NO332650B1 - En oftalmisk losning samt fremgangsmater for a forhindre konsentrasjonssenking og inhibere adsorpsjon av et prostaglandinderivat - Google Patents

En oftalmisk losning samt fremgangsmater for a forhindre konsentrasjonssenking og inhibere adsorpsjon av et prostaglandinderivat

Info

Publication number
NO332650B1
NO332650B1 NO20031138A NO20031138A NO332650B1 NO 332650 B1 NO332650 B1 NO 332650B1 NO 20031138 A NO20031138 A NO 20031138A NO 20031138 A NO20031138 A NO 20031138A NO 332650 B1 NO332650 B1 NO 332650B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
prostaglandin derivatives
ophthalmic solution
prostaglandin derivative
tetranorprostaglandin
deoxy
Prior art date
Application number
NO20031138A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20031138D0 (no
NO20031138L (no
Inventor
Kenji Morishima
Akio Kimura
Hiroyuki Asada
Masayuki Umeda
Mitsuaki Kuwano
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Asahi Glass Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=18762864&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO332650(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd, Asahi Glass Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of NO20031138D0 publication Critical patent/NO20031138D0/no
Publication of NO20031138L publication Critical patent/NO20031138L/no
Publication of NO332650B1 publication Critical patent/NO332650B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)

Abstract

Et mål med den foreliggende oppfinnelse er å formulere prostaglandinderivater som er knapt løselige i vann og tenderer til å bli adsorbert til en plastbeholder og prostaglandinderivater som tenderer til å dekomponere når de oppløses i vann i oftalmiske løsninger. Løselighet av prostaglandinderivater i vann forbedres og adsorpsjonen derav til plastbeholderen kan merkbart inhiberes ved tilsats av en nonionisk surfaktant slik som polysorbat 80 eller polyoksyetylen-hydrogenert lakserolje 60 til de oftalmiske løsninger. Dekomponeringen av prostaglandinderivatene kan merkbart inhiberes ved tilsats av en antioksidant slik som dinatrium-etylendiamintetra-acetet eller dibutylhydroksytoluen.

