WO1989006130A1 - Antiallergic eye drop - Google Patents

Antiallergic eye drop Download PDF

Info

Publication number
WO1989006130A1
WO1989006130A1 PCT/JP1988/001296 JP8801296W WO8906130A1 WO 1989006130 A1 WO1989006130 A1 WO 1989006130A1 JP 8801296 W JP8801296 W JP 8801296W WO 8906130 A1 WO8906130 A1 WO 8906130A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
sodium
eye drops
eye
ophthalmic solution
Prior art date
Application number
PCT/JP1988/001296
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takakazu Morita
Tadashi Iso
Youichi Kawashima
Mitsushi Hikida
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AU29056/89A priority Critical patent/AU610979B2/en
Priority to KR1019890701510A priority patent/KR920002329B1/ko
Publication of WO1989006130A1 publication Critical patent/WO1989006130A1/ja
Priority to DK418889A priority patent/DK418889A/da

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention is directed to providing eye drops useful for treating allergic eye diseases such as allergic conjunctivitis.
  • the present invention relates to an anti-allergic eye drop containing a compound represented by the formula [1] or a salt thereof (hereinafter, compound [I] and ⁇ ) as a main component.
  • Examples of the salt in the compound [I] include metal salts such as potassium, sodium, calcium, and magnesium, and organic amines.
  • compound [I] has an excellent anti-allergic effect, but it has not been known about its application to eye drops or its effect on allergic eye diseases. For local diseases such as eye diseases, it is efficient to administer the drug locally, and therefore, it was necessary to study the application of the drug for transdermal administration to eye drops.
  • the potassium salt that is, 9-methyl-3- (1H—tetrazol-5-yl) -4H—pyrid [1,2—a] pyridyl Midine-4 calcium salt (hereinafter referred to as compound A and II) is excellent as an antiallergic drug.
  • compound A and II pyridyl Midine-4 calcium salt
  • ophthalmic solutions are not only highly effective, but also less irritating because they are directly administered to the eyes and highly sensitive organs. No. In particular, patients with an allergic disease often complain strongly of eye pain, and as the eye drops for the treatment, those with weak eye irritation are desired. As will be described in detail in the section of the irritation test described below, when the test was performed using the ophthalmic solution of Compound A as an example, the eye irritation was almost nonexistent. It has been found that these eye drops are suitable as anti-allergic eye drops.
  • Compound A shows strong anti-allergic effects on eye drops. It has been found that the ophthalmic solution of the present invention exhibits an effect and is very useful as a therapeutic agent for allergic eye diseases such as allergic conjunctivitis.
  • a drug is used as an ophthalmic solution, the solubility of the drug becomes a problem.
  • drugs that are easily soluble in water there is a special problem.However, if the drug is difficult to dissolve in water, or if it dissolves, crystals may precipitate during storage.
  • various methods for making eye drops must be considered.
  • Compound A which is an excellent anti-allergic drug, is a water-soluble substance, but when dissolved in water, crystals precipitate out and become an ophthalmic solution, and the problem must be solved.
  • the inventors of the present invention have conducted intensive studies to solve this problem, and as a result, have decided to use a sodium phosphate or boric acid buffer. I found what I could do. As will be described in detail in the examples, sodium hydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate, sodium hydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate are described. It has been found that particularly excellent ophthalmic solutions can be obtained by using calcium, boric acid and borax or monoethanolamine.
  • the amounts and proportions vary depending on the concentration of Compound A, but when the concentration of Compound A is 0.01 to 1%, sodium phosphate-hydrogen sodium and phosphate phosphate are used. 0.1% to 2%, 0.02% 1%, 0.1-1%, 0.02-0.7% for boric acid sodium phosphate and dihydrogen phosphate, respectively, boric acid and boron sand Alternatively, in a monoethanolamine system, 0.3 to 2%, 0.3 to: L%, 0.1 to; L% are preferred.
  • the present invention has been described in detail with respect to the ophthalmic solution of Compound A, the present invention is not limited to the ophthalmic solution, but may be used in the form of ophthalmic preparations such as suspensions and eye ointments. It contains all, and can be prepared by adding necessary additives and the like according to the dosage form.
  • Additives commonly used as eye drops include isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, sodium sulfite, Stabilizers such as sodium edetate, preservatives such as benzalkonium chloride, surfactants such as Polysol 80, polyoxyshethylen-hardened castor oil, and sodium hydroxide
  • isotonic agents such as sodium chloride, potassium chloride, concentrated glycerin, sodium sulfite, Stabilizers such as sodium edetate, preservatives such as benzalkonium chloride, surfactants such as Polysol 80, polyoxyshethylen-hardened castor oil, and sodium hydroxide
  • pH regulators such as trium, potassium hydroxide, and hydrochloric acid
  • ointment bases such as cellulose and liquid paraffin.
  • the concentration of the present compound in the eye drops of the present invention may be a concentration at which a therapeutic effect can be exerted, and is preferably 0.01 to 1%.
  • the pH of the ophthalmic solution of the present invention may be within the range acceptable for ophthalmic preparations, but the ophthalmic solution of Compound A is preferably in the range of 7 to 9.
  • Lithium-acid b Lithium-acid b.
  • the antiserum (eg, PCA titer, 1:32) against egg white albumin prepared according to the method of Mota (Life Sci., 12, 917 (1963)) was diluted 4-fold. According to the method of Iso et al. (Ophthalmic Res., 12, 9 (1980)), the inhibitory effect of drugs on allergic reactions in rat conjunctiva was examined. After dissolving the drug in physiological saline, the solution was adjusted to 7.5 to give an ophthalmic solution.
  • the antiallergic effect of the present compound on eye drops is superior to that of sodium cromoglycate, which demonstrates the usefulness of the eye drops of the present invention. Irritability test
  • the measurement of the number of blinks and the dressing test are usually performed on egrets.
  • the eye drops of the present invention and its base were compared and studied.
  • the results obtained by using the eye drops of Formula I of Example 2 are shown below.
  • the number of blinks in one minute after instilling one drop on a heron showed a low value of 0.8 times (average value of 5 animals) for both the ophthalmic solution of Formula I and its base, indicating that No irritation was observed.
  • the present invention has an advantageous effect that it can provide an ophthalmic solution which has little eye irritation and is useful for treating allergic eye diseases such as allergic conjunctivitis.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

