DE3418565A1 - Traeger fuer perkutane, einen wirkstoff enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Traeger fuer perkutane, einen wirkstoff enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3418565A1 DE19843418565 DE3418565A DE3418565A1 DE 3418565 A1 DE3418565 A1 DE 3418565A1 DE 19843418565 DE19843418565 DE 19843418565 DE 3418565 A DE3418565 A DE 3418565A DE 3418565 A1 DE3418565 A1 DE 3418565A1
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖT-TER- DR. -V/ER>JER KlNZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (igBe-i»7e) 341 8565
- G-
REITSTÖTTER. KINZEBACH a PARTNER POSTFACH 78O. DBOOO MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
BETREFFr RE
TELEFON: (O89) 2 71 65 Θ3 CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN
TELEX: 05215208 ISAR D
TELEKOP: (O89) 271 ΘΟ Θ3 (GR. Il + III) BAUERSTRASSE 22, D-BOOO MÜNCHEN dO
München, 18. Mai 1984
UNSERE AKTE: OUR REF:
M/25 075
NITTO ELECTRIC INDUSTRIAL CO., LTD. 1-2, Shimohozumi 1-chome, Ibaraki-shi, Osaka, Japan
Träger für perkutane, einen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT; D-βΟΟΟ MÜNCHEN A3. POSTFACH 7ΘΟ
M/25 075 X -7 -
Die Erfindung betrifft einen Träger für perkutane, einen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Mittel. Durch diesen Träger wird die perkutane Absorption des Wirkstoffs bzw. des physiologisch aktiven Agens beschleunigt.
Zur lokalen Behandlung trägt man die Wirkstoffe gewöhnlieh auf die Haut oder auf die Schleimhaut auf. Zur systemischen Verabreichung von Wirkstoffen werden diese gewöhnlich in Form von Tabletten oder als Injektionen eingesetzt. Es sind jedoch in letzter Zeit Versuche unternommen worden, eine systemische Verabreichung von Wirkstoffen durch topische Anwendungen auf die Haut oder auf die Schleimhäute zu erzielen. Derartige systemische Verabreichungen in Form von topischen Mitteln besitzen den Vorteil, daß die gewünschten Blutspiegelwerte schnell erzielt und leicht überwacht werden können. Die Therapiedauer kann daher bequem überwacht werden. Außerdem können Nebenwirkungen, die auf einer Überdosierung des Wirkstoffs beruhen, vermieden werden. Außerdem wird ein Metabolismus von Arzneimitteln verhindert, der dann eintritt, wenn diese Mittel das erste Mal durch die Leber und die Verdauungsorgane passieren. Ein derartiger Metabolismus ist für bestimmte Arzneimittel charakteristisch. Dazu zählen beispielsweise Indomethacin, wenn es oral verabreicht wird.
Die normale Haut ist jedoch für die meisten Wirkstoffe verhältnismäßig impermeabel. Es ist somit nicht möglich, die gewünschten Blutspiegelwerte der Wirkstoffe mit Hilfe einer perkutanen Absorption zu erzielen. Die perkutane Absorption von Wirkstoffen kann jedoch durch Adjuvantien oder Penetrationshilfsmittel verstärkt werden.
m/25 075 7 ·#· 34 IBbGb
Eines der am besten bekannten, penetrierenden Adjuvantien ist Dimethylsulfoxid. Dessen Verwendung ist in der US-PS 3 551 554 beschrieben. In diesem Patent wird die Verwendung von Dimethylsulfoxid als penetrierendes Ad-
[> juvans für psychopharmakologische Arzneimittel, z.B» Benzodiazepin-Derivate, beschrieben.
In der GB-PS 1 504 302 sind sedierende Mittel beschrieben. Diese Patentschrift offenbart außerdem die Verabreichung von Sedativa durch Auftragen einer sedierenden Menge einer oder mehrerer sedierender Verbindungen in verschiedenen, penetrierenden Adjuvantien auf die Haut von Tieren. Zu diesen Adjuvantien zählen beispielsweise Kohlenwasserstoffverbindungen, wie aromatische Kohlen-Wasserstoffe oder Paraffine, halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone. Es ist allgemein auch darauf hingewiesen worden, daß eine oder mehrere der obengenannten Flüssigkeiten zusammen in Kombination eingesetzt werden können. Als Beispiele für halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe ist dort jedoch lediglich Tetrachlorkohlenstoff erwähnt. Als Beispiel für ein Amid ist lediglich Dimethylformamid genannt.
Die JA-OS 52-148 614 offenbart, ohne jedoch entsprechende Daten oder eine Erläuterung der Substanz anzugeben, die Verwendung von SuIfonen, die bei der Raffinierung von Petroleum anfallen, "als Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirksamkeit von Arzneimitteln für Hautkrankheiten" und "als Penetrationsbeschleuniger von Arzneimitteln" .
Die US-PS 4 202 888 beschreibt absorbierbare, pharmazeutische Mittel. Diese Mittel enthalten mindestens ein Herz-Glykosid, das in einem Träger verteilt ist, der eine
M/25 075
die Absorption unterstützende Menge mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge enthält.
Die US-PS 3 472 931 befaßt sich mit der perkutanen Absorption von niederen Alkylamiden. Als Beispiele sind binäre Systeme angegeben, die Dimethy!acetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropylalkohol und Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat enthalten. Die Kombination von Dimethylacetamid mit Alkoholen und Estern höheren Molekulargewichts ist jedoch nicht erwähnt.
Die US-PS 4 017 641 beschreibt Hautfeuchtigkeitsmittel, die 2-Pyrrolidone enthalten, welche mit geeigneten Ölen und Wachsen verwendet werden können. Dazu zählen geradkettige, aliphatisch^ Fettsäuren und Alkohole mit etwa 10 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Die perkutane Verabreichung der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe ist jedoch nicht erwähnt.
Die europäische Patentanmeldung 0043738 beschreibt binäre Systeme zur perkutanen Verabreichung. Diese Systeme enthalten ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Diolether in Kombination mit einer zweiten Komponente, z.B.
einem Alkohol, Ester, Amid oder dergl.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mehrkomponenten-Trägersystem für die perkutane Verabreichung physiologisch aktiver Agentien bzw. Wirkstoffe. 30
Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte Mehrkomponenten-Trägersysteme zu einer verstärkten perkutanen Verabreichung der Wirkstoffe führen.
