842 (1981)).
각막과 결막의 병변을 처리하는데 있어서, 한가지 쟁점은 성장인, 뮤신 및 글리코실 아미노-글리칸의 세포 증식 및 분비와 같은 자연적인 치유 메카니즘을 활성화 및 촉진시키는 것이다.
또 다른 쟁점은 치류 과정을 증간/촉진하여 안구건조증과 연관되거나 연관되지 않은 증상들을 경감시키는 것이다.
잘라탄
Figure pct00001
(Xalatan
Figure pct00002
)은 오늘날까지 세계에서 가장 널리 처방되는 녹내장 방지용 의약이다. 이 약물은 프로스타글란딘 F2알파 유사체인 라타노프로스트를 0.005%의 농도로 함유한다. 이 제품은 보존제인 0.02%의 염화 벤잘코늄와 함께 5 ml용 복수투약용 보틀에 담겨 판매된다. 비록 잘라탄
Figure pct00003
이 녹내장 치료에 효과적인 것으로 인식되고는 있지만, 이 약물은 부작용이 있는데, 이러한 부작용 중 몇몇은 보존제의 존재에 기인한다. 만성적인 이 질환을 치료한지 수개월이 지나면, 잘라탄
Figure pct00004
점안액은 안구 표면을 자극하기 시작하여 안구 표면에 상처를 입힐 수 있다. 따라서, 녹내장을 앓는 사람들은 후속적으로 각막 및 결막 병변을 앓게될 수도 있다. 또한 이 제품을 장기간 사용할 경우 안구건조증을 유발할 수 있을 것으로 여겨지고 있다 (Erb 외, 2008; Eamon 외, J. Glaucoma, August 2008). 따라서 잘라탄
Figure pct00005
을 비롯하여 보존제가 함유된 약품을 사용하는 것은 안구 표면 질환을 앓는 녹내장 환자들에게는 권장되지 않는다.
안구 표면 질환 뿐만 아니라 녹내장을 앓는 환자들에 있어서는 녹내장을 효과적으로 치료할 수 있는 한편 안구 표면 병변 또는 질환을 치료하는(악화시키는 것이 아니라) 것이 중요하다.
US 2005-124699호는 각막 및/또는 결막 상피세포와 관련된 질환을 치료 또는 예방하기 위한 프로스타글란딘 E의 국소 도포용제의 사용에 관하여 설명하고 있다. 이 특허문헌은 특히 프로스타글란딘 E1 또는 E2를 단독으로, 또는 조합하여, 또는 소염제와 조합하여 사용하는 것에 대하여 설명하고 있다. 이 문헌에서 프로스타글란딘 F2알파는 각막 및 결막 질환의 가능한 치료제로서 개시되지도, 암시되어 있지도 않다.
프로스타글란딘 E는 각막 및 결막 병변을 치료하는데 사용될 수 있다. 그러나, 알레르기가 있거나 이 치료법에 대하여 내성이 있는 경우, 환자가 별도의 대체 치료법을 갖는 것이 바람직하다.
본 출원인은 전술한 기술적 쟁점에 착안하여 프로스타글란딘 F2알파 유사체 또는 그의 유도체를 치료량, 좋기로는, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 0.005% w/w의 농도 범위로 함유하는, 각막 및/또는 결막 병변을 치료하는데 사용되기 위한 새로운 조성물을 제조하였는데, 상기 조성물은 안구 표면에 국소 투여하는데 적합하며 어떠한 유해한 보존제도 함유하지 않는다.
본 발명의 조성물의 잠재적인 독성을 평가하기 위하여 안구 표면 변화를 동물 모델을 이용하여 테스트하였다. 예상된 바와 같이, 본 출원인은 본 발명의 조성물이 각막 표면 상에서 어떠한 독성 징후도 나타내지 않았을 뿐만 아니라, 놀랍게도 본 발명의 조성물이 치료 특성을 갖는다는 것을 확인하였다. 이러한 치유 특성은 잘라탄
Figure pct00006
의 경우에는 관찰되지 않는 것으로, 심지어 잘라탄
Figure pct00007
이 활성제로서 프로스타글란딘(PG) F2 알파를 사용하는 경우에도 관찰되지 않는 것이다. 이것은 아마도 PG 유사체의 치유 특성을 차단하는 물질로 작용할 것으로 여겨지는 방부제가 잘라탄
Figure pct00008
에 사용되기 때문인 것으로 추정된다.
본 발명의 조성물은 따라서 각막 및 결막 병변을 비롯한 안구 표면 질환, 보다 구체적으로는 다양한 원인(외과수술, PRK, LASIK, 감염등)으로 인한 상처 및 안구건조증(의인성, 면역학적 또는 환경적 원인)을 치료하는데 적합하다.
