DE3414377A1 - Arzneimittel, enthaltend meclofenaminsaeure, zur topischen anwendung - Google Patents

Arzneimittel, enthaltend meclofenaminsaeure, zur topischen anwendung

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DE3414377A1 DE19843414377 DE3414377A DE3414377A1 DE 3414377 A1 DE3414377 A1 DE 3414377A1 DE 19843414377 DE19843414377 DE 19843414377 DE 3414377 A DE3414377 A DE 3414377A DE 3414377 A1 DE3414377 A1 DE 3414377A1
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Description

EUROPEAN PATENTATTORNEYS _ ^ p.^h.«.»»...«.ih.« von pechmann
* DR.-1NG. DIETER BEHRENS
DIPL.-ING.; DIPL.-XTIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ
1A-58 109 D-8000 MÜNCHEN
SCHWEIGERSTRASSE 2
Anm.: Warner-Lambert
telefon: (089)66 20 ji telegramm: protectpatent Telex: 524070
Beschreibung Arzneimittel, enthaltend Meclofenaminsäure, zur topischen
Anwendung
Die Erfindung betrifft topisch wirksame Mittel, die Meclofenaminsäure*kn einem geeigneten Träger zur topischen Anwendung enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der topisch wirksamen Mittel, die zur Behandlung von Entzündungen geeignet sind.
Obwohl der Mechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt ist, wird angenommen, daß die Wirkung von nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln (NSAID) auf ihrer Wechselwirkung bzw. Störung der Prostaglandin-Biosysnthese beruht. Diese Aktivität hängt vermutlich zusammen mit der Hemmung von Cyclooxygenase und Lipoxygenase beim Arachidonsäure-Metabolismus.
Es wird über Nebenwirkungen,die hauptsächlich mit Magen-Darm-Störungen verbunden sind, bei der oralen NSAID-Therapie berichtet. Die topische Anwendung würde eine wertvolle alternative Verabreichungsform darstellen. Die direkte Applikation auf entzündete Gelenke würde zu wesentlich geringeren systemischen Blutgehalten und dadurch zu einer besseren Verträglichkeit führen. Das nicht-steroide entzündungshemmende
*' 2-[(2,6-Dichlor-3-methylphenyl)amino!benzoesäure
34H377
Mittel Meclof enaminsäure, seine Herstellung und Verwendunci zur Behandlung von Arthritis durch orale Verabreichung ist in der US-PS 3 313 848 beschrieben, auf die hier hingewiesen wird.
5
Von P. Schiantarelli et al, Arzneimittel-Forschung, 32 (1) und in der US-PS 4 185 100 ist die Verwendung von Kombinationen, enthaltend wirksame entzündungshemmende corticosteroide und nicht-steroide entzündungshemmende Mittel^ zur topischen Behandlung von Hauterkrankungen beschrieben.
Meclof enaminsäure ist praktisch wasserunlöslich und daher kann kein hydroalkoholisches Gel mit der gewünschten Konzentration an Wirkstoff hergestellt werden. Der Wirkstoff ist auch in Glycerin, Isopropyl-myristat und Mineralöl unlöslich.
Die Anwendung der beiden zuletzt genannten Lösungsmittel
ist in der US-PS 4 185 100 beschrieben. Seine Löslichkeit
in Propylenglykol, Ethylalkohol und Linolensäure liegt etwas unterhalb von 5 %.
Erfindungsgemäß hat es sich gezeigt, daß Meclofenaminsäure in den folgenden mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln in einer Menge von bestenfalls 5 % bei Raumtemperatur und besser unter Erwärmen auf 500C löslich ist:
Polyethylen-glykol 400
Polyethylen-glykol-8-monolaurat
Polyethylen-glykol-glucose-ether [auch als PEG Glucoseether (Glucam - E 10, P-20 bezeichnet)]
Polyethylen-glykol - 7 5 Lanolinöl (auch als Lantrol AWS bezeichnet)
Polypropylen (PPG)-5-Ceteth-l0-phosphat (auch als Crodafos SG bezeichnet)
/3
- r. 34U377 - G-
Es hat sich gezeigt, daß Meclofenaminsäure einen sehr günstigen Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizienten besitzt und es wurden neue Gel- und Cremzubereitungen entwickelt, die eine maximale topische Aktivität für Meelofenaminsäure ergeben.
Allgemein gesagt ist die Gelzubereitung ein klares Gel von Meclofenaminsäure in einem Lösungsmittelsystem aus PoIyethylen-glykol-ester, wasserlöslichem Lanolinöl, einem Al-. kohol und einem Verdickungsmittel.
