DE69320405T2 - Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon - Google Patents

Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon

Info

Publication number
DE69320405T2
DE69320405T2 DE69320405T DE69320405T DE69320405T2 DE 69320405 T2 DE69320405 T2 DE 69320405T2 DE 69320405 T DE69320405 T DE 69320405T DE 69320405 T DE69320405 T DE 69320405T DE 69320405 T2 DE69320405 T2 DE 69320405T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
salt
composition according
vitamin
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69320405T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69320405D1 (de
Inventor
Yoichi Nishikyo-Ku Kyoto-Shi Kyoto Kawashima
Mitsuaki Toyonaka-Shi Osaka Kuwano
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Santen Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE69320405D1 publication Critical patent/DE69320405D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69320405T2 publication Critical patent/DE69320405T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A61K31/355—Tocopherols, e.g. vitamin E
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

    Hintergrund der Erfindung:
  • Als Vitamin E ist ein natürlicher Typ von Vitamin E, nämlich d-α-Tokopherol, und synthetisiertes Vitamin E, wie dl-α-Tokopherol, bekannt. Ferner sind auch verschiedene Arten von Estern davon, beispielsweise der Essigsäureester, der Nikotinsäureester und der Bernsteinsäureester, gut bekannt. Nach dieser Erfindung werden solche Vitamin E-Verbindungen oder deren Ester V-E genannt. Im medizinischen Bereich sind unterschiedliche Anwendungen von V-E bekannt, beispielsweise für Arzneimittel gegen Mängel in der peripheren Zirkulation oder als Suppressor gegen einen Anstieg von Lipid-Peroxid. Weiterhin ist auch bekannt, daß V-E für die Behandlung von verschiedenen Augenkrankheiten geeignet ist. Insbesondere wurde berichtet, daß ein Augenheilmittel, das V-E in höherer Konzentration enthält, für die Behandlung von Grauem Star geeignet sein könnte (Journal of the Eye, 8,93 (1991)).
  • V-E ist jedoch in Wasser wenig löslich. Daher ist es erforderlich, ein oberflächenaktives Mittel einsetzen, wenn V-E in einer wäßrigen ophthalmischen Zubereitung formuliert werden soll. Als bekannt ist ein Verfahren beschrieben worden, bei dem V-E in Wasser aufgelöst oder emulgiert wurde, indem ein Tensid, wie Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl oder Lecithin, verwendet wurden (Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung 106018/87). Im Stand der Technik wurde auch berichtet, daß eine ziemlich große Menge von Tensid benötigt wurde, um eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E herzustellen.
  • Um mehrfach verwendbare Augenheilmittel herzustellen, die üblicherweise eingesetzt werden, wird ein Konservierungsmittel benötigt, um eine sekundäre Kontamination zu verhindern, wobei ein Tensid die Wirkung des Konservierungsmittels verringern kann.
  • Daher besteht ein sehr großes Problem in der Verringerung der Konservierungswirkung, wenn ein wäßriges Augenheilmittel mit V-E hergestellt wird, in dem eine ziemlich große Menge von Tensid enthalten sein muß.
  • Ferner können Schäden am Augengewebe und eine Erhöhung der Augenreizung verursacht werden, wenn ein Konservierungsmittel in einer höheren Konzentration eingesetzt wird, um ein derartiges Problem zu lösen.
  • Zusammenfassend gilt daher, daß eine Untersuchung eines Konservierungsmittels sehr wichtig für die Herstellung einer wäßrigen ophthalmischen, V-E enthaltenden Zubereitung ist.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue wäßrige ophthalmische Zusammensetzungen, die V-E als Wirkstoff, Sorbinsäure oder deren Salze als Konservierungsmittel und ein oberflächenaktives Mittel enthalten.
  • Eine ophthalmische Zubereitung von V-E ist für die Behandlung von verschiedenen Augenkrankheiten nützlich. Insbesondere wird erwartet, daß ein Augenheilmittel, das V-E in höherer Konzentration enthält, für die Behandlung von Grauem Star geeignet ist. V-E ist in Wasser jedoch wenig löslich, so daß es erforderlich ist, eine ziemlich große Menge von oberflächenaktivem Mittel zu verwenden, um eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E herzustellen. Ein üblicherweise verwendetes wäßriges Augenmittel, nämlich ein mehrfach verwendbares Mittel, erfordert ein Konservierungsmittel, um sekundäre Kontaminationen zu verhindern, während ein Tensid die Wirkung des Konservierungsmittels verringern kann. Eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E erfordert eine ziemlich große Menge von Tensid, so daß die Verringerung der Konservierungswirkung, die durch das Tensid verursacht wird, ein schwerwiegendes Problem darstellt. Weiterhin sollte die Verwendung einer höheren Konzentration eines Konservierungsmittels vermieden werden, um keine Schäden am Augengewebe oder einen Anstieg der Augenreizung zu verursachen. Daher ist es sehr wichtig, ein Konservierungsmittel zu untersuchen, das vorzugsweise für eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E verwendet werden kann.
  • Die Erfinder versuchten, ein bevorzugtes Konservierungsmittel für eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E zu finden.
  • Benzalkoniumchlorid oder ein Ester von p-Hydroxybenzoesäure sind als Konservierungsmittel für eine wäßrige ophthalmische Zubereitung weit verbreitet. Daher stellten die Erfinder eine wäßrige ophthalmische Zubereitung her, indem sie solche Konservierungsmittel in einer Kombination mit einem Tensid einsetzten und die Konservierungswirkung prüften. Als Tensid wurde Polysorbat 80, ein weitverbreitetes oberflächenaktives Mittel, verwendet. Aus dem Versuchsergebnis ergab sich, daß die Konservierungswirkung durch das oberflächenaktive Mittel äußerst stark verringert war. Es wurde berichtet, daß Benzalkoniumchlorid Hornhautschäden verursacht, wenn dessen Konzentration über 0,01% erhöht wird (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 21, 842 (1981)).
