DE69815585T2 - topische Zubereitung enthaltend Phosphatpuffer als Hautdurchlässigkeitverstärker - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues pharmazeutisches Präparat für das topische Aufbringen von nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln (NSAID's).
- Aufgrund negativer Arzneimittelreaktionen, die mit oralen Präparaten verbunden sind, werden NSAIDs zunehmend über den topischen Weg verabreicht. Eine Voraussetzung für eine erfolgreiche topische NSAID-Medikation ist es, dass das Arzneimittel ausreichend durch die Haut in tiefere Gewebe, wie Subcutis, Faszien, Sehnen, Bänder und Muskeln eindringt, um entzündliche degenerative und posttraumatische Veränderungen von Weichgewebestrukturen zu behandeln. Hydroalkoholische Präparate, z. B. Ethanol/Wasser und Propylenglycol/Ethanol/Wasser sind häufig verwendete Formulierungen für das topische Auftragen von NSAIDs. Erfindungsgemäß wurde festgestellt, dass durch Zugabe von Natriumphosphatpuffer zu solchen Formulierungen das Eindringen des NSAIDs signifikant verbessert werden kann.
- WO 98/27960, ein Dokument des Standes der Technik gemäß Artikel 54 (3) und 54 (4) EPC für die Vertragsstaaten AT, BE, CH, LI, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, NL, PT, SE offenbart eine viskose Hydrogelzusammensetzung mit einem antimikrobiell aktiven Nitroimidazolarzneimittel, einem mit Wasser mischbaren Alkylenglycol, einer Hydroxyalkylcellulose als Geliermittel und Wasser. Die Zusammensetzung wird gepuffert, damit sie einen physiologisch annehmbaren pH-Wert hat. WO 98/27960 betrifft keine Formulierungen, die NSAID enthalten und betrifft nicht die Permeabilität dieser Arzneimittel durch die Haut in tiefere Gewebe.
- Somit betrifft die Erfindung ein Gelpräparat für das topische Auftragen von nicht steroidalen entzündungshemmenden Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen (NSAIDs) wie in Anspruch 1 definiert.
- Der NSAID-Wirkstoff, der in der erfindungsgemäßen Zubereitung enthalten ist, kann irgendein Wirkstoff sein, der üblicherweise topisch aufgebracht wird. Wirkstoffe von primärem Interesse sind Naproxen, Ibuprofen, Indomethacin, Diclofenac, Piroxicam oder Etofenamat und pharmazeutisch annehmbare Salze davon. Ein bevorzugtes NSAID für die Zwecke der Erfindung ist Naproxen. Jedes Salz, das üblicherweise in pharmazeutischen Präparaten für NSAIDs verwendet wird, kann angewendet werden. Beispiele für solche Salze sind Alkalisalze, wie Natrium- und Kaliumsalze und substituierte Ammoniumsalze, wie Salze mit Alkylaminen und Hydroxyalkylaminen, z. B. Diethylamin und Triethanolamin. Die Molarität des Natriumphosphatpuffers ist geeigneterweise im Bereich von 10 bis 300 mM, bevorzugt 100 bis 200 mM. Der pH-Wert der Pufferlösung liegt bevorzugt zwischen 5 und 7,5, bevorzugter 6,0 bis 7,5. Am meisten bevorzugt ist der pH-Wert 6,0. Das alkoholische Lösungsmittel kann irgendein Lösungsmittel sein, das üblicherweise in topischen Präparaten verwendet wird. Bevorzugte alkoholische Lösungsmittel sind Ethanol, Isopropanol, Propylenglycol und Mischungen davon. Ein weiteres Beispiel für ein alkoholisches Lösungsmittel ist Glycerin. Bevorzugte alkoholische Lösungsmittel sind Mischungen von Ethanol und Propylenglycol in einem Gewichtsverhältnis von 3 : 1.
