DE69320405T2 - Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon - Google Patents

Ophthalmische Zusammensetzungen enthaltend als Wirkstoff Vitamin-E oder Ester davon

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Description

    Hintergrund der Erfindung:
  • Als Vitamin E ist ein natürlicher Typ von Vitamin E, nämlich d-α-Tokopherol, und synthetisiertes Vitamin E, wie dl-α-Tokopherol, bekannt. Ferner sind auch verschiedene Arten von Estern davon, beispielsweise der Essigsäureester, der Nikotinsäureester und der Bernsteinsäureester, gut bekannt. Nach dieser Erfindung werden solche Vitamin E-Verbindungen oder deren Ester V-E genannt. Im medizinischen Bereich sind unterschiedliche Anwendungen von V-E bekannt, beispielsweise für Arzneimittel gegen Mängel in der peripheren Zirkulation oder als Suppressor gegen einen Anstieg von Lipid-Peroxid. Weiterhin ist auch bekannt, daß V-E für die Behandlung von verschiedenen Augenkrankheiten geeignet ist. Insbesondere wurde berichtet, daß ein Augenheilmittel, das V-E in höherer Konzentration enthält, für die Behandlung von Grauem Star geeignet sein könnte (Journal of the Eye, 8,93 (1991)).
  • V-E ist jedoch in Wasser wenig löslich. Daher ist es erforderlich, ein oberflächenaktives Mittel einsetzen, wenn V-E in einer wäßrigen ophthalmischen Zubereitung formuliert werden soll. Als bekannt ist ein Verfahren beschrieben worden, bei dem V-E in Wasser aufgelöst oder emulgiert wurde, indem ein Tensid, wie Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl oder Lecithin, verwendet wurden (Japanische ungeprüfte Patentveröffentlichung 106018/87). Im Stand der Technik wurde auch berichtet, daß eine ziemlich große Menge von Tensid benötigt wurde, um eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E herzustellen.
  • Um mehrfach verwendbare Augenheilmittel herzustellen, die üblicherweise eingesetzt werden, wird ein Konservierungsmittel benötigt, um eine sekundäre Kontamination zu verhindern, wobei ein Tensid die Wirkung des Konservierungsmittels verringern kann.
  • Daher besteht ein sehr großes Problem in der Verringerung der Konservierungswirkung, wenn ein wäßriges Augenheilmittel mit V-E hergestellt wird, in dem eine ziemlich große Menge von Tensid enthalten sein muß.
  • Ferner können Schäden am Augengewebe und eine Erhöhung der Augenreizung verursacht werden, wenn ein Konservierungsmittel in einer höheren Konzentration eingesetzt wird, um ein derartiges Problem zu lösen.
  • Zusammenfassend gilt daher, daß eine Untersuchung eines Konservierungsmittels sehr wichtig für die Herstellung einer wäßrigen ophthalmischen, V-E enthaltenden Zubereitung ist.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue wäßrige ophthalmische Zusammensetzungen, die V-E als Wirkstoff, Sorbinsäure oder deren Salze als Konservierungsmittel und ein oberflächenaktives Mittel enthalten.
  • Eine ophthalmische Zubereitung von V-E ist für die Behandlung von verschiedenen Augenkrankheiten nützlich. Insbesondere wird erwartet, daß ein Augenheilmittel, das V-E in höherer Konzentration enthält, für die Behandlung von Grauem Star geeignet ist. V-E ist in Wasser jedoch wenig löslich, so daß es erforderlich ist, eine ziemlich große Menge von oberflächenaktivem Mittel zu verwenden, um eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E herzustellen. Ein üblicherweise verwendetes wäßriges Augenmittel, nämlich ein mehrfach verwendbares Mittel, erfordert ein Konservierungsmittel, um sekundäre Kontaminationen zu verhindern, während ein Tensid die Wirkung des Konservierungsmittels verringern kann. Eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E erfordert eine ziemlich große Menge von Tensid, so daß die Verringerung der Konservierungswirkung, die durch das Tensid verursacht wird, ein schwerwiegendes Problem darstellt. Weiterhin sollte die Verwendung einer höheren Konzentration eines Konservierungsmittels vermieden werden, um keine Schäden am Augengewebe oder einen Anstieg der Augenreizung zu verursachen. Daher ist es sehr wichtig, ein Konservierungsmittel zu untersuchen, das vorzugsweise für eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E verwendet werden kann.
