DE2708419C3

DE2708419C3 - Verwendung von 1,2-Butandiol-lmethyläther als Lösungsmittel für pharmazeutische Injektionslösungen

Info

Publication number: DE2708419C3
Application number: DE19772708419
Authority: DE
Inventors: Siegfried Dr. Lang; Kurt Dr. 6702 Bad Duerkheim Schneider; Kurt Dr. Seelert
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 1977-02-26
Filing date: 1977-02-26
Publication date: 1979-08-16
Also published as: FR2381523A1; DE2708419A1; DE2708419B2; CH633181A5; FR2381523B1; NL7801277A; BE864206A; GB1593354A

Description

Tabelle 1

Löslichkeiten in 1,2-Butandiol-l-methyläther

Substanz	Max. Löslichkeit
	bei 22 'C
Diphenylhydantoin	40 mg/ml
Diazepam	90 mg/ml
Öiphenylbutazon	170 mg/ml
Meprobamat	140 mg/ml
Phenobarbital	90 mg/ml
Chloramphenicol	130 mg/ml
Trimethoprim	25 mg/ml

Dagegen werden beispielsweise von Propylenglykol <10 mg/ml Chloramphenicol, <18 n.g/ml Diazepsm, 12 mg/ml Diphenylhydantoin oder < 10 mg Diphenylbutazon gelöst (vgl. z. B. M e r c k Index 1968).

Weiter sei erwähnt, daß bisher beispielsweise von Diazepam unter Verwendung von Mischungen verschiedener Lösungsmittel bei Injektionslösungen nur Konzentrationen des Wirkstoffes von 5 mg/ml erreicht wurden (vgl. Pharmaz. Ind. 35,273-285 [1973]). Bei der Herstellung einer wäßrigen Pentobarbital-Natrium-Injektionslösung in Propylenglykol sind 60% Propylenglykolanteile notwendig, um eine stabile, sterilisierbare Lösung herzustellen. Auch gilt, daß Sulfonamid-Trimethoprim-Injektionslösungen direkt injizierbar sind, während die handelsüblichen Injektionslösungen nur nach dem Verdünnen mit einer Infusionslösung appliziert werden können.

Weiterhin wird vermerkt, daß die Verbindung Diäthylenglykoldimethyläther mit der Struktur

CH₃-O-CH₂ · CH₂-O-CH₂ · CH₂-O-CH₃

nach G s t i r η e r, Einführung in die Verfahrenstechnik der Arzneiformung, Stuttgart, 1972, S. 272, für Chloramphenicol-Injektionslösung geeignet ist. Diese Verbindung hat drei Äthergruppen im Molekül, und dem Fachmann ist bekannt, daß die Metabolisierung von Diäthylenglykoldimethyläther im Körper sehr erschwert ist im Vergleich zu einer Verbindung mit einer OH-Gruppe, wie bei dem erfindungsgemäß zu verwendenden 1,2- Butandiol-1 -methyläther.

Grundsätzlich sei noch festgestellt, daß der Fachmann trotz geringer struktureller Unterschiede die Eigenschaften als Lösungsmittel oder als Lösungsvermittler nicht vorauszusagen vermag.

So beträgt die maximale Löslichkeit von Diazepam bei22°Cin

Propylenglykol-1 -methyläther 40 mg/ml

Propylenglykol-1 -äthyläther 40 mg/ml

Propylenglykol-1-n-propyläther 60 mg/ml

1,2-Butandiol-l-methyläther 90 mg/ml

Es war nicht vorhersehbar, daß beispielsweise das Löslichkeitsvermögen des Propylenglykol-methyl- bzw. -äthyläthers für Diazepam gleich, beim n-Propyläther um 50% höher ist und beim 1,2-Butandiol-l-methyläther um mehr als das Doppelte beträgt Überraschenderweise nimmt das Lösungsvermögen des 1,2-Butandiol-1-äthyläthers gegenüber dem entsprechenden Methyläther bereits wieder ab. Im übrigen haben Verträglichkeitsprüfungen im Tierversuch ergeben, daß der 1,2-Butandiol-1 -methyläther eine gute Gefäß- und Muskelverträglichkeit aufweist

Beispiel 1

ίο 50 mg Diazepam werden in 5 ml 1,2-Butylglykol-1-methyläther gelöst Die so erhaltene Lösung ist in jedem Verhältnis mit physiologischer Kochsalzlösung und/oder H₂O mischbar.

Beispiel 2

100 mg Prednisolon werden in 4 ml 1,2-ButyIenglykoI-1-methyläther gelöst Die klare Lösung wird mit Triglyceridgemischen von gesättigten Pflanzenfettsäuren auf 10 ml verdünnt. Man erhält eine klare injizierbare Lösung.

