KR19980071702A - 유제용 보존제 및 이를 함유한 유제 - Google Patents

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마사즈미 야마구치
마사요 야마구치
가쯔히로 이나다
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요시다 쇼지
센쥬 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 및 필요하다면, 소디움 에데테이트와 붕산을 포함한, 유제용 보존제; 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 및 필요하다면, 소디움 에데테이트와 붕산을 포함한 유제; 보존제를 포함한 유제; 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 및 필요하다면, 소디움 에데테이트와 붕산을 유제의 보존을 위해 의약상 허용될 수 있고 효과적인 농도로 첨가하는 것을 포함한 유제를 보존하는 방법; 유제 또는 유제용 보존제의 제조를 위한 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염의 용도; 및 필요하다면, 소디움 에데테이트 및 붕산을 첨가하는 것을 포함한 용도. 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염 및 이들을 포함한 유제는 유제, 이를테면 유중수 (O/W) 형 유제에 우수한 보존 능력을 부여하여, 보존 특성이 높고 부작용이 적은 유제를 제공할 수 있게 한다. 소디움 에데테이트 및 붕산을 첨가하면 보존제의 저농도에서조차 pH가 높은 유제에 우수한 보존 특성을 제공한다.

Description

유제용 보존제 및 이를 함유한 유제
본 발명은 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유하며 낮은 농도에서 우수한 보존 효과를 나타내는 유제용 보존제에 관한 것이며, 또한 활성 성분과 다같이, 이 화합물 또는 이 화합물을 함유한 유제용 보존제를 함유하고, 인체에 안전하게 투여될 수 있는 유제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 이 유제에 첨가하는 것을 포함하는, 유제를 보존하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 더구나 유제의 보존을 위한 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염의 용도, 뿐만아니라 유제 및 유제용 보존제의 제조를 위한 이 화합물의 용도에 관한 것이다.
약물을 점안액, 점비액 또는 점이액으로 제제화하는 경우, 보존제를 첨가하여 공기, 누액(淚液), 비도, 외이도 등에 존재하는 미생물에 의한 이차 오염을 제거한다. 유제에도 동일하게 적용된다. 따라서, 파라옥시벤조에이트, 벤잘코늄 클로라이드 등이 일반적으로 약물을 유제로 제제화할 때 보존제로서 첨가된다. 그러나, 이러한 종래의 보존제는 충분한 보존 효과가 있는 유제, 특히 수중유형 (o/w 형) 유제를 제공할 수 없다. 이에 더하여, 분산매에서 pH가 비교적 높을 때, 미생물이 증식하는 경향이 있으며, 또한 보존 효과를 감소시킨다. 그럼에도불구하고, 보다 높은 보존 효과를 위해 보존제의 양을 증가시키면 높은 농도의 보존제로 인해 생체에 보다 큰 자극성 등과 같은 부작용이 일어날 수 있다.
따라서, 약물을 유제로 제제화할 때, 보존제를 고농도로 첨가하여 보존 효과를 증가시키거나 고농도의 보존제로 야기된 부작용을 방지하도록 첨가될 양을 제한하는 것에 대해 딜레마에 빠지게 된다. 따라서, 낮은 농도에서 유제에 우수한 보존 능력을 부여할 수 있는 보존제의 개발이 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 낮은 농도로 첨가될 때조차 유제, 특히 수중유형 (o/w 형) 유제, 이들 중에서도, pH가 높은 분산매를 함유한 수중유형 유제에 우수한 보존 능력을 부여할 수 있는 화합물, 및 이 화합물을 함유한 유제용 보존제를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 우수한 보존 효과가 있고 인체에 안전하게 투여될 수 있는 상기 화합물 또는 보존제를 함유한 유제, 특히 점안액, 점비액 및 점이액용 유제를 제공하는 것이다.
상기에 언급된 문제를 해결하려는 시도로 예의 연구한 결과, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 유제에 첨가하면 그 농도가 낮을 때조차, 유제의 높은 보존 효과를 유도한다는 사실을 알아냈다. 또한, 유제에서 pH가 높을 때, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염과 같이 소디움 에데테이트 및 붕산을 낮은 농도에서 첨가하면 유제의 보다 우수한 보존 효과를 유도한다는 사실을 알아냈다.