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører oftalmiske løsninger som omfatter prostaglandingderivater som tenderer til å bli adsorbert til en beholder av plast og som knapt er løselig i vann som aktive bestanddeler, kjennetegnet ved at konsentrasjonene av prostaglandinderivater i oftalmiske løsninger ved tilsats av en nonionisk surfaktant og/eller en antioksidant forhindres fra å synke.
Naturlige prostaglandiner er velkjente som substanser med ulike fysiologiske aktiviteter. Ved anvendelse av disse prostaglandiner som førende forbindelser, har mange prostaglandinderivater blitt undersøkt. Eksempelvis er det, som prostaglandinderivater til anvendelse for oftalmisk bruk, kjent at prostaglandinderivater som beskrevet i publisert japansk oversettelse av PCT 501025/1991 og Japanske patentskrifter 108/1990 og 71344/1999 er egnede som terapeutiske agenter for glaukom eller okkulær hypertensjon med intraokkulære trykksenkende virkninger. EP-0603800-Al beskriver en topisk oftalmisk løsning som inkluderer prostaglandinderivater som for eksempel trifluoroprostaglandin F2a. WO-0003736-A1 beskriver et farmasøytisk produkt som består av en vandig prostaglandinformulering i en polypropylenbeholder.
Som nevnt i det foregående, er prostaglandinderivatene nyttige som de terapeutiske agenter for glukom eller okkulær hypertensjon, men noen prostaglandinderivater er knapt løselige i vann og tenderer til å bli adsorbert til en plastbeholder. For å kunne formulere disse prostaglandinderivater i oftalmiske løsninger, er det nødvendig å løse problemet med løselighet i vann og et problem med senking i medikamentkonsentrasjon på grunn av adsorpsjonen til beholderen. Siden noen prostaglandinderivater tenderer til å dekomponere når de løses i vann, er det nødvendig å løse problemet med stabilitet med sikte på å formulere disse prostaglandinderivater i oftalmiske løsninger. Siden adsorpsjonen av medikamentet til dråpetellere og dekomponeringen av medikamentet i de oftalmiske løsninger fører til en senking i medikamentkonsentrasjonen i de oftalmiske løsninger, er det, for preparering av oftalmiske løsninger, et viktig mål å løse disse problemer.
Dermed er det ifølge den foreliggende oppfinnelse presist studert en prosess for formulering av prostaglandinderivater som tenderer til å bli absorbert til en beholder av plast og som knapt er løselige i vann, til oftalmiske løsninger. Som et resultat, ble det funnet at løselighet av prostaglandinderivatene i vann økes og adsorpsjon derav til plastbeholderne merkbart kan inhiberes ved å tilsette en nonionisk surfaktant slik som polysorbat 80 til de oftalmiske løsninger. Det ble også funnet at dekomponeringen av prostaglandinderivatene merkbart kan inhiberes ved tilsats av en antioksidant slik som dinatrium-etylendiamintetraacetat.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører oftalmiske løsninger som omfatter de prostaglandinderivater som tenderer til å bli adsorbert til den beholder som er utført i plast og som knapt er løselige i vann (i det følgende betegnet som "prostaglandinderivatene") som aktive bestanddeler, kjennetegnet ved at konsentrasjonene av prostaglandinderivatene i de oftalmiske løsninger forhindres fra å synke ved at den nonioniske surfaktant og/eller antioksidanten tilsettes, og ved en fremgangsmåte for å hindre at konsentrasjonen synker.
Prostaglandinderivatene tenderer til å bli adsorbert til plastbeholderen og knapt er
løselig i vann. Prostaglandinderivatene er prostaglandin F2a-derivater med fluoratomer i deres molekyler som beskrevet i japansk patentskrift nr. 71344/1999 og 251225/1998. Prostaglandinderivatene er difluorprostaglandni F2a-derivater som beskrevet i japansk patentskrift 71344/1999. Prostaglandinderivatene er difluorprostaglandin F2a-derivater med to fluoratomer i 15-posisjonen som beskrevet i japansk patentskrift 71344/1999. Prostaglandinderivatene er 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-(3-klorfenoksy)-l 5-deoksy-15,15-difluor-l 7,18,19,20-tetranorprostaglandin F2 a, 16-fenoksy-15 -deoksy-15,15 -difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, alkylestere derav og salter derav. Spesifikke eksempler på alkylestrene er lavere alkylestere slik som metylestere, etylestere, isopropylestere, tert-butylestere, pentylestere og heksylestere.
I den oftalmiske løsning ifølge den foreliggende oppfinnelse er prostaglandinderivatene i en tilstand hvor de er oppløst i vann.
Uttrykket "prostaglandinderivatene tenderer til å bli adsorbert på plastbeholderen" betyr at når prostaglandinderivatene lagres i deres plastbeholder i form av en vandig løsning, faller en gjenværende andel (den gjenværende andel er et forhold mellom en mengde av et prostaglandinderivat som fortsetter å være effektivt oppløst i den oftalmiske løsning og en mengde av et prostaglandinderivat som ble oppløst) merkbart. Eksempelvis, når en konsentrasjon av et prostaglandinderivat i en vandig løsning er 0,001% ("%" betyr vektprosent så langt det ikke er noe unntak. Denne definisjonen benyttes i det følgende.), det før nevnte uttrykk betyr en tilstand hvor 40% eller mer (gjenværende andel i løsningen: mindre enn 60%), vanligvis 40 til 60%, typisk ca. 50% av forbindelsen er adsorbert til en beholder som er utført i polyetylen eller polypropylen etter at forbindelsen ble lagret i beholderen ved 40°C i 6 måneder.
