KR920002329B1 - 항-알레르기성 점안제 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

항-알레르기성 점안제

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 눈병의 치료에 유용한 점안제를 제공한다.

[배경기술]

일본국 특허공고(공보 제 소화 60-50197호)에는 구조식(I)의 화합물 및 그의 염(이하 화합물(I)로 기재한다.)이 우수한 항-알레르기성 약제로 기재되어 있다.

그러나, 화합물(I)의 점안 투여에 대해서는 연구되어 있지 않으므로, 점안제조제 방법을 조사하여 알레르기성 눈병에 대한 효과를 연구할 필요가 있다.

점안제 조제방법 및 알레르기성 눈병상의 효과에 대해 정밀히 연구한 결과, 화합물(I)이 눈에 대한 우수한 항-알레르기성 효과를 가지며 안정한 저 자극성 점안제로 사용될 수 있음이 밝혀졌다.

본 발명은 구조식(I)의 화합물 또는 그의 염(이하 화합물(I)로 기재한다.)을 주성분으로 함유하는 항-알레르기성 점안제에 관한 것이다.

화합물(1)의 염의 예로는 칼륨, 나트륨, 칼슘 및 마그네슘과 같은 금속 염 및 유기아민염이 있다.

화합물(1)은 우수한 항-알레르기성 효과를 지니는 것으로 이미 알려져 있다.

그러나, 점안제로의 사용 및 알레르기성 눈병에 대한 그 효과는 알려져 있지 않다.

눈병과 같은 국소적 질환은 약제를 국소적으로 투여함으로써 효과적으로 치료 되므로, 국소적인 경구 투여용 약제로의 점안제의 대한 연구가 필요하다.

구체적으로 말하면, 화합물(I)의 칼륨염, 즉 9-메틸-3-(1H-테트라졸-5-일)-4H-피리도[1,2-a] 피리미딘-4-은 칼륨 염(이하 화합물 A로 기재한다.)이 우수한 항-알레르기성 약제이므로, 칼륨염의 점안재료의 사용에 대해 주로 연구했다.

점안제는 매우 민감한 기관인 눈에 직접 투여되기 때문에 점안제로서의 중요 요인으로는 우수한 약효뿐만 아니라 저 자극성도 포함된다.

특히, 알레르기성 질환 환자는 눈의 상당한 통증을 호소하므로, 저 자극성 점안제가 그러한 환자 치료에 바람직하다.

실시예 중하나로서 화합물(A)의 점안액을 사용하여 실험한 결과, 그 구체적인 것이 이후의 자극성 시험항에 기재되어 있는 바와 같이, 점안액으로 인한 눈의 자극이 거의 없으며 본 발명의 점안제가 항-알레르기성 점안제로 적절하게 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.

또한, 점안액의 경우는, 성분등이 용해되어야 하므로, 경구약제와는 달리 용액내에서의 안정성이 요구된다.

화합물 A의 점안액의 안정성을 검사하였다.

40℃ 및 75%상대습도조건하에 6개월동안의 보존 시험결과, 두드러진 변화가 나타나지 않았으므로 점안액이 우수한 안정성을 지니는 것으로 판명되었다.

이러한 성질은 경구제로부터는 유추될 수 없는 것으로, 점안제에 대한 사용 연구로부터만 밝혀질 수 있다.

가장 중요한 성질인 점안제의 약효 검사에서, 화합물 A의 점안액을 사용하는 이후의 약리 시험항에 상세히 기재되어 있는 바와 같이, 화합물 A가 국부적 투여에 의한 강력한 항-알레르기성 효과를 나타내며, 본 발명의 점안제가 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 눈병 치료에 매우 유용한 것으로 밝혀졌다.

또한, 약물을 점안액에 사용하는 데 있어서, 약물의 용해도가 중요한 요인이 된다.

약물이 물에 용이하게 용해되는 경우에는, 특별히 고려할 필요는 없다.

그러나, 약물이 물에 거의 용해되지 않거나, 또는 일단 물에 용해된 약물이 보존 중 결정화하여 하는 경우에는, 점안액에 그러한 약물을 첨가 조제하는데 있어서 여러 가지 종류의 연구가 요구된다.