M/25 075 *
Die erfindungsgemäßen Trägersysteme enthalten mindestens ein Adjuvans (Komponente A) und mindestens ein Lösungsmittel (Komponente B).
Die erfindungsgemäßen Adjuvantien sind aliphatisch^ Kohlenwasserstoffe oder durch Halogen substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkoholester aliphatischer Carbonsäuren, Mono- oder Diether, Ketone oder Mischungen davon.
Die erfindungsgemäßen Lösungsmittel sind Thioglycerine, Milchsäure oder Ester davon, cyclische Harnstoffverbindungen, Verbindungen der allgemeinen Formel R1R2NCOPUR^, Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ, Amide, Lactone oder Mischlingen davon.
Erfindungsgemäß kann ein Wirkstoff perkutan verabreicht werden, indem er mit der Komponente A und der Komponente B zusammen vermischt wird und auf die Haut aufgetragen wird.
Die oben beschriebenen Mittel können als Basis für medizinische Präparate dienen, welche Wirkstoffe enthalten,* die auf die äußere Haut aufgetragen werden können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Basiszusammensetzungen bzw. Träger oder Kombinationen zur Förderung der perkutanen Absorption (percutaneous absorption enhancing combinations, im folgenden PAEC oder PAECs abgekürzt) für medizinische Präparate, die extern angewendet werden und die Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und die perkutane Absorption der Wirkstoffe fördern.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel zur externen Anwendung, die einen Träger (PAEC) ent-
halten, wobei der Träger eine gute Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und eine perkutane Absorption der Wirkstoffe ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Trägers zusammen mit einem Wirkstoff zur Steigerung der Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und zur Förderung der perkutanen Absorption der Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Träger enthalten vorzugsweise eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: bestimmte Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ, Amide und Mischungen davon zusammen mit bestimmten Alkylhalogeniden, Fettsäureestern, Kohlenwasserstoffen und Mischungen davon.
Die erfindungsgemäßen Träger ermöglichen einen schnellen transepidermalen Transport der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe bei Mensch und Tier.
Durch den schnellen transepidermalen Transport können therapeutische Arzneimittel Blutspiegelwerte zur Behandlung von Mensch und Tier erzielen.
Ferner ist es durch den transepidermalen Transport bei in etwa vorbestimmten Geschwindigkeiten möglich, verhältnismäßig konstante, therapeutische Blutspiegelwerte zu erhalten, so daß Nebenwirkungen und verminderte therapeutische Wirkungen vermieden werden, die normalerweise dann resultieren, wenn die Blutspiegelwerte mit der Zeit weit streuen.
Die beiliegende Zeichnung zeigt die transdermale Penetrationsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs mit Mitteln, die unterschiedliche Anteile der Komponente A und Komponente B aufweisen (vergl. Beispiel 24).
M/25O75 / 3ΑΊ8565
Als Beispiele für die Komponente A kann man folgende ' Verbindungen nennen:
(1) Gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, b die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, wobei Brom und Chlor bevorzugte Halogensubstituenten sind;
gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 24 (vorzugsweise 6 bis 18) Kohlenstoffatomen, die gesättigt sein oder 1 bis 2 ungesättigte Bindungen aufweisen können, wobei im Fall von cyclischen Kohlenwasserstoffen 6- bis lOgliedrige mono- oder 10- bis 12gliedrige dicyclische Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind, die durch gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Butyl, Isopropenyl, etc., substituiert sein können.
Als besondere Beispiele kann man nennen: n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-0ctan, n-Nonan, n-Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Tetradecan, n-Hexadecan, n-Octadecan, 2-Methylpentan, 2-Methylhexan, 2,3-Dimethylhexan, 2-Methylnonan, 2,6-Dimethyloctan, 2,2,4,4,6,8,8-Heptamethylnonan, Pristan, Limonen, hydriertes Limonen-dimer, Cyclohexan, 1,3-Dimethylcyclohexan, Cyclooctan, Isobutylcyclohexan, Cyclododecan, Methyldecalin, Decalin, Octylchlorid, Decylchlorid, Dodecylchlorid, Hexadecylchlorid, Dodecylbromid, Dichlordodecan usw.
(2) Alkoholester von aliphatischen Carbonsäuren mit insgesamt 7 bis 18, vorzugsweise 7 bis 17, Kohlenstoffatomen, wobei als Alkoholeinheit monovalente Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, z.B. Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobuty!alkohol, sek.-Butylalkohol, t-Buty!alkohol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol,
n-Hexylalkohol, etc., und wobei als Carbonsäureeinheit Fettsäuren mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind und gesättigte Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen , besonders bevorzugt sind. Beispiele für derartige Ester sind Methyllaurat, Ethyllaurat, Butyllaurat, Isopropylmyristat, etc*
(3) Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkylmonoether, wie Dihexylether, JO Dioctylether, Methoxydodecan, Ethoxydodecan, etc., Ether mit einer alicyclischen Gruppe, wie 1,8-Cineol, etc., Alkyldiether, wie Ethylenglykol-dibutylether, Ethylenglykol-dioctylether und dergl.
(4) Ketone mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei aliphatisch^ Ketone bevorzugt sind, z.B. 2-Undecanon, 3-Undecanon, 4-Undecanon, 5-Undecanon, 6-Undecanon, 2-Dodecanon, 4-Dodecanon, 5-Dodecanon, 2-Tridecanon, 3-Tridecanon, 7-Tridecanon, 8-Pentadecanon und dergl.
Als Beispiele für die Komponente B kann man die folgenden Verbindungen nennen:
(1) Thioglycerine, wobei man jedes Mono-,-Di- und Trithioglycerin verwenden kann, z.B. α-Monothioglycerin.
(2) Milchsäure und deren Ester, wobei als Alkoholeinheit in den Estern monovalente, aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Dazu zählen beispielsweise Milchsäure, Methyllactat, Ethyllactat, Butyllactat und dergl.
(3) Cyclische Harnstoffverbindungen, wobei 5- oder 6gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele für derartige Verbindungen sind N,N1-Dimethylethylenharnstoff,
N,N1-Diethylethylenharnstoff und die entsprechenden Propylenharnstoffe und dergl.