発 明 の 名 称
技 術 分 野 本発明はァ レルギー性結膜炎などのァ レルギー性眼疾崽の治療に 有用な点眼剤を提供す抗る ものでぁる。
明ァ
レ
背 景 技 術 - 式 [ I ] で示される化合物又はそギの塩類 （以下化合物 [ I ] と ぃ ぅ ） が優れた抗ァ レルギー薬でぁる こ書点と が特許公報に記載されて ぃる （特公昭 6 0 — 5 0 1 9 7 ) 。
斉
Figure imgf000003_0001
しか しながら、 点眼に ょる投与にっぃては検討されてぉ らず、 点 眼剤の調製及び点眼にょるァ レルギー性眼疾患に対する効果を検 討する必要がぁっ た。 本発明者らは化合物 [ I 〗 の点眼剤の調製方法及びァ レルギー性 眼疾患に対する効果を銳意検討した結果、 化合物 [ I 〗 は眼に対 し優れた抗ァ レルギー作用を示し、 安定でかっ眼刺激性も少なぃ 有用な点眼剤に応用でき る こ と を見ぃ出 した。 発 明 の 開 示
本発明は式 [ 1 〗 で示さ れる化合物又はその塩類 （以下化合物 [ I ] と ぃ ぅ ） を主成分とする抗ァレルギー点眼剤に関する。
Figure imgf000004_0001
化合物 [ I ] にぉける塩と しては、 カ リ ゥム、 ナ 卜 リ ゥム、 カル シゥム、 マグネシゥムなどの金属塩ゃ有機ァ ミ ン瑋などがぁげら れる。
化合物 [ I ] が優れた抗ァ レルギー作用を有する こ と はすでに知 られてぃるが、 点眼剤への応用及びァ レルギー性眼疾患に対する 効果にっぃては知られてぃなかっ た。 眼疾患などの局所的な疾患 に対しては、 薬剤を局所投与するのが効率が良く 、 このため経ロ 投与用薬剤の点眼剤への応用を研究する必要がぁっ た。
化合物 [ I ] の内でも特にカ リ ゥム塩、 すなゎち 9 ーメチルー 3 ― ( 1 H —テ 卜 ラゾールー 5 —ィ ル） ー 4 H — ピ リ ド [ 1 ， 2 — a ] ピ リ ミ ジンー 4 ーォン カ リ ゥム塩 （以下化合物 A と ぃぅ ） が抗ァ レルギー薬と して優れてぉ り 、 本発明ではこのカ リ ゥム塩 の点眼剤への応用を中心に検討した。
点眼剤にぉける重要な要素と して、 まず薬効が優れてぃる事は勿 論の事ながら、 眼と ぃぅ感受性の高ぃ臓器に直接投与する為、 刺 澈性が少なぃ事が挙げられる。 特に、 ァ レルギー性疾患の患者は眼の痛みを強く 訴ぇる こ と が多 く 、 その治療のための点眼剤と しては眼剌激性の弱ぃ ものが望ま れる。 後述する刺激性試験の項で詳し く 述べるが、 1 例と して化 合物 Aの点眼液にっぃて試験を行なっ た と こ ろ眼剌激性がほ と ん どな く 、 本発明の点眼剤が抗ァ レルギー点眼剤と して適した もの でぁる こ と を見ぃ出 した。
さ らに点眼液の場合には薬物を溶解する為、 経ロ剤と は違っ て溶 液での安定性が要求される。 化合物 Aの点眼液にっぃての安定性 を検討 し た と こ ろ 、 4 0 °C— 7 5 % R H 、 6 ケ月保存試験の結 果、 特に異常は認め られず、 優れた安定性を示した。
これらの事は経ロ剤の性質から類推でき る ものではな く 、 点眼剤 への応用研究を して初めて見ぃ出せる ものでぁる。