  • Die Erfinder versuchten, ein bevorzugtes Konservierungsmittel für eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E zu finden.
  • Benzalkoniumchlorid oder ein Ester von p-Hydroxybenzoesäure sind als Konservierungsmittel für eine wäßrige ophthalmische Zubereitung weit verbreitet. Daher stellten die Erfinder eine wäßrige ophthalmische Zubereitung her, indem sie solche Konservierungsmittel in einer Kombination mit einem Tensid einsetzten und die Konservierungswirkung prüften. Als Tensid wurde Polysorbat 80, ein weitverbreitetes oberflächenaktives Mittel, verwendet. Aus dem Versuchsergebnis ergab sich, daß die Konservierungswirkung durch das oberflächenaktive Mittel äußerst stark verringert war. Es wurde berichtet, daß Benzalkoniumchlorid Hornhautschäden verursacht, wenn dessen Konzentration über 0,01% erhöht wird (Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 21, 842 (1981)).
  • Daher stellten die Erfinder eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E her, und gaben dieser Benzalkoniumchlorid in einer Konzentration von 0,01% zu, der oberen Grenze, bei der keine Hornhautschäden verursacht werden, und prüften die Konservierungswirkung. Die Konservierungswirkung war für die ophthalmische Zubereitung jedoch nicht zufriedenstellend. Die Ester von p- Hydroxybenzoesäure haben mit der von Benzalkoniumchlorid vergleichbare Eigenschaften, d. h. die erhöhte Zugabemenge verursacht Schäden am Augengewebe oder eine Erhöhung der Augenreizung.
  • Daher wurde von den Erfindern eine Untersuchung durchgeführt, um ein bevorzugtes Konservierungsmittel zu finden, das eine befriedigende Konservierungswirkung aufweist, keine Schäden im Augengewebe hervorruft und geringe Au genreizung verursacht, und um eine wäßrige ophthalmische Zubereitung herzustellen, indem sie das bevorzugte Konservierungsmittel einsetzten. Die Erfinder nahmen an, daß die Abnahme der Konservierungswirkung darauf zurückzuführen war, daß das Konservierungsmittel von Tensid aufgenommen wurde, und untersuchten ein Konservierungsmittel, das von einem Tensid kaum aufgenommen werden kann. Als Ergebnis einer genauen Untersuchung fanden die Erfinder heraus, daß Sorbinsäure oder deren Salze (wenn nicht anders angegeben, nachfolgend nur noch Sorbinsäure genannt) eine zufriedenstellende Konservierungswirkung in einer Konzentration von 0,1% oder darüber aufweist, selbst wenn eine ziemlich große Menge von Tensid verwendet wird. Außerdem prüf ten die Erfinder die Möglichkeit einer Augengewebeschädigung oder einer Augenreizung, was ein weiteres wichtiges Problem einer ophthalmischen Zubereitung darstellt, und fanden heraus, daß die wäßrige ophthalmische Zubereitung mit Sorbinsäure als Konservierungsmittel kaum Schäden am Augengewebe und Augenreizungen hervorruft. Der Test wurde mit Kaninchenaugen durchgeführt. Zusammenfassend gilt daher, daß die Erfinder eine wäßrige ophthalmische Zubereitung von V-E herstellen konnten, die eine zufriedenstellende Konservierungswirkung aufweist und kaum Schäden am Augengewebe und Augenreizungen verursachte, indem Sorbinsäure als Konservierungsmittel verwendet wurde.
  • In WO-A-89/03689 ist eine stabile Liposom-Zusammensetzung, die Vitamin E enthält, offenbart. Die vorliegende Erfindung betrifft wäßrige ophthalmische Zusammensetzungen, enthaltend Vitamin E und Sorbinsäure oder ein Salz davon als Konservierungsmittel. In WO-A-89103689 ist kein Konservierungsverfahren beschrieben.