- Jedes Gel bildende Mittel, das üblicherweise in pharmazeutischen Gelpräparaten verwendet wird, kann angewendet werden. Beispiele für Gel bildende Mittel sind Cellulosederivate, wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Carboxymethylcellulose; Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone und Polyacrylderivate, wie Carbopol. Weitere Geliermittel, die für erfindungsgemäße Zusammensetzungen verwendet werden können, sind Pektine, Gummen, wie Gummi arabicum und Traganth, Alginate, Carrageenate, Agar und Gelatine. Das bevorzugte erfindungsgemäß verwendete Geliermittel ist Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Weiterhin kann das Gelpräparat der Erfindung auch Hilfsmittel enthalten, die üblicherweise in solchen Präparaten verwendet werden, wie Konservierungsmittel, Antioxidantien, Stabilisatoren, Farbstoffe und Parfums.
- Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, die in den erfindungsgemäßen Präparaten bzw. Zubereitungen vorhanden ist, ist im All-gemeinen die gleiche, wie in entsprechenden üblichen Präparaten. Die Menge des als NSAID aktiven Inhaltsstoffs kann variieren, z. B. von 0,1 bis 10 g NSAID pro 100 g fertiger Formulierung, bevorzugt 0,5 bis 2,5 g, am meisten bevorzugt 1 g/100 g fertiger Formulierung. In einer erfindungsgemäßen Ausführungsform ist der als NSAID aktive Inhaltsstoff Naproxennatrium, der bevorzugt in einer Menge von 1 g/100 g fertiger Formulierung vorhanden ist. Die Menge an Natriumphosphatpuffer kann variieren von 30 bis 90 g, bevorzugt 30 bis 70 g einer 100 bis 200 mM Lösung pro 100 g fertiger Formulierung. Die Menge an alkoholischem Lösungsmittel liegt geeigneterweise zwischen 5 und 70 9/100 g fertiger Formulierung. Gemäß einem bevorzugten Aspekt der Erfindung enthält das alkoholische Lösungsmittel 20 bis 40 g Ethanol und 5 bis 30 g Propylenglycol. Die Menge an Geliermittel, die ausreicht, um ein Gelpräparat mit entsprechender Viskosität zum Auftragen auf die Haut zu erhalten, hängt von dem jeweiligen Geliermittel oder den Geliermitteln, die verwendet werden, und der gewünschten Viskosität des fertigen Gelpräparats ab und kann von einem Fachmann auf dem Gebiet der pharmazeutischen Formulierung abhängig von den jeweiligen Erfordernissen bestimmt werden.
- Die erfindungsgemäßen Formulierungen können in üblicher Weise hergestellt werden. Z. B. wird das NSAID in der wässrigen Pufferlösung und gegebenenfalls den alkoholischen Co-Lösungsmitteln gelöst. Die erhaltene Lösung kann dann durch Zugabe eines Geliermittels, z. B. Hydroxyethylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose, geliert werden.
- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung:
- Beispiel 1
- Ein Gel wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxennatrium 1,1 Ethanol 30,0 Propylenglycol 10,0 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 6,0 200 mM 50,0 Hydroxyethylcellulose 1,6 Wasser auf 100,0 - Beispiel 2
- Ein Gel wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxennatrium 1,1 Ethanol 30,0 Propylenglycol 10,0 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 6,0 100 mM 50,0 Hydroxypropylmethylcellulose 2,5 Wasser auf 100,0 - Beispiel 3
- Ein Gel wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxen (freie Säure) 1,0 Triethanolamin 0,65 Ethanol 30,0 Propylenglycol 10,0 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 6,0 200 mM 50,0 Hydroxyethylcellulose 1,6 Wasser auf 100,0 - Beispiel 4
- Ein Gel wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxennatrium 2,74 Ethanol 30,0 Propylenglycol 10,0 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 6,0 200 mM 50,0 Hydroxyethylcellulose 1,6 Wasser auf 100,0 - Beispiel 5
- Ein Gel wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxennatrium 5,5 Ethanol 30,0 Propylenglycol 10,0 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 6,0 200 mM 50,0 Hydroxyethylcellulose 1,6 Wasser auf 100,0 - Beispiel 6
- Ein Gel wurde hergestellt aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxennatrium 1,1 Ethanol 30,0 Propylenglycol 10,0 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 6,0 100 mM 50,0 Hydroxyethylcellulose 1,6 Wasser auf 100,0 - Beispiel 7
- Ein Gel kann hergestellt werden aus den folgenden Bestandteilen:
Bestandteil [Gramm] Naproxennatrium 1,1 Wässriger Natriumphosphatpuffer pH 7,25 100 mM 50,0 Hydroxyethylcellulose 1,6 Wasser auf 100,0 - Beispiel 8
- Hautpermeationsuntersuchungen
- Die Hautpermeation von Naproxen aus erfindungsgemäßen Formulierungen (Beispiel 1), aus einer entsprechenden ungepufferten Formulierung (Formulierung B) und einer Formulierung des Standes der Technik (NaprosynGELTM, Formulierung A) wurde gemessen. Die Formulierungen A und B wurden hergestellt mit der unten angegebenen Zusammensetzung:
- Hautproben von Abdominalhaut von menschlichen Leichen wurden mit einem Dermatom geschnitten (0,38 mm) und bei –80°C eingefroren. Am Tag des Versuchs wurden die Hautproben aufgetaut und in Diffusionszellen vom Typ Franz montiert mit einem Diffusionsquerschnittsbereich von 1 cm2 und einem Rezeptorkammervolumen von 5 ml. Die Rezeptorabteile, die mit Magnetrührstäben ausgestattet waren, wurden mit 1 mM phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, gefüllt. Die Diffusionszellen wurden dann in einen Wärmebehälter, der auf 32°C thermostatisiert war, überführt. Nach einem Equilibrierungszeitraum von 3 bis 4 Stunden, wurden 5 mg/cm2 der Testpräparate auf die Epidermisoberflächen unter Verwendung von Mikropipetten aufgebracht. Nach 45 Stunden Inkubation unter nicht abgeschlossenen Bedingungen bei 32°C wurden die Rezeptorlösungen entnommen und die Naproxenkonzentrationen mit HPLC gemessen. Die Ergebnisse sind in
1 dargestellt.
Claims (7)
- Gelpräparat für topische Anwendung enthaltend pro 100 g Präparat: a) 0,1 bis 10 g NSAID; b) 30 bis 90 g 10 bis 300 mM wässrigen Natriumphosphatpuffer mit pH 5 bis 7,5; c) 5 bis 70 g alkoholisches Lösungsmittel; d) mindestens einen Gelbildner in einer Menge, die ausreicht, um ein Gelpräparat mit zum Auftragen auf die Haut geeigneter Viskosität zu erhalten.
- Gelpräparat nach Anspruch 1 enthaltend pro 100 g Präparat: a) 0,1 bis 10 g NSAID; b) 30 bis 70 g 100 bis 200 mM Natriumphosphatpuffer mit pH 6 bis 7,5; c1) 20 bis 40 g Ethanol und/oder Isopropanol; c2) 5 bis 30 g Propylenglycol und d) mindestens einen Gelbildner in einer Menge, die ausreicht, um ein Gelpräparat mit für das Auftragen auf die Haut geeigneter Viskosität zu erhalten.
- Gelpräparat nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, wobei der Natriumphosphatpuffer einen pH-Wert von 6 hat.
- Gelpräparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Gelbildner Hydroxypropylmethylcellulose ist.
- Gelpräparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei NSAID Naproxennatrium ist.
- Gelpräparat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das NSAID in einer Menge von etwa 1% vorhanden ist.
- Gelpräparat nach Anspruch 5, wobei das NSAID etwa 1 Naproxennatrium ist.
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