(4) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
N - C - NCT R2 R4
worin R^, R2, R-* und R^ jeweils ein Wasserstoff atom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und dergl.) oder eine Acylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. Dazu zählen insbesondere Harnstoff, N-Methylharnstoff, N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff, 1,1-Dimethylharnstoff, 1,3-Dimethylharnstoff, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, N-Acetyl-N'-methylharnstoff und dergl.
(5) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
20
worin Rc ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergl.) bedeutet und η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht. Dazu zählen insbesondere 2-Pyrrolidon, N-Methy!pyrrolidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam, N-Methylcaprolactam und dergl.
(6) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
R6 CON
35
Μ/25 075 -9-
worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl,etc.) und Ry und Rg jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rg, R7 und Rq insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Dazu zählen insbesondere Ν,Ν-Diethylformamid, N,N-Dimethy!acetamid, Ν,Ν-Diethylacetamid, NfN-Dimethylpropionamid, Ν,Ν-Diethylpropionamid und dergl.
(7) Lactone mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen insbesondere γ-Butyrolacton, 6-Valerolacton und dergl.
Weitere, insbesondere bevorzugte Träger (PAECs) sind nachstehend beschrieben.
Es ist nicht bekannt, warum die insbesondere bevorzugte, erfindungsgemäße Kombination von PAECs zu einer verstärkten perkutanen Absorption führt. Jedoch deuten die von uns erzielten Daten darauf hin, daß eine synergistische Wirkung zwischen den beiden Gruppen von Materialien besteht. :
Es wird angenommen, daß Materialien, wie die Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und die Amide, im wesentlichen eine Lösungsmittelfunktion übernehmen, und daß die Materialien, wie die Alkylhalogenide, Fettsäureester und Kohlenwasserstoffe, als Adjuvantien dienen, welche die Lösungsfähigkeit des Lösungsmittels unterstützen. Es wird ferner angenommen, daß die Lösungsmittel den Wirkstoff transportieren, während die Adjuvantien das Stratum-Corneum öffnen. Jedoch sind diese Erklärungen rein hypothetisch und sollen die Erfindung nicht beschränken. Die Ausdrücke "Lösungsmittel" und "Adjuvans" werden daher auch nur deshalb verwendet, um die beiden Klassen von Materialien
zu unterscheiden, die zwingend in Kombination eingesetzt werden.
Als am meisten bevorzugte Adjuvantien (Komponente A) setzt man erfindungsgemäß ein oder mehrere Alkylhalogenide, Fettsäureester, Kohlenwasserstoffe oder Mischungen davon ein.
Von den Alky!halogeniden sind diejenigen am meisten bevorzugt, die 8 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei Chlor das bevorzugte Halogen ist. Auch Alky !bromide und -jodide sind einsetzbare, besitzen jedoch eine gewisse Instabilität. Auch Alkylfluoride können eingesetzt werden.
Die Alkyleinheit kann eine gerade oder verzweigte Kette und kann aliphatisch, cycloaliphatisch oder ungesättigt sein; so sind beispielsweise Alkane und Alkene einsetzbar.
Die am meisten bevorzugten Alkylhalogenide werden später aufgeführt.
Die am meisten bevorzugten Kohlenwasserstoffe besitzen 10 bis 18 Kohlenstoffatome. Sie können geradkettig oder verzweigt und aliphatisch, cycloaliphatisch oder ungesättigt sein; so sind beispielsweise Alkane und Alkene nützlich.
Die Fettsäureester können in geeigneter Weise durch die Formel R1COOR2 wiedergegeben werden, wobei R1 die Säureeinheit und R2 die Alkoholeinheit bedeuten. Die Gesamtzahl der Kohlens'toffatome in R1 und R2 beträgt am bevorzugtesten 10 bis 17. R1 und R2 können linear, ver-
3b zweigt, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein.
m/25 075 'J1' ' "'"34Ί*8565
Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel (Komponente B) sind Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und Amide.
Die Pyrrolidone sind am bevorzugtesten Alky!pyrrolidone der Formel
C = O
. ν.
worin R^ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für 3 bis 5 steht.
Die Amide sind am bevorzugtesten Verbindungen der allgemeinen Formel
R2CON
R3
worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R, und R^ eine aliphatische Gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten können. -
Die erfindungsgemäßen Basiszusammensetzungen bzw. Träger kann man herstellen, indem man die Komponente A in der Komponente B homogen löst. Die Komponente A macht dabei im allgemeinen 0,1 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 50 Gew.%, aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B. Selbstverständlich können pharmazeutisch verträgliche Additive, wie Wasser und dergl., zu den Träger zugegeben werden.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel für die topische Anwendung kann man herstellen, indem man die
Wirkstoffe mit den oben beschriebenen Trägern mischt. Für die Wirkstoffe gibt es keine bestimmte Beschränkung, solange die Wirkstoffe systemisch aktiv sind und perkutan angewendet werden können,
b
Als Wirkstoffe kann man beispielsweise folgende einsetzen: Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Nitrazepam, FIunitrazepam, Lorazepam, Fluidiazepam, Clonazepam); diuretische Mittel [wie Thiazide (z.B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Bumetanid)]; antihypertensive Mittel (z.B.Clonidin); Antihistamin-Mittel [wie Aminoether (z.B. Diphenhydramin, Carbinoxamin, Diphenylpyralin), Ethylendiamin (z.B. Fenbenzamin), Monoamine (z.B.Chlorphenylamine)]; nichtsteroide, antiinflammatorisehe Mittel (z.B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminsäure, Flurbiprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen); Antitumor-Mittel [z.B. 5-Fluoruracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabin, Floxuridin); steroide, antiinflammatorische Mittel (z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason); antiepileptische Mittel (z.B. Ethosuximid); antiarrhythmische Mittel (z.B.Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, Chinid-in); psychotrope Mittel [wie Clofluperol, Trifluperidol, HaIoperidol, Moperon; Scopolamine (z.B. Methylscopolamin, Butylscopolamin), Metoclopramid, Chlorpromazin, Atropine (z.B. Methylatropinbromid, Methylanisotropinbromid); vaskuläre Dilatationsmittel (z.B.Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrit-tetranitrat, Propanylnitrat, Dipyridamol); Antibiotika, wie Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin), Chloramphenicole, Erythromycine] und dergl. Die erfindungsgemäßen Träger können auch verwendet werden,
M/?5 075 , T3-
um Peptide (wie LH-RH, Insulin und dergl.) perkutan zu verabreichen. Man kann natürlich auch pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Hydrochloride, Natrium- und Kaliumchlorid, Hydrobromide und dergl., einsetzen.