  • Daher stellten die Erfinder eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E her, und gaben dieser Benzalkoniumchlorid in einer Konzentration von 0,01% zu, der oberen Grenze, bei der keine Hornhautschäden verursacht werden, und prüften die Konservierungswirkung. Die Konservierungswirkung war für die ophthalmische Zubereitung jedoch nicht zufriedenstellend. Die Ester von p- Hydroxybenzoesäure haben mit der von Benzalkoniumchlorid vergleichbare Eigenschaften, d. h. die erhöhte Zugabemenge verursacht Schäden am Augengewebe oder eine Erhöhung der Augenreizung.
  • Daher wurde von den Erfindern eine Untersuchung durchgeführt, um ein bevorzugtes Konservierungsmittel zu finden, das eine befriedigende Konservierungswirkung aufweist, keine Schäden im Augengewebe hervorruft und geringe Au genreizung verursacht, und um eine wäßrige ophthalmische Zubereitung herzustellen, indem sie das bevorzugte Konservierungsmittel einsetzten. Die Erfinder nahmen an, daß die Abnahme der Konservierungswirkung darauf zurückzuführen war, daß das Konservierungsmittel von Tensid aufgenommen wurde, und untersuchten ein Konservierungsmittel, das von einem Tensid kaum aufgenommen werden kann. Als Ergebnis einer genauen Untersuchung fanden die Erfinder heraus, daß Sorbinsäure oder deren Salze (wenn nicht anders angegeben, nachfolgend nur noch Sorbinsäure genannt) eine zufriedenstellende Konservierungswirkung in einer Konzentration von 0,1% oder darüber aufweist, selbst wenn eine ziemlich große Menge von Tensid verwendet wird. Außerdem prüf ten die Erfinder die Möglichkeit einer Augengewebeschädigung oder einer Augenreizung, was ein weiteres wichtiges Problem einer ophthalmischen Zubereitung darstellt, und fanden heraus, daß die wäßrige ophthalmische Zubereitung mit Sorbinsäure als Konservierungsmittel kaum Schäden am Augengewebe und Augenreizungen hervorruft. Der Test wurde mit Kaninchenaugen durchgeführt. Zusammenfassend gilt daher, daß die Erfinder eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E herstellen konnten, die eine zufriedenstellende Konservierungswirkung aufweist und kaum Schäden am Augengewebe und Augenreizungen verursachte, indem Sorbinsäure als Konservierungsmittel verwendet wurde.
  • In WO-A-89/03689 ist eine stabile Liposom-Zusammensetzung, die Vitamin E enthält, offenbart. Die vorliegende Erfindung betrifft wäßrige ophthalmische Zusammensetzungen, enthaltend Vitamin E und Sorbinsäure oder ein Salz davon als Konservierungsmittel. In WO-A-89103689 ist kein Konservierungsverfahren beschrieben.
  • In FR-A-2306684 sind Zubereitungen offenbart, die Vitamin E enthalten. Beispiele der Zubereitungen, in denen Glykole als Konservierungsmittel enthalten sind, sind in diesem Dokument beschrieben. Jedoch ist die Verwendung von Sorbinsäure oder eines Salzes davon als Konservierungsmittel in FR-A- 2306684 nicht beschrieben. Außerdem ist in diesem Dokument auch nicht angegeben, daß die Zugabe von Sorbinsäure oder eines Salzes davon in einer bestimmten Konzentration erforderlich ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige ophthalmische Zusammensetzung bereitgestellt, in der 0,5 bis 5 Gew.-% Vitamin E oder eines Esters davon als Wirkstoff, 0,1 bis 2,5 Gew.-% Sorbinsäure oder eines Salzes davon als Konservierungsmittel und ein Tensid in einer Menge, die dem 0,2- bis 30- fachen der Menge von Vitamin E oder dessen Ester entspricht, enthalten sind.
  • Die Definition verschiedener Begriffe, die gemäß dieser Erfindung benutzt werden, wird nachfolgend erläutert. "Eine wäßrige ophthalmische Zusammensetzung" ist eine klare Lösung in der V-E in einem wäßrigen Träger aufgelöst ist, eine Emulsion, in der V-E in einem wäßrigen Träger emulgiert ist, oder eine Suspension, in der V-E in einem wäßrigen Träger suspendiert ist.
  • Unter V-E ist natürliches oder synthetisiertes Vitamin E, wie d-α-Tokopherol oder dl-α-Tokopherol, oder ein Ester davon, wie der Essigsäureester, der Nikotinsäureester oder der Bernsteinsäureester, zu verstehen.
  • "Ein Salz von Sorbinsäure" wird durch das Natriumsalz oder das Kaliumsalz veranschaulicht.
  • Beispiele für Tenside sind Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Lecithin, ein Fettsäureester von Saccharose, ein Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylstearat und Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykol. Ein bevorzugtes Tensid ist Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl. Die Menge des Tensids entspricht dem 0,2- bis 30-fachen, vorzugsweise dem 0,3- bis 10- fachen, der Menge von V-E.
  • Die Konzentration von Sorbinsäure oder von dessen Salz hängt von der Menge von V-E oder des Tensids ab und beträgt von 0,1 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-%.
  • Wenn Edetinsäure oder ein Salz davon in die erfindungsgemäße Zusammensetzung gegeben wird, kann die Konservierungswirkung der Sorbinsäure ge steigert werden. Die bevorzugte Menge von Edetinsäure oder eines Salzes davon, die je nach den Anforderungen zugegeben werden kann, beträgt 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,003 bis 0,05 Gew.-%.
  • Gemäß der Erfindung enthält eine bevorzugte wäßrige ophthalmische Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol, 0,25 bis 2,5 Gew.-% Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und 0,1 bis 1,0 Gew.-% Sorbinsäure oder eines Salzes davon.
  • Die erfindungsgemäße ophthalmische Zusammensetzung kann durch Vermischen von V-E mit einem Tensid und nachfolgende Zugabe von sterilem gereinigtem Wasser, das Sorbinsäure enthält, hergestellt werden, wobei, falls erforderlich, ein isotonisches Mittel, wie Natriumchlorid oder Glycerin, eine Puffersubstanz, wie Natriumphosphat, ein pH-Einstellmittel, wie verdünnte Salzsäure oder Natriumhydroxid, und Natriumedetat, das bei der Erhöhung der Konservierungswirkung eine Rolle spielt, zugegeben werden können.