일예에서, 본 발명은 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유한 유제용 보존제, 특히 이 화합물을 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유하는 유제용 보존제; 추가로, 이 화합물에 더하여, 소디움 에데테이트와 붕산을 함유한 상기에 언급된 유제용 보존제, 특히 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 함유한 유제용 보존제; 및 추가로, 제형이 점안액, 점비액 또는 점이액인 상기에 언급된 유제용 보존제를 제공한다.
다른 일예에서, 본 발명은 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체와 다같이, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 또는 이 화합물을 함유한 유제용 보존제를 함유한 유제, 특히 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 특히 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유한 상기에 언급된 유제; 추가로, 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체와 다같이, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 소디움 에데테이트와 붕산을 포함한 유제, 또는 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체와 다같이, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유한 보존제, 소디움 에데테이트와 붕산을 포함한 유제; 특히 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유하고, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.001 내지 10 w/v%, 특히 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 함유한 상기에 언급된 유제; 및 추가로, 제형이 점안액, 점비액 또는 점이액인 상기에 언급된 유제를 제공한다.
또다른 일예에서, 본 발명은 의약상 허용될 수 있는 담체와 같이, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유한 유제용 보존제를 함유하고, 필요하다면 소디움 에데테이트와 붕산을 함유한 시판용 패키지(package), 및 상기 보존제가 유제의 보존에 유용하다는 패키지 인서트(insert); 및 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체와 다같이, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유하고, 필요하다면 소디움 에데테이트와 붕산을 함유한 유제, 또는 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체와 다같이, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유하고, 필요하다면 소디움 에데테이트와 붕산을 함유한 유제용 보존제를 포함한 시판용 패키지, 및 소르빈산, 의약상 허용될 수 있는 그의 염 및 이 화합물의 조합물, 소디움 에데테이트 및 붕산이 유제의 보존에 유용하다는 패키지 인서트를 제공한다.
또한, 본 발명은 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 유제의 보존에 의약상 허용될 수 있고 효과적인 농도로, 특히, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 유제에 첨가하는 것을 포함하는, 유제의 보존 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 소디움 에데테이트 및 붕산을 유제의 보존에 의약상 허용될 수 있고 효과적인 농도로, 특히 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%의 농도로, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로, 및 붕산을 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 유제에 첨가하는 것을 포함하는, 유제의 보존 방법을 제공한다. 본 발명은 제형이 점안액, 점비액 또는 점이액인 상기에 언급된 유제의 보존 방법이다.
본 발명은 또한 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 유제의 보호에 사용하는 용도를 제공하며, 특히 이 용도는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 특히 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 소디움 에데테이트 및 붕산을 유제의 보존을 위해 사용하는 용도를 제공하며, 특히 이 용도는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 특히 0.01 내지 1 w/v%의 농도로, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%, 특히 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로, 및 붕산을 0.001 내지 10 w/v%, 특히 0.01 내지 5 w/v%의 농돌로 첨가하는 것을 포함한다. 본 발명은 상기 유제가 점안액, 점비액 또는 점이액의 제형으로 존재하는 용도를 제공한다.
추가 일예에서, 본 발명은 유제 또는 유제용 보존제의 제조를 위한 용도를 제공하며, 이 용도는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 특히 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 유제 또는 유제용 보존제의 제조를 위해 상기에 언급된 용도를 제공하며, 이 용도는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 소디움 에데테이트 및 붕산, 특히 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%의 농도로, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로, 및 붕산을 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 첨가하는 것을 포함한다. 본 발명은 상기 유제가 점안액, 점비액 또는 점이액의 제형으로 존재하는 상기에 언급된 용도를 제공한다.
본 발명의 유제용 보존제는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 함유한다. 본 발명에서 사용되는 소르빈산의 의약상 허용될 수 있는 염은 구체적으로 소디움 및 포타슘과 같은 알칼리 금속염, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속염, 등이다.
본 발명의 유제용 보존제를 pH가 6.0 이상인 유제에 첨가할 때, 상기 유제용 보존제가 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염에 더하여, 소디움 에데테이트 및 붕산을 함유하는 것이 바람직하다.