Da die vorliegende Erfindung insbesondere für die Anwendung von Benzodiazepinen von Interesse ist, werden diese im folgenden näher erläutert. Besonders bevorzugte Benzodiazepine sind solche, die das nachstehend gezeigte Benzodiazepin-Gerüst aufweisen:
Dabei steht X für Cl, Br oder NO2 und Y für -^
f/ \
oder -r \\ , wobei die Benzodiazepine an
den 1-, 2-, 3-, 4- und 5-Stellungen unterschiedlich ungesättigt und substituiert sind, wie im folgenden angegeben:
(a) ungesättigt zwischen 1 und 2, und 4 und 5; R1 und R3 stehen für H; R2 steht für N^r (R = H oder CH3) und N-Z steht für N -> 0;
(b) gesättigt zwischen 1 und 2 und ungesättigt zwischen 4 und 5; R3 steht für H oder OH; R2 steht für -H oder =0 oder =N*; R1 steht für N<jj (R = H, CH3 oder CH2-) oder CH2-CH2N(C2H5)£ oder R1 steht für C(R)=N (R = H oder CH3) und ist mit R£ über "#» (Einfachbindung) wie folgt verbunden:
M/25 075 T4 34 I 8565
(c) gesättigt zwischen 1 und 2^ und 4 und 5; R-j steht für H; R2 steht für =0; R-* steht für H und die Positionen 4 und 5 bilden folgendes Ringsystem:
10
worin R und R für H und CH, stehen.
Als Beispiele von Benzodiazepine^ die perkutan verabreicht werden können, wobei der Wirkstoff zusammen mit dem erfindungsgemäßen Penetrationsadjuvans verwendet wird, kann man nennen:
a) Chlordiaz(
b) Diazepam;
c) Oxazepam;
d) Temazepam;
e) Lorazepam;
f) Prazepam;
y 4-benzodiazepini *-4-oxid
7-Chloro-l,3-dihydro-l-methyl-5-phenyli-2H-l, 4-benzodiazepin>-2-on
7-Chloro-l",S-dihydro-S-hydroxy-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin· -2-on
T-Chloro-l^-dihydro-S-hydroxy-l-methyl-S-2H-l,4-benzodiazepin -2-on ·
7-Chloro-S-(o-chlorophenyl)-l,3-dihydro-3-hydroxy-2H-l,4-benzodiazepin -2-on
T-Chloro-l-cyclopropylmethyl-l,3-dihydro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin> -2-on
M/25 075
-»4
is
g) Fludiazcpnm; 7-Chloro-l , 3-di hydro-1-- ( 2- Π uoi t-phenyl )-}-
methyl-2}I-2 , 4-boii/.od3 ti::epi η
h) Flurazepam;
i) Medazepam;
j) Bromazepam;
k) Nitrazepam;
7-Chloro-l- (2- ( dj methyl ami no ) ethyl ) -:>(o-fl\]orophenyl)-] , 3-dihydro-211-1 , 4-benzodiazepin -2-on
7-Chloro-2, 3-dihydro-] -mot.liy] -Tv-jilicMiyl -IH-5,4-benzod.i azepin
7-Bromo-5-(2-pyridyl )-3H-l, 4-bonzodi ai-.epin· -2(3H)-on
l/3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin -2-on
1) Nimetazepam; l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-
2H-l,4-benzodiazepin -2-on
m) Clonazepam;
5-(o-Chlorophenyl)-7-nitro-lH-l,4-benzodiazepin. -2(3H)-on
n) Flunitrazepam; 5-(o-Fluorophenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-
7-nitro-2H-l,4-b^nzodiazepin -2-on
o) Estazolam,-p) Triazolam;
q) Alprazolam;
r) Oxazol-am;
s) Cloxazolam;
■fc) Haloxazolam;
8-Chloro-l,6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3- ) (1,4)-benzodiazepin
S-Chloro-6-(o-chlorophenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo(4,3-)(1,4)-benzodiazepin
8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3- )(l,4)-benzodiazepin
10-Chloro-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-2-methylllb-phenylbenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-boxazol-6-on
10-Chloro-llb-(o-chlorophenyl)-2,3,5,6,7, llb-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino-(5, 4-b)oxazol-6-on··
10-Bromo-llb-(o-fluorophenyl)-2,3,7,llbtetrahydro-oxazolo(3,2,-d)(1,4)benzodiazepin· -6(5H)-on
Die Benzodiazepine b), e), i), k), l), n) und ο) sind besonders bevorzugt.
Die Menge an zugemischten Wirkstoffen) ist dann ausrei-
MZ25075
chend, wenn sie ausreicht, den gewünschten, pharmazeutischen Effekt zu erzielen. Dies hängt von der Art des Wirkstoffs, dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen und dergl. ab. Die Menge wählt man somit in Abhän-& gigkeit von diesen Bedingungen. Im allgemeinen setzt man die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 50 Gew.%, insbesondere 0,05 bis 10 Gew.%,ein, bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägers (PAEC), der die Komponente A und die Komponente B umfaßt.
Die Dosis der verabreichten Wirkstoffe kann man dadurch bestimmen, daß man die Hautfläche, auf die die pharmazeutischen Mittel aufgetragen werden, entweder vergrößert oder verkleinert. Dementsprechend ist die Menge an Wirkstoff nicht notwendigerweise auf die oben beschriebenen beschränkt.
Je größer die Wirkstoffkonzentrationen sind, umso größer sind die Wirkstoff mengen, die absorbiert werden. Dies wird im folgenden anhand von Blutspiegelwerten von Arzneimitteln (ng/ml Plasma) diskutiert. Diese Werte hängen von der Gesamtfläche der behandelten Haut ab, da die Menge an absorbiertem Wirkstoff im wesentlichen linear ansteigt, je größer die behandelte Fläche ist.
Für eine bestimmte Fläche und für eine bestimmte, absolute Adjuvansmenge ist der Blutsp ie gelwert für einen Wirkstoff bei Jeder Zeit eine Funktion der Konzentration des aktiven Wirkstoffs in dem Mittel. Somit führt eine größere Konzentration an Wirkstoff in der Formulierung zu einem schnelleren Eindringen des Wirkstoffs und höheren Blutspiegelwerten.