さ らに、 最も重要な薬効に関 してでぁるが、 化合物 Aの点眼液を 用ぃた薬理試験の項で詳し く 述べる様に、 化合物 Aが点眼にぉぃ て強ぃ抗ァ レルギー作用を示 し、 本発明の点眼剤がァ レルギ一性 結膜炎などのァ レルギー性眼疾患の治療剤と して非常に有用でぁ る こ と を見ぃ出 した。 又、 薬物を点眼液と する場合、 薬物の溶解 度が問題と なる。 水に容易に溶ける薬物の場合には特別なェ夫は ぃ らなぃが、 薬物が水に榕けに く ぃ とか、 溶けて も保存中に結晶 が析出 して し ま ぅ ょ ぅ な場合、 点眼液にする為の方法を種々検討 しなけれな らなぃ。 優れた抗ァ レルギー薬でぁる化合物 Aは水溶性物質でぁるが、 水 に溶解した場合、 結晶が析出しゃすく 、 点眼液とする為にはその 問題を解決する必要がぁる。
まず、 ポ リ ビニルァルコ 一ル等の溶解補助剤を用ぃる方法がぁる が、 それのみでは問題を解決できず、 さ らにェ夫する必要がぁっ た。
又、 点眼剤の場合にはカ リ ゥム濃度が高く なる と、 角膜に障害を 起こす恐れがぁる為、 眼科用剤への応用にっぃては特に注意を要 する。 点眼回数が少なぃ場合には特に問題と ならなぃが、 治療の 為継続して点眼する場合にはカ リ ゥム濃度を低く ぉさぇる事が重 要と なる。
そ こで、 本発明者ら は こ の問題を解決する為、 鋭意検討 した結 果、 リ ン酸ナ 卜 リ ゥム系又はホゥ酸系の緩衝剤を用ぃる事にょ り —挙に解決でき る事を見ぃ出した。 実施例の と ころで詳し く 述べ るが、 リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム と リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム、 リ ン 酸一水素ナ 卜 リ ゥム と リ ン酸ニ水素カ リ ゥム、 ホゥ酸とホゥ砂又 はモノ ェタノ ールァ ミ ンを用ぃる と特に優れた点眼液が得られる 事を見ぃ出した。
配合量、 割合にっぃては化合物 Aの濃度にょって異なるが、 化合 物 Aの濃度が 0 . 0 1〜 1 %の場合、 リ ン酸ー水素ナ ト リ ゥム、 リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム系では各々 0 . 1 〜 2 %、 0 . 0 0 2〜 1 %、 リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥ ム と リ ン酸ニ水素カ リ ゥ ム系では 各々 0. 1 〜 1 %、 0 . 0 0 2〜 0 . 7 %、 ホ ゥ酸と ホゥ砂又は モノ ェタノ ールァ ミ ン系では各々 0 . 3〜 2 %、 0 . 3〜 ： L %、 0 . 1〜 ； L %が好ま しぃ。
化合物 Aの点眼液にっぃて詳し く 説明 したが、 本発明は単に点眼 液に限られる ものではな く 懸濁液、 眼軟膏等の眼科用剤と して局 所投与される剤型を全て含むものでぁ り 、 剤型に応じて必要な添 加剤等を加ぇて調製する こ とができ る。 点眼剤と して通常に用ぃ られる添加剤 と しては、 塩化ナ ト リ ゥ ム、 塩化カ リ ゥム、 濃グ リ セ リ ンなどの等張化剤、 亜硫酸ナ ト リ ゥ ム、 ェデ ト酸ナ 卜 リ ゥム などの安定化剤、 塩化べンザルコニゥムな どの防腐剤、 ポ リ ソル べ一 卜 8 0 、 ボ リ ォキシェチ レ ン硬化 ヒ マシ油な どの界面活性 剤、 水酸化ナ 卜 リ ゥ ム、 水酸化カ リ ゥ ム、 塩酸な どの P H調節 剤、 ヮセ リ ン、 流動パラ フ ィ ンな どの眼軟膏の基剤などがぁげら れる。
本発明の点眼剤にぉける本化合物の濃度は治療効果の発撣でき る 濃度でぁればょ く 、 0 . 0 1〜 1 %が好ま しぃ。
本発明の点眼剤の P Hは眼科製剤に許容される範囲でぁればょぃ が、 化合物 Aの点眼液では 7〜 9の範囲が好ま しぃ。