본 발명의 조성물은 또 다른 장점을 갖는다. 예컨대, 프로스타글란딘 F2알파는 수년간 안과확 분야에 사용되어 왔으며 그의 독성, 부작용 및 약동학적 프로파일은 익히 알려져 있다. 프로스타글란딘 F2알파를 이용하여 개발된 본 발명의 조성물은 이 치료제와 관련하여 축적된 그 간의 모든 지식 덕분에 환자들이 쉽게 이용할 수 있을 것이다ㅏ. 각막 및 결막 병변을 치료할 필요성이 시급하기 때문에, 프로스타글란딘 F2알파의 선택은 적절한 것으로 여겨진다.
본 발명의 조성물의 또 다른 장점은 이것이 다양한 작용 메카니즘을 결합시킬 수 있으리라는 점이다. 본 발명의 한가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 건조효과를 바로잡기 위하여 삼투압이 낮을 수 있다. 예를 들어 에리쓰리톨과 같은 삼투압 보호제(osmoprotectant)는 삼투압 유출로부터 각막 세포를 보호해준다. 윤활 효과 및 습윤 효과를 발휘하기 위해 농후제 및/또는 보습제를 첨가할 수도 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 등삼투성(isoosmotic)일 수 있다.
프로스타글란딘은 점안액으로서 또는 인공눈물로서; 겔, 좋기로는 점성 겔; 고체 삽입물 또는 연고로서 국소투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 예컨대 수용액, 미셀 용액과 같은 용액 형태; 또는 현탁액 형태; 또는 음이온 또는 양이온성 에멀젼 형태일 수 있다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 양이온성 에멀젼인 것이 좋다.
본 출원인은 프로스타글란딘 F2알파의 효과가 다음에 설명되는 메카니즘에 의한 것으로 설명될 수 있다고 제안하나, 특정 이론에 구애되는 것은 아니다: 프로스타글란딘 F2알파 유사체는 FP 수용체(세포표면 상에 있는 프로스타글란딘 F의 수용체)를 활성화시킬 수 있다. 이 결합은 술잔 세포로부터 뮤신 MUC5AC의 분비를 활성화시키고, 이에 따라 안구 표면의 수화를 증가시켜 눈 표면을 보호한다(Chung WC, Ryu SH, Sun H, Zeldin DC, Koo JS.　 CREB mediates prostaglandin F2alpha-induced MUC5AC overexpression. J Immunol. 2009; 182(4):2349-56). 프로스타글란딘은 이와 동시에 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP: matrix metalloproteinases) 분비를 증가시키고 이는 상처 치유 과정 중 세포의 리모델링과 세포 형상 변화를 돕는다 (Mietz H, Esser JM, Welsandt G, Kociok N, Hueber A, Joussen A, Esser P, Krieglstein GK. Latanoprost stimulates secretion of matrix metalloproteinases in tenon fibroblasts both in vitro and in vivo. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2003; 44(12):5182-8.)
프로스타글란딘은 또한 EGR-1(조기성장 반응인자-1)의 유도를 통해 상처 치유를 개선시킬 수도 있다 (Xu W, Chou CL, Sun H, Fujino H, Chen QM, Regan JW.　 FP prostanoid receptor-mediated induction of the expression of early growth response factor-1 by activation of a Ras/Raf/mitogen-activated protein kinase signaling cascade. Mol Pharmacol. 2008; 73(1):111-8.)
다음의 도식은 플스타글란딘 F2알파에 노출된 경우 연속적인 일련의 캐스케이드를 도시한 것이다:(+)는 "활성화"를 나타낸다.
Figure pct00009
이들 캐스캐이드의 활성화는 병변의 치유를 유의적으로 도와주는 뮤신 분비를 일으킬 수 있다(Landreville S, Coulombe S, Carrier P, Gelb MH, Guerin SL, Salesse C.　 Expression of phospholipases A2 and C in human corneal epithelial cells.　 Invest Ophthalmol Vis Sci. 2004 Nov;45(11):3997-4003 ; Gronert K.　 Lipid autacoids in inflammation and injury responses: a matter of privilege.　 Mol Interv. 2008; 8(1):28-35.)
본 발명에 따라, 출원인은 활성 물질로스 프로스타글란딘 F2알파 또는 유사체, 및 그의 유도체, 더욱 좋기로는 라타노프로스트, 무산(acid free) 라타노프로스트, 15-케토-라타노프로스트, 라타노프로스트 니트록사이드, 우노프로스톤, 바이마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트 및 특별한 제한 없이 기타 유도체를 선택하였다.
한가지 구체예에 따라 조성물 중 프로스타글란딘의 농도는 0.0001 내지 0.005% 중량/중량이다.
또 다른 구체예에 따라 조성물은 보존제로 처리하지 않는다.
또 다른 구체예에 따라, 조성물은 실온에서 안정하다.
또 다른 구체예에 따라, 조성물은 소프트 보존제로 보존처리된다. 소프트 보존제는 소르브산, 붕산, EDTA, 황산아연, 과붕산나트륨, 퓨라이트 또는 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드일 수 있다.
안과용 조성물은 항산화제(아스코르브산, 비타민 E, EDTA)를 함유할 수 있다.
한가지 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 멸균처리된 것이다. 바람직한 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 열이나 여과에 의해 멸균처리된다.
한가지 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 저삼투성이다.
조성물은 프로스타글란딘 F2알파 또는 그의 유사체 및 유도체와, 예컨대 폴리비닐 알코올, 덱스트란, 폴리카르보필, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, PEG-400, 카르보폴, 하이프로멜로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시프로필 구아, 히알루론산, 키토산, 덱스트란 및 다른 화합물과 같ㅇ이 안구건조증상을 완화시키는데 사용되는 폴리머와 같은 농후제 및/또는 보습제와의 조합일 수 있다. 이들 폴리머들은 단독으로 사용되거나 또는 조성물 중에 다른 성분들과 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 글리세롤, 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 글루타메이트, 콜린, N-아세틸 아스파테이트, 글라이신, 베타인, 트레할로스, 프롤린, L-카르니틴, 사르코신, 아스파라긴, 글라이신, 디메틸글라이신, 타우린, 베타-알라닌, 에리쓰리톨, 글루코스 및 말토스와 같은 삼투압 보호제와 함께 조합 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예컨대 아세틸시스테인, 비타민 A, D, E 및 K, 루테인, 알로인과 같은 알로에 베라 추출물, 시아노코발아민 및 유도체와 같은 기타 치료제와 조합 사용될 수도 있다.
본 발명의 조성물은 감염을 중지시키거나 상피성장인자를 활성화시키는 기타 물질, 즉, 분비촉진제, 예컨대 15(S)-HETE, 프로스타글란딘 E 및 F1알파 또는 F2알파 프로스타글라닌에 상보적인 작용 메카니즘에 의해 병변의 치유를 도와줄 수 있는 소염제와 함께 조합 사용될 수도 있다. 이들 물질들은 예컨대 클로람페니콜, 시프로플록사신, 겐타마이신, 에리쓰로마이신, 반코마이신, 이미페넴, 설파디아진과 같은 항생제; 예컨대 암포테리신 B, 케토코나졸, 에코나졸, 플루코나졸, 이코나졸과 같은 항진균제; 예컨대 이독수리딘, 아시클로비어, 간시클로비어, 시도포비어, 인터페론, DDI, AZT, 포스카르넷, 비다라빈과 같은 항바이러스제; 예컨대 살리실레이트, 인도메타신, 이부프로펜, 디클로페낙, 플루비프로펜, 피록시캄과 같은 비스테로이드계 소염제, 또는 비제한적인 예로서 베클로메타손, 베타메타손, 코르티코스테론, 코르티손, 덱사메타손, 덱사메타손 팔미테이트, 디플루프레드네이트, 플루메타손, 플루키놀론 아세토나이드, 프레드니솔론, 프레드니손, 리멕솔론, 틱소코르톨, 트리암시놀론, 이들의 유사체, 유도체, 전구약물, 염 및 친지성 에스테르와 같은 스테로이드계 치료제와 같은 소염제 및 프로스타글란딘 E2 유도체와 같은 기타 물질과 조합 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 치료제는 비제한적인 예로서 비타민 A, 비타민 E, 비타민 D 및 비타민 K, 알파-토코페롤 유도체, 레티놀 유도체, 루테인, 예컨대 알로인과 같은 알로에베라 추출물, 오메가-3 지방산, 시아노코발아민, L-시스테인, 피리독신, 아세틸시스테인, 예컨대 칼렌둘라 오일과 같은 필수오일, 세다, 라벤더 및 이들의 유사체 및 유도체와 함께 조합 사용될 수 있다.
한가지 구체예에 따라 본 발명의 조성물은 예컨대 포스페이트 또는 보레이트 완충제와 같은 적절한 완충제를 포함시킴으로써 pH를 안정하게 유지시키도록 완충처리될 수 있다.
본 발명의 조성물은 농후제 및/또는 보습제를 함유할 수도 있다.
한가지 구체예에 따라 본 발명의 조성물은 일회용 바이알, 복수투여용 점적기 또는 복수투여용 무보존제 점적기 형태로 포장될 수 있다.
사용방법
본 발명의 또 다른 목적은 프로스타글란딘 F2 알파를 치료량, 좋기로는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 0.005 중량%의 범위로 함유하는, 전술한 본 발명의 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 안구 표면 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는 것이다. 이 구체예에서, 본 발명의 조성물은 하루에 적어도 한번, 많게는, 최대 하루에 네번 점적주입된다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명의 조성물, 즉, 프로스타글란딘 F2알파 또는 그의 유사체 또는 유도체를 치료량 함유하는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하여 이루어지는, 안구 표면 질환, 구체적으로는 각막 및/또는 결막 병변을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 바람직한 구체예에 따른 본 발명의 방법에서, 프로스타글란딘 F2알파 또는 그의 유사체 또는 유도체의 치료량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 0.005 중량%이다. 좋기로는, 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 유해한 보존제가 들어있지 않은 것이 좋다. 한가지 구체예에서, 프로스타글란딘 F2알파 유사체는 라타노프로스트, 무산(acid free) 라타노프로스트, 15-케토-라타노프로스트, 라타노프로스트 니트록사이드, 우노프로스톤, 바이마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한가지 구체예에 따라, 본 발명의 조성물은 수용액, 점성 또는 반점성 겔, 현탁액, 고형 삽입물 또는 음이온 또는 양이온성 에멀젼이다. 좋기로는, 본 발명의 조성물은 점안액, 인공눈물, 겔 또는 연고 형태인 것이 바람직하다. 본 발명의 방법에 사용되는 조성물은 등삼투성 또는 저삼투성일 수 있다. 본 발명의 조성물은 추가로 삼투압 보호제 또는 기타 치료제, 완충제, 농후제, 보습제 및 항산화제를 추가로 함유할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 바와 같은 조성물은 보존처리되지 않거나, 보존제가 없거나, 자체보존 처리되거나 또는 소프트 보존제로 보존처리될 수 있다. 본 발명의 방법에 따라, 상기 조성물은 적어도 하루 한번, 많게는 최대 하루 4번까지 투여될 수 있다. 한가지 구체예에서, 본 발명의 조성물은 3일 내지 5일간 투여된다. 본 발명의 방법에 따라, 상기 조성물은 녹내장 방지제, 소염제, 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제, 및 기타 분비촉진 화합물을 추가로 함유할 수 있다.
첫번째 구체예에서, 환자는 녹내장에 걸린 사람이 아니다. 이 구체예에서는, 프로스타글란딘 F2알파, 본 발명의 조성물에 있어서 좋기로는 라타노프로스트의 치료량은, 좋기로는 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 0.004 중량%, 또는 0.004 중량% 미만, 좋기로는 0.0005 내지 0.002 중량% 범위이며; 이 구체예에서, 바람직하게는, 조성물은 3일 내지 5일간 투여된다.
두번째 구체예에서, 환자는 녹내장을 앓는 사람이다. 이 구체예에서는, 프로스타글란딘 F2알파, 본 발명의 조성물에 있어서 좋기로는 라타노프로스트의 치료량은 좋기로는 조성물 총 중량에 대하여 0.004 내지 0.005 중량%, 또는 0.004 중량% 초과 내지 0.005 중량% 미만의 범위이다. 이 용법에서, 투여스케쥴은 하루 한방울이다.
제조방법
수용액
프로스타글란딘을 적절한 농도로 물에 넣어 자속 교반에 의해 혼합시킨다. 프로스타글란딘이 잘 녹지 않으면, 용액을 고전단 믹서를 이용하여 10분간 혼합시킨다. 용해를 돕기 위하여, 계면활성제나 공용매를 첨가할 수도 있고 또는 용액을 50℃로 살짝 가열할 수도 있다.
에멀젼
본 발명의 에멀젼은 다음 단계에 따라 제조된다:
- 프로스타글란딘과 포화 오일(예컨대 MCT)을 혼합하여 오일상을 제조한다;
- 수용성 성분(삼투압 보호제, 점도증진제, 완충액)을 정제수와 혼합하여 수성상을 제조한다;
- 오일상과 수성상을 한데 결합시킨다;
- 얻어진 조질의 에멀젼을 좋기로는 75℃까지 급속 가열한다;
- 당해 분야에 공지인 적절한 수단, 예컨대 전단 혼합법을 이용하여 에멀젼의 액적 크기를 감소시킨다;
- 에멀젼을 아이스배쓰를 이용하여 좋기로는 약 20℃까지 냉각시킨다;
- 냉각된 에멀젼을 균질화시킨다;
- 필요에 따라, 예컨대 NaOH 또는 HCl을 이용하여 pH를 생리적 pH로 맞춘다;
- 필요에 따라 에멀젼을 오토클라브를 이용하여 멸균처리한다.
정의
본 발명의 내용상, 다음의 용어들은 다음의 의미를 갖는다:
소프트 보존제( soft preservatives ): 보존제는 사용기간 동안 조성물을 미생물이 없도록 유지시켜주는 화합물이다. 소프트 보존제는 안구 표면에 해로운 영향을 미치지 않는 보존제이다. 소프트 보존제로는: 소르브산, 붕산, EDTA, 황산아연, 과붕산나트륨, 퓨라이트, 또는 폴리헥사메틸렌 바이구아나이드를 들 수 있다. 통상적인 농도로 사용되는 염화벤잘코늄, 티메로살, 폴리콰터늄, 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 클로로부탄올, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드는 소프트 보존제로부터 배제된다.