Der Polyethylen-glykol-ester wird ausgewählt aus der Gruppe von Polyethylen-glykol-estern, besthend aus Polyethylenglykol-mono- und -dilaurat und Polyethylen-glykol-mono- und -dioleat. Die bevorzugten Polyethylen-glykol-ester sind Polyethylen-glykol-8-monolaurat, Polyethylen-glykol-4-und -8-dilaurat, Polyethylen-glykol-8-monolaurat und Polyethylen-glykol-8-dioleat. Der besonders bevorzugte Polyethylenglykol-ester ist Polyethylen-glykol-400-monolaurat.
Das bevorzugte wasserlösliche Lanolinöl ist ein Polyethylenglykol -Lanolinöl und besonders bevorzugt ist Polyethylenglykol-75-Lanolinöl.
Das bevorzugte Verdickungsmittel ist kolloidale Kieselsäure.
Schließlich wird der Alkohol ausgewählt aus der Gruppe der Alkohole mit 3 und 4 Kohlenstoffatomen, bestehend aus Propyl-, Isopropyl-, Butyl-; sec .-Butyl-und tert. -Butyl-a lkohol. Der bevorzugte Alkohol ist Isopropylalkohol.
Die Meclofenaminsäure ist in einer Menge von etwa 3 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise etwa 5 Gew.-% vorhanden. Der Polyethylen-glykol-ester ist in einer Menge von 30 bis 60 Gew.-% und vorzugs-
/4
weise von etwa 50 Gew.-% vorhanden. Das wasserlösliche Lanolinöl ist in einer Menge von 0 bis 20 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 10 Gew.-% vorhanden, die Menge an Verdikkungsmittel beträgt 5 bis, 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 Gew.-! Es wird ausreichend Alkohol zugesetzt, um die Zubereitung auf die gewünschte Menge zu bringen.
Die Gelzubereitung wird hergestellt durch Lösen von Meclofenaminsäure unter Erwärmen und Rühren in einer Lösung von Polyethylen-glykol-ester und wasserlöslichem Lanolinöl. Die Lösung kann abkühlen und es wird ein Alkohol unter kontinuierlichem Rühren zugesetzt bis die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt ist. Ein Verdickungsmittel wird unter Rühren zugegeben und schließlich ausreichend Alkoholj um ein klares Gel zu erhalten.
Die Cremezubereitung ist eine homogenisierte Emulsion eines Polyethylen-glykol-esters, Glyceryl- oder Propylenglykolmonstearat, einem Triglycerid, Mineralöl und einer wäßrigen Lösung eines Konservierungsmittels^zu der die Meclofenaminsäure oder deren Natriumsalz zugesetzt ist. Der Polyethylenglykol-ester ist ausgwählt aus der Gruppe bestehend aus PoIyethylen-glykol-monostearat und Polyethylen-glykol-monolaurat. Die bevorzugten Polyethylen-glykol-ester sind Polyethylenglykol 40, 45, 50, 75 und das 6-32-Monostearat und PoIyethylen-glykol-75 und 150-Monolaurat. Der besonders bevorzugte Polyethylen-glykol-ester ist Polyethylen-glykol-6-32-monostearat.
Das Triglycerid wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid, Caprylsäure/Caprinsäure/Stearinsäure-Triglycerid und hydriertem Palmöl-triglycerid. Das bevorzugte Triglycerid ist Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid.
/5
341*377
Das Konservierungsmittel wird ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Sorbinsäure und Benzoesäure und einer Kombination von Methylparaben und Propylparaben. Das bevorzugte Konservierungsmittel ist Sorbinsäure. 5
Die Meclofenaminsäure oder deren Natriumsalz ist in einer Menge von etwa 3 bis 10 Gew.-% vorzugsweise von etwa 5 Gew.-%# vorhanden. Meclofenaminsäure ist die bevorzugte Form des Wirkstoffs.
Der Polyethylen-glykol-ester und Glyceryl- oder Propylenmonostearat sind in einer Menge von 5 bis 12 Gew.-% und vorzugsweise von etwa 9 Gew.-% vorhanden. Die Menge an Triglycerid liegt im Bereich von 3 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise bei etwa 5 Gew.-%. Das Mineralöl ist in einer Menge von 5 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise etwa 8 Gew.-% vorhanden.
Das Konservierungsmittel liegt in einer ausreichenden Menge vortum als Konservierungsmittel zu wirken. Üblicherweise sind etwa 0,1 Gew.-% ausreichend.