유제용 보존제에 함유될 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염의 농도는 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%이다. 소디움 에데테이트와 붕산을 추가로 함유할 때, 소디움 에데테이트의 농도는 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%이며, 붕산의 농도는 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%이다.
본 발명의 유제용 보존제는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염외에도, 유화제 이를테면 폴리소르베이트 80 및 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 60, 완충제 이를테면 소디움 아세테이트 및 디소디움 히이드로겐포스페이트, 등장화제 이를테면 소디움 클로라이드 및 글리세린, 등을 함유할 수 있다.
본 발명의 유제용 보존제는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를들어, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 멸균 정제수 또는 수성 용매에 용해시킨다. 이 용액에 필요에 따라 소디움 에데테이트 및 붕산을 용해시키고, 상기에 언급된 첨가제를 필요시 첨가한다.
본 발명의 유제용 보존제는 이것이 유제에 첨가될 수 있는 한 특히 한정되지 않는다. 이것이 수중유 (o/w) 형 유제에 사용될 때, 상기 보존제가 분산매가 되며, 이것이 유중수 (w/o)형 유제에 사용될 때, 상기 보존제는 분산 상으로 된다.
본 발명의 유제용 보존제는 낮은 농도로 첨가될 때조차, 수중유 (o/w) 형 유제와 같은 다양한 형태의 유제에서 우수한 보존 효과를 얻을 수 있다. 유제에 본 발명의 유제용 보존제를 첨가함으로써, 따라서 유제는 보존제의 낮은 농도의 결과로, 높은 보존 효과를 나타내며, 부작용이 극히 적다.
본 발명의 유제는 이것이 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 또는 활성 성분과 다같이, 상기에 언급된 유제용 보존제를 함유하는 한 그의 용도가 특히 한정되지 않는다. 활성 성분인 약물은 특히 한정되지 않으며, 구체적으로 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 항생물질, 항비루스제, 지용성 비타민 등, 및 이들의 조합물과 같은 다양한 약물이다.
본 발명의 유제에서 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염의 농도는 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 1 w/v%이다. 소디움 에데테이트와 붕산을 추가로 함유할 때, 소디움 에데테이트의 농도는 0.001 내지 0.2 w/v%, 바람직하게는 0.005 내지 0.1 w/v%이며, 붕산의 농도는 0.001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.01 내지 5 w/v%이다.
본 발명의 유제의 활성 성분 함량이 함유되는 약물의 종류에 따라 다르지만, 본 발명의 유제가 활성 성분으로서 스테로이드성 항염증제를 함유할 때, 그의 농도는 약 0.001 내지 5 w/v%, 바람직하게는 약 0.005 내지 1 w/v%, 및 보다 바람직하게는 약 0.01 내지 0.5 w/v%이다.
본 발명의 유제에 함유될 오일은 바람직하게는 저독성이고 자극성이 적으며, 특히 눈, 코, 귀 등에 적용될 수 있다. 그의 일예는 캐스터 오일, 피넛유, 면실유, 대두유, 올리브유, 중간 사슬 지방산 트리글리세라이드, 올레인산 등을 포함한다.
본 발명의 유제는 유화제로서 비이온성 계면활성제를 함유하여 유화중에 안정성을 증가시킬 수 있다. 비이온성 계면활성제의 일예는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 등), 폴리옥시에틸렌 수소화 캐스터 오일 60, 소르비탄 지방산 에스테르(예 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트 등), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르 등), 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르(예 폴리옥시에틸렌 모노스테아레이트 등), 등을 포함한다.
완충제는 본 발명의 유제에 첨가될 수 있다. 완충제의 일예는 아세테이트 이를테면 소디움 아세테이트, 포스페이트 이를테면 소디움 디하이드로겐포스페이트, 디소디움 하이드로겐포스페이트, 포타슘 디하이드로겐포스페이트 및 디포타슘 하이드로겐포스페이트, 아미노산염 이를테면 ε-아미노카프론산 및 소디움 글루타메이트, 붕산 및 그의 염, 시트르산 및 그의 염, 등을 포함한다.
본 발명의 유제는 등장화제를 함유할 수 있다. 등장화제의 일예는 소디움 클로라이드, 글리세린, 글루코스, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다.