  • In FR-A-2306684 sind Zubereitungen offenbart, die Vitamin E enthalten. Beispiele der Zubereitungen, in denen Glykole als Konservierungsmittel enthalten sind, sind in diesem Dokument beschrieben. Jedoch ist die Verwendung von Sorbinsäure oder eines Salzes davon als Konservierungsmittel in FR-A- 2306684 nicht beschrieben. Außerdem ist in diesem Dokument auch nicht angegeben, daß die Zugabe von Sorbinsäure oder eines Salzes davon in einer bestimmten Konzentration erforderlich ist.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird eine wäßrige ophthalmische Zusammensetzung bereitgestellt, in der 0,5 bis 5 Gew.-% Vitamin E oder eines Esters davon als Wirkstoff, 0,1 bis 2,5 Gew.-% Sorbinsäure oder eines Salzes davon als Konservierungsmittel und ein Tensid in einer Menge, die dem 0,2- bis 30- fachen der Menge von Vitamin E oder dessen Ester entspricht, enthalten sind.
  • Die Definition verschiedener Begriffe, die gemäß dieser Erfindung benutzt werden, wird nachfolgend erläutert. "Eine wäßrige ophthalmische Zusammensetzung" ist eine klare Lösung in der V-E in einem wäßrigen Träger aufgelöst ist, eine Emulsion, in der V-E in einem wäßrigen Träger emulgiert ist, oder eine Suspension, in der V-E in einem wäßrigen Träger suspendiert ist.
  • Unter V-E ist natürliches oder synthetisiertes Vitamin E, wie d-α-Tokopherol oder dl-α-Tokopherol, oder ein Ester davon, wie der Essigsäureester, der Nikotinsäureester oder der Bernsteinsäureester, zu verstehen.
  • "Ein Salz von Sorbinsäure" wird durch das Natriumsalz oder das Kaliumsalz veranschaulicht.
  • Beispiele für Tenside sind Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Lecithin, ein Fettsäureester von Saccharose, ein Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylstearat und Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykol. Ein bevorzugtes Tensid ist Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl. Die Menge des Tensids entspricht dem 0,2- bis 30-fachen, vorzugsweise dem 0,3- bis 10- fachen, der Menge von V-E.
  • Die Konzentration von Sorbinsäure oder von dessen Salz hängt von der Menge von V-E oder des Tensids ab und beträgt von 0,1 bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 1,0 Gew.-%.
  • Wenn Edetinsäure oder ein Salz davon in die erfindungsgemäße Zusammensetzung gegeben wird, kann die Konservierungswirkung der Sorbinsäure ge steigert werden. Die bevorzugte Menge von Edetinsäure oder eines Salzes davon, die je nach den Anforderungen zugegeben werden kann, beträgt 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,003 bis 0,05 Gew.-%.
  • Gemäß der Erfindung enthält eine bevorzugte wäßrige ophthalmische Zusammensetzung 0,5 bis 5 Gew.-% des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol, 0,25 bis 2,5 Gew.-% Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und 0,1 bis 1,0 Gew.-% Sorbinsäure oder eines Salzes davon.
  • Die erfindungsgemäße ophthalmische Zusammensetzung kann durch Vermischen von V-E mit einem Tensid und nachfolgende Zugabe von sterilem gereinigtem Wasser, das Sorbinsäure enthält, hergestellt werden, wobei, falls erforderlich, ein isotonisches Mittel, wie Natriumchlorid oder Glycerin, eine Puffersubstanz, wie Natriumphosphat, ein pH-Einstellmittel, wie verdünnte Salzsäure oder Natriumhydroxid, und Natriumedetat, das bei der Erhöhung der Konservierungswirkung eine Rolle spielt, zugegeben werden können.
  • Der üblicherweise genutzte pH-Bereich kann für diese Zubereitung verwendet werden. Vorzugsweise liegt der pH-Wert jedoch im Bereich von 4 bis 8.
  • Nachfolgend sind Beispiele wiedergegeben.