Die Cremzubereitung wird hergestellt durch Zugabe von Meclofenaminsäure oder dem Natriumsalz davon zu einer Emulsion, die hergestellt worden ist durch Vermischen einer warmen wäßrigen Lösung des Konservierungsmittels mit einer Schmelze eines Polyethylen-glykol-esters, Glyceryl- oder Propylenmonostearat, einem Triglycerid und Mineralöl.
Der pH-Wert wird auf einen Bereich von 4,5 bis 5 eingestellt und die Creme homogenisiert und auf Raumtemperatur abgekühlt.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert .
/6
34U377
Beispiel 1
Ein klares Gel, das 5 % Meclofenaminsäure enthält wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt. 5
% Bestandteile 1000,00 g
5,0 1 . Meclofenaminsäure qs oder 50,00 g
50,0 2. PEG-8-laurat (PEG 400
Monolaurat)		 qs oder 500,00 g
10,0 3. PEG-75-Lanolinöl
(Lantrol AWS)		 qs oder 100,00 g
5,0 4. kolloidale Kieselsäure NP qs auf 50,00 g
- 5. Isopropylalkohol USP 1000,00 g
Das PEG-8-laurat (Polyethylen-glykol 4 00 Monolaurat) und PEG-75-Lanolinöl (Lantrol AWS) wurden auf 900C erwärmt. Zu der erhaltenen Lösung wurde Meclofenaminsäure zugegeben unter Erwärmen, um eine Temperatur von 900C aufrechtzuerhalten und unter Rühren bis die Meclofenaminsäure gelöst war. Die Lösung konnte auf 400C abkühlen und es wurden 300 g Isopropylalkohol zugesetzt. Es wurde weiter gerührt bis die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt war. Dann wurde kolloidale Kieselsäure NP zu der Lösung unter 10 Minuten langem Rühren mit hohen Scherkräften zugegeben. Anschließend wurde ausreichend Isopropylalkohol auf eine Gesamtmenge von 1000 g zugegeben und weiter gemischt bis ein gleichmäßiges klares blaßgelbes Gel, das 5 % Meclofenaminsäure enthielt entstand.
0 Beispiel 2
Ein Gel, enthaltend 5 % Natrium-meclofenamat wurde nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellt durch Ersatz der Meclof enaminsäure durch 50,00 g Natrium-meclofenamat.
/7
34H377
Beispiel 3
Eine Creme enthaltend 5 % Meclofenaminsäure wurde aus den folgenden Bestandteilen^ hergestellt:
% Bestandteile 1000,00 g
5,00 1. Meclofenaminsäure 50,00 g
9,00 2. Polyethylen~glykol-6-32-monostearat 90,00 g
9,00 3. Glyceryl-monostearat 90,00 g
5,00 4. Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid 50,00 g
8,00 5. Mineralöl 80,00 g
0,1 6. Sorbinsäure (Konservierungsmittel) 1 g
7. Triethanolamin qs auf pH 4,5-5,0
- 8. destilliertes Wasser qs auf 1000,00 g
Das Polyethylen-glykol-6-32-monostearat, Glyceryl-monostearat, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid und Mineralöl wurden in einem ummantelten Behälter zusammengegeben und 0 durch Erwärmen auf 6O0C geschmolzen.
Eine wäßrige Lösung von Sorbinsäure wurde in einem ummantelten Behälter hergestellt, der mit einem Paddelmischer versehen war.durch Lösen der Sorbinsäure unter Mischen in der geringstmöglichen Menge Wasser, das auf 600C erwärmt war. Die wäßrige Sorbinsäurelösung wurde unter Rühren zu dem geschmolzenen Polyethylen-glykol-6-32-monostearat, Glycerylmonostearat, Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid und Mineralöl unter Bildung einer Emulsion zugegeben. Die Meclofenaminsäure wurde zu der Emulsion unter kontinuierlichem Rühren zugegeben, wobei die Temperatur auf 600C gehalten wurde.
Der pH-Wert der erhaltenen Creme wurde durch Zugabe von Triethanolamin auf 4,5 bis 5,0 eingestellt und die Creme durch einen in-line-Homogenisator geführt und auf Raumtemperatur abgekühlt.
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34H377
Beispiel 4
Eine Creme, enthaltend 5 % Natrium-meclofenamat wurde entsprechend dem Verfahren des Beispiels 3 hergestellt durch Ersatz der Meclofenaminsäure durch 50,00 g Natrium-meclofenamat.

Claims (11)

P a t e η t a η s ρ r ü c h e
1. Arzneimittel, enthaltend Meclofenaminsäure,zur topischen Anwendung, dadurch gekennzeichnet , daß es etwa 3 bis 10 Gew.-% Meclofenaminsäure, einen Polyethylenglykol-ester und entweder wasserlösliches Lanolinöl, ein Verdickungsmittel und einen Alkohol oder Glyceryl- oder Propylenmonostearat, ein Triglycerid, Mineralöl und Konservierungsmittel enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form eines Gels, dadurch TO gekennzeichnet, daß der Polyethylen-glykolester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PoIyethylen-glykol-mono- und -dilaurat und Polyethylen-glykolraono- und -dioleat, das wasserlösliche Lanolinöl ein PoIyethylen-glykol-Lanolinöl, das Verdickungsmittel eine kolloidale Kieselsäure und der Alkohol ein solcher mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.
3. Arzneimittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Polyethylen-glykol-ester ausge- 0 wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen-glykol-8-monolaurat, Polyethylen-glykol-4- und -8-dilaurat, PoIyethylen-glykol-8-monooleat und Polyethylen-glykol-8-dioleat und der Alkohol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Propyl-, Isopropyl-, Butyl", sec.-Butyl-und tert.-Buty!alkohol.
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34H377
4. Arzneimittel nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet , daß es etwa 3 bis 10 Gew.-% Meclofenaminsäure, etwa 30 bis 60 Gew.-% Polyethylen-glykolester, etwa 0 bis 20 Gew.-% wasserlösliches Lanolinöl, etwa 5 bis 10 Gew.-% Verdickungsmittel und ausreichend Alkohol zur Bildung eines klaren Gels enthält.
5. Arzneimiteel nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß es etwa 5 Gew.-% Meclofenamin- säure, etwa 50 Gew.-% Polyethylen-glykol-8-monolaurat, etwa 10 Gew.-% Polyethylen-glykol-75-Lanolinöl, etwa 5 Gew.-% kolloidale Kieselsäure und etwa 30 Gew.-% Isopropylalkohol enthält.
6. Arzneimittel nach Anspruch 1 in Form einer Creme, dadurch gekennzeichnet , daß das Polyethylenglykol ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus PoIyethylen-glykol-monostearat und Polyethylen-glykol-monolaurat, das Triglycerid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -20 Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid, Caprylsäure/Caprinsäure/ Stearinsäure-Triglycerid und hydriertem Palmöltriglycerid und das Konservierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Sorbinsäure und Benzoesäure und einer Kombination von Methylparaben und Propylparaben.
7. Arzneimittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet , daß der Polyethylen-glykol-ester ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen-glykol-40, 45, 50, 75 und -6-32-monostearat und Polyethylen-glykol-75-0 und 150-monolaurat.
8. Arzneimittel nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet , daß es etwa 3 bis 10 Gew.-% Meclofenaminsäure, etwa 5 bis 12 Gew.-% Polyethylen-glykol-ester,
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34H377
etwa 5 bis 12 Gew.-% Glyceryl- oder Propylen-monostearat, etwa 3 bis 10 Gew.-% Triglycerid, etwa 5 bis 10 Gew.-% Mineralöl und etwa 0,1 Gew.-% Konservierungsmittel enthält.
9.. Arzneimittel nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es etwa 5 Gew.-% Meclofenaminsäure, etwa 9 Gew.-% Polyethylen-glykol-6-32-nonostearat, etwa 9 Gew.-% Glycerylmonostearat, etwa 5 Gew.-% Caprylsäure/Caprinsäure-Triglycerid, etwa 8 Gew.-% Mineralöl und Sorbinsäure als Konservierungsmittel enthält und auf einen pH-Wert von 4,5 bis 5,0 eingestellt ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach Anspruch 2 bis 5 dadurch gekennzeichnet , daß man
a) Meclofenaminsäure unter Erwärmen und Rühren in einer Lösung von Polyethylen-glykol-ester und wasserlöslichem Lanolinöl löst
b) einen Alkohol zugibt und auf Raumtemperatur kühlt und
0 c) ein Verdickungsmittel unter Rühren mit hohen Scherkräften zusetzt bis ein klares Gel erhalten wird.
11. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels nach
Anspruch 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß man
a) ein Gemisch aus Polyethylen-glykol-ester, Glyceryl- oder Propylen-monostearat,einem Triglycerid und Mineralöl schmilzt
b) eine wäßrige Lösung eines Konservierungsmittels unter Mischen zur Bildung einer Emulsion zugibt
c) Meclofenaminsäure unter Rühren zu der Emulsion zusetzt und
d) den pH-Wert auf 4,5 bis 5,0 einstellt.
6238
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