우수한 항-알레르기 약제인 화합물 A는 수용성 물질이지만, 물에 용해된 후 결정으로 침전되기 쉽다.

따라서, 점안액에 화합물 A를 첨가조제하기 위해 그러한 용해도 문제를 해결해야 한다.

폴리비닐 알코올과 같은 용해보조제를 사용하는 방법은 먼저 고려한다.

그러나, 상기 기재된 문제를 해결할 수 없으므로 다른 방법을 고려할 필요가 있다.

또한, 점안액의 경우, 칼륨의 농도가 증가하면, 각막 장해를 일으킬 위험이 있다.

따라서 점안제에 그러한 물질을 사용하는데에는 특별한 주의를 요한다.

점안회수가 많지 않을 때는, 칼륨 농도가 중요한 문제는 아니다.

그러나, 눈병치료를 위해 점안제를 계속 투여해야할 필요가 있는 경우에는, 칼륨농도를 낮추는 것이 중요하다.

그러한 문제들을 해결하기 위한 집중적인 연구 결과, 인산 나트륨 완충용액 또는 붕산 완충용액을 사용함으로써 즉시 문제를 해결할 수 있음이 밝혀졌다.

특히 인산 수소이나트륨 및 인산 이수소나트륨, 인산 수소이나트륨 및 인산이수소칼륨, 붕산 및 붕산 나트륨 또는 모노에탄올아민의 배합물을 사용함으로서 우수한 점안액을 제조할 수 있음이 밝혀졌다.

완충용액의 배합량 및 배합률은 화합물 A의 농도에 따라 달라지나, 화합물 A의 농도가 0.01∼1%인 경우에는, 하기의 조건이 바람직한 배합이다.

인산 수소이나트륨 및 인산 이수소나트륨은 각각 0.1∼2% 및 0.002∼1%이다.

붕산 및 중산나트륨은 각각 0.3~2% 및 0.3~1%이다.

인산 수소이나트륨 및 인산이수소칼륨은 각각 0.1∼1% 및 0.002∼0.7%이다.

붕산 및 모노에탄올아민은 각각 0.3∼2% 및 0.1∼1%이다.

화합물 A의 점안액을 상세히 설명하였다.

그러나, 본 발명은 점안액에 한정되지는 않으며, 현탁액, 안연고등 국소 투여될 수 있는 모든 투여 재형을 포함한다.

점안제는 투여 재형에 따라 요구되는 첨가제를 배합하여 제조될 수 있다.

점안제에 통상적으로 배합되는 첨가제의 예로는 염화나트륨, 염화칼륨 및 농축글리세린과 같은 등장화제, 아황산나트륨 및 에데트산 이나트륨과 같은 안정화제, 염화벤즈알코늄과 같은 방부제, 폴리소르브산 80 및 폴리옥시에틸렌 경화된 캐스터 오일과 같은 계면활성제, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 염산과 같은 pH조절제 및 와셀린 및 유동파라핀과 같은 안연고 기제가 있다.

점안제 내의 화합물(I)의 농도는 유효량 범위내에서 한정될 수 있으나, 바람직하게는 0.01∼1%이다.

본 발명의 점안제의 pH값은 점안제에서의 허용범위에 따라 조절될 수 있으나, 화합물 A의 점안액에서는, pH가 바람직하게 7∼9이다.

본 발명의 점안제의 대표적인 제조방법은 화합물(I)을 멸균정제수 또는 안연고 기제에 첨가하고 등장화제, 완충화제, 안정화제, 방부제, 계면활성제, pH조절제 등을 첨가하여 조제하는 방법이다.

본 발명을 수행하는 최상의 방법

[실시예 1]

제법 :

인산 이수소나트륨, 인산 수소이나트륨, 농축글리세린 및 염화벤즈알코늄을 멸균정제수 80ml에 용해시킨 다음 그 용액에 화합물 A를 첨가한다.

화합물 A를 용해시킨 후, 멸균 정제수를 첨가하여 총 부피를 100ml로 맞춘다.

실시예 1과 유사한 방법에 의해 처방 B∼E의 점안액을 조제한다.