    • Beispiel 1:
  • Formulierung 1 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Kaliumsorbat 0,1 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • (q. s.: soviel wie nötig)
    • Herstellmethode:
  • Zu einer Mischung des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol und Polysorbat 80 wurden in sterilem gereinigtem Wasser gelöstes Kaliumsorbat, Natriumchlorid und Natriumedetat zugegeben und während der Zugabe gerührt. Anschließend wurden Natriumhydroxid und verdünnte Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Auf diese Weise wurde eine weiße Emulsion erhalten.
  • Die nachfolgenden Formulierungen 2 bis 6 für Augenheilmittel können in einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Formulierung 2 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Kaliumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q.s.
  • Formulierung 3 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 0,5 g
  • Kaliumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 0,25 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Formulierung 4 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 0,1 g
  • Kaliumsorbat 0,1 g
  • Polysorbat 80 0,2 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,003 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Formulierung 5 (100 ml)
  • d-α-Tokopherol 5,0 g
  • Kaliumsorbat 1,0 g
  • Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 2,5 g
  • Natriumchlorid 0,8 g
  • Natriumedetat 0,05 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Formulierung 6 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Natriumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 0,3 g
  • Natriumchlorid 0,8 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Beispiel 2
  • Formulierung 7 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 0,5 g
  • Kaliumsorbat 0,2 g
  • Polysorbat 80 5,0 g
  • Natriumchlorid 0,81 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Herstellmethode:
  • Zu einer Mischung des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol und Polysorbat 80 wurden in sterilem gereinigtem Wasser gelöstes Kaliumsorbat, Natriumchlorid und Natriumedetat zugegeben und während der Zugabe gerührt. Anschließend wurden Natriumhydroxid und verdünnte Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert auf 6,5 einzustellen. Auf diese Weise wurde eine klare Lösung erhalten.
  • Die nachfolgende Formulierung 8 für Augenheilmittel kann in einem ähnlichen Verfahren hergestellt werden.
  • Formulierung 8 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolnikotinat 0,2 g
  • Kaliumsorbat 0,5 g
  • Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl 2,0 g
  • Natriumchlorid 0,8 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Prüfung der Konservierungswirkung:
  • Um die Konservierungswirkung von Sorbinsäure zu überprüfen, wurde mit den ophthalmischen Zubereitungen der Formulierungen 1 und 2 ein Konservierungstest gemäß der US-Pharmakopoe durchgeführt.
  • Zum Vergleich wurde ein Konservierungstest auch mit den folgenden Vergleichsformulierungen 1, 2 und 3 durchgeführt, die Benzalkoniumchlorid oder ein Ester von p-Hydroxybenzoesäure enthielten.
  • Vergleichsformulierung 1 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,005 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Vergleichsformulierung 2 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,01 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
  • Vergleichsformulierung 3 (100 ml)
  • d-α-Tokopherolacetat 1,0 g
  • Methylparaben 0,052 g
  • Propylparaben 0,028 g
  • Polysorbat 80 0,5 g
  • Natriumchlorid 0,9 g
  • Natriumedetat 0,01 g
  • Natriumhydroxid q. s.
  • verdünnte Salzsäure q. s.
    • Testergebnis:
  • Die Abnahme von Bakterien, die im Inkubator in dem Medium entwickelt wurden (3,86 · 10&sup5;/ml) wurde nach zwei Wochen errechnet. Das Ergebnis ist in Tabelle 1 als Prozentsatz der Abnahme von Bakterien gezeigt. Tabelle 1
  • Wie in Tabelle 1 gezeigt ist, nahm Pseudomonus aeruginosa in den erfindungsgemäßen Formulierungen 1 und 2 um 99% ab. Im Gegensatz dazu erhöhte sich Pseudomonus aeruginosa in den Vergleichsformulierungen. Ferner zeigten die Sorbinsäure enthaltenden Formulierungen 1 und 2 eine hervorragende Suppressionswirkung bezüglich Aspergillus niger. Die Ergebnisse belegen eindeutig die Konservierungswirkung von Sorbinsäure.