Beispiel 3

10 mg Phytomenadion werden in 1 ml 1,2-Butylenglykol-1-methyläther gelöst. Man erhält eine klare, injizierbare Lösung.

Beispiel 4

150 mg Pentobarbital-Natrium werden mit 0,1 ml 1,2-Butylenglykol-1-methyläther und Wasser für Injektionszwecke ad 1,00 ml versetzt. Die klare Lösung kann bei 120⁰C, 20 Minuten sterilisiert werden. Das heißt, daß sich mit 1,2-Butylenglykol-1-methyläther bei der Herstellung einer Pentobarbital-Injektionslösung die Menge von 0,6 ml Propylenglykol auf 0,1 ml 1,2-Butylenglykol-1 -methyläther reduzieren läßt.

Beispiel 5

1,0 mg Sulfonamid (z. B. Sulfamethoxazol, SuIfatnoxol) werden in 3,5 ml 1 N-Natronlauge unter Erwärmen gelöst Dazu werden 0,2 g Trimethoprim und 3,5 ml 1,2-Butylenglykol-l-methyläther gegeben. Die erhaltene klare Lösung wird mit Wasser für Injektionszwecke für 12,5 ml ergänzt.

Nach dem Sterilisieren erhält man eine klare 4ϊ Injektionslösung die mit physiologischer Kochsalz-Lösung in jedem Verhältnis mischbar ist

Beispiel 6

Für die Herstellung einer Injektionslösung von Propanidid werden nach der DE-OS 14 67 895, Tabelle,

S. 5, für 5,0 g Propanidid, 20 g oxäthyliertes Ricinusöl benötigt, um eine 5%ige wäßrige Lösung herzustellen.

Die Viskosität liegt bei 12,1 cP (25° C).

Durch Verwendung von 1,2-Butylenglykol-l-methyl-

5^r; äther läßt sich die Lösung im Hinblick auf ihre Viskosität wesentlich verbessern. Wenn man 5 g Propanidid in 30 ml 1,2-Butylenglykol-l-methyläther löst, und mit destilliertem Wasser auf 100 ml verdünnt, erhält man eine Lösung mit einer Viskosität von 3,0 cP

bo (25⁰C). Die so erhaltene Lösung ist in jedem Verhältnis mit H₂O bzw. physiologischer Kochsalzlösung mischbar.

Claims

Patentanspruch:
Verwendung von 1,2-Butandiol-l-methyläther als Lösungsmittel für pharmazeutische Injektionslösungen.

Die Erfindung betrifft die Verwendung von 1,2-Butandiol-1-methylather als Lösungsmittel für pharmazeutische Injektionslösungen.

Bei der Entwicklung einer optimalen Darreichungsform für ein Arzneimittel steht die Forderung nach einer guten biologischen Verfügbarkeit im Vordergrund. In der Regel bieten dafür Lösungen des verwendeten Wirkstoffs die günstigsten Voraussetzungen, unabhängig davon, ob es sich um ein Injektionspräparat, eine flüssige orale Arzneiform oder beispielsweise eine Weichgelatine-Kapselzubereitung handelt. Schwierigkeiten treten häufig dann auf, wenn für einen in Wasser schwer löslichen Wirkstoff die günstigste Art der Darreichungsform gefunden werden soll.

Bei der Entwicklung eines Injektionspräparates ist beispielsweise wichtig, die Mischbarkeit mit anderen Lösungen, wie mit physiologischer Kochsalzlösung oder einer Infusionslösung, denn Injektions- und Infusionspräparate können dem Patienten auch dann zugeführt werden, wenn er andere Arzneiformen nicht aufnehmen kann. Bei flüssigen oralen Arzneiformen, die den Wirkstoff gelöst enthalten, ist die biologische Verfügbarkeit in der Regel ebenfalls wesentlich besser als beispielsweise bei Suspensionen. Bei der Herstellung von Weichgclatine Kapselzubereitungen werden die Wirkstoffe nach Möglichkeit in einer öligen Phase gelöst oder nur suspendiert. Da aber die Löslichkeit vieler Wirkstoffe in dem Trägeröl nicht ausreichend ist, bietet sich die Verwendung eines Co-Lösungsmittels an. Voraussetzung dafür ist die Mischbarkeit mit dem Trägeröl.

Die Forderungen, die an ein geeignetes Lösungsmittel für einen arzneilich verwendeten Wirkstoff neben einem guten Lösevermögen gestellt werden, sind daher insbesondere Mischbarkeit mit Wasser, anderen wäßrigen Lösungen und mit anderen Lösungsmitteln und selbstverständlich eine gute physiologische Verträglichkeit. Bekannte Lösungsmittel sind beispielsweise niedermolekulare Polyäthylenglykole, 1,2-Propylenglykol, Äthanol, Glycerin, Benzylalkohol, Dimethylacetamid oder Neutralöle, wie Paraffin, Ricinusöl oder Triglyzerid-Gemische von gesättigten Pflanzenfettsäuren.