본 발명의 유제는 또한 안정화제, 항산화제, 킬레이팅제, pH 조절제, 증점제 등과 같은 여러 가지 첨가제를 함유할 수 있다. 항산화제의 일예는 아스코르빈산 및 그의 염, 토코페롤, 소디움 티오설페이트, 소디움 바이설파이트, 피르빈산 및 그의 염, 등을 포함한다. 킬레이팅제의 일예는 소디움 에데테이트, 시트르산 및 그의 염, 등을 포함한다. pH 조절제는 구체적으로 염산, 인산, 아세트산, 황산, 소디움 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소디움 카보네이트, 소디움 바이카보네이트, 암모니아수, 등이다. 본 발명의 유제의 pH는 바람직하게는 2.5 내지 8.5이다.
본 발명의 유제의 분산 입자는 바람직하게는 메디안(median) 직경이 5 내지 0.0001 ㎛, 보다 바람직하게는 1 내지 0.001 ㎛이다.
본 발명의 유제는 공지 방법에 의해 제조될 수 있다. 구체적으로 말하자면, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 및 필요하다면, 소디움 에데테이트 및 붕산, 및 활성 성분을 활성 성분이 수용성이라면, 물 또는 수성 용매에 용해시킨다. 유성 상을 별도로 제조하며(활성 성분이 지용성일 때, 이러한 유성 상에 용해됨), 상기에 제조된 수성 상과 유화시킨다. 필요한 경우에 따라, 유화제 및 다른 첨가제를 수성 상 및/또는 유성 상에 첨가할 수 있다.
보다 구체적으로는, 수중유형 유제의 경우에, 예를들어 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 및 필요한 경우에, 소디움 에데테이트 및 붕산, 및 추가로, 상기에 언급된 첨가제 및 유화제를 물에 용해시키고, 그의 pH를 pH 조절제로써 2.5 내지 8.5로 조절한다. 균질 유화를 위해, 믹서, 호모게나이저 (homogenizer), 마이크로플루이다이저 (microfluidizer), 고압 호모게나이저 등과 같은 공지 수단이 이용될 수 있다.
별도의 방법으로, 본 발명의 유제를 다음 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 유화제 및 다른 첨가제를 필요에 따라 미리 제조된 본 발명의 유제용 보존제에 첨가하고, 이 보존제는 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염 및 필요한 경우에, 소디움 에데테이트 및 붕산을 포함할 수 있다. 활성 성분이 수용성일 때, 상기 혼합물에 용해시켜 수성 상을 얻는다. 별도로, 유화제 및 다른 첨가제를 필요에 따라 오형태 첨가하고, 활성 성분이 지용성일 때, 이것을 그 오형태 용해시켜 유성 상을 얻는다. 그후, 상기 수성 상과 유성 상을 공지 방법에 의해 유화시킨다.
본 발명의 유제는 바람직하게도 눈, 코 또는 귀에 국소 투여용 유제로서 사용된다. 보다 바람직하게는, 눈, 코 또는 귀에 적하를 위한 제형으로 배합된다.
본 발명의 유제는 이 유제에 함유된 보존제로 인해 높은 보존 특성을 보여주며, 이 보존제는 낮은 농도에서조차 우수한 보존 효과를 나타낼 수 있고, 따라서, 이 보존제에 의해 야기된 부작용이 극히 적게 된다.
본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명하면 다음과 같으며, 이들 실시예는 본 발명을 한정하는 것으로 의도되지 않는다.
실시예 1
(100 ㎖내에)
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.01 g
소르빈산 0.1 g
소디움 하이드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
멸균 정제수를 약 70℃로 가열하고, 폴리소르베이트 80, 농글리세린, 소디움 아세테이트 및 소르빈산을 첨가하여 용해시켰다. pH를 소디움 하이드록사이드로써 5.0으로 조절하였다. 이 용액을 호모믹서에서 교반하면서, 약 70℃로 가열된 캐스터 오일을 첨가하여 조유화물을 얻었다. 조유화물에서 입자를 마이크로플루이다이저에서 미세 분쇄하고, 얻어진 유화물을 여과멸균하여 미세 유제를 얻었다.