  • Der üblicherweise genutzte pH-Bereich kann für diese Zubereitung verwendet werden. Vorzugsweise liegt der pH-Wert jedoch im Bereich von 4 bis 8.
  • Nachfolgend sind Beispiele wiedergegeben.
    • Beispiel 1:
  • Formulierung 1 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Kaliumsorbat 0,1 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • (q. s.: soviel wie nötig)
    • Herstellmethode:
  • Zu einer Mischung des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol und Polysorbat 80 wurden in sterilem gereinigtem Wasser gelöstes Kaliumsorbat, Natriumchlorid und Natriumedetat zugegeben und während der Zugabe gerührt. Anschließend wurden Natriumhydroxid und verdünnte Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Auf diese Weise wurde eine weiße Emulsion erhalten.
  • Die nachfolgenden Formulierungen 2 bis 6 für Augenheilmittel können in einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Formulierung 2 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Kaliumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q.s.
  • Formulierung 3 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 0,5 g
  • Kaliumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 0,25 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Formulierung 4 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 0,1 g
  • Kaliumsorbat 0,1 g
  • Polysorbat 80 0,2 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,003 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Formulierung 5 (100 ml)
  • d-α-Tokopherol 5,0 g
  • Kaliumsorbat 1,0 g
  • Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 2,5 g
  • Natriumchlorid 0,8 g
  • Natriumedetat 0,05 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Formulierung 6 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Natriumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 0,3 g
  • Natriumchlorid 0,8 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Beispiel 2
  • Formulierung 7 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 0,5 g
  • Kaliumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 5,0 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Herstellmethode:
  • Zu einer Mischung des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol und Polysorbat 80 wurden in sterilem gereinigtem Wasser gelöstes Kaliumsorbat, Natriumchlorid und Natriumedetat zugegeben und während der Zugabe gerührt. Anschließend wurden Natriumhydroxid und verdünnte Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Auf diese Weise wurde eine klare Lösung erhalten.
  • Die nachfolgende Formulierung 8 für Augenheilmittel kann in einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Formulierung 8 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolnikotinat 0,2 g
  • Kaliumsorbat 0,5 g
  • Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 2,0 g
  • Natriumchlorid 0,8 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Prüfung der Konservierungswirkung:
  • Um die Konservierungswirkung von Sorbinsäure zu überprüfen, wurde mit den ophthalmischen Zubereitungen der Formulierungen 1 und 2 ein Konservierungstest gemäß der US-Pharmakopoe durchgeführt.
  • Zum Vergleich wurde ein Konservierungstest auch mit den folgenden Vergleichsformulierungen 1, 2 und 3 durchgeführt, die Benzalkoniumchlorid oder ein Ester von p-Hydroxybenzoesäure enthielten.
  • Vergleichsformulierung 1 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,005 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Vergleichsformulierung 2 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,01 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Vergleichsformulierung 3 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Methylparaben 0,052 g
  • Propylparaben 0,028 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Testergebnis:
  • Die Abnahme von Bakterien, die im Inkubator in dem Medium entwickelt wurden (3,86 · 10&sup5;/ml) wurde nach zwei Wochen errechnet. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 als Prozentsatz der Abnahme von Bakterien gezeigt. Tabelle 1
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, nahm Pseudomonus aeruginosa in den erfindungsgemäßen Formulierungen 1 und 2 um 99% ab. Im Gegensatz dazu erhöhte sich Pseudomonus aeruginosa in den Vergleichsformulierungen. Ferner zeigten die Sorbinsäure enthaltenden Formulierungen 1 und 2 eine hervorragende Suppressionswirkung bezüglich Aspergillus niger. Die Ergebnisse belegen eindeutig die Konservierungswirkung von Sorbinsäure.
  • Test für die Sicherheit gegenüber dem Auge
    • Experimentelles Verfahren:
  • Die ophthalmische Zubereitung der Formulierung 2, die ein Beispiel der erfindungsgemäßen Zubereitung darstellt, wurde weißen männlichen japanischen Kaninchen fünfmal pro Tag und vier Wochen lang verabreicht (fünf Kaninchen pro Gruppe). Nach vier Wochen wurde eine visuelle Beobachtung gegenüber vorhergehenden Abschnitten gemacht.
    • Ergebnis:
  • Störungen, wie Rötung und Infektionen (Edema), wurden an der Hornhaut, der Bindehaut des Auges oder der Iris nicht beobachtet. Es wurde ebenfalls nach der verbesserten Methode nach Draze (Gendai no Rinsho, 4(7), 277 (1970)) auf eine Augenreizung geprüft. Eine Augenreizung wurde mit der erfindungsgemäßen ophthalmischen Zubereitung kaum beobachtet.
    • Zusammenfassung:
  • Die Erfindung betrifft neue wäßrige ophthalmische Zusammensetzungen, die Vitamin E oder ein Ester davon als Wirkstoff, Sorbinsäure oder deren Salze als Konservierungsmittel und Tensid enthalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zur Behandlung verschiedener Augenkrankheiten, insbesondere von Grauem Star, geeignet.