  • Test für die Sicherheit gegenüber dem Auge
    • Experimentelles Verfahren:
  • Die ophthalmische Zubereitung der Formulierung 2, die ein Beispiel der erfindungsgemäßen Zubereitung darstellt, wurde weißen männlichen japanischen Kaninchen fünfmal pro Tag und vier Wochen lang verabreicht (fünf Kaninchen pro Gruppe). Nach vier Wochen wurde eine visuelle Beobachtung gegenüber vorhergehenden Abschnitten gemacht.
    • Ergebnis:
  • Störungen, wie Rötung und Infektionen (Edema), wurden an der Hornhaut, der Bindehaut des Auges oder der Iris nicht beobachtet. Es wurde ebenfalls nach der verbesserten Methode nach Draze (Gendai no Rinsho, 4(7), 277 (1970)) auf eine Augenreizung geprüft. Eine Augenreizung wurde mit der erfindungsgemäßen ophthalmischen Zubereitung kaum beobachtet.
    • Zusammenfassung:
  • Die Erfindung betrifft neue wäßrige ophthalmische Zusammensetzungen, die Vitamin E oder ein Ester davon als Wirkstoff, Sorbinsäure oder deren Salze als Konservierungsmittel und Tensid enthalten. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung ist zur Behandlung verschiedener Augenkrankheiten, insbesondere von Grauem Star, geeignet.

Claims (13)

1. Wäßrige ophthalmische Zusammensetzung, enthaltend 0,5 bis 5 Gew.-% Vitamin E oder ein Ester davon als Wirkstoff, 0,1 bis 2,5 Gew.-% Sorbinsäure oder ein Salz davon als Konservierungsmittel und ein Tensid in einer Menge, die dem 0,2- bis 30-fachen der Menge von Vitamin E oder dessen Ester entspricht.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, in welcher die Sorbinsäure oder deren Salz in einer Menge von 0,1 bis 1 Gew.-% enthalten ist.
3. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 und 2, in welcher das Tensid in einer Menge enthalten ist, die dem 0,3- bis 10-fachen der Menge von Vitamin E oder dessen Ester entspricht.
4. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Vitamin E natürliches oder synthetisiertes Vitamin E ist, wie d-α-Tokopherol oder dl-α-Tokopherol, und dessen Ester der Essigsäureester, der Nikotinsäureester oder der Bernsteinsäureester ist.
5. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Salz von Sorbinsäure das Natrium- oder Kaliumsalz ist.
6. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher das Tensid Polysorbat 80, Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl, Lecithin, ein Fettsäureester von Saccharose, ein Polyoxyethylenalkylether, Polyoxylstearat oder Polyoxyethylen-Polyoxypropylenglykol ist.
7. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung in Form einer klaren Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension vorliegt.
8. Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher zur Erhöhung der Konservierungswirkung der Sorbinsäure oder dessen Salz zusätzlich Edetinsäure oder ein Salz davon enthalten ist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, in welcher die Edetinsäure oder ein Salz davon in einer Menge von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise von 0,003 bis 0,05%, enthalten ist.
10. Wäßrige ophthalmische Zusammensetzung, enthaltend 0,5 bis 5 Gew.-% des Essigsäureesters von d-α-Tokopherol, 0,25 bis 2,5 Gew.-% Polysorbat 80 oder Polyoxyethylen-hydriertes Rizinusöl und 0,1 bis 1,0% Sorbinsäure oder ein Salz davon.
11. Verfahren zur Herstellung der wäßrigen ophthalmischen Zusammensetzung nach einem der vorstehenden Ansprüche, bei welchem Vitamin E oder ein Ester davon mit einem Tensid gemischt und nachfolgend steriles gereinigtes, Sorbinsäure oder ein Salz davon enthaltendes Wasser zugegeben wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, bei welchem ein isotonisches Mittel, wie Natriumchlorid oder Glycerin, eine Puffersubstanz, wie Natriumphosphat, ein pH- Einstellmittel, wie verdünnte Salzsäure oder Natriumhydroxid, und Natriumedetat auch zugegeben werden.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 und 12, wobei das Herstellverfahren bei einem pH-Wert im Bereich von 4 bis 8 durchgeführt wird.
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