유해 보존제( deleterious preservatives )는 일회 또는 수회 도포된 후 안구 표면에 손상을 입히거나 프로스타글란딘으로 하여금 각막 및 결막의 병변을 치유하지 못하도록 차단하는 물질로서 작용하는 보존제이다. 이들 유해 보존제의 예로는 통상적인 농도, 즉 0.006% 내지 0.5%의 농도 범위로 사용되는 염화벤잘코늄, 티메로살, 폴리콰터늄, 메틸파라벤 및 프로필파라벤, 클로로부탄올, 세틸피리디늄 클로라이드, 벤조도데시늄 브로마이드를 들 수 있다.
치료량( therapeutic amount )이라 함은 치료되지 않은 눈에 비해, 눈 질환에 상기 눈질환 증상을 감소 또는 예방시켜주는 치료 효과를 나타내는데 충분한 양을 제공하는 활성 물질의 양 또는 농도를 의미한다.
복수투여용 무보존제 보틀( multidose preserviative - free bottle )이라 함은 멸균성을 유지하는데 있어서 보존제를 사용하지 않아도 되는 복수투여용 용기 시스템이다.
삼투압 보호제( osmoprotectants ): 삼투압 보호제는 삼투압 쇼크가 일어났을 때 세포내로 침투하여 삼투압 흐름을 제어함으로써 세포의 파열 또는 원형질분리를 예방해주는 화합물이다. 이 화합물의 예로는: 글리세롤, 덱스트로스, 프로필렌 글리콜, 글루타메이트, 콜린, N-아세틸 아스파테이트, 글라이신, 베타인, 트레할로스, 프롤린, L-카르니틴, 사르코신, 아스파라긴, 그라이신, 디메틸글라이신, 타우린, 베타-알라닌, 에리쓰리톨, 글루코스 및 말토스를 들 수 있다.
각막 및 결막 병변은 의인성, 면역학적 또는 환경적 원인에 기인하는 안구건조증, 알레르기, 화학적 화상, 바이러스, 세균 또는 진균 기원의 감염, 또는 외과수술 (PRK, LASIK), 또는 기타 이화학적 손상 또는 트라우마에 의해 야기되는 각막 및 결막 세포/조직의 손상, 상처, 상해 또는 자극으로 정의될 수 있다.
보존되지 않았다( unpreserved ) 함은 상기 점안액이 유럽약전 및 미국 약전의 항미생물 효능 테스트를 통과하지 않았음을 의미한다. 일 구체예에서, 보존되지 않은 조성물에는 보존제가 전혀 함유되어 있지 않다.
약학적으로 허용가능한 담체라 함은 조성될 경우, 프로스타글란딘 F2알파의 유효량을 안구 표면에 안전하고 적절하게 전달해주는 비히클을 의미한다.
프로스타글란딘 F2알파 또는 프로스타글란딘 F2알파 유사체: 프로스타글란딘은 지방산으로부터 효소적으로 유도되는 일단의 지질 화합물 중 한가지로서 체내에서 중요한 기능을 갖는다. 모든 프로스타글란딘 F2알파는 5-탄소 고리를 포함하여 20개의 탄소 원자를 갖는다. 이들은 매개체인 한편 다양하고 강력한 생리 효과를 갖는다. 프로스타글란딘에는 다양한 많은 패밀리가 있으며, 이들 각각의 패밀리는 특정 효과를 나타내는 특정 수용체에 대하여 특이적이다. 프로스타글란딘 F2알파와 그 유사체는 프로스타글란딘 F2알파 수용체에 결합한다. 상기 유사체들은 상이한 이소형태, 예컨대 5-6 트랜스, 15-케토, 15-에피, 15(S) 프로스타글란딘 F2a, 개질된 프로스타글란딘, 예컨대 에스테르, 에테르, 아미드, 니트록사이드, 펩티딜, 예컨대 라타노프로스트, 트라보프로스트 우노프로스톤, 바이마토프로스트 및 기타 등을 나타낼 수 있다.
치료제라 함은 인체 내의 병변의 자연적인 치유과정을 개시, 촉진, 향상, 증강시키거나 또는 이에 기여하는 화합물을 말한다. 이들의 예로는 아세틸시스테인, 비타민 A, D, E 및 K, 루테인, 알로에베라 추출물, 예컨대 알로인, 시아노코발아민을 들 수 있다.
완충액은 소정 값으로 조성물의 pH를 유지시키는 화합물이다; 이들의 예로는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 카보네이트 또는 보레이트 완충제 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
농후제 및/또는 보습제는 안구건조증을 완화시키는데 사용되는 화합물이다. 이들의 예로는 폴리비닐 알코올, 덱스트란, 폴리카르보필, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 포비돈, PEG-400, 카르보폴, 하이프로멜로스, 폴리소르베이트 80, 히드록시프로필 구아, 히알루론산, 키토산, 덱스트란, 및 기타의 예 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
항산화제는 공기 중에 존재하는 산소에 의한 제품의 열화를 방지 또는 지연시키는 화합물이다. 이들의 예로는 비타민 C, 비타민 E, EDTA, 아황산나트륨 또는 이들의 조합을 들 수 있다.