Claims (13)

1. Wäßrige ophthalmische Zusammensetzung, enthaltend 0,5 bis 5 Gew.-% Vitamin E oder ein Ester davon als Wirkstoff, 0,1 bis 2,5 Gew.-% Sorbinsäure oder ein Salz davon als Konservierungsmittel und ein Tensid in einer Menge, die dem 0,2- bis 30-fachen der Menge von Vitamin E oder dessen Ester entspricht.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher die Sorbinsäure oder deren Salz in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% enthalten ist.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, in welcher das Tensid in einer Menge enthalten ist, die dem 0,3- bis 10-fachen der Menge von Vitamin E oder dessen Ester entspricht.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Vitamin E natürliches oder synthetisiertes Vitamin E ist, wie d-α-Tokopherol oder dl-α-Tokopherol, und dessen Ester der Essigsäureester, der Nikotinsäureester oder der Bernsteinsäureester ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Salz von Sorbinsäure das Natrium- oder Kaliumsalz ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Tensid Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Lecithin, ein Fettsäureester von Saccharose, ein Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylstearat oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykol ist.
7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Form einer klaren Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension vorliegt.
8. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher zur Erhöhung der Konservierungswirkung der Sorbinsäure oder dessen Salz zusätzlich Edetinsäure oder ein Salz davon enthalten ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in welcher die Edetinsäure oder ein Salz davon in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von 0,003 bis 0,05%, enthalten ist.
10. Wäßrige ophthalmische Zusammensetzung, enthaltend 0,5 bis 5 Gew.-% des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol, 0,25 bis 2,5 Gew.-% Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und 0,1 bis 1,0% Sorbinsäure oder ein Salz davon.
11. Verfahren zur Herstellung der wäßrigen ophthalmischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welchem Vitamin E oder ein Ester davon mit einem Tensid gemischt und nachfolgend steriles gereinigtes, Sorbinsäure oder ein Salz davon enthaltendes Wasser zugegeben wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem ein isotonisches Mittel, wie Natriumchlorid oder Glycerin, eine Puffersubstanz, wie Natriumphosphat, ein pH- Einstellmittel, wie verdünnte Salzsäure oder Natriumhydroxid, und Natriumedetat auch zugegeben werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 12, wobei das Herstellverfahren bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 durchgeführt wird.
DE69320405T 1992-05-26 1993-05-21 Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon Expired - Fee Related DE69320405T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13319392 1992-05-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69320405D1 DE69320405D1 (de) 1998-09-24
DE69320405T2 true DE69320405T2 (de) 1999-01-14