本発明点眼剤の代表的な製法と しては次のものがぁげられる。 減 菌精製水も し く は眼軟膏の基剤に化合物 [ I 〗 を加ぇ、 必要に応 じて等張化剤、 緩衝化剤、 安定化剤 防腐剤、 界面活性剤、 p H 調節剤などを加ぇて調製する。 発 明 を 実 施 す る た め の 最 良 の 形 態
実施例 1
処方 A
1 ◦ 0 m 1 中
化合物 A 0. 3 g
リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥム 0 . O l g
リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0. 3 5 g
濃グ リ セ リ ン 2 . 0 g
塩化べンザルコニゥム 0. 0 0 5 g
滅菌精製水 適量
滅菌精製水 8 0 m 1 に リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム、 リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム、 濃グ リ セ リ ン、 塩化べンザルコニゥムを加ぇて溶解し た後、 化合物 Aを加ぇる。 化合物 Aを溶解させた後、 滅菌精製水 を加ぇて全量を 1 0 0 m l とする。 実施例 1 と 同様の方法で処方 B〜 Eの点眼剤を得た 処方 B
1 0 0 m 1 中
化合物 A 0 0 5 g リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム 〇 0 4 g リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム 4 g 塩化カ リ ゥ ム 0 7 g 塩化べンザルコニゥム 0 0 0 5 g 滅菌精製水 処方
1 0 0 m 1 中
化合物 A 1 . 0 g ホ ゥ酸 1 . 8 g モノ ェタ ノ ールァ ミ ン 0 . 6 g 亜硫酸ナ 卜 リ ゥム 0. 2 g 塩化べンザルコニゥム 0 . 0 0 5 s 滅菌精製水
処方 D
1 0 0 m 1 中
化合物 A 0 . 0 1 g ホゥ酸 0 . 8 1 g ホゥ砂 0 . 6 7 g 塩化カ リ ゥム 0 . 2 4 g 塩化べンザルコニゥ ム 0 . 0 0 5 g 減菌精製水 適 m 処方 E
1 0 0 m 1 中
化合物 A 0 1 リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム 0 0 0 8 g リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0 3 2 g 濃グ リ セ リ ン 8 g 塩化べンザルコニゥ ム 0 0 0 5 g 滅菌精製水 実施例 2
処方 F
1 0 0 m 1 中
化合物 A 0 . 5 g ホ ゥ酸 0 . 7 g
塩化ナ ト リ ゥム 0 . 1 3 g
塩化べンザルコニゥ ム 0 . 0 0 5 g
水酸化カ リ ゥ ム
滅菌精製水 製法
滅菌精製水 8 0 m 1 にホ ゥ酸、 塩化ナ ト リ ゥ ム、 塩化べンザルコ ニゥムを加ぇて溶解する。 この溶液に化合物 Aを加ぇた後、 水酸 化カ リ ゥムを用ぃて P Hを 8. 5に調節する。 滅菌精製水を加ぇ て全量を 1 0 O m l と する。
実施例 2 と 同様の方法で処方 G〜 I の点眼剤を得た。 処方 G
1 0 0 m 1 中
化合物 A 0. 0 g
リ ン酸ニ水素ナ 卜 リ ゥム 0. 7 3 g
リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0. 7 1