분비촉진제 화합물은 예컨대 뮤신의 분비를 촉진하는 프로스타글란딘 E와 같이, 다른 물질을 조절된 방식으로 분비시키도록 하는 물질을 가리킨다.
도 1. 쥐에 있어서 각막 상피화 후 제4일째의 안구 표면의 상처를 나타낸 도면이다.
도 2. 처리 말기에 측정된 각막의 상처 부분. *, 잘라탄
Figure pct00010
또는 0.02% BAK과 비교했을 경우 p<0.05.
도 3. 제0일 기저 상태와 비교하여 나타낸, 제4일째의 처리된 안구 표면의 표면상피의 공초점 현미경 영상이다.
도 4. 처리된 쥐의 각막의 헤마톡실린-에오신 염색 결과를 나타낸 도면. *는 각막 상의 상피 위치를 나타낸다.
도 5. 실험 말기 결막에 있어서의 술잔세포의 수. #, PBS와 비교한 경우 p<0.02; *, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼 또는 PBS와 비교한 경우 p< 0.0001.
도 6. 처리된 눈의 결막 상의 MUC5AC 면역조직학적 국소화를 나타낸 도면.
도 7. 긁어낸 (scraping) 다음 점안액 도포 2 시간 후의 세포 생존 및 이동에 미치는 여러가지 처리 효과.
도 8. 긁어낸 다음 점안액 도포 24 시간 후의 세포 생존 및 이동에 미치는 여러가지 처리 효과.
도 9. 긁어낸 후 2시간 및 24시간 후에 있어서의 상처 봉합을, 단세포층의 엣지 사이의 거리로서 측정한 도면. *, 본 발명의 라타노프로스트 또는 PBS와 비교한 경우 p<0.01; **, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼 또는 PBS와 비교한 경우 p<0.002.
도 10. 처리된 세포들의 Ki67 면역조직학적 동정. 분열 중인 세포들은 사진 상에서 회색 내지 흰색으로 나타나있다.
실시예
실시예 1: 생체내 실험
프로토콜의 간단한 설명: 무게가 100 내지 125g인 수컷 스프라그-다울리종 래트 16 마리를 무작위적으로 4개의 그룹으로 나누었다(한 그룹(Gp) 당 4마리); Gp1, 포스페이트 완충용액 (PBS); Gp2, 0.02% 염화벤잘코늄 (BAK); Gp3, 잘라탄
Figure pct00011
; Gp4, 라타노프로스트 에멀젼. 케타민/자일라진 및 국소용 옥시부카인을 이용하여 각각 일반마취 및 국소마취시킨 후, 각각의 래트의 오른쪽 눈의 상부를 외과용 메스로 긁은 후 50% 에탄올 용액 50 ㎕을 적용시켰다. 상부 각막 및 윤부(limbal) 상피를 제거하였다(제0일, D0). 긁어낸 직후 토브렉스(Tobrex) 한 방울을 점적하였다. 긁어낸지 2시간 및 5시간 후에 오른쪽 눈의 각막에 여러가지 테스트 물질들을 한방울씩 떨어뜨렸다. 이들 나중의 점적을 4일 동안 매일 반복하고, 마지막 점적 후 제4일째에, 생체내 공초점 현미경(IVCM-HRT)을 이용하여 각막을 평가하였다. 실험경과 말기에(총 처리기간은 5일이다; 제0일, 즉 D0부터 제4일, 즉 D4까지), 동물들을 희생시켜 눈을 적출하고, 처리된 각막을 조직학적으로 검사하였다. 술잔세포의 갯수와, MUC5AC 분비 프로파일의 면역조직학적 특성화를 이용하여 결막의 일체성(integrity)과 기능을 각각 평가하였다.
결과: 제4일, 각막 혼탁도로부터, 잘라탄
Figure pct00012
또는 0.02% BAK 용액의 반복 점적 후, 각막의 난절(scarification)이 매우 심하다는 것이 입증되었다. 이와 반대로, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 이러한 시력을 위협하는 흉터없이 각막의 치유를 돕는 것으로 나타났다. 도 1은 눈을 긁은 후 여러가지 검사 물질들을 반복하여 점적한지 제4일째의, 처리된 각막의 사진을 나타낸 도면이다. 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼으로 치료한 경우, 각막 상에 아주 작은 흰색 흉터 조직만이 존재한다는 것으로부터, 각막 상처를 안전하게 치유함이 명백하다.
처리된 각각의 눈에 대하여 제4일째에 백색 부분의 표면적을 측정하였다. 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 잘라탄
Figure pct00013
에 비해 매우 우수한 치료 프로파일을 나타냄이 명백하다. 뿐만 아니라, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 PBS에 비해 개선된 효능을 갖는다.