실시예 2
(100 ㎖내에)
레티놀 팔미테이트 100,000 I.U.
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.0 g
소디움 아세테이트 0.01 g
붕산 0.5 g
소르빈산 0.1 g
소디움 에데테이트 0.05 g
소디움 하이드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
(pH 6.0)
멸균 정제수를 약 70℃로 가열하고, 폴리소르베이트 80, 농글리세린, 소디움 아세테이트, 소르빈산, 붕산 및 소디움 에데테이트를 첨가하여 용해시켰다. pH를 소디움 하이드록사이드로써 6.0으로 조절하여 수상 혼합물을 얻었다. 별도로, 캐스터 오일을 약 70 ℃로 가열하고 레티놀 팔미테이트를 첨가한다음 용해시켜 유성 상을 얻었다. 호모믹서에서 약 70℃로 가열된 수상 혼합물을 교반하면서, 약 70℃로 가열된 유성 상을 첨가하여 조유화물을 얻었다. 조유화물에서 입자를 마이크로플루이다이저에서 미쇄 분쇄하고, 얻어진 유화물을 여과멸균하여 미세 유제를 얻었다.
실시예 3
(100 ㎖내에)
토코페롤 아세테이트 0.01 g
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.2 g
ε-아미노카프론산 0.05 g
소르빈산 0.2 g
염산 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
멸균 정제수를 약 70℃로 가열하고, 폴리소르베이트 80, 농글리세린, ε-아미노카프론산 및 소르빈산을 첨가하여 용해시켰다. pH를 염산으로써 5.0으로 조절하여 수상 혼합물을 얻었다. 별도로, 캐스터 오일을 약 70℃로 가열하고 토코페롤 아세테이트를 첨가한다음 용해시켜 유성 상을 얻었다. 호모믹서에서 약 70℃로 가열된 수상 혼합물을 교반하면서, 약 70℃로 가열된 유성 상을 첨가하여 조유화물을 얻었다. 조유화물에서 입자를 마이크로플루이다이저에서 미세 분쇄하고, 얻어진 유화물을 여과멸균하여 미세 유제를 얻었다.
실시예 4
(100㎖내에)
피레녹신(pirenoxine) 0.005 g
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.01 g
붕산 0.1 g
소르빈산 0.1 g
소디움 에데테이트 0.05 g
소디움 하이드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
(pH 3.0)
멸균 정제수를 약 70℃로 가열하고, 폴리소르베이트 80, 농글리세린, 소디움 아세테이트, 소르빈산, 붕산 및 소디움 에데테이트를 첨가하여 용해시켰다. pH를 소디움 하이드록사이드로써 3.0으로 조절하여 수상 혼합물을 얻었다. 별도로, 캐스터 오일을 약 70 ℃로 가열하고 피레녹신을 첨가하고 용해시켜 유성 상을 얻었다. 호모믹서에서 약 70℃로 가열된 수상 혼합물을 교반하면서, 약 70℃로 가열된 유성상을 첨가하여 조유화물을 얻었다. 조유화물의 입자를 마이크로플루이다이저에서 미세 분쇄하고, 얻어진 유화물을 여과멸균하여 미세 유제를 얻었다.
비교예 1
(100 ㎖내에)
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.01 g
벤잘코늄 클로라이드 0.005 g
염산 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
벤잘코늄 클로라이드를 소르빈산 대신에 사용하고 pH를 소디움 하이드록사이드 대신에 염산으로써 조절하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 배합비를 가진 미세 유제를 얻었다.
비교예 2
(100 ㎖내에)
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.01 g
클로르헥시딘 글루코네이트 0.005 g
염산 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
클로르헥시딘 글루코네이트를 소르빈산 대신에 사용하고 pH를 소디움 하이드록사이드 대신에 염산으로 조절한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 처방을 가진 미세 유제를 얻었다.
비교예 3
(100 ㎖내에)
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.01 g
메틸 p-히드록시벤조에이트 0.026 g
프로필 p-히드록시벤조에이트 0.014 g
염산 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
메틸 p-히드록시벤조에이트 및 프로필 p-히드록시벤조에이트를 소르빈산 대신에 사용하고 pH를 소디움 하이드록사이드 대신에 염산으로 조절한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 처방을 가진 미세 유제를 얻었다.