塩化べンザルコニゥム 0. 0 0 5 g
塩化カ リ ゥム 0. 2 1 g
水酸化カ リ ゥム
滅菌精製水 処方 H
1 0 0 m 1 中
化合物 A 0 . 0 1 g
リ ン酸ニ水素カ リ ゥム 0 . 6 s
リ ン酸ー水素ナ 卜 リ ゥム 0 . 3 S
塩化べンザルコニゥム 0 . 0 1 S
塩化カ リ ゥム 0 . 5 g
水酸化ナ ト リ ゥム - 適量
減菌 製水 適 処方 I
0 0 m 1 中
化合物 A 1 . 0 s
リ 酸—フ k奉ナ 卜 リ ゥム 0 . 3
リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム 0 . 1 5 g
濃グ リ セ リ ン 1 . 4 g
塩化べンザルコニゥム 0 . 0 0 5 g
水酸化カ リ ゥム m
滅菌精製水 適菖 薬 理 試 験
ァ レルギ一性疾患に対する有用性の指標と して、 通常ァナフ ィ ラ キ f /、 シー反応抑制効果が調べられる。 そ こで受身感作ラ 、ジ ト の結膜 を用ぃて、 本発明点眼剤のァナフ ィ ラ キシー反応抑制効果を調べ た。 なぉ、 比較薬物と してァ レルギー点眼剤に使用されてぃる ク ロモグ リ ク酸ナ 卜 リ ゥムを用ぃた。
(実験方法）
Motaの方法 ( Life Sci. , 12, 917 (1963 ) )にょ って作成し た卵 白ァルブミ ンに対する抗血清 （ P C Aカ価、 1 ： 3 2 ) を 4倍希 釈 し た も のを用 ぃ、 Iso らの方法 ( Ophthalmic Res. , 12 , 9 (1980) )に準じて薬物のラ ツ 卜結膜でのァ レルギー反応抑制効果 を検討した。 なぉ、 薬物は生理食塩液に溶解後、 Ρ Η を 7 . 5 に 調整したものを点眼液と し、 抗原チャ レンジの 5分ぉょび 1 5分 前に 1 0 μ 1 点眼した。
ァナフ ィ ラキシ 薬 物 濃度 (¾) 反応抑制率 ） 化合物 A 0 . 0 1 5 5 . 5
JJ 0 . 1 8 8 . 5 ノノ 1 . 0 9 4 . 8 ク ロモグ リ ク酸
0 9 . 5
ナ ト リ ゥム 本発明の点眼剤は化合物 Aの濃度が 0 . 0 1 % と低ぃ ものでも ァナ フ ィ ラ キ シー反応の抑制率は 5 0 %を越ぇてぉ り 、 濃度が 1 . 0 %の ものでは 9 0 %以上の抑制率を示した。
本化合物の点眼にぉける抗ァ レルギー作用はク ロモグ リ ク酸ナ 卜 リ ゥムょ り も優れてぉ り 、 本発明点眼剤の有用性を立証するもの でぁる。 剌 激 性 試 験
点眼剤の眼刺激性を調べる指標と して、 通常ゥサギの瞬目回数の 測定と ド レ一ズ試験が行なゎれる。 本発明点眼剤とその基剤にっ ぃて比較検討した。 一例と して実施例 2 の処方 I の点眼剤を用ぃ た結果を以下に示す。
ゥサギに 1 滴点眼 した後の 1 分間の瞬目回数は、 処方 I の点眼 液、 その基剤と も 0 . 8 回 （ 5 匹の平均値） と低ぃ値を示してぉ り 、 薬剤にょる刺激は認め られなかっ た。
次に 1 0 回点眼した後、 改良 ド レ一ズ法 （福井ら、 現代の臨床， _i, 277 ( 1970 ) ) にょ り採点したと こ ろ、 処方 I の点眼液、 基 剤のぃずれにも障害は認め られず、 本発明点眼剤の眼刺激性が弱 ぃ事を示してぃる。 産 業 上 の 利 用 可 能 性
本発明は眼剌激性が少な く ァ レルギー性結膜炎などのァ レルギー 性眼疾患の治療に有用な点眼剤を提供できる と ぃ ぅ効果を有する ものでぁる。