IVCM(생체내 공초점 현미경) 데이터로부터 흉터 조직(도 3에서 하얗게 나타난 부분)이 형성됨이 없이 각막이 실제로 매우 잘 치유되었음을 확인할 수 있다. 잘라탄
Figure pct00014
과 0.02% BAK 용액을 이용한 경우 제4일에 관찰되는 흉터조직(과반사성:hypereflectivity)은 각막 부종 및 각막의 탈구조화(disorgansation)에 의한 것이고, 이에 따라 이들 두가지 검사 물질 모두 독성을 나타낸다는 것이 명백하다. 이와 반대로, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼으로 처리된 눈에 있어서는 이러한 과반사성은 부재하였으며 이는 프로스타글란딘 유사체의 이로운 효과를 입증하는 것으로서, PBS 대조군의 경우 조차 약간의 부종을 유발하였다(즉, 세포들 간에 흰 부분이 확산됨). 잘라탄
Figure pct00015
에 존재하는 프로스타글란딘 유사체는 각막 상피와 간질을 보존제의 해로운 효과로부터 보호하지 못하였기 때문에, 라타노프로스트의 잠재적인 치유 효과가 BAK (0.02%)의 존재로 인하여 차단 및 방지되었음이 주목된다.
처리된 각막의 헤마톡실린-에오신 염색 결과 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼의 긍정적인 효과가 확인되었다. 상기한 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼으로 처리된 래트의 각막에서는 상피가 얇아지는 현상도, 주요 간질의 침윤(infiltration)도 관찰되지 않았다(도 4 참조). 이에 반하여, 0.02% BAK로 처리된 동물과 잘라탄
Figure pct00016
으로 처리된 동물의 경우, 부종과 염증성 침윤이 두드러지게 나타났다. 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 각막 치유 과정의 향상과 각막의 일체성을 유지하는데 명백한 관련이 있다.
기능성의 관점에서, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 PBS로 처리된 눈(대조군), 잘라탄
Figure pct00017
으로 처리된 눈 및 0.02% BAK로 처리된 눈과 비교할 때, 유리한 효과를 갖는다. 필드 당 살아있는 세포 수가 증가된 것으로부터, 결막의 술잔세포들이 보존되었음을 알 수 있다 (도 5). 술잔 세포는 안구 표면 보호에 있어서 중요한 역할을 하는, 뮤신-분비 세포이다.따라서, 이들 세포들의 MUC5AC 분비 능력을 유지시키는 것이 중요하다. 이는, 처리된 눈의 MUC5AC 면역조직학적 염색을 통해 입증되었다 (도 6). 여기서도, 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 다른 검사 물질로 처리된 눈과 비교할 때 더 우수한 MUC5AC 염색 결과를 나타내었다. 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼은 자연적인 치유 과정을 촉진할 수 있으며 조절되지 않은 섬유화의 부정적인 시그널을 제어 및 경감시켜준다.
실시예 2: 시험관내 실험
프로토콜의 간단한 설명: 인간의 각막 상피 (HCE: human corneal epithelial) 세포 (웰 당 세포 100,000개)를 6-웰 플레이트에 도말하고, 세포가 조밀하게 자랄 때까지 (컨플루언스) 배양하였다. 컨플루언스 달성시 세포 단층을 황색 팁으로 긁어내고, 배지를 제거한 후 여러가지 검사 물질들 (PBS (포스페이트 완충용액), 잘라탄
Figure pct00018
(라타노프로스트 0.005% 수용액), 0.02% BAK (염화벤잘코늄 수용액), 및 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼(라타노프로스트 0.005%))의 1/10 희석물과 함께 30분간 인큐베이션시켰다. 이어서, 검사 물질 희석물들을 제거하고 이를 신선한 배양 배지로 대체하였다. 처리 후 2시간 및 24시간 후에 긁어낸 부분의 봉합 정도를 평가하였다. 긁어낸지 24시간 후 배양된 세포에 대하여, 증식 마커 (Ki67)의 면역조직학 역시도 수행하였다.
결과: 긁어낸지 2시간 및 24시간 후, 세포단층 사진을 이용하여 긁어낸 부분의 봉합에 미치는 여러가지 처리 효과를 평가하였다. 본 발명의 에멀젼이 세포 생존 및 이주에 긍정적인 효과를 미친다는 것이 명백하다(도 7 및 8). 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼을 이용한 경우 긁은 후 24시간 후에 죽은 세포 수가 더 적었고, 갈라진 부분의 봉합이 완전한 반면, 잘라탄
Figure pct00019
, 0.02% BAK 용액 및 심지어 PBS로 처리한 경우에는 봉합이 전혀 또는 거의 관찰되지 않았다.
