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Formules pharmaceutiques pour le traitement des maladies vasculaires périphériques.
La présente invention concerne le traitement des maladies vasculaires périphériques d'origine fonctionnelle parmi lesquelles l'acrocyanose, le syndrome de Raynaud et les symptômes apparentés d'insuffisance vasculaire périphérique, par exemple l'angiospasme des extrémités provoqué par le froid et par des troubles trophiques de la peau. L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques destinées à l'utilisation dans ces traitements.
La vincamine est un alcaloïde indolique et elle a été isolée pour la première fois de Vinca minor L., une plante appartenant à la famille des Apocynaceae.
Le principe actif peut être obtenu à l'état pur par extraction à partir. de la plante ou encore par synthèse partielle (à partir d'un alcaloïde indolique la tabersonine) ou par synthèse totale.
La vincamine a des propriétés pharmacologiques qui se sont révélées présenter un intérêt thérapeutique dans le traitement des maladies cérébro-vasculaires. Elle est en fait capable d'améliorer le débit sanguin cérébral en exerçant un effet vasodilatateur sur les vaisseaux sanguins encéphaliques, permettant ainsi la redistribution de l'écoulement au bénéfice des régions ischémiques. La vincamine intervient également dans le métabolisme neuronal, améliorant l'utilisation de glucose et d'oxygène.
En plus de cette activité cérébrale, la vincamine peut exercer des effets anti-hypertenseurs résultant de la dilatation du lit vasculaire périphérique.
L'action anti-hypertensive peut être clairement démontrée lorsque le médicament est administré par voie parentérale et elle est liée à la dose. Cependant, lorsque le médicament est administré
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par voie orale, l'action anti-hypertensive est négligeable.
En conséquence, l'utilisation de la vincamine comme agent anti-hypertenseur n'a pas été proposée comme l'une des applications cliniques du médicament. Ceci provent : principalement : du fait que pour obtenir une réaction pharmacologique significative, il serait nécessaire d'élever la dose à un niveau qui produirait des effets secondaires indésirables, en particulier sur le coeur.
L'EP-A-O 266 968 décrit des pommades gélifiées contenant un agent vasodilatateur qui est un membre du groupe constitué de la papavérine, de la procaïne, de la théophylline, de l'acide nicotinique, du vérapamil et de la vincamine et leur utilisation pour lutter contre l'insuffisance érectile humaine. Les seules pommades spécifiquement décrites contiennent la papavérine comme ingrédient actif, et aucune donnée pharmacologique n'est présentée à propos d'aucun autre agent vasodilatateur.
Les substances vasodilatatrices décrites dans l'EP-A-0 266 968 comprennent un groupes hétérogène de médicaments ayant des mécanismes d'action différents.
Jusqu'à présent, ils ont été utilisés dans divers traitements, comme l'indique le tableau suivant.
EMI2.1
<tb>
<tb>
Médicament <SEP> : <SEP> Mécanisme <SEP> d'action <SEP> Emploi <SEP> thérapeutique
<tb> Procaïne <SEP> Modulation <SEP> de <SEP> la <SEP> Anesthésique <SEP> locale
<tb> transmission
<tb> nerveuse
<tb> Théophylline <SEP> Inhibiteur <SEP> de <SEP> la <SEP> Antiasthmatique
<tb> phosphodiestérase
<tb> Acide <SEP> nicoti-Dépresseur <SEP> des <SEP> fi-Vasodilatateur
<tb> nique <SEP> bres <SEP> lisses
<tb> Vérapamil <SEP> Antagoniste <SEP> du <SEP> Anti-hypertenseur,
<tb> calcium <SEP> anti-angineux
<tb> Papavérine <SEP> Inhibiteur <SEP> de <SEP> la <SEP> Myorelaxant
<tb> phosphodiestérase
<tb> Vincamine <SEP> Inhibiteur <SEP> de <SEP> la <SEP> Antiischémique
<tb> phosphodiestérase <SEP> cérébral
<tb> Ainsi, <SEP> les <SEP> données <SEP> contenues <SEP> dans
<tb>
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l'EP-A-0 266 968 relatives à l'effet :
de la papavérine sur la stimulation des érections chez l'homme après application de compositions locales de celles-ci sur le pénis ne permettent pas de prévoir les effets d'un emploi similaire de n'importe quel autre agent vasodilatateur auquel il est fait. référence. De même, compte-tenu de la structure anatomique particulière des vaisseaux du corps caverneux (corpora cavernosa), il n'est pas possible d'extrapoler les effets revendiqués pour l'application de la papavérine sur le pénis à d'autres parties du corps.