Family

ID=15098888

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69320405T Expired - Fee Related DE69320405T2 (de) 1992-05-26 1993-05-21 Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5559157A (de)
EP (1) EP0572190B1 (de)
JP (1) JP2811036B2 (de)
KR (1) KR100260061B1 (de)
CN (1) CN1053807C (de)
AT (1) ATE169815T1 (de)
CA (1) CA2096902A1 (de)
DE (1) DE69320405T2 (de)
DK (1) DK0572190T3 (de)
ES (1) ES2121948T3 (de)
TW (1) TW266154B (de)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5731355A (en) * 1994-03-22 1998-03-24 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions of propofol and edetate
GB9405593D0 (en) * 1994-03-22 1994-05-11 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
US20020173547A1 (en) 1994-03-22 2002-11-21 Jones Christopher Buchan Pharmaceuticals compositions
JP2742333B2 (ja) * 1994-05-06 1998-04-22 アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 眼科用組成物におけるビタミンｅトコフェリル誘導体の使用
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
US5811453A (en) * 1994-12-23 1998-09-22 Alcon Laboratories, Inc. Viscoelastic compositions and methods of use
US5798356A (en) * 1995-08-07 1998-08-25 Alcon Laboratories, Inc. Angiostatic compounds
JPH09124484A (ja) * 1995-10-27 1997-05-13 Schering Purau Kk 点眼剤
US6379688B2 (en) 1997-02-28 2002-04-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Preservative for emulsion and emulsion containing same
CA2288726C (en) * 1997-04-25 2008-04-01 Schering-Plough Kabushiki Kaisha Eyedrops containing a loratadine metabolite
US6226118B1 (en) 1997-06-18 2001-05-01 Olympus Optical Co., Ltd. Optical microscope
US6906858B2 (en) 2000-07-17 2005-06-14 Olympus Optical Co., Ltd. Microscope provided with an objective lens focusing apparatus and an objective lens switching apparatus
US7989503B2 (en) * 2002-05-22 2011-08-02 Nihon Pharmaceutical Co., Ltd. Smooth muscle peristole inhibitor
JP4789479B2 (ja) * 2004-02-23 2011-10-12 ロート製薬株式会社 プラノプロフェン含有水性組成物
DE102004045622A1 (de) * 2004-09-17 2006-03-30 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Konservierungsmittel-Zusammensetzungen
US9993558B2 (en) * 2004-10-01 2018-06-12 Ramscor, Inc. Sustained release eye drop formulations
MX2008011397A (es) * 2006-03-07 2008-10-31 Aquanova Ag Solubilizatos de conservadores y procedimiento para fabricarlos.
EP2043628A4 (de) * 2006-06-27 2009-11-25 Riolan Technologies Inc Ultraviolett absorbierende ophthalmische zusammensetzungen
CN101278908B (zh) * 2008-05-18 2010-10-13 程浩文 一种左氧氟沙星滴眼液
US20100087550A1 (en) * 2008-10-06 2010-04-08 Zora Marlowe Formulations with a Tertiary Amine Oxide
ES2385995B2 (es) * 2011-01-10 2013-05-21 Universidade De Santiago De Compostela Nanocápsulas con cubierta polimérica