실험예 1: 보존 효과 시험 (1)
상기에 언급된 실시예 1 및 비교예 1-3의 유제에 대한 보존 효과를 미국약전(U.S.P. 231, 51 ANTIMICROBIAL PRESERVATIVES-EFFECTIVENESS에 따라 시험하였다.
그 결과를 다음 표 1 내지 표 4에 제시한다.
항균 보존 효과 (실시예 1의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 (Escherichia coli) 6 3 n.d. n.d. n.d.
슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
캔디다 알비칸스 (Candida albicans) 5 5 5 2 n.d.
아스페르길루스 니거 (Aspergillus niger) 5 5 5 4 4
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
항균 보존 효과 (비교예 1의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 6 5 5 5 5
슈도모나스 아에루기노사 6 2 n.d. n.d. n.d.
캔디다 알비칸스 5 5 6 5 5
아스페르길루스 니거 5 4 5 5 4
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
항균 보존 효과 (비교예 2의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스 6 1 n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 6 4 3 3 2
슈도모나스 아에루기노사 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
캔디다 알비칸스 5 6 5 5 4
아스페르길루스 니거 5 4 5 4 4
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
항균 보존 효과 (비교예 3의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스 6 1 n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 6 5 4 4 3
슈도모나스 아에루기노사 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
캔디다 알비칸스 5 6 6 6 6
아스페르길루스 니거 5 4 4 4 4
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
상기 결과는 소르빈산을 포함한 실시예 1의 처방을 가진 유제에서 단 2주만에 박테리아가 사멸되었고, 진균의 증식이 관찰되지 않았으며, 따라서 U.S.P.에 대해 확인된 우수한 보존 효과를 보여준다는 것을 나타낸다.
실시예 5
(100 ㎖내에)
캐스터 오일 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.2 g
소디움 아세테이트 0.05 g
붕산 0.1 g
소르빈산 0.1 g
소디움 에데테이트 0.2 g
소디움 하이드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
(pH 6.0)
소디움 에데테이트와 붕산을 소르빈산과 동시에 첨가하는 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 처방을 가진 미세 유제를 얻었다.
실험예 2: 보존 효과 시험 (2)
실험예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 실시예 5의 처방을 가진 유제에 대해 보존 효과를 시험하였다.
그 결과를 다음 표 5에 제시한다.
항균 보존 효과 (실시예 5의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스 6 4 n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 6 6 n.d. n.d. n.d.
슈도모나스 아에루기노사 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
캔디다 알비칸스 5 5 5 5 5
아스페르길루스 니거 5 4 4 4 3
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
표 5에서 명백한 바와 같이, 소르빈산, 붕산 및 소디움 에데테이트를 포함한 실시예 5의 처방을 가진 유제에서 2주내에 박테리아가 사멸하였고 진균의 증식이 관찰되지 않았으며, 따라서 U.S.P.에 대해 확인된 우수한 보존 효과를 보여주었다.
실시예 6
(100 ㎖내에)
중간 사슬 지방산 트리글리세라이드5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.05 g
소르빈산 0.1 g
소디움 하이드록사이드 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
캐스터 오일 대신에 중간 사슬 지방산 트리글리세라이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 처방을 가진 미세 유제를 얻었다.
비교예 4
(100 ㎖내에)
중간 사슬 지방산 트리글리세라이드 5.0 g
폴리소르베이트 80 4.0 g
농글리세린 2.6 g
소디움 아세테이트 0.05 g
벤잘코늄 클로라이드 0.005 g
염산 적량
멸균 정제수 적량
(pH 5.0)
중간 사슬 지방산 트리글리세라이드를 캐스터 오일 대신에 사용한 것을 제외하고 비교예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 처방을 가진 유제를 얻었다.
실험예 3: 보존 효과 시험 (3)
실험예 1과 동일한 방식으로, 상기에 언급된 실시예 6과 비교예 4의 처방을 가진 유제에 대해 보존 효과를 시험하였다.
그 결과를 다음 표 6과 표 7에 제시한다.