De prostaglandinderivater som knapt er løselig i vann er derivater som krever 1000 ml eller mer vann med sikte på å oppløse 1 g av derivatene (den 13. reviderte japanske Pharmacopoeia-forklaring, generell regel A-51 (1996)).
Polysorbat 80 nonioniske sulfaktanter tilsettes med sikte på å forhindre at konsentrasjonen av prostaglandinderivatene synker ved å forbedre vannløseligheten av prostaglandinderivatene i den oftalmiske løsningen og ved å inhibere adsorpsjonen til plastbeholderen. Eksempler på nonioniske supernatanter er polyoksyetylen-fettsyrer slik som polysorbat 60 [poly(oksyetylen)sorbitan-monostearat], polysorbat 40 [poly(oksyetylen)sorbitan-monopalmitat], poly(oksyetylen)sobitan-monolaurat, poly(oksyetylen)sorbitan-trioleat og polysorbat 65 [poly(oksyetylen)sorbitan-tristearat ], polyoksyetylenhydrogenerte lakseroljer slik som polyoksyetylenhydrogenert lakserolje 10, polyoksyetylen-hydrogenert lakserolje 40, polyoksyetylenhydrogenert lakserolje 50 og polyoksy-etylenhydrogenert lakserolje 60, polyoksyetylenpolyoksypropylenglykoler slik som polyoksyetylen (160) polyoksypropylen (30) glykol [Pluronic F68], polyoksyetylen (42) polyoksypropylen (67) glykol [Pluronic F123], polyoksyetylen (54) polyoksypropylen (39) glykol [Pluronic P85], polyoksyetylen (196) polyoksypropylen (67) glykol [Pluronic F127] og polyoksyetylen (20) polyoksypropylen (20) glykol [Pluronic L-44],
polyoksy 40 stearat og fete sukroseestere. Disse nonioniske surfaktanter kan benyttes alene eller i kombinasjon.
De nonioniske surfaktanter, polysorbat 80, [poly(oksyetylen)sorbitanmonooleat] og polyoksyetylenhydrogenert lakserolje 60 er bredt anvendt som additiver i oftalmiske løsninger.
Etylendiamintetraeddiksyre antioksidanter tilsettes med sikte på å forhindre at konsentrasjonen av prostaglandinderivatene synker ved å inhibere dekomponeringen av prostaglandinderivatene i den oftalmiske løsning. Eksempler på antioksidanter er natriumnitritt, askorbinsyre, L-askorbinsyrestearat, natriumhydrogen-sulfitt, alfatioglyserin, erytorbinsyre, cystein-hydroklorid, sitronsyre, tokoferolacetat, taliumdiklorisocyanurat, dibutylhydroksytoluen, 2,6-di-tert-butyl-4-metylfenol, soyabønne-lecitin, natriumtioglykollat, natriumtiomalat, natrium-vitamin E, tokoferol, ascorbyl-palmitat, natriumpyrosulfitt, butylhydroksyanisol, 1,3-butylenglykol, pentaerytryl-tetrakis[3-(3,5-di-tert-butyl-4-hydroksyfenyl)]propionat, propylgallat, 2-merkaptobenzimidazol og oksykinolinsulfat. De antioksidanter kan benyttes alene eller i kombinasjon.
Etylendiamintetraeddiksyre, salter derav og dibutylhydroksytoluen, er bredt anvendt som additiver i oftalmiske løsninger. Det er særskilt å foretrekke å kombinere etylendiamintetraeddiksyre eller saltet derav med dibutylhydroksytoluen.
Eksempler på materialer i plastbeholderen er polyetylen, polypropylen, polyetylentereftalat, polyvinylklorid, akrylplaster, polystyren, polymetylmetakrylat og nylon 6. Foretrukne eksempler på materialene er polyetylen, polypropylen og polyetylentereftalat. Disse plaster kan være høydensitetsplaster eller lavdensitetsplaster.
En mengde (konsentrasjon) av prostaglandinderivatene i oftalmisk løsning kan passende utvelges avhengig av objektsykdommer, symptomer og lignende, og er fortrinnsvis 0,00005 til 0,05%.
En mengde (konsentrasjon) av nonioniske surfaktanter i den oftalmiske løsning kan passende økes eller minskes avhengig av mengden prostaglandinderivater. Det foretrekkes å utvelge konsentrasjonen av nonioniske surfaktanter som er fem eller flere ganger den for prostaglandinderivatene fra synspunktet en økning i prostaglandinderivatenes vannløselighet. Videre foretrekkes det å utvelge den konsentrasjonen av nonioniske surfaktanter som er ti eller flere ganger den for prostaglandinderivatene fra synspunktet mer hvis forsikring om vannløselighet. Desto høyere konsentrasjon av de nonioniske surfaktanter, desto høyere er prostanglandin-derivatenes vannløselighet. Dermed har en øvre grense for konsentrasjonen ingen teoretisk begrensning, men kreves naturlig ut fra synspunktet anvendelsen av den oftalmiske løsning. Nemlig, når nonioniske surfaktanter tilsettes ved en høy konsentrasjon, utøver de skadelige virkninger på okkulære vev slik som hornhinne. Dermed er konsentrasjonen av nonioniske surfaktanter i den oftalmiske løsning vanligvis 0,5% eller mindre uavhengig av konsentrasjonen av den aktive bestanddel.
En mengde (konsentrasjon) av antioksidanter i den oftalmiske løsningen kan passende utvelges avhengig av typen antioksidanter. Eksempelvis når antioksidanten er dinatrium-etylendiamintetraacetat, er konsentrasjonen vanligvis 0,005 til 0,5%, fortrinnsvis 0,01 til 0,1%. Når antioksidanten er dibutylhydroksytoluen, er konsentrasjonen vanligvis 0,00001 til 0,001%, fortrinnsvis 0,00005 til 0,0005%. Virkningene av den foreliggende oppfinnelse er beskrevet detaljert i påfølgende eksempler. Vannløseligheten av prostaglandinderivatene ble forbedret og adsorpsjonen derav til plastbeholderen ble merkbart inhibert ved tilsats av den nonioniske surfaktant polysorbat 80 til de oftalmiske løsninger. Dekomponeringen av prostaglandinderivatene i de oftalmiske løsninger ble effektivt inhibert ved tilsats av antioksidanten dinatriumetylendiamintetraacetat. Disse eksperimentelle resultater viser at konsentrasjonen av prostaglandinderivatene i den oftalmiske løsningen merkbart kan forhindres fra å synke.