상기 검사와 관련하여 서로 다른 조건에서의 이들 데이터 모음으로부터 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼이 상처 봉합 페이스를 증대시킬 수 있는 반면, 잘라탄
Figure pct00020
과 0.02% BAK 용액은 두가지 모두 시험관내에서 상처 치유 과정을 변경시켰음을 확인할 수 있었다. 잘라탄
Figure pct00021
과 0.02% BAK 용액의 경우 상처 봉합이 관찰되지 않았는데 (도 9), 이는 긁어낸지 24시간 후 상처 봉합 %가 잘라탄
Figure pct00022
와 0.02% BAK 용액의 경우 각각 6%와 8%로 매우 낮다는 사실로부터 입증된다. 이와 반대로, 라타노프로스트 에멀젼의 상처 봉합 %는 85%이다. 이는 증식 마커인 Ki67의 면역조직학 데이터에 의해서도 확인된다 (도 10 참조). Ki67에 대해 보다 양성인 세포들 (즉, 분열 세포)은 본 발명의 라타노프로스트 에멀젼으로 처리된 플레이트에서 긁어낸 상처의 엣지(가장자리) 근방에 존재하였다.
이는, 본 발명의 조성물의 각막 세포 상의 치유 특성을 나타내는 것이다.
실시예 3: 프로스타글란딘 F2알파의 조성물
Figure pct00023
조성물 1은 3가지 작용 메카니즘을 합한 것이다; 프로스타글란딘 F2알파 유사체, 보습제 폴리소르베이트 80, 2종의 삼투압 조절제 플러스 각막 세포 보호를 위한 저삼투압 효과.
Figure pct00024
조성물 2는 3가지 작용 메카니즘을 합한 것이다; 프로스타글란딘 F2알파 유사체, 비타민 A 및 윤활제 플러스 각막 세포를 보호하기 위한 저삼투압 효과.
Figure pct00025
조성물 3 역시 몇가지 작용 메카니즘을 합한 것이다; 프로스타글란딘 F2알파 유사체, 물의 증발을 막기 위한 오일, 윤활제 글리세롤.

Claims (15)

  1. 프로스타글란딘 F2알파 또는 유사체의 치료량을 포함하여 이루어지며, 안구 표면에 국소 적용되는데 적합한 형태로 존재하는, 각막 및 결막 병변을 포함하는 안구 표면 질환을 치료하는데 사용되기 위한 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물에는 유해한 보존제가 들어있지 않은 것인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 수용액, 점성 또는 반점성 겔, 현탁액, 고형 삽입물 또는 음이온성 또는 양이온성 에멀젼인 것인 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 조성물은 점안액, 인공눈물, 겔 또는 연고의 형태인 것인 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 멸균된 것인 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 등삼투성 또는 저삼투성인 것인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 삼투압 보호제 또는 기타 치료제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 프로스타글란딘 F2알파 유사체는 라타노프로스트, 무산(acid free) 라타노프로스트, 15-케토-라타노프로스트, 라타노프로스트 니트록사이드 우노프로스톤, 바이마토프로스트, 트라보프로스트, 타플루프로스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 있어서, 치료량은 조성물 총 중량에 대해 프로스타글란딘 유사체 0.0001 내지 0.005 중량%, 좋기로는 0.0001 내지 0.005 중량% 미만, 더욱 좋기로는 0.0001% 내지 0.002 중량%의 농도 범위인 것인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 보존처리되지 않거나, 보존제가 없거나, 자기 보존처리되거나 또는 소프트 보존제로 보존처리된 것인 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 하나의 항에 있어서, 녹내장 방지제, 소염제, 항생제, 항바이러스제 또는 항진균제 및 기타 분비촉진 화합물을 추가로 포함하는 것인 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 하나의 항에 있어서, 완충액, 농후제, 보습제 및 항산화제를 함유하는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물 중 프로스타글란딘 F2알파 유사체를 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 0.005 중량%의 치료량 범위로 함유하는 상기 조성물을 적어도 하루 한번 내지 많게는 최대 하루 4번까지 점적 주입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 환자에 있어서 각막 및 결막 병변을 포함하는 안구 표면 질환을 치료하는 방법에 사용되기 위한 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제12항 어느 하나의 항 또는 제13항에 있어서, 상기 환자는 녹내장을 앓고 있는 환자이고, 상기 프로스타글란딘 F2알파 유사체의 치료량은 조성물 총 중량에 대하여 0.004 내지 0.005 중량% 범위인 것인, 각막 및 결막 병변을 포함하는 안구 표면 질환을 치료하는 방법에 사용되기 위한 조성물.
  15. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항 또는 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 환자는 녹내장에 걸리지 않은 환자이고, 상기 프로스타글란딘 F2알파 유사체의 치료량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 중량% 내지 0.004 중량% 범위이며, 상기 조성물은 3일 내지 5일의 기간 동안 투여되는 것인, 각막 및 결막 병변을 포함하는 안구 표면 질환을 치료하는 방법에 사용되기 위한 조성물.
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