항균 보존 효과 (실시예 6의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
슈도모나스 아에루기노사 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
캔디다 알비칸스 5 n.d. n.d. n.d. n.d.
아스페르길루스 니거 5 3 2 1 n.d.
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
항균 보존 효과 (비교예 4의 유제)
미생물 시간(주)
초기 1 2 3 4
스타필로코쿠스 아우레우스 6 n.d. n.d. n.d. n.d.
에스케리챠 콜리 6 6 4 n.d. n.d.
슈도모나스 아에루기노사 6 3 3 3 3
캔디다 알비칸스 5 5 5 5 5
아스페르길루스 니거 5 5 4 4 4
단위: log CFU/㎖n.d.: 검출안됨
상기 결과는 박테리아가 소르빈산과 오일로서 중간 사슬 지방산 트리글리세라이드를 포함한 실시예 6의 처방을 가진 유제에서 1주내에 사멸하였고 진균의 증식이 관찰되지 않았으며, 따라서 U.S.P.에 대해 확인된 우수한 보존 효과를 보여준다는 것을 나타낸다.
소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염 및 이들을 포함한 유제는 유제, 이를테면 유중수(O/W) 형 유제에 우수한 보존 능력을 부여하여, 보존 특성이 높고 부작용이 적은 유제를 제공할 수 있게 한다. 소디움 에데테이트 및 붕산을 첨가하면 보존제의 저농도에서조차 pH가 높은 유제에 우수한 보존 특성을 제공한다.

Claims (25)

  1. 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 포함한, 유제용 보존제.
  2. 제 1 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%의 농도로 함유한 보존제.
  3. 제 1 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유한 보존제.
  4. 제 1 항에 있어서, 추가로 소디움 에데테이트와 붕산을 포함한 보존제.
  5. 제 4 항에 있어서, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.001 내지 10 w/v%의 농도로 함유한 보존제.
  6. 제 4 항에 있어서, 소디움 에데테이트를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 함유한 보존제.
  7. 제 4 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유하고, 소디움 에데테이트를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 함유하며, 붕산을 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 함유한 보존제.
  8. 제 1 또는 4 항에 있어서, 상기 유제가 점안액, 점비액 또는 점이액의 제형으로 존재하는 보존제.
  9. 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염, 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 포함한 유제.
  10. 제 9 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%의 농도로 함유하는 유제.
  11. 제 9 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유하는 유제.
  12. 제 9 항에 있어서, 추가로 소디움 에데테이트와 붕산을 포함하는 유제.
  13. 제 12 항에 있어서, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.001 내지 10 w/v%의 농도로 함유하는 유제.
  14. 제 12 항에 있어서, 소디움 에데테이트를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 함유하는 유제.
  15. 제 12 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 함유하고, 소디움 에데테이트를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 함유하고, 붕산을 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 함유하는 유제.
  16. 제 9 또는 12 항에 있어서, 제형이 점안액, 점비액 또는 점이액인 유제.
  17. 제 1 또는 4 항의 유제용 보존제, 활성 성분 및 의약상 허용될 수 있는 담체를 포함한 유제.
  18. 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 유제의 보존에 의약상 허용될 수 있고 효과적인 농도로 첨가하는 것을 포함하는, 유제를 보존하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.001 내지 5 w/v%의 농도로 첨가하는 방법.
  20. 제 18 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 첨가하는 방법.
  21. 제 18 항에 있어서, 소디움 에데테이트와 붕산을 유제의 보존에 의약상 허용될 수 있고 효과적인 농도로 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 소디움 에데테이트를 0.001 내지 0.2 w/v%의 농도로 첨가하고, 붕산을 0.001 내지 10 w/v%의 농도로 첨가하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 소디움 에데테이트를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 첨가하고, 붕산을 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 첨가하는 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 소르빈산 또는 의약상 허용될 수 있는 그의 염을 0.01 내지 1 w/v%의 농도로 첨가하고, 소디움 에데테이트를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 첨가하고, 붕산을 0.01 내지 5 w/v%의 농도로 첨가하는 방법.
  25. 제 18 또는 21 항에 있어서, 점안액, 점비액 또는 점이액의 제형으로 유제를 보존하기 위한 방법.
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