Når den oftalmiske løsning ifølge den foreliggende oppfinnelse prepareres, kan farmasøytisk akseptable ulike additiver slik som et isotonisk agens som natriumklorid, kaliumklorid, kalsiumklorid, glyserin eller propylenglykol, et bufringsagens slik som borsyre, boraks, sitronsyre, dinatriumhydrogenfosfat eller e-aminokapronsyre, og et konserveringsmiddel slik som benzalkoniumklorid, klorheksidinglukonat, benzetoniumklorid, sorbinsyre, kaliumsorbat, etyl-para-hydroksybenzoat eller butyl-para-hydroksybenzoat tilsettes i tillegg til de før nevnte nonioniske surfaktanter og antioksidanter.
pH for den oftalmiske løsning av prostaglandin derivatene er fortrinnsvis 3 til 8, særskilt 4 til 7.
Den oftalmiske løsning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan preparareres med en omfattende benyttet prosess uten spesiell teknikk og operasjon.
Det er i det følgende ved eksempler vist at de oftalmiske løsninger ifølge den foreliggende oppfinnelse effektivt hindrer at konsentrasjonen av prostaglandinderivater synker. Disse eksempler begrenser ikke rekkevidden av den foreliggende oppfinnelse, men er ment å skulle gjøre den foreliggende oppfinnelse mer klart forståelig.
Figur 1 viser et diagram over virkningene av polysorbat 80-konsentrasjoner på løselighet av 16-fenoksy-15 -deoksy-15,15 -difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2 a-isopropylesteren.
Beste fremgangsmåte for å gjennomføre oppfinnelsen 16-fenoksy-15 -deoksy-15,15 -difluor-17,18,19,2 O-tetranorprostaglandin F2a-isopropylester (i det følgende betegnet som "den foreliggende forbindelse") ble i det følgende benyttet som et typisk eksempel på prostaglandinderivatene i eksempler.
1. Stabilitetstest 1
En virkning av tilsats av en nonionisk surfaktant på å hindre den foreliggende forbindelse fra å adsorbere til en plastbeholder ble studert. Gjenværende andeler av den foreliggende forbindelse ble målt i en løsning til hvilken polysorbat 80 ble tilsatt som den nonioniske surfaktant (formulering 1), en løsning til hvilken polyoksyetylenhydrogenert lakserolje 60 (i det følgende betegnet som "HCO60") ble tilsatt som den nonioniske surfaktant (formulering 2) og en løsning til hvilken den nonioniske surfaktant ble tilsatt som kontroll 1. Tabell 1 viser konsentrasjonene av forbindelsene. Tabellens "%" er vektprosent.
Testmetode: Hver løsning ble fylt i en beholder av polyetylen og en beholder av polypropylen og lagret ved 40°C i seks måneder. Deretter ble hver gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i løsningen målt ved fremgangsmåten ved høyytelses-væskekromatografi (i det følgende betegnet som "HPLC-fremgangsmåte").
Resultater og vurdering: Tabell 2 viser resultatene målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Fra tabell 2 finnes det at den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i løsningen av formulering 1 eller formulering 2 til hvilken den nonioniske surfaktant ble tilsatt, er høyere enn den for kontroll 1 til hvilken den nonioniske surfaktant ble tilsatt, i plastbeholdere av både polyetylen og polypropylen, og adsorpsjon av den foreliggende forbindelse til plastbeholderne ble merkbart inhibert.
2. Stabilitetstest 2
En inhiberende effekt av tilsats av en antioksidant overfor dekomponeringen av den foreliggende forbindelse ble studert. Gjenværende andeler av den foreliggende forbindelse ble målt i en løsning til hvilken dinatrium-etylendiamintetraacetat (i det følgende betegnet som "EDTA-saltet") var tilsatt som antioksidanten (formulering 3) og en løsning til hvilken antioksidanten ikke var tilsatt, som kontroll 2. Polysorbat 80 ble tilsatt i en mengde på 0,05% i hver formulering som et solubiliseringsagens for den foreliggende forbindelse. For å kunne evaluere bare dekomponering av den foreliggende forbindelse, ble en glassbeholder, som knapt fremviser at sorbitivitet av den foreliggende forbindelse, benyttet som en lagringsbeholder. Videre ble jern(III)-klorid, som har konsentrasjoner som beskrevet i form av jernion-konsentrasjoner i tabell 3, ble det tilsatt som en substans hvilken fremmer dekomponeringen av den foreliggende forbindelse. I tabellen er "%" lik vektprosent.
Testmetode: Hver løsning ble fylt i glassbeholderen og lagret ved 40°C i seks måneder. Deretter ble den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i løsningen målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Resultater og vurdering: Tabell 4 viser resultatene som målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Fra tabell 4 finnes det at den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i løsningen av formulering 3 til hvilken EDTA-saltet var tilsatt er høyere enn den for kontroll 2 til hvilken EDTA-saltet ikke var tilsatt, og dekomponeringen av den foreliggende forbindelse var merkbart inhibert.