Welche Wirkstoffmenge absorbiert wird, hängt ferner davon ab, wo der Wirkstoff aufgetragen wird, z.B. auf der
Kopfhaut, auf der ventralen Seite dos Unterarms, hinter den Ohren, auf der Brust usw. Normalerweise wählt man eine Fläche, die an Blutgefäßen reich ist.
Für die meisten Anwendungen beträgt die Wirkstoffkonzentration in dem Träger (PAEC) im allgemeinen 0,01 bis 50 Gew.%. Die aufgetragene Trägermenge beträgt etwa 0,1 bis 100 mg/cm und die gesamte, behandelte Fläche besitzt
ρ etwa eine Größe von 0,5 bis etwa 10 cm , so daß therapeutische Blutspiegelwerte des gewünschten Wirkstoffs erzielt werden. Diese angegebenen Bereiche sollen die Erfindung jedoch nicht einschränken.
Im allgemeinen wird die Geschwindigkeit der Absorption des Wirkstoffs durch die Haut in etwa mit der Geschwindigkeit für die orale Absorption vergleichbar sein, wobei die Geschwindigkeit jedoch von den oben diskutierten Faktoren abhängt (Art und Menge des Trägers, Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung und behandelte Hautoberfläche). Somit können Spitzenblutspiegel-Werte des Wirkstoffs langsamer oder in etwa derselben Zeit erreicht werden, wie dies bei der oralen Verabreichung der Fall ist. Außerdem wird in etwa derselbe Wert erreicht werden wie bei der oralen Verabreichung.In alternativer Weise kann der durch eine einzelne, oral verabreichte Dosis hervorgerufene Blutspiegelwert für den Wirkstoff für eine längere Zeit durch anschließende perkutane Verabreichung des Wirkstoffs aufrechterhalten werden. In letzterem Fall kann die anfängliche, orale Dosis kleiner sein als die normale, therapeutische, orale Dosis, so daß Nebenwirkungen, die mit oral erzeugten hohen therapeutischen Blutspiegelwerten verbunden sein können, durch eine reduzierte orale Dosis und eine anschließende transepidermale Verabreichung vermieden werden können.
Therapeutische, orale Dosen von Diazepam führen beim Menschen zu Blutspiegelwerten von etwa 100 ng/ml Plasma [S.A.Kaplan, M.L.Jack, K.Alexander und R.E.Weinfield, J. Pharm.Sci., 62, 1789-1796 (1973)]. Ein derartiger Blutb spiegel kann durch perkutane Verabreichung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Trägers leicht erreicht werden. Dies führt in geeigneten Tiermodellen, z.B. beim Rhesusaffen, deren Werte auf den Menschen übertragbar sind, zu pharmakologischen Verhaltensweisen einer therapeutischen Wirksamkeit. 10
Der erfindungsgemäße Träger kann bei Säugetieren angewendet werden, insbesondere bei Menschen und Haustieren, wie Kühen, Schafen, Pferden, Hunden, Katzen und dergl.
Die erfindungs gemäßen pharmazeutischen Mittel können auf die äußere Haut als einfache Mischung oder als medizinisches Präparat, zu dem eine bekannte, dritte, pharmazeutisch verträgliche Komponente gegeben wurde, in Form von Lösungen, Salben (Pasten inklusive Cremes und Gelen), Lotionen, Heftpflastern, Pflastern und dergl. aufgetragen werden.
. Lösungen können beispielsweise den Wirkstoff enthalten, der in dem Träger(PAEC) gelöst ist. Es können auch weitere Bestandteile vorhaiden sein, z.B. Glycerin. Die Lösungen können in absorbierenden Mitteln vorliegen, z.B. in Mull, einer porösen Membran und dergl.
Salben, Gele und Cremes können übliche Bestandteile (z.B. Polyethylenglykol und Hydroxypropylcellulose, usw.) enthalten, so daß derartige Salben, Gele oder Cremes gebildet werden. Diese können auf Stützmaterialien, z.B. einen Plastikfilm, gesprüht werden.
In ähnlicher Weise können Pflaster oder Heftpflaster den Wirkstoff und den Träger (PAEC) in einer adhäsiven Basis, z.B. in Acrylsäure-Copolymeren oder anderen synthetischen gummiartigen Materialien, enthalten.
- · ■
Der Träger kann zu einem derartigen Mittel in unterschiedliehen Mengen zugegeben werden, je nach Wunsch. Im allgemeinen macht er 10 bis 99 Gew.% aus.
Zur Untersuchung der erfindungsgemäßen Träger wurden sowohl DiffusionszeIlen als auch ein Tiermodell verwendet. Mit Hilfe der Diffusionszellen-Methode läßt sich qualitativ abschätzen, wie der Träger (PAEC) die perkutane Absorption des Wirkstoffs beeinflußt. Das Tiermodell (Rhesusaffe) stellt denjenigen Test dar, dessen pharmakokinetische Ergebnisse am besten auf den Menschen übertragbar sind, wie in J.Soc.Cosmet.Chem., 30, 297-307, Sept./Okt. 1979 und in Toxicol.Appl.Phamacol., 32, 394-398, 1975, ausgeführt ist.
In vitro-Untersuchungen der Penetration in die Haut mit
der Diffusionszellen-Technik
Die Haut von Ratten in ihrer gesamten Dicke wurde in den beiden folgenden Diffusionszellen verwendet.
Rasierte Bauchhaut von männlichen Albinoratten mit einem Gewicht von 250/300 g wurde herausgeschnitten. Nachdem das subkutane Fett vorsichtig mit der Schere entfernt worden war, wurde die Haut mit normaler Kochsalzlösung gewaschen.
In den Beispielen 1 bis 34 und 37 wurde die "finite dose technique" von Franz, Curr.Probl.Dermatoi, Band 7, Seiten 58/68 (Karger, Basel, 1978) ,angewendet. Dazu wurde Rattenhaut horizontal in einer Diffusionszellen befestigt.
Die freiliegende Hautfläche betrug etwa 0,7 cm . Die Wirkstoff/Trägerlösung mit bekannter Konzentration wurde in das obere Abteil der Zelle gegeben, zu der die Epithelseite der Haut zeigte. In das untere Abteil wurde eine normale Kochsalzlösung gegeben.
Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde in einem thermostatisierten Bad bei 300C bestimmt. Zu geeigneten Zeitpunkten wurden Proben aus dem unteren Abteil entnommen und anschließend mit Hilfe von Standardanalysenverfahren auf die Wirkstoffkonzentration untersucht.
In den Beispielen 35 und 36 wurde die transdermale Penetration gemäß dem Verfahren von Michaels, AlChE Journal, _21_ [5], 985-996, 1975, bestimmt. Die Rattenhaut wurde in der Diffusionszelle in senkrechter Lage zwischen dem "upstream"- und dem "downstream"-Abteil befestigt. Die
freiliegende Hautfläche betrug in etwa 4,15 cm .
Die Wirkstoff/Träger (PEAC) lösung bekannter Konzentration wurde in das "upstream"-Abteil gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das "downstream"-Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.
In vivo-Tests mit Rhesusaffen
Männliche Rhesusaffen mit einem Gewicht von jeweils 10 bis 14 kg wurden als Testtiere verwendet. 24 h vor der Anwendung des Arzneimittels wurde eine geeignete Zone der Brust des Affen rasiert*
Arzneimittelformulierungen, die den Träger (PEAC) enthielten, wurden auf eine bestimmte Zone der Brust aufgetragen, wie es in jedem Beispiel angegeben ist. Der Affe wurde in einem Stuhl festgehalten, um ihn daran zu hin-
3b dem, seine Brust zu berühren.
07
MZ25O75
Nach der Anwendung wurden in geeigneten Abständen Blutproben entnommen. Das heparinisierte Blut wurde zentrifugiert. Das Plasma wurde entfernt und bei -20°C bis zu seiner Untersuchung aufbewahrt. Der Gehalt an Diazepam im Plasma wurde gemäß dem GLC-Verfahren von Aingales, J. Chromatog., 75, 55-78, 1973, bestimmt. Die Ergebnisse sind in den folgenden Beispielen wiedergegeben.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Beispiele 1 bis 23
[Basisformulierung] g
(1) Diazepam 3
(2) Komponente B 72
(3) Komponente A 25
Flüssige Mittel mit der obigen Basisformulierung wurden
hergestellt, indem die in Tabelle 1 aufgeführten Kompo-. nenten als (2) und (3) eingesetzt wurden. Dazu wurde zuerst (3) mit (2) vermischt und dann (1) in der Mischung , gelöst. Falls die Komponente B bei Raumtemperatur ein
Feststoff ist oder mit der Komponente A nicht homogen . vermischt war, wurden 20 Gew.% Ethylenglykol-monobutylether, bezogen auf das Gewicht der Komponenten A und B, als "Lösungsvermittler" verwendet; in diesem Fall ist in Tabelle 1 ein Sternchen aufgeführt.
Kontrollformulierung 1 g
(1) Diazepam 3
(2) Komponente B 97
Die mit der Kontrollformulierung 1 erhaltenen 23 Beispiele wurden zur Berechnung der später beschriebenen Q-Werte verwendet. Die Mittel wurden hergestellt, indem lediglich die in Tabelle 1 beschriebene Komponente B verwendet wurde. Dazu wurde (1) in (2) gelöst, wobei die Komponente A in den Beispielen nicht vorhanden war.
M/25 075 &-
Vergleichsbeispiele 1 und 2
(1) Diazepam 3
(2) polare Verbindung 72 b (3) Komponente A 25
Die obigen Mittel wurden unter Verwendung der Komponente A und einer Verbindung (siehe Tabelle 2), die nicht beansprucht ist, gemäß den in den Beispielen 1 bis 23 beschriebenen Verfahren hergestellt. 10
Vergleichsbeispiele 3 und 4
(1) Diazepam 3
(2) Komponente B 72
(3) nichtpolare Verbindung 25
Die obigen Mittel wurden unter Verwendung der Komponente B und einer Verbindung (siehe Tabelle 3), die nicht beansprucht ist, gemäß den in den Beispielen 1 bis 23 beschriebenen Verfahren hergestellt.
Wie zuvor beschrieben, wurde bestimmt, welche Wirkstoffmenge der in den Beispielen 1 bis 23, in der Kontroll-.formulierung 1 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 erhaltenen Mittel durch die Rattenhaut transportiert wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, 2 und 3 zusammengefaßt. Der in den Tabellen 1, 2 und 3 angegebene Q-Wert besitzt die folgende Bedeutung:
«■§
C: durch die Haut transportierte Menge an Wirkstoff, der in den Beispielen und den Vergleichsbeispielen vorhanden ist
D: durch die Haut transportierte Menge an Wirkstoff, der in der Kontrollformulierung 1 vorhanden ist.