A cet égard, les corps caverneux, considérés par certains auteurs comme étant des cavités veineuses, sont en réalité des capillaires qui sont exceptionnellement dilatés et richement anastomosés. Ces espaces caverneux sont doublés d'une couche de cellules musculaires lisses constituant une structure contractile autour des cavités vasculaires. Cette structure contractile est une caractéristique qui n'existe pas dans d'autres capillaires du corps. Par conséquent, les capillaires du corps caverneux diffèrent significativement de ceux d'autres tissus en ce qu'ils possèdent la capacité de se contracter (qui est fondamentale pour remplir leurs fonctions particulières).
De même, les artères qui apportent le sang aux tissus érectiles, les artères"hélicines" diffèrent de celles des autres tissus et ont pour fonction de remplir les espaces caverneux au moment de l'érection.
En raison de ces caractéristiques anatomiques particulières, le lit vasculaire du pénis ne peut pas être comparé à celui d'autres tissus.
On a trouvé à présent d'une manière surprenante que la vincamine, lorsqu'elle est appliquée localement sur la peau dans le traitement des maladies vasculaires périphériques favorise un effet vasodilatateur qui est essentiellement limité à la région se trouvant au-dessous de la surface
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d'application, mais sans produire d'effets vasodilatateurs systémiques.
On n'obtient pas d'effets vasodilatateurs périphériques comparables en administrant la vincamine par voie orale, même à des doses allant jusqu'à 5 fois les doses locales, et proches de la limite de tolérance.
Ainsi, conformément à un aspect de la présente invention,, il est fourni un procédé de traitement de la maladie vasculaire périphérique chez un sujet de manière à obtenir un effet vasodilatateur local, qui comprend l'application locale de vincamine, ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptable, sur la peau située au-dessus de l'endroit où l'effet vasodilatateur est recherché.
L'invention fournit en outre l'utilisation de la vincamine, ou d'un de ses sels pharmacologiquement acceptable, pour la fabrication d'une composition pharmaceutique pour le traitement des maladies vasculaires périphériques chez un sujet de manière à obtenir un effet vasodilatateur en appliquant localement la vincamine, ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable sur la peau recouvrant l'endroit où l'effet vasodilatateur est recherché.
Des compositions pharmaceutiques locales pour traiter les maladies vasculaires périphériques chez un sujet de manière à obtenir un effet vasodilatateur local, cette composition comprenant de la vincamine ou un de ses sels pharmacologiquement acceptable, et un excipient pharmaceutiquement acceptable, constituent un autre aspect de l'invention.
Il est à noter que le terme maladie vasculaire périphérique" désigne ici des maladies impliquant les capillaires périphériques, comme l'acrocyanose et la maladie de Raynaud, et ne comprend pas les états liés à l'impuissance des mâles faisant intervenir le corps caverneux du pénis. Par conséquent, le terme" localement" tel qu'il est utilisé ici, exclut spécifiquement l'application sur le pénis.
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EMI5.1
% 4-es et les fermes préfères o'aim. sraien scn ¯a--¯¯-¯e :--¯^c-m¯-e es¯ ¯- ¯------^ce ¯zmz-: se e-.---¯ ¯ e-^ s-¯ ? C-s ¯e zré--re ze--e ¯ e-z-n zc :-s ¯es exz¯-¯enrs comprennent des c-res naturelles e synhéi-q'-es, des huiles de ? ëirc-e, des pcly. ères de cc-Lycx'élhylène, des -u Les te pé-z : e, ¯-s sc--. ères ¯e ¯c.-r, é--è e zes =5 =e3, ; CdCeS. ; =¯3 e : -=c : =s. parfums. Des execles de : eux-c- ccrncrennen l'aiccci cëcséarylique, le yrisae d'-sccrccyle, des glycols, par exemple le jlycérol. des polysorbaes, des huiles végétales, la lécihine e d'autres substances appartenant-à la classe des phycsérols et des Z-1 tw glucosaminoglycanes, en particulier ceux indiqués pour l'utilisation locale.
Ces exemples de sels pharmacologiquemen acceptables de la vincam. ne qu peuvenc êre utilisés conformément à l'invention comprennent des sels avec des anions minéraux, par exemple le chlorure, le sulfate ei le phosphate, ainsi eue des sels avec des anions organiques, par exemple les acéaes e les ciraces.
Comme il a é' : é indiqué précédemment :, les procédés, compositions e uilsaions conformes à la présence invention concernons pariculièremenc le p r é-- s e.-I t e t. rai' : emenc. de ma'iadies vasculaires périphériques belles que l'acrocyancse e la malad. e de Raynaud.
La capacité de la vincamine d'exercer un effe- vasodilac. aceur chez un modèle animal esc illustrée par les essais pharmacolcgiques suivants.
1. EFFET SUR LA CIRCULATION PERIPHERIQUE L'effec. local de la vincamine sur la circulation périphérique à élé établi par le procédé consistant à mesurer la température de la peau chez la souris. Il est bien connu qu'un des essais non sanglancs, les plus simples pour mesurer la circulation périphérique est basé sur l'enregscremenc de la température de la peau -''. Les modifications de la
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température de la peau sont en corrélation avec des modifications du débit sanguin dans le lit vasculaire scus-jacent : les substances vasodilatatrices produisent des élévations de température et les substances vasoconstrictives des abaissements de température.
L'activité locale de la crème à la vincamine a été établie chez 75 souris Swiss mâles d'un poids moyen de 31, 0 0, 3 g, qui avaient logé dans des salles à une température de 21 # 1 C et une humidité relative de 50 (D 5 %, et qui avaient reçu une alimentation normalisée avec de l'eau ad libitum.
La température de la peau était mesurée dans l'aponévrose plantaire des pattes arrière en mettant une sonde thermo-sensible, du type TM-16S, reliée à un dispositif Termit II (L. S. I., Settala, Milan, Italie) en contact avec la peau pendant 20 secondes.
Les souris ont été divisées par randomisation en 4 groupes de 15 animaux, qui ont été traités comme suit :
Groupe 1-Témoins : on a appliqué 100 mg de crème placébo sur le dos de la patte avant droite et on l'a massée doucement pendant 30 secondes.
Groupe 2-On a appliqué 100 mg d'une-crème contenant 2 % de vincamine base sur le dos de la patte droite et on l'a massée comme dans le groupe 1.
Groupe 3-On a appliqué 100 mg d'une crème contenant 0,5 % de vincamine base sur le dos de la patte droite et on l'a massée comme dans le groupe 1.
Groupe 4 - Témoins : on a administré par voie orale, par une sonde gastrique, 10 ml/kg d'une
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EMI7.1
à 0, 5 de solu-cn aqueuse à 0, 5 % de Méthocel.
Groupe 5-Cn a administré par voie orale, par une sonde gastrique, 30C mg/kg de vincamine base, en suspension dans 10 ml/kg de Méthocel, comme dans le groupe 4.
La quantité de vincamine base administrée par voie orale correspond à 4,5 fois celle administrée localement dans la crème à 2 %.
Chez tous les animaux, la température de la peau a été mesurée à la fois sur la patte droite et sur la patte gauche avant traitement et après 30, 60, 90, 120, 150 et 180 minutes de traitement. Les résultats ont été soumis à une analyse statistique par analyse de variance selon un plan à tracé divisé (split-plot design).
Les résultats obtenus sont donnés dans le Tableau 1. On voit que chez les animaux traités par 100 mg de crème placébo appliquée localement et chez ceux traités par 10 ml/kg de Méthocel à 0, 5 % administrés par voie orale, il n'y a pas eu de modification significative de la température de la peau, par rapport aux valeurs initiales dans l'une et l'autre patte tout au long de la durée de l'expérience. On n'a pas constaté de différences significatives entre les surfaces sous les courbes (AUC) pour la température des pattes droites et celle pour la température des pattes gauches.
Chez les animaux traités par 100 mg de crème à la vincamine à 2 %, la patte droite présentait des élévations statistiquement significatives de la température par rapport aux valeurs initiales à partir d'une heure après l'application ; Au contraire, on n'a pas constaté de modification statistiquement significative de la température de la patte controlatérale, non traitée. Les AUC pour la patte droite étaient significativement plus élevées à la fois que celles mesurées pour les témoins et celles mesurées
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pour la patte gauche, non traitée. Il n'y avait pas de différence entre les AUC pour la patte gauche et celles peur les témoins.
Chez les animaux traités par 100 mg de crème à la vincamine à 0,5 %, la patte droite, traitée, présentait des augmentations significatives de température par rapport aux valeurs initiales à partir de 90 minutes après l'application. Cependant, ces augmentations étaient plus faibles que celles produites par une même quantité de crème à 2 % et la surface sous la courbe pour la patte droite chez les animaux traités par la crème à 0, 5 % était à peu près la moitié de celle mesurée chez les animaux traités par la crème à 2 %. Toujours dans ce groupe, la AUC pour la patte droite était significativement plus élevée que pour la patte droite des témoins, tandis qu'il n'existait pas de différence significative entre l'AUC pour la patte gauche et celle pour les témoins.