Die Eigenschaften der genannten Lösungsmittel befriedigen jedoch nicht immer (vgl. Voigt, Lehrbuch der pharm. Technologie, Verlag Chemie, 1975). So kann die universelle Mischbarkeit mit anderen Lösungsmitteln fehlen oder das Volumen an Lösungsmittel für den schwerlöslichen Arzneistoff muß so groß sein, daß die physiologische Verträglichkeit nicht mehr gegeben ist. So ist Propylenglykol, das heute vielfach verwendet wird, nicht mischbar mit fetten ölen. Zudem muß man beispielsweise zur Herstellung einer stabilen wäßrigen Wirkstofflösung für Injektionen Konzentralionen bis /u 60% Propylenglykol verwenden. Benzylalkohol hat beispielsweise ilen Nachteil, daß es zu 4% in Wasser löslieh ist. Daher kann es vornehmlich nur als I ösungsmittel für Steroide in öligen Systemen verwendet werden. Glycerin ist mischbar mit Wasser, aber es fehlt die Löslichkeit in fetten ölen. Außerdem Lt für Glycerin die maximal anwendbare Konzentration aus Gründen der Verträglichkeit auf etwa 5% beschränkt. Dimethylacetamid besitzt sehr gute Lösungseigenschaften, aber die Verträglichkeit ist verhältnismäßig schlecht, so daß eine Anwendbarkeit beim Menschen eigentlich nicht vertretbar erscheint. Neutralöle sind praktisch nur für ölige Zubereitungen verwendbar. Da die Löslichkeit in Wasser fehlt, sind sie beispielsweise nur für Zubereitungen für die intramuskuläre Applikation geeignet Polyäthylenglykole mit niedrigem Molekulargewicht sind mischbar mit Wasser, einwertigen

2> Alkoholen oder Glycerin. Dagegen fehlt die Mischbarkeit mit flüssigen Paraffinen und fetten ölen.

Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung von 1,2-ButandioI-l-rnethyläther als Lösungsmittel für pharmazeutische Injektionslösungen.

jo 1,2-Butandiol-l-methyläther ist ein hervorragendes Lösungsmittel für eine Reihe von in Wasser schwer löslichen Wirkstoffen und universell verwendbar, da er sich in jedem Verhältnis mit Wasser, Polyäthylenglykolen, 1,2-Propylenglykol, Neutralölen, Fetten, ölen und flüssigen Kohlenwasserstoffen mischt. Er ist chemisch indifferent und weist eine genügende physiologische Verträglichkeit auf.

Mit dem erfindungsgemäß zu verwendenden Lösungsmittel können ohne Schwierigkeiten klare und

mi konzentrierte Wirkstofflösungen hergestellt werden. Diese Lösungen können beispielsweise bei 12O⁰C und 1 atü sterilisiert werden. Da die Wirkstofflösungen in 1,2-Butandiol-l-methyläther mit physiologischer Kochsalzlösung verdünnt werden können, wird der 1,2-Bu-

4> tandiol-1-methyläther besonders vorteilhaft für die Herstellung von injizierbaren Lösungen verwendet.

Für zahlreiche Wirkstoffe, für die dem Fachmann bekannt ist, daß die Herstellung insbesondere von Injektionslösungen unter Umständen Schwierigkeiten

■ο bereitet, ist 1,2-Butandiol-l-methyläther ein hervorragendes Lösungsmittel. Beispielsweise sind in verhältnismäßig hohen Konzentrationen bei Raumtemperaturen löslich:
Hydantoine, wie Diphenylhydantoin, Benzodiazepine,

» wie Diazepam, Chlordiazepoxid, Pyrazolonderivate, wie Diphenylbutazon. Aminophenazen, Dimethylaminophenazen, Carbamate, wie Meprobamat, Barbiturate, wie Phenobarbital, Pentobarbital, Amobarbital, Antibiotika, wie Chloramphenicol oder Oxytetracycline, Sulfon-

wi amide, wie Sulfamethoxazol, Sulfamoxol, Sulfathiazin, Steroide, wie Prednisolon, Cyproteronacetat, Hydroxyprogesteroncapronat oder Sulfonamidpotentiatoren, wie Trimethoprim.

Die fettlöslichen Vitamine A, E und K und

·. gegebenenfalls ihre Derivate, wie Vitamin A-palmitat, -aeetat oder -propionat, Vitamin E-acetat oder -nikotinat, lassen sich sogar in jedem Verhältnis mit 1,2-Butandiol-l-methyläther mischen.