M/25 075 &>
Tabelle 1		 .Nr. Komponente B 34 Komponente A 18565
Bei sp Methyl-1 actat lic χ a D Q-Wert
1* Methyl-lactat Dodecan 3.4
2* Methyl-lactat Dodecyl-bromid 4 .0
3* Methyl-lactat Isopropyl-myristat 22.0
4 Methyl-lactat Dihexyl-ether 4.8
5* Methyl-lactat 2-Dodecanon 12.4
6 Ethyl-lactat Dodecan 2.6
7* Ethyl-lactat Isopropyl-myristat 2.9
8 Butyl-lactat■ Dodecan. 4.9
9 a-Thioglycerin Isopropyl-myristat 2.2
10* N, N-Di methyl-
ethyl erharnstoff		 Dodecan 9.0
11 N,N'Dimethyl-
ethyl en harnstoff		 Isopropyl-myristat 5.3
12 Propylen harnstoff Is opropy1-myri stat 8.5
13* 1,3-D.imethyl-
harnstoff
1,1,3, 3-T.etramethyl-
harnstoff
2-Pyrrolidon		 Isopropyl-myristat·
Isopropyl-myristat·
Isopropyl-myristat		 4.7
14*
15
16*		 N-Methyl-2-
pyrrolidon·		 Isopropyl-myristat 4.2
10.7
9.2
17 N-Methyl-2-
piperidon		 Isopropyl-myristat 14.2"
18 N-Methyl-
ε-caprolactam		 Isopropyl-myristat. 13.2
19 N,N-Dimethyl-
acetamid		 Isopropyl-myristat 11.5
20 Ν,Ν-Diethyl-
acetamid-		 Isopropyl-myristat 13.8
21 Ν,Ν-Dimethyl-
propionamid		 Isopropyl-myristat 12.2
22 12.9
γ-Butyrolacton
Isopropyl-myristat 4.9
M/25 075 &
Tabelle 2 Vergl.B.Nr. Komponente B(unecht) Komponente A Q-¥ert
1 Glycerlntriacetat Isopropyl- 0,6
myristat
b 2 Ν,Ν-Diethyltoluamid dito 1,4
Tobelle 3 Verffl.B.Nr.Komponente B Komponente A(unecht) Q-Wert
3 N-Methyl-2- Tetraethylenglykol 0,9 pyrrolidon
4 dito Ethylalkohol 1,1 Beispiel 24
(1) Diazepam 3%
(2) Komponente B 0-10Og
(3) Komponente A 100-Og 15
Die Mittel wurden hergestellt, indem 3 g Diazepam in 100 g von Mischungen aus Komponente B und Komponente A gelöst wurden. Diese Mischungen wurden hergestellt, indem das Mischverhältnis (Gewichtsverhältnis) von 100:0 "bis 0:100 verändert wurde. Mit den so erhaltenen Mitteln wurde die Penetrationsgeschwindigkeit durch die Haut während 8 h für Diazepam gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig.1 aufgeführt. In Fig. 1 sind auf der y-Achse für jedes dieser Mittel die relativen Werte der Penetrationsgeschwindigkeiten aufgetragen, bezogen auf die Penetrationsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einem solchen Mittel, das lediglich die Komponente B aufweist. Auf der x-Achse ist das prozentuale Gewicht der Komponente B aufgetragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B.
Als Komponente B wurde N,N,N1,N'-Tetramethylharnstoff und als Komponente A Isopropylmyristat eingesetzt. l
M/25 075
Beispiele 25 bis
(Basismittel A)
(1) Wirkstoff 3
(2) 25 Vol-% Isopropylmyristat in Dimethyl-
propionamid(bezogen auf d.Gesamtvolumen) 97
(Vergleichsmittel B)
(1) Wirkstoff 3
(2) Dimethylpropionamid 97
(Vergleichsmittel C)
(1) Wirkstoff 3
(2) Aceton 97
Die in Tabelle 4 gezeigten Wirkstoffe wurden mit den obigen Basismitteln vermischt. Dann wurde die Flußgeschwindigkeit des Wirkstoffs gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.
Tabelle 4
Bsp.Nr. Wirkstoff A Mittel C
Fluß B 2 /24 h)
2157 (/ug/cm 0
25 Tetracyclin 272 355 8
26 Chloramphenicol 3039 .182 685
27 Scopolamin (freie Base) 327 1596 22 -
28 Haioperidol 92 357 0
29 Bendroflumethiazid 1091 26 348
30 Chlorpheniramin-maleat 1085 329 242
31 Ibuprofen 829 835 28
32 Dichlofenac-natrium 598 588 26
33 Flufenamins äure 394 311 30
34 Indomethacin 150
Bemerkung: Im Falle der Formulierung C war das obere Abteil offen. Somit konnte Aceton in die Luft verdampfen.
In den folgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen benutzt:
M/25 075 2&
EtOH Ethanol
C12Ci Dodecylchlorid
iPrM Is opropylmyri stat
DMAc Dimethylacetamid
MP Methy!pyrrolidon
Sofern nicht anders angegeben, stellt Diazepam in allen folgenden Beispielen den Wirkstoff dar. Der Diazepam-Fluß ist ausgedrückt in/ug/cm /8h. In den Mitteln macht die Komponente B 25 Vol-% aus, bezogen auf das Volumen der Komponenten A und B. Der Diazepam-Anteil beträgt 2,5 Gew.%, Zu Vergleichszwecken sind in bestimmten Fällen die Ergebnisse angegeben, die mit den Lösungsmitteln allein und den Adjuvantien allein erhalten wurden.
Beispiel 55
Dieses Beispiel zeigt die Verwendung eines Alkylhalogenids als Komponente A in Kombination mit einer Pyrrolidonverbindung oder einem Amid als Komponente B.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Diazepam-Flußge-,schwindigkeit durch die Haut während 8 h. Die innerhalb von 8 h erhaltenen Flußwerte sind in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
Komponente B Komponente A Diazepam-Fluß
N-Methy1-2-pyrrolidon - 94
N,N-Dimethylacetamid - 139
- 1-Chlordodecan 40
N-Methy1-2-pyrrolidon dito 849
N,N-Dimethylacetamid dito 887
Beispiel 36
Dieses Beispiel beschreibt die erfindungsgemäße Verwendung von Pyrrolidonen als Komponente B und eines Fettsäureesters als Komponente A.
Mit Isopropylmyristat allein betrug der Diazepam-Fluß 29. Mit N-Methylpyrrolidon allein betrug der Fluß 94. Für 25% iPrM in MP betrug der Fluß 530.
Dies demonstriert wiederum den mit dem erfindungsgemäßen Träger (PAEC) erzielten, synergistischen Effekt.
Für Nitrazepam, einer Benzodiazapin-Verbindung, wie Diazepam ähnelt, betrug die Flußgeschwindigkeit 524 mit 25% iPrM in MP.
Tabelle 6 zeigt die relative Diazepam-Flußgeschwindigkeit mit niedrigeren Konzentrationen an iPrM in MP, verglichen mit der Flußgeschwindigkeit bei 25% iPrM in MP. Tabelle 6 demonstriert ferner die wesentlich größere Flußgeschwindigkeit höherer N-Alkylderivate von 2-Pyrrolidon, z.B.N-Ethyl-2-pyrrolidon, verglichen mit N-Methyl-2-pyrrolidon.
Tabelle 6 Relativer Fluß
gleich 1,0 gesetzt 1,0 1,0 0,5 25% iPrM in N-Ethyl-2-pyrrolidon 1,5
Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von Fettsäureestern als Komponente A und von Amiden als Komponente B.