3. Stabilitetstest 3
En inhibiterende virkning av kombinert anvendelse av to antioksidanter på dekomponering av den foreliggende forbindelse ble studert. Gjenværende andeler av
den foreliggende forbindelse ble målt i en løsning til hvilken de to antioksidanter, dvs. EDTA-saltet og dibutylhydroksytoluenet var tilsatt som antioksidanter (formulering 4) og en løsning til hvilken antioksidantene ikke var tilsatt, som kontroll 3. Polysorbat 80 ble tilsatt i en mengde på 0,05% i hver formulering som et solubiliseringsagens for den foreliggende forbindelse. Med sikte på å evaluere bare dekomponering av den
foreliggende forbindelse, ble en glassbeholder, som knapt fremviser adsorptivitet av den foreliggende forbindelse, benyttet som en lagringsbeholder. Videre ble en lagringstemperatur hevet til 60°C med sikte på å fremme dekomponeringen av den foreliggende forbindelse. I tabellen er "%" lik vektprosent.
Testmetode: Hver løsning ble fylt i glassbeholderen og lagret ved 60°C i to uker. Den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i løsningen ble målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Resultater og vurdering: Tabell 6 viser resultatene som målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Fra tabell 6 finnes det at den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i løsningen av formulering 4 til hvilken EDTA-saltet og dibutylhydroksytoluen var tilsatt som antioksidanter er høyere enn den for kontroll 3 til hvilken antioksidantene ikke var tilsatt, og dekomponeringen av den foreliggende forbindelse var merkbart inhibert.
4. Stabilitetstest 4
Virkninger av tilsats av den anioniske surfaktant og antioksidanten på å hindre at den foreliggende forbindelse adsorberes til plastbeholderen og på å inhibere dekomponering av den foreliggende forbindelse ble studert. En gjenværende andel av den foreliggende forbindelse ble målt i en oftalmisk løsning til hvilken hhv. polysorbat 80 og EDTA-saltet ble tilsatt som nonionisk surfaktant og antioksidant (formulering 5). I tabellen er "%" lik vektprosent.
Testmetode: Den oftalmiske løsning av formulering 5 ble fylt i en beholderen av polypropylen og lagret ved 40°C i 6 måneder, og deretter ble den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse i den oftalmiske løsning ble målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Resultater og vurdering: Tabell 8 viser et resultat som målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Fra tabell 8 finnes det at den gjenværende andel av den foreliggende forbindelse er høy endog etter at den oftalmiske løsning av formulering 5 var lagret i beholderen av polypropylen over et lengre tidsrom, og konsentrasjon av den foreliggende forbindelse i den oftalmiske løsning var merkbart hindret fra å synke.
5. Stabilitetstest
For å kunne formulere et medikament som knapt er løselig i vann i en oftalmisk løsning, er det nødvendig å bli i stand til å løse opp medikamentet i vann. Siden den nonioniske surfaktant virker som solubiliseringsagens, ble de følgende løslighetstester utført med sikte på å fastsette dets påkrevde mengde.
Testmetode: Den foreliggende oppfinnelse som har en konsentrasjon som overstiger løselighet og polysorbat 80 ble tilsatt til 10 ml vann, blandingene ble omrørt ved hhv. 5°C, romtemperatur og 40°C i 24 timer og deretter sentrifugert ved 20.000 omdreininger/minutt, og konsentrasjonene av den foreliggende forbindelse som rommet i supernatantene ble målt ved HPLC-fremgangsmåten.
Resultater og vurdering: Fig. 1 viser resultater som målt ved HPLC-fremgangsmåten. I figuren er "%" lik vektprosent.
Fra fig. 1 finnes det at løseligheten av den foreliggende forbindelse øker avhengig av mengder av polysorbat 80, og mengdene av polysorbat 80 (nonionisk surfaktant) er fortrinnsvis fem eller flere ganger konsentrasjonen av den foreliggende forbindelse, tatt i betraktning lagringsbetigelser og en endring i konsentrasjonen av den foreliggende forbindelse. Vannløselighet av den foreliggende forbindelse ved lave temperaturer er høyere enn den ved høye temperaturer.
Virkninger av den foreliggende oppfinnelse er som følger. Løseligheten av prostaglandinderivatene i vann forbedres og adsorpsjonen derav til plastbeholderen inhiberes merkbart ved tilsats av nonioniske surfaktanter slik som polysorbat 80 og polyoksyetylenhydrogenert lakserolje 60 til de oftalmiske løsninger. Dekomponeringen av prostaglandinderivatene i de oftalmiske løsninger inhiberes effektivt ved tilsats av antioksidanter slik som dinatrium-etylendiamintetraacetat og dibutylhydroksytoluen. Disse eksperimentelle resultater viser at konsentrasjonene av prostaglandinderivatene i den oftalmiske løsning ble bemerkelsesverdig forhindret fra å synke.
Den foreliggende oppfinnelse frembringer oftalmiske løsninger som omfatter prostaglandinderivater som tenderer til å bli adsorbert til en plastbeholder og knapt er løselig i vann, som aktive bestanddeler, kjennetegnet ved at konsentrasjonene av prostaglandinderivatene i de oftalmiske løsninger forhindres fra å synke ved at det tilsettes en nonionisk surfaktant og/eller en antioksidant.