Claims

請 求 の 範 囲
(1)式 [ I ] で示される化合物又はその塩類を主成分と する抗ァ レ ルギ一点眼剤。
Figure imgf000015_0001
(2)塩の種類がカ リ ゥ ム塩でぁる請求の範囲第 （1)項記載の点眼 剤。
(3)剤型が点眼液でぁる請求の範囲第 （2) 項記載の点眼剤。
(4) リ ン酸一水素ナ ト リ ゥム及び リ ン酸ニ水素ナ ト リ ゥムを添加す る事を特徵とする請求の範囲第 （3) 項記載の点眼液。
(5) リ ン酸一水素ナ 卜 リ ゥム及び リ ン酸ニ水素カ リ ゥムを添加する 事を特徵とする請求の範囲第 （3) 項記載の点眼液。
ホゥ酸及びホ ゥ砂又はモノ ェタノ ールァ ミ ンを添加する事を特 徵とする請求の範囲第 （3) 項記載の点眼液。
PCT/JP1988/001296 1987-12-25 1988-12-23 Antiallergic eye drop WO1989006130A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AU29056/89A AU610979B2 (en) 1987-12-25 1988-12-23 Antiallergic eye drop
KR1019890701510A KR920002329B1 (ko) 1987-12-25 1988-12-23 항-알레르기성 점안제
DK418889A DK418889A (da) 1987-12-25 1989-08-24 Oejenmiddel

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33102587 1987-12-25
JP62/331025 1987-12-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1989006130A1 true WO1989006130A1 (en) 1989-07-13

Family

ID=18238980

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1988/001296 WO1989006130A1 (en) 1987-12-25 1988-12-23 Antiallergic eye drop

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5034230A (ja)
EP (1) EP0348527B1 (ja)
JP (1) JPH0662417B2 (ja)
KR (1) KR920002329B1 (ja)
AU (1) AU610979B2 (ja)
DE (1) DE3882042T2 (ja)
DK (1) DK418889A (ja)
WO (1) WO1989006130A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2504788B2 (ja) * 1987-11-10 1996-06-05 東京田辺製薬株式会社 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤
US5126127A (en) * 1991-07-16 1992-06-30 Euroceltique, S.A. Stabilized PVP-I solutions
US5527802A (en) * 1992-10-01 1996-06-18 Bristol-Myers Squibb Company New uses of 3-tetrazolo -5,6,7,8- substituted-pyrido (1,2-a) pyrimidin-4-ones
DK0948357T3 (da) * 1996-12-13 2002-07-15 Alcon Lab Inc Anvendelse af aminoalkoholer med lav molekylevægt i oftalmiske sammensætninger
AUPQ077199A0 (en) * 1999-06-03 1999-06-24 Fremantle Heart Institute Pty Ltd A method using potassium dihydrogen phosphate to reduce calcification of tissue
AU2001286210A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-26 Asahi Glass Company, Limited Eye drops
US8277831B2 (en) * 2004-02-17 2012-10-02 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc. Drug-enhanced adhesion prevention
EP1906916B1 (en) * 2005-05-10 2008-10-29 Alcon Inc. Ophthalmic suspension comprising an ophthalmic drug, a poloxamine and a glycol tonicity-adjusting agent, use of said composition for the manufacture of a medicament for treating ophthalmic disorders
TW200812575A (en) * 2006-04-28 2008-03-16 Alcon Inc Formulations containing amide derivatives of carboxylic acid NSAIDs for topical administration to the eye

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4122274A (en) * 1977-05-25 1978-10-24 Bristol-Myers Company 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones
JPS57171914A (en) * 1981-04-17 1982-10-22 Tokai Daigaku Antiallergic eye drop
JPS6050197A (ja) * 1983-08-30 1985-03-19 Mazda Motor Corp 部分電着塗装方法
JP2504788B2 (ja) * 1987-11-10 1996-06-05 東京田辺製薬株式会社 ９−メチル−３−（１Ｈ−テトラゾ―ル−５−イル）−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オンカリウム塩の水性製剤

Also Published As

Publication number Publication date
DK418889D0 (da) 1989-08-24
AU610979B2 (en) 1991-05-30
KR920002329B1 (ko) 1992-03-21
KR900700103A (ko) 1990-08-11
DK418889A (da) 1989-08-24
JPH01250321A (ja) 1989-10-05
DE3882042T2 (de) 1993-09-30
AU2905689A (en) 1989-08-01
JPH0662417B2 (ja) 1994-08-17
DE3882042D1 (de) 1993-07-29
EP0348527A1 (en) 1990-01-03
EP0348527A4 (en) 1991-08-07
EP0348527B1 (en) 1993-06-23
US5034230A (en) 1991-07-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR960005707B1 (ko) 벤조일페닐아세트산 유도체 약제 조성물
EP0213514B1 (en) Aqueous liquid preparation
JP5860821B2 (ja) 亜塩素酸塩製剤、およびこの調製の方法と利用
KR20030023700A (ko) 치료활성 성분을 함유하고 용해도가 증강된 조성물
JPH07116029B2 (ja) トラニラスト水溶液製剤
WO1989006130A1 (en) Antiallergic eye drop
JP3527256B2 (ja) 抗アレルギー点眼剤
US5276044A (en) Leukotriene receptor antagonist and antihistamine complex pharmaceutical compositions
JPH0611704B2 (ja) 角膜疾患治療用点眼剤
US20080312304A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
JP5434981B2 (ja) 点眼剤
WO2009123099A1 (ja) ガチフロキサシン含有水性液剤
US20080287514A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
US20080287515A1 (en) Topical compositions containing metronidazole
JPH08268892A (ja) 水溶液製剤及びその製造方法
JPH0930968A (ja) 緑内障及び高眼圧症治療用点眼剤
JP3253979B2 (ja) オキサトミド点眼剤
JPS63270625A (ja) 抗アレルギ−点眼剤
JPH0245420A (ja) 抗白内障点眼剤
JPH05502439A (ja) 点眼薬
KR960013437B1 (ko) 산화형 글루타티온 점안제
JP2005325104A (ja) Ｐ２ｘアンタゴニストを有効成分とする掻痒治療剤
JPS63201122A (ja) トリフルオロメタンスルホンアミドを含有する緑内障治療配合物
JPH0778022B2 (ja) 緑内障治療剤
JP2004359548A (ja) アシクロビル含有水溶液製剤

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU DK KR NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): BE CH DE FR GB IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1989900879

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1989900879

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1989900879

Country of ref document: EP