Für 25% iPrM in DMAc betrug der Diazepam-Fluß 749. Tabelle 7 zeigt den relativen Fluß von verschiedenen Fettsäureestern (25%) in verschiedenen Amiden gegenüber 25% iPrM in DMAc. Tabelle 7 zeigt ferner zu Vergleichszwekken den relativen Fluß von Kombinationen, bei denen min-
25% iPrM in MP
10% Il It Il
5% It It Il
1% II η Il
25% iPrM in N-Ethyl
B e i s ρ i e 1 37
Μ/25 075 0βΓ
destens eine der eingesetzten Verbindungen außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt, gegenüber 25% iPrM in DMAc.
Tabelle 7 b
Formulierungen Relativer Fluß
25% Methylcaprylat in DMAc 1,0
25% Methyllaurat in DMAc 1,4
25% iPrM in DMAc gleich 1,0 gesetzt
25% Ethylpalmitat in DMAc 0,50
25% (Isopropylpalmitat) in CMAc 0,35
25% (Ethylstearat) in DMAc 0,15
25% iPrM in Diethylformamid 1,1
25% iPrM in DMAc gleich 1,0 gesetzt
25% iPrM in Diethylacetamid 0,90
25% iPrM in Dimethylpropionamid 0,95
25% iPrM in (Dimethylformamid) 0,60
25% iPrM in (Methylacetamid) 0,10 Bemerkung: Die in Klammern gesetzten Verbindungen liegen außerhalb des Rahmens der Erfindung.
Beispiel 38
In diesem Beispiel sind die mit einer topischen Diazepam-Formulierung unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination der Komponenten A und B erhaltenen Diazepam-5 Plasmawerte wiedergegeben.
150 mg Diazepam wurden in 6 ml von 25% C12Cl in MP gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,2 g Polyvinylpyrrolidon (Aldrich Chemical Co.; Act.85, 647-9; ungefähres MoIekulargewicht = 36 000) gegeben. Es wurde eine viskose Lösung erhalten. 0,5 ml dieser Lösung wurden in ein PoIyestergefäß mit einer Fläche von 4 cm , einer Tiefe von 2 mm und einem Volumen von 0,5 ml gegeben. Das Gefäß wurde mit der Lösung auf die Brust des Affen gesetzt und dort mit einem Pflaster befestigt. Zum Vergleich wurde
M/25 075 29
demselben Affen eine 10 mg Diazepam-Tablette (Valium Roche) oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt.
Tabelle 8
Formulierungen Diazepam-Plasmaspiegelwert
- - - (ng/ml Plasma)
— 1h 3 h Bh 7"E
topische Formulierung 34 42 37
orale Verabreichung 50 - 34
Beispiel 39
30 orale Verabreichung 50 - 34
In diesem Beispiel sind die mit einer topischen Gelformulierung in vivo erhaltenen Diazepam-Plasmaspiegelwerte beschrieben.
150 mg Diazepam wurden in 6 ml von 25% iPrM in N,N'-Dime thy!ethylenharnstoff gelöst. Zu dieser Lösung wurden 120 mg Klucel' ' (vernetzte Hydroxypropylcellulose vom Typ HFj Hercules Inc.) gegeben. Das Ganze wurde kräftig gerührt, um ein einheitliches Gel zu erhalten. 1,0 ml
dieses Gels wurde auf eine Fläche von 49 cm der Brust des Affen aufgetragen. Diese Hautfläche wurde während des Experiments nicht bedeckt, so daß sie freilag. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 aufgeführt.
Tabelle 9
Formulierungen Diazepam-Plasmaspiegelwert
(ng/ml Plasma)
1h 2h 3h 5h 7h Gel 215 181 147 132 128
.36-
- Leersei te -

Claims (4)

  1. f Patentansprüche
    I 1J Träger mit mindestens einer Komponente A und mincCestens einer Komponente B für ein perkutanes, einen Wirkstoff enthaltendes, pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß
    die Komponente A eine gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffverbindung mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Alkoholester einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Keton mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon ist; und die Komponente B Thioglycerinj Milchsäure oder ein Ester davonj eine cyclische Harnstoffverbindung; ein Lacton; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
    N-C- N^
    R2 R4
    worin R1 bis R4 Jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
    Il
    ι worin Rc ein Wasserstoffatorn oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten; oder eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
    b R
    R6 - CON
    R8
    worin Rr ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Ry und RQ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei Rg, Ry und Rq zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen,
    ist.
  2. 2. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A ein durch Halogen substituiertes Alkylhalogenid mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine alipha tische Kohlenwasserstoff gruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Fettsäureester der allgemeinen Formel R1COORp, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den R. und R2 Gruppen 10 bis 17 beträgt, oder eine Mischung davon ist und
    daß die Komponente B eine Verbindung vom Pyrrolidon-Typ der allgemeinen Formel
    worin η für 3 bis 5 steht und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder ein Amid der allgemeinen Formel
    M/25 075 3
    R2 - CON
    R3
    R4
    worin Rp ein Wasserstoffatorn oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R, und R^ eine Alkylgruppe mit bis zu 3 kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R2 bis R^ mindestens 3 beträgt, ist.
  3. 3. JTerwjsndungeines Trägers mit mindestens einer Komponente A und mindestens einer Komponente B zusammen mit einem Wirkstoff zur perkutanen Verabreichung an ein Säugetier (Mensch und Tier), dadurch gekennzeichnet, daß
    die Komponente A eine gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffverbindung mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Alkoholester einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Keton mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon ist; und
    die Komponente B Thioglycerin; Milchsäure oder ein Ester davonj eine cyclische Harnstoffverbindung; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
    R-, 0 ^R, N-C- N^ R2 R4
    worin R1 bis R^ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acy!gruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
    M/25075
    35
    worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten; oder eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel
    10
    R6
    R8 - CON
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Ry und RQ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R^, Ry und Rq zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen,
    ist.
    20
  4. 4. Verwendung nach Anspruch 3t dadurch gekennzeichnet, daß
    die Komponente A ein durch Halogen substituiertes Alky!halogenid mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Fettsäureester der allgemeinen Formel R^COORp» wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den R. und R„ Gruppen 10 bis 17 beträgt, oder eine Mischung davon ist, und daß
    die Komponente B eine Verbindung vom Pyrrolidon-Typ der allgemeinen Formel
    1 worin η für 3 bis 5 steht und R1 eine Alkylgruppe mit bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder ein Amid der allgemeinen Formel
    R2 - CON
    R3
    worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R-* und R^ eine Alkylgruppe 10 mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R2 bis R^ mindestens 3 beträgt, ist.
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