Claims (5)

1. Oftalmisk løsning som omfatter et prostaglandinderivat som en aktiv bestanddel,karakterisert vedat prostaglandinderivatet er valgt fra gruppen som omfatter 16-fenoksy-15-deoksy-15,15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-fenoksy-l 5-deoksy-15, 15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, alkylestere derav og salter derav, og hvor det er tilsatt polysorbat 80 som nonionisk surfaktant og etylendiamintetraeddiksyre eller salter derav som antioksidant i den oftalmiske løsning.
2. Oftalmisk løsning ifølge krav 1,karakterisert vedat en konsentrasjon av den nonioniske surfaktant er minst fem ganger den for prostaglandinderivatet.
3. Fremgangsmåte til forhindring av en konsentrasjonssenking av et prostaglandinderivat, idet prostaglandinderivatet rommes i en oftalmisk løsning som en aktiv bestanddel,karakterisert vedat prostaglandinderivatet er valgt fra gruppen som omfatter 16-fenoksy-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-fenoksy-l 5-deoksy-15, 15-difluor-13, 14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, alkylestere derav og salter derav, og at det tilsettes polysorbat 80 som nonionisk surfaktant og etylendiamintetraeddiksyre eller salter derav som antioksidant i den oftalmiske løsning.
4. Fremgangsmåte for å inhibere adsorpsjon av et prostaglandinderivat, idet prostaglandinderivatet rommes i en oftalmiske løsning som en aktiv bestanddel,karakterisert vedat prostaglandinderivatet er valgt fra gruppen som omfatter 16-fenoksy-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-fenoksy-l 5-deoksy-15,15-difluor-13,14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, alkylestere derav og salter derav, og at det tilsettes polysorbat 80 som nonionisk surfaktant til den oftalmiske løsning.
5. Fremgangsmåte for å inhibere dekomponering av et prostaglandinderivat, idet prostaglandinderivatet rommes i en oftalmiske løsning som en aktiv bestanddel,karakterisert vedat prostaglandinderivatet er valgt fra gruppen som omfatter 16-fenoksy-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-(3-klorfenoksy)-15-deoksy-15, 15-difluor-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, 16-fenoksy-l 5-deoksy-15, 15-difluor-13, 14-dihydro-17,18,19,20-tetranorprostaglandin F2a, alkylestere derav og salter derav, og at det tilsettes etylendiamintetraeddiksyre eller salter derav som antioksidant til den oftalmiske løsning.
NO20031138A 2000-09-13 2003-03-12 En oftalmisk losning samt fremgangsmater for a forhindre konsentrasjonssenking og inhibere adsorpsjon av et prostaglandinderivat NO332650B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000277554 2000-09-13
PCT/JP2001/007928 WO2002022131A1 (fr) 2000-09-13 2001-09-13 Collyre

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20031138D0 NO20031138D0 (no) 2003-03-12
NO20031138L NO20031138L (no) 2003-05-12
NO332650B1 true NO332650B1 (no) 2012-11-26

Family

ID=18762864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20031138A NO332650B1 (no) 2000-09-13 2003-03-12 En oftalmisk losning samt fremgangsmater for a forhindre konsentrasjonssenking og inhibere adsorpsjon av et prostaglandinderivat

Country Status (14)

Country Link
US (4) US20040097592A1 (no)
EP (1) EP1321144B1 (no)
KR (1) KR100854056B1 (no)
CN (1) CN1243548C (no)
AT (1) ATE490761T1 (no)
AU (1) AU2001286210A1 (no)
CA (1) CA2422031C (no)
CY (2) CY1113200T1 (no)
DE (1) DE60143615D1 (no)
DK (1) DK1321144T3 (no)
ES (1) ES2357551T3 (no)
NO (1) NO332650B1 (no)
PT (1) PT1321144E (no)
WO (1) WO2002022131A1 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040097592A1 (en) * 2000-09-13 2004-05-20 Kenji Morishima Eye drops
CN100591333C (zh) * 2002-08-23 2010-02-24 参天制药株式会社 以拉坦前列素为有效成分的稳定的滴眼液
US7074827B2 (en) * 2002-10-24 2006-07-11 Sucampo Ag (Usa) Inc. Method for treating ocular hypertension and glaucoma
EP1666043B1 (en) * 2003-07-31 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Product containing prostaglandin
DE602004023106D1 (de) 2003-11-07 2009-10-22 Senju Pharma Co Pharmazeutische zusammensetzung mit prostaglandin
EP1825855B1 (en) * 2004-12-09 2016-08-17 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Product containing prostaglandin having fluorine atom in molecule
EP1829545B1 (en) * 2004-12-24 2012-05-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Prostaglandin f2 alpha derivative containing products
GB0501192D0 (en) * 2005-01-20 2005-03-02 Resolution Chemicals Ltd Stable prostaglandin-containing compositions
CN101151034B (zh) 2005-03-31 2012-06-06 旭硝子株式会社 含有前列腺素F2α衍生物作为有效成分的视网膜神经细胞保护剂
JPWO2006112313A1 (ja) 2005-04-13 2008-12-11 宇部興産株式会社 インダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤
CN101400354B (zh) 2006-03-13 2014-10-22 株式会社·R-技术上野 水性组合物
FR2912207B1 (fr) * 2007-02-01 2012-10-26 Air Liquide Procede et appareil de production de monoxyde de carbone par distillation cryogenique
KR101475965B1 (ko) * 2007-03-29 2014-12-23 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 플루오로메토론을 함유하는 현탁형 점안제
EP1985298A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Azad Pharma AG Ophtalmic oil-in-water emulsions containing prostaglandins
TWI544927B (zh) 2008-03-17 2016-08-11 愛爾康研究有限公司 具有低濃度的表面活性劑以促進治療劑之生物可利用性的藥學組成物
CN102014920B (zh) 2008-04-23 2012-10-03 大塚制药株式会社 滴眼剂制剂及其应用
EP2127638A1 (en) * 2008-05-30 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method and composition for treating ocular hypertension and glaucoma
WO2010016044A1 (en) * 2008-08-05 2010-02-11 University College Cork, National University Of Ireland, Cork Treatment of retinal degeneration
MX2011008647A (es) * 2009-02-20 2011-10-28 Micro Labs Ltd Producto de prostaglandina de almacenamiento estable.
EP2269575A1 (en) 2009-06-30 2011-01-05 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Method for improving bioavailability of latanoprost
US20110136872A1 (en) * 2009-12-09 2011-06-09 Burk Robert M Stable aqueous compositions of prostglandin agonist prodrugs and methods for use thereof
PL2366408T3 (pl) * 2010-03-01 2013-01-31 Salvat Lab Sa Klarowne roztwory wodne acetonidu fluocinolonu do leczenia zapalenia uszu
EP2452669A1 (en) 2010-10-29 2012-05-16 Omnivision GmbH Ophthalmic composition
EP2567689A1 (en) 2011-09-12 2013-03-13 Visiotact Pharma Ophthtalmic compositions comprising prostaglandin F2 alpha derivatives and hyaluronic acid
WO2013183778A1 (ja) * 2012-06-08 2013-12-12 ライオン株式会社 粘膜用組成物
CN104288092A (zh) * 2013-07-16 2015-01-21 广东东阳光药业有限公司 拉坦前列素滴眼剂
CN104622798B (zh) * 2014-12-05 2017-12-22 广东东阳光药业有限公司 一种含有他氟前列素的滴眼液及其制备方法
WO2018033854A1 (en) 2016-08-15 2018-02-22 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Ophthalmic composition and a method for treating ocular hypertension and glaucoma
EP4285908A3 (en) 2017-03-27 2024-02-14 Alcon Inc. Pharmaceutical preparation
CA3104060A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Warszawskie Zaklady Farmaceutyczne Polfa Sa Ophthalmic dispensing device
CA3112278A1 (en) * 2018-09-21 2020-03-26 Ps Therapy Ltd. Artificial tear, contact lens and drug vehicle compositions and methods of use thereof
EP3871660A4 (en) 2018-10-25 2022-08-17 Nexmos Co., Ltd. EYE DROPS COMPOSITION WITH APTAMIN C AS THE ACTIVE SUBSTANCE

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0603800A1 (en) * 1992-12-21 1994-06-29 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
WO2000003736A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4310543A (en) * 1980-10-09 1982-01-12 Hoffmann-La Roche Inc. Prostaglandin compositions
DE3876050T2 (de) * 1987-09-18 1993-03-25 Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Kk Okulare hypotensivagenzien.
KR920002329B1 (ko) * 1987-12-25 1992-03-21 산뗑 세이야꾸 가부시끼가이샤 항-알레르기성 점안제
US5565492A (en) * 1988-07-18 1996-10-15 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
US5486540A (en) * 1993-10-28 1996-01-23 Allergan, Inc. Cyclopentane heptanoic or heptenoic acid, 2-arylalkyl or arylalkenyl and derivatives as therapeutic agents
DE69714274T3 (de) * 1996-09-17 2006-06-01 Asahi Glass Co., Ltd. Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente
JP3480549B2 (ja) * 1996-12-26 2003-12-22 参天製薬株式会社 ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途
AR002194A1 (es) * 1997-03-17 1998-01-07 Sanchez Reynaldo Alemany Instrumento computarizado para el analisis del movimiento.
US6235781B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-22 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product
WO2000038663A2 (en) * 1998-12-24 2000-07-06 Alcon Laboratories, Inc. Ep4 receptor agonists for treatment of dry eye
EP1148891B1 (en) * 1999-01-19 2004-03-17 PHARMACIA & UPJOHN COMPANY Method of packaging an oxidation sensitive medicinal substance
US20040097592A1 (en) * 2000-09-13 2004-05-20 Kenji Morishima Eye drops
TW586946B (en) * 2000-12-22 2004-05-11 Novartis Ag Process to improve stability
EP1666043B1 (en) * 2003-07-31 2009-12-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Product containing prostaglandin
US20050049311A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-03 Pharmacia & Upjohn Company Medicinal products comprising prostaglandin compositions and methods of packaging such compositions

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0603800A1 (en) * 1992-12-21 1994-06-29 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin combinations in glaucoma therapy
US5631287A (en) * 1994-12-22 1997-05-20 Alcon Laboratories, Inc. Storage-stable prostaglandin compositions
WO2000003736A1 (en) * 1998-07-14 2000-01-27 Alcon Laboratories, Inc. Prostaglandin product

Also Published As

Publication number Publication date
CY2011007I2 (el) 2015-08-05
EP1321144A1 (en) 2003-06-25
CN1243548C (zh) 2006-03-01
NO20031138D0 (no) 2003-03-12
CY2011007I1 (el) 2014-04-09
CY1113200T1 (el) 2014-04-09
EP1321144B1 (en) 2010-12-08
DE60143615D1 (de) 2011-01-20
US20040097592A1 (en) 2004-05-20
KR100854056B1 (ko) 2008-08-26
DK1321144T3 (da) 2011-03-07
US20180353518A1 (en) 2018-12-13
CA2422031A1 (en) 2003-03-12
CN1457256A (zh) 2003-11-19
PT1321144E (pt) 2011-03-10
CA2422031C (en) 2011-11-15
KR20030029981A (ko) 2003-04-16
ATE490761T1 (de) 2010-12-15
ES2357551T3 (es) 2011-04-27
AU2001286210A1 (en) 2002-03-26
US20070248697A1 (en) 2007-10-25
US20160106757A1 (en) 2016-04-21
NO20031138L (no) 2003-05-12
EP1321144A4 (en) 2009-07-29
WO2002022131A1 (fr) 2002-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332650B1 (no) En oftalmisk losning samt fremgangsmater for a forhindre konsentrasjonssenking og inhibere adsorpsjon av et prostaglandinderivat
JP6889789B2 (ja) 高眼圧症及び緑内障を治療するための方法及び組成物
JP3876355B2 (ja) 点眼液
RU2429849C2 (ru) Продукт, содержащий простагландин, имеющий в своей молекуле атом фтора
JP6441087B2 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物含有医薬組成物
JP6449205B2 (ja) ピリジルアミノ酢酸化合物とポリオキシエチレンヒマシ油含有医薬組成物
US20110118348A1 (en) Methods of stabilizing latanoprost in an aqueous solution
EP1283042A1 (en) Aqueous liquid preparation
WO2019216395A1 (ja) 眼科用組成物
EP1829545B1 (en) Prostaglandin f2 alpha derivative containing products
US20100016219A1 (en) Ophthalmic compositions containing solubilized cyclosporin
NZ721530B2 (en) Pyridylaminoacetic acid compound and polyoxyethylene castor oil-containing pharmaceutical composition

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO LTD, JP

CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: SANTEN PHARMACEUTICAL CO LTD, JP

MK1K Patent expired