[실시예 2]

제법 :

붕산, 염화나트륨 및 염화벤즈알코늄을 멸균 정제수 80ml에 용해시킨다.

화합물 A를 그 용액에 첨가하고, pH를 수산화칼륨으로 8.5로 적정하며 그 용액에 멸균 정제수를 첨가하여 총 부피를 100ml로 맞춘다.

실시예 2와 유사한 방법에 의해 처방 G∼I의 점안액을 조제한다.

[약리시험]

알레르기성 질환에 대한 약효를 조사하는 지표로서 통상 아나필락시 반응(anaphylactic reaction)억제 효과를 측정한다.

수신 피부 아나필락시 반응을 유도하는 쥐 결막모형을 사용하여, 본 발 명점안제의 아나필락시 반응 억제 효과를 조사한다.

항-알레르기성 점안제로 사용되고 있는 크로모글리크산 나트륨 비교약제로 사용한다.

[실험방법]

Mota의 방법(Life Sci., 12, 917(1963))에 의해 제조된 4배로 희석된 항 혈청(PCA 역가 1 : 32)을 사용하여, ISO등의 방법(Ophthalmic Res., 12, 9(1980))에 따라 쥐 결막의 알레르기에 대한 시험 화합물의 역제효과를 검사한다.

시험 화합물을 생리 식염수에 용해시켜 조제된 pH7.5로 적정한 점안액 10μι을 항원 투여 5분 및 15분전에 점안한다.

[결과]

본 발명의 점안액의 아나필락시 반응 억제율은, 비록 화합물 A의 농도가 0.01%로 낮은 경우에도, 50%이상이다.

화합물 A를 1.0%함유한 점안액의 경우, 억제율은 90%이상이다.

국소투여에 의한 화합물 A의 항-알레르기성 효과는 크로모글리크산 나트륨의 그것보다 우수하다.

이 결과는 본 발명 점안재의 유용성을 입증한다.

[자극성 시험]

점안제의 눈에 대한 자극성을 조사하는 지표로서 통상적으로 토끼를 사용하여 순목 회수 측정 및 Draze시험을 한다.

본 발명 점안제를 그의 기제와 비교하여 자극성을 검사한다.

실시예중 하나로서, 실시예 2의 처방 I 점안제를 사용한 결과가 하기에 나타나 있다.

처방 I의 점안제 또는 그의 기제를 한방울 점안한후 1분간의 각순목 회수가 0.8배(토끼 5마리의 평균치)로 낮아지며, 약제에 의한 자극성이 인지되지 않았다.

처방 I의 점안액 또는 그의 기제를 한방울 점안한 후 1분간의 각 순목 회수가 0.8배(토끼 5마리의 평균치)로 낮아지며, 약제에 의한 자극성이 인지되지 않았다.

처방 I의 점안액 또는 그의 기제를 10회 점안한 후, 개선된 Draze 방법(Fukui et.at., Gendai no Rinsyo 4, 277(1970)에 따라 측정하여 어느 경우에도 장해가 없는 것으로 밝혀졌다.

결과는 본 발명 점안제의 자극성이 약한 것으로 나타났다.

[산업상 이용 가능성]

본 발명은 알레르기성 결막염과 같은 알레르기성 눈병치료에 유용한 저 자극성 점안제를 제공한다.

Claims (4)

1. 구조적(I)의 화합물의 칼륨염을 0.01 내지 1%농도로 함유하고, 인산 수소이나트륨, 인산 이수소나트륨, 붕산, 인산 이수소칼륨, 모노에탄올아민 및 붕산나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 완충액을 단독으로 함유하거나 하나이상의 약제학적 허용부형제와 혼합되어 함유함을 특징으로 하는 항 알레르기성 점안액.

   
2. 제1항에 있어서, 인산 수소이나트륨 및 인산 이수소나트륨이 첨가 조제된 것을 특징으로 하는 점안액.
3. 제1항에 있어서, 인산 수소이나트륨 및 인산 이수소칼륨이 첨가 조제된 것을 특징으로 하는 점안액.
4. 제1항에 있어서, 붕산 및 붕산나트륨 또는 붕산 및 모노에탄올 아민이 첨가 조제된 것을 특징으로 하는 점안액.