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2306684A1 (fr) * 1975-04-11 1976-11-05 Crinex Lab Nouvelle composition a action immunostimulante
JPS60246695A (ja) * 1984-05-22 1985-12-06 松下電器産業株式会社 印刷配線板の製造方法
JPH0737381B2 (ja) * 1987-05-15 1995-04-26 参天製薬株式会社 ビタミンｅ水性製剤
DE3883246T2 (de) * 1987-10-19 1993-12-02 Liposome Co Inc Auf tocopherol basierte arzneimittelsysteme.
JPH01106018A (ja) * 1987-10-20 1989-04-24 Asahi Glass Co Ltd 液晶表示素子

Also Published As

Publication number Publication date
CN1053807C (zh) 2000-06-28
EP0572190B1 (de) 1998-08-19
US5559157A (en) 1996-09-24
KR100260061B1 (en) 2000-07-01
ES2121948T3 (es) 1998-12-16
DE69320405D1 (de) 1998-09-24
CA2096902A1 (en) 1993-11-27
EP0572190A1 (de) 1993-12-01
DK0572190T3 (da) 1999-02-22
ATE169815T1 (de) 1998-09-15
TW266154B (de) 1995-12-21
JP2811036B2 (ja) 1998-10-15
JPH0640910A (ja) 1994-02-15
CN1085082A (zh) 1994-04-13
KR940005269A (ko) 1994-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69320405T2 (de) Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon
EP0242328B1 (de) Arzneimittel zur Behandlung von Entzündungen im Auge
DE69820997T3 (de) Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung des erhöhten augenindruckes
DE2513797C2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung
DE68914438T2 (de) N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)-Anthranilsäure enthaltende Arzneimittelzusammensetzungen.
DE69807281T2 (de) Difluprednat enthaltende Zusammensetzungen
DE19729879C2 (de) Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin
DE60109530T2 (de) Amorphe Mupirocin enthaltende Arzneimittel
EP0456106B1 (de) Stabile, zur pharmazeutischen Verabreichung geeignete Emulsion, Verfahren zu deren Herstellung und Emulsion zur Anwendung als Arzneimittel
EP0801948A1 (de) Ophtalmische Zusammensetzung mit verlängerter Verweilzeit am Auge
DE202009019087U1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzungen mit wünschenswerter Bioverfügbarkeit
DE69427573T2 (de) Ophthalmische Suspensionen enthaltend Difluprednate
DE69610622T2 (de) Ein organisches aminenthaltende pranoprofen-augentropfen
DE4139017C2 (de) Wäßrige Piroxicam-Lösungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69427981T2 (de) Verkapselter arzneistoff
DE69208941T2 (de) Augenpräparate mit verlängerter Freigabe
DE69216831T2 (de) Oxicam und oxicamderivate enthaltende ophthalmische zusammensetzungen
DE3049722C2 (de) Zur Behandlung von Akne und Seborrhoe geeignete, wäßrige Benzoylperoxidzusammensetzung
DE69824326T2 (de) Pharmazeutische Emulsion enthaltend Sorbinsäure, Na-EDTA und Borsäure
DE69300017T2 (de) Wässrige pharmazeutische Zubereitung von Natriumcromoglykat.
DE60205913T2 (de) Ophthalmische zubereitung mit n-acetylcystein zur behandlung trockener augen
DE3882042T2 (de) Antiallergische augentropfen.
DE69402259T2 (de) Zusammensetzungen enthaltend 8-Hydroxychinolin zur Behandlung hyperproliferativer Hautkrankheiten
DE2216892C2 (de) Wässrige Suspension zur Behandlung von otologischen und ophtalmologischen Infektionen
DE69108964T2 (de) Antimykotische Imidazol enthaltende Zubereitung zur äusserlichen Anwendung.

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee