DE3030868A1 - Arzneimittel zur behandlung von hautkrankheiten - Google Patents

Arzneimittel zur behandlung von hautkrankheiten

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DE3030868A1 DE19803030868 DE3030868A DE3030868A1 DE 3030868 A1 DE3030868 A1 DE 3030868A1 DE 19803030868 DE19803030868 DE 19803030868 DE 3030868 A DE3030868 A DE 3030868A DE 3030868 A1 DE3030868 A1 DE 3030868A1
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Description

1A-53 718
Anm.: Richter Gedeon
Arzneimittel zur Behandlung von Hautkrankheiten
Die Erfindung betrifft Hautheilmittel zum Vorbeugen · und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten.
Die erjfindungsgemäßen Mittel enthalten als Wirkstoff Verbindungen der allgemeinen Formel (i) oder deren physiologisch verträgliche Salze.
A 1914-67 PE/
1 3 0 0 1 3 / 1 U 7
Zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
(D
gehören Apovincaminsäure-Derivate, ferner das Apovincin und seine Derivate.
In den Apovincaminsäure-Derivaten der allgemeinen Formel (I) steht
R. für Wasserstoff und
R2 für -COOCH3, -CO-NH2 oder -CO-NH-HH2, während im Falle ' von Apovinoin und seinen Derivaten
R, Methoxygruppe und
R2 eine Gruppe der allgemeinen Formel -G-OR- oder -CH2-O-C-R4 bedeutet, worin
R, für Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und
R. für Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenatoffatomen oder für Trimethoxyphenylgruppe steht.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind bekannt. Das Apovinoamin (R, = Wasserstoff, R = -COOCH3) wurde von Trojanek U.a. [Tetrahedron Letters 20 702-706 /I96I/J zuerst beschrieben, das Apovincaminsäurehydrazid und -amid (R1 = Wasserstoff, R2 = Carbonsäureamid- oder Säurehydrazid-Gruppe) sind aus der ungarischen Patentschrift Nr. 160 367 (entspricht der britischen Patentschrift Nr. 1 252 618 sowie der DT-PS Nr. 1 958 514) bekannt.
• Das Apovincin (R1 = Methoxy, R2 = -COOCH3) ist ebenfalle aus einem Artikel von Trojanek bekannt [Coil. Czechoslov.
130013/1U7
Chem. Commun 29_ 447 /1964/]. Der Apovincinsäureäthylester (R1 « Methoxy, R2 = -COOC2H5) ist in der belgischen Patentsohrift Nr. 869 274, und die Apovinoinolester (R = Methoxy, R2 * ~CH2~0~S~R4) sind in der ungarischen Patentschrift Nr. 170 888 (entspr. US-PS Nr. 4 Ο65 458 und DT-PS Nr. 2 674 749) beschrieben.
Die hier aufgeführten Publikationen deklarieren die Verbindungen als auf die Gefäße wirkende Mittel. Auch die Publikationen über die ι Alkaloide von Vinca minor L. und deren bisher bekannte Derivate erwähnen im allgemeinen Wirkung auf die Gefäße. Auf jeden Fall ist bisher keine einzige Publikation über Verbindungen mit Eburnan-Struktur erschienen, in der die Eignung dieser Verbindungen für die Zwecke der Hautheilkunde oder die Möglichkeit einer sonstigen, lokalen Behandlung erwähnt wäre.
Es ist daher überraschend und kann mit den bisherigen Beobachtungen nicht in Zusammenhang gebracht werden, daß diese Verbindungen zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignet sind.
Die mit einer krankhaften Proliferation der Epidermis verbundenen Hauterkrankungen sind verhältnismäßig häufig, einige Prozent der Bevölkerung sind davon betroffen. Unter diesen Erkrankungen gibt es gutartige und bösartige, so zum Beispiel Psoriasis atopias dermatitis, primäre Kontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, baso- und spinozelluläre Carcinome, Iohthyose8 prämaligne Hyperkeratoss, durch Licht induzierte Keratosa, Akne und Seborrhoe-Dertaatitis. Manche dieser Krankheitsformen kommen nur an Mensohea
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vor, andere an Menschen und Tieren gleichermaßen.
Da ein Teil der mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten, zum Beispiel die Psoriasis, an Tieren nicht vorkommt, kann die antipsoriatische Wirkung der Verbindungen mit Tierexperimenten nur indirekt glaubhaft gemacht werden.
Voorhees u.a. [Arch. Derm. 104 359-365 /1971/3 stellten fest,.daß die krankhafte Zellenproliferation von einem Absinken des Spiegels des cyclischen Adenosin-monophosphates (c-AMP) begleitet ist.. Wie bekannt ist, wird das c-AMP durch die Wirkung der Adenylcyclase gebildet und durch die Wirkung der Phosphodiesterase zersetzt. Voorhees gelang es, den Psoriasis-Prozeß erfolgreich mit Mitteln zu beeinflussen, die die Punktion der Adenylcyclase stimulieren (Norepinephrin) oder die Funktion der Phosphodiesterase hemmen (2;um Beispiel Theophyllin, Papaverin).
Bei der Planung der Modellversuche wurde von der Voraussetzung ausgegangen, daß die Feststellung von Voorhees auoh umgekehrt richtig ist: wenn für eine Verbindung nachgewiesen werden kann, daß die die Funktion der Phosphodiesterase hemmt, so macht dieser Umstand in indirekter Weise wahrscheinlich, daß die Verbindung zur Heilung von Psoriasis oder anderen, mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignet ist. Diese Annahme erwies sioh nachträglich als richtig! Verbindungen, für die in vitro eine phosphodiesterase-hemmende Wirkung gefunden wurde, bewährten sich auch in klinischen Versuchen zur Behandlung der Psoriasis.
Die Modellversuche wurden mit aus tierischen Körpergeweben isolierter Phosphodiesterase vorgenommen. Das
13 0 0 13/1147
Enzym wurde aus dem Gehirn von Ratten mit der Methode von J. Schröder und H. Richenberg TBiochem. Biophys. Acta 302 50 /1973/3 isoliert, gemäß der Methode von J.G.Hardman und E.W. Sutherland [J. Biol. Chem. 240 3704 /I965/J gereinigt, und schließlich wurde die Aktivität des gereinigten Enzyms mit der auf der Verwendung von Radioisotopen beruhenden Methode von G. Pöch [N.S.Aroh. Pharmacol. 268 272 /1971/] in Gegenwart eines Überschusses an tricitiertem c-AMP nach einer Inkubationszeit von 20 Minuten gemessen. Zuerst wurde die Aktivität des Enzyms ohne Hemmungsmittel, dann die Aktivität in Gegenwart einer Verbindung der allgemeinen Formel (i) als Hemmstoff nach einer Inkubationszeit von 20 Minuten gemessen. Aus den Salzen der Verbindungen der. allgemeinen Formel (I), wurden 10 molare wäßrige Stammlösungen des pH-Wertes 4-5 bereitet. Mit Hilfe der Stammlösung wurden unterschiedliche Mengen zu den inkubierten Enzympräparaten gegeben, und zwar jeweils so viel, daß die Konzentration der Verbindung der allgemeinen Formel (I) in
-5 -5 -4 -4
den Enzympräparaten 10 , 5.10 ,10 , 5.10 beziehungsweise 10 Mol/l entsprach. In ähnlicher Weise wurden auch die Lösungen der Referenzsubstanzen zu den Enzympräparaten gegeben. Als Referenzsubstanz wurden Papaverin, Diaphyllin, Theophyllin und Prednisolon-hemisuccinat verwendet. Das Maß der Hemmung (Verminderung der Enzymaktivität) wurde in Prozent der Kontrolle (keine Hemmstoffe enthältende Enzympräpara te) ausg edrüc k t.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt .
130013/1U7
21,9 20,3 33,5 54,8
10,0 22,0 6θ,Ο 76,9 .
32,0 57,0
36,6 49,0 59,4 71,8
38,1 48,7 76,9 81,6
23,7 44,0 58,6
30,9 34,8 45,2 62,3
15,0 23,8 57,8 75,0
55,9 70,0 71,5 81,5
36,4 56,4
3,0 25,0 55,7
23,0 5880
9,2 21,3 42.2
Verwendete Verbindung Hemmung in Prozent bei Konzentrationen von . _^fl
Apovinoamin
Apovinoaminsäureamid Apovincaminsäurehydrazid Apovinoin-KHS04
Apovincintartrat
Apovinoinsäureäthylestertartrat
Tartrat des Apovincinolaoetates
Tartrat des Apovincinolpropionates
Tartrat des Apovinoinol-
3',4',5'-triraethoxybenzoates Papaverin
Diaphyllin
Theophyllin
Prednisolon-hemisuccinat
Aus der Tabelle ist ersichtlich., daß ein großer Teil der untersuchten Verbindungen die Phosphodiesterase besser hemmt als die Refer.enzsubs tanzen.
Die wirksamste Verbindung, das Apovincinol-3*,4',5'-trimethoxybenzoat, ist etwa 500 mal so wirksam wie das Diaphyllin und etwa 50 mal so wirksam wie die best.e Referenzverbindung, das Papaverin·
Die ersten klinischen Versuche wurden mit den in vitro als am geeignetsten gefundenen Verbindungen, formuliert in unterschiedlichen, zur äußeren Behandlung geeigneten Formen (Salbe, Krem, Lösung, Tinktur, Paste, Aerosol), vorgenommen. Es wurden Krems verwendet, die 2 %, 1 56, 0,5 %, 0,25 f> und 0,1 f> Apovincin beziehungsweise in den gleichen Konzentrationen Apovincinol-3',4',5'-trimethoxybenzoat enthielten* Die Versuchspersonen wurden unter an Psoriasis leidenden
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Kranken ausgesucht, wobei ein grundlegendes Kriterium der Auswahl darin bestand, daß die untersuchten Kranken gleichzeitig keine ihre Grundkrankheit berührende systemische Behandlung (immunsupressive, cytostatische oder glucokortikoide Behandlung) erhielten.
Die ausgewählten Kranken wurden in Gruppen zu je fünf Personen nach der sog. Plaque-Methode untersucht. Bei symmetrischen HautverSnderungen wurde die eine Seite mit der den Wirkstoff enthaltenden Krem, die andere Seite mit Placebo behandelt. Auf die übrigen erkrankten Hautflächen wurden sonstige äußerlich anwendbare Mittel, unter anderem auch eine Salbe aufgetragen, die als Referenz diente und den zur Behandlung der Psoriasis verbreitet angewendeten Wirkstoff Flumethasone-pivalat und Salicylsäure enthält.
Die Untersuchungen wurden mit den Krems höheren Wirkstoffgehaltes begonnen. Dann wurden mit die geringste noch «irksame Konzentration enthaltenden Krems weitere Kranke behandelt. Die Krem wurde täglich 2-3mal auf die erkrankten Hautflächen aufgetragen, bis zum Verschwinden beziehungsweise einer Besserung der Symptome (im allgemeinen 1-6 Wochen).
Die Wirkung wurde auf Grund der Beobachtung von drei Symptomen: Entzündung, Infiltration, Abschälen, beurteilt. Die Intensität der einzelnen Symptome wurde mit Ziffern 0-3 bonitiert, die als Maß der Symptomverminderung erhaltene Gesamtpunktzahl wurde als maßgeblich betrachtet. Die Ergebnisee wurden mit der Methode der mathematischen Statistik ausgewertet.
Die Uhtersuchungen zeigten eindeutig, daß die Präparate erfolgreich zur Heilung von Psoriasis eingesetzt wer-
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den können. In keinem einzigen der behandelten Fälle wurden sohädliohe Nebenwirkungen beobachtet.
Gegenstand der Erfindung sind demnach zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeignete Hautheilmittel, für welohe kennzeichnend ist, daß sie Verbindungen der allgemeinen Formel (i)
(I)
R1 für Wasserstoff und
R2 für -COOCH3, -CO-NH2 oder -CO-JNH-HH2 oder aber R, für Methoxygruppe und
Rp für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR., oder -CH2OCOR4 steht, in denen
R3 Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und
R. Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trimethoxyphenylgruppe bedeutet,
oder physiologisch verträgliche Salze dieser Verbindungen enthalten, gegebenenfalls zusammen mit anderen bekannten, pharmakologisch wirksamen Verbindungen und den in der Pharmazie allgemein verwendeten Träger- und/oder Hilfsstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von zum Vorbeugen und Heilen von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten geeigneter Hautheilmittel. Die Mittel-werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel (i) oder deren physiologisch verträgliche Salze gegebenenfalls
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zusammen mit anderen bekannten, pharraakologisch wirksamen Verbindungen unter Verwendung der in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffe zu Präparaten formuliert.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten den Wirkstoff in Mengen von 0,1-8 %t vorzugsweise 0,2-2 %. Als weitere, pharmakologiach wirksame Substanzen können die Präparate gegebenenfalls Antibiotika, Cytostatika, Prostaglandine, Ditranol, Salicylsäure, Teer, entzündungshemmende Stoffe, immunosupressive Substanzen, Glukokortikoide und im Falle parenteraler Applikation auch Lokalanästhetika enthalten. Als Glukokortikoid ist Triamcinolonacetonid bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Präparate sind bevorzugt zur äußerlichen Behandlung geeignete Arzneimittelformen, wie zum Beispiel Krems, Salben, Lösungen, Gelees, Aerosol, Aerosolschaum, Pflaster usw.
Die Wirkstoffe werden zweckmäßig in Form der Basen verwendet, es ist jedoch auch möglich, ihre Salze, zum Beispiel Tartrate, Alkalihydrogensulfate usw. einzusetzen.
Die Wirkstoffe werden bevorzugt in abwaschbare Krems eingearbeitet.
Zur Bereitung von Krems werden die Wirkstoffe zweckmäßig in einem hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, vorzugsweise Propylen- oder Dipropylenglycol oder deren wäßrigen Gemisohen, gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit einer gut streichfähigen, hautverwandten Fettphase vermisoht.
Die Fettphase kann Cetyl-, Stearyl-, Cetostearylalkohöl, Paraffinöl, Glycerinmonostearat usw. enthalten.
Die Krems können weiterhin Emulgiermittel, zweckmäßig Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat oder -monostearat, ferner
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als Konservierungsmittel unterschiedliche Benzoesäurederivate, vorzugsweise p-Hydroxybenzoesäuremethylester, enthalten.
Bevorzugt sind Krems, die 0,25-2,0 % Wirkstoff, 45-50 % Glycol, 23-27 % Paraffinöl, 11-15 % Stearylalkohol und in dem verbleibenden Teil gegebenenfalls sonstige Hilfsstoffe enthalten.
Die Wirkstoffe können auch als mit Wasser nicht abwaschbare Salben formuliert werden. In diesem Falle wird der Wirkstoff unmittelbar in der Pettphase inkorporiert.
Die Wirkstoffe können auch als Solutionen formuliert werden, wobei diese als Lösungsmittel zum Beispiel 20-40 % ' Propylenglycol oder Dipropylenglycol, 40-55 % 96 %igen Äthylalkohol und als verbleibenden Rest destilliertes Wasser enthalten.
Bei Formulierungen als Aerosol wird zu der mit Propylenglycol bereiteten Lösung des Wirkstoffes ein Fett, zweckmäßig Isopropylmyristat, gegeben, und als Treibgas wird zweckmäßig Freon zugesetzt.
Ein Aerosolschaum kann zum Beispiel erhalten werden, indem man die alkoholische Lösung des Wirkstoffes zu einem Gemisch von 0,5-1,5 % Cetostearylalkohol, 1-3 f> Benzylalkohol, 15-20 % Polyoxyäthylen-sorbitan-monooleat oder -monostearat und 25-30 % Wasser gibt und dann als Treibgas zum Beispiel Ereon zusetzt.
PUr die parenterale Anwendung, insbesondere die subcutane oder intracutane Applikation, können Injektionslösungen bereitet werden. In diesem Falle wird das Salz des Wirkstoffes in 0,72 %iger wäßriger Kochsalzlösung gelöst und der pH-Wert der Lösung auf 5 eingestellt.
13 00t371147
Die erfindungsgemäßen Präparate und das erfindungsgemäße Verfahren werden im folgenden an Hand von Beispielen näher erläutert. Die Erfindung ist jedooh nicht auf die Beispiele beschrankt.
Beispiel 1
Apovincinol-3*,4',5'-trimethoxybezoat 2 g
Propylenglycol 50 g
Paraffinöl 26 g
Polyäthylenglycol 400 5 g
Stearinalkohol 15 g
,Glycerinmonostearat 2g
Der Wirkstoff wird auf einem höchstens 50 °C warmen Wasserbad in Propylenglycol gelöst. Die restlichen Komponenten werden bis zum Schmelzen erwärmt und dann auf 40-45 °C abgekühlt. Zu der Schmelze wird unter Rühren die lösung des Wirkstoffes gegeben. Die erhaltene Krem wird bis zum Auskühlen gerührt.
In völlig analoger Weise können Krems mit 0,25, 0,5, 1,0 und 1,5 % Wirkstoffgehalt bereitet werden.
Beispiel 2
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem unterschied, daß man als Wirkstoff Apovinoin verwendet.
Beispiel 3
Man arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise, verwendet als Wirkstoff jedoch 0,5-2 $> Apovincamin beziehungsweise Apovincaminsäureamid.
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Beispiel 4
Apovinoinol-3',4',5*-trimethoxybenzoat 2 g Triamoinolon-acetonid 0,1 g
Glycerinmonostearat ■ 3*0 g Pplyäthylenglyool 400 5,0 Stearylalkohol 13,0 g Paraffinöl 24,9 g Propylenglycol 53,0 g Han arbeitet auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise mit dem Unterschied, daß man beide Wirkstoffe in dem
Propylenglycol löst. Beispiel 5
Apovincinol-3',4',5*-trimethoxybenzoat 1 <f> Propylenglycol 30 %
96 #iger Äthylalkohol 47 %
destilliertes Wasser 22 <f>.
Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird eine
Lösung bereitet. Beispiel 6
Apovinoinol-3',4*,S'-trimethoaybenzoat 0,5 f> Propylenglycol 30,0 %
Isopropylmyristat 4,5 S^
Preon 65»0 56.
toter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird ein
Aerosol bereitet.
30013/1147
Beispiel 7 2 %
Apovincinol-3'»4*,5'-trimethoxybenzoat 1 %
Cetostearylalkohol 2 %
Benzylalkohol 15%
Polyoxyäthylen-sorbitan-monosteerat 30 %
96 ftger Äthylalkohol 30 f,
destilliertes Wasser 20 56.
£reon
Unter Verwendung der aufgeführten Stoffe wird ein Aerosolsohaum bereitet.
130013/1147

Claims (3)

PATENTANWÄLTE WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2 PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE MANDATAIRES AGREES PRES l'oFFICE EUROPiEN DES BREVETS DR.-ING. FRANZ TUESTHOFF DR. PHIL. FREDA VUESTHOFF DIPL.-1NG. GERHARD PULS (1952-1971) DIPL.-CHEM. DR. E. FREIHERR VON PECHMANN DR.-ING. DIETER BEHRENS DIPL.-ING.; DIPL.-TPIRTSCH.-ING. RUPERT GOETZ 1A-53 718 Anm.: Richter Gedeon D-8000 MÜNCHEN SCHWEIGERSTRASSE 2 telefon: (089)662051 telegramm: protectpatent telex: 524070 Patentansprüche
1. Arzneimittel zur Behandlung von mit krankhafter Zellenproliferation verbundenen Hautkrankheiten, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Verbindungen der allgeaieinen Formel (i) ·
(D
worin
R für Wasserstoff und
R2 für -COOCH3, -CO-NH2 oder -CO-NH-NH2 oder aber
R für Methoxygruppe und
R2 für eine Gruppe der allgemeinen Formel -COOR^ oder -CH OCOR. steht, in denen
R_. Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen und R4 Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trimethoxyphenylgruppe bedeutet,
oder deren physiologisch verträgliche Salze, gegebenen-
/2
130013/1U7
1A-53 718 - 2 -
falls zusammen mit den in der Pharmazie üblichen Träger- und/oder Hilfsstoffen enthält.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch, gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Apovincin oder eines seiner Salze in Konzentrationen von 0,1-8,0 %, zweckmäßig 0,2-2,0 %t enthält.
3. Mittel tibgTo. Anspruoh 1 , dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff Apovincinol-3',4»,5*-trimethoxybenzoat oder eines seiner Salze in Konzentrationen von 0,1-8,0 %, zweokmäßig 0,2-2,0 %t enthält.
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