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TABLEAU 1 - Température de la peau chez la souris Modifications en C dans la patte droite (PD) et la patte ganche (PG) par comparaison avec les valeurs initiales (moyenne écart-type)
EMI9.1
<tb>
<tb> Substance <SEP> Nombre <SEP> Pat- <SEP> Tempéra- <SEP> 30' <SEP> 60' <SEP> .90' <SEP> 120' <SEP> 150' <SEP> 180' <SEP> surfaces
<tb> d'animaux <SEP> te <SEP> ture <SEP> siys <SEP> kes
<tb> basalecourbes <SEP> (AUC)
<tb> Crème <SEP> PD <SEP> 23,4@0,13 <SEP> -0,11@0.08 <SEP> 0,17@0,06 <SEP> 0,05@,05 <SEP> 0,15@0,04 <SEP> 0,09@0,09 <SEP> 0,19@0,06 <SEP> 13,60@9,84
<tb> Placebo <SEP> 15
<tb> 100mg <SEP> PG <SEP> 23,3@0,14 <SEP> -0,04@0,08 <SEP> 0.0@0.08 <SEP> 0,20@0,06 <SEP> 0,23@0,03 <SEP> 0,19@0,07 <SEP> 0,21@0,05 <SEP> 21,2@6.75
<tb> Crème <SEP> à <SEP> PD <SEP> 13,1@0,15 <SEP> -0,09@0,10 <SEP> 0,49@0, <SEP> 13** <SEP> 0,68@0,08** <SEP> 0,68@0,
08** <SEP> 0,68@0,07** <SEP> 0,60@0,06** <SEP> 82,2@11,05**
<tb> la <SEP> vinca- <SEP> 15
<tb> mine <SEP> 2 <SEP> % <SEP> PG <SEP> 13,1@0,15 <SEP> -0,04@0,09 <SEP> 0,19@0,10 <SEP> 0,27@0,06 <SEP> 0,19@0,05 <SEP> 0,24@0,06 <SEP> 0,27@0,06 <SEP> 31,60@9,60
<tb> 100 <SEP> mg
<tb> Crème <SEP> à <SEP> PD <SEP> 23,3@0,00 <SEP> 0,02@0,13 <SEP> 0,10@0,08 <SEP> 0,30@0,09** <SEP> 0,42@0,09** <SEP> 0,49@0,10** <SEP> 0,35@0,07** <SEP> 43,95@10,50*
<tb> la <SEP> vinca- <SEP> 15
<tb> mine <SEP> 0,5%
<tb> 100mg <SEP> PG <SEP> 23,2@0,20 <SEP> 0,03@0,11 <SEP> -0,05@0,12 <SEP> 0,16@0,05 <SEP> 0,15@0,06 <SEP> 0,17@0,08 <SEP> 0,20@0,04 <SEP> 16,08@8,93
<tb> Témoin <SEP> PD
<tb> Méthocel <SEP> 23,5@0,12 <SEP> 0,04@0,08 <SEP> 0,03@0,06 <SEP> 0,15@0,08 <SEP> 0,13@0,07 <SEP> 0,20@0,06 <SEP> 0,16@0,07 <SEP> 18,80@7,70
<tb> 0,5 <SEP> % <SEP> 15
<tb> p.o.
<SEP> PG <SEP> PG <SEP> 23,4@0,13 <SEP> -0,08@0,10 <SEP> 0,00@0,07 <SEP> 0,04@0,10 <SEP> 0,11@0,08 <SEP> 0,13@,05 <SEP> 0,12@0,06 <SEP> 7,80@9,42
<tb> Vincamine <SEP> PD <SEP> 23,4@0,10 <SEP> 0,05@0,09 <SEP> 0,07@0,09 <SEP> 0,04@0,10 <SEP> 0,20@0,09 <SEP> 0,20@0,08 <SEP> 0,17@0,06 <SEP> 19,40@9,41
<tb> 300mg/kg <SEP> 15
<tb> p.o. <SEP> PG <SEP> 23,3@0,12 <SEP> -0,09@0,09 <SEP> 0,04@0,11 <SEP> 0,07@0,10 <SEP> 0,09@0,09 <SEP> 0,20@0,06 <SEP> 0,21@0,06 <SEP> 12,4@10,45
<tb>
EMI9.2
* p < 0, 05 par rapport à tous les groupes ** p < 0, 01 par rapport à tous les groupes Analyse de variance selon un plan à tracé divisé (split plot)
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EMI10.1
La vincamine base administrée car voie orale à La dose de CC mg' < ? ne produisai' : aucune mo ificati n de =cérar= dans a'ic-ne des deux paiies.
Les valeurs te L C B ¯a : e-.-¯dS ¯ enc-*s 4e ce Les : S ; ;--'S de. a Ac n'éaien cas différences de ce-Les mesurées che l-=s lémcins irarés car voie orale car le ml' < g de Hé hccel à 0, 5 %.
Cn peuc donc en conclure qe la v. ncam-e, cznc'-,-ire-a Oca,--211enc s,-,Sw el'e es : a-ryt : uée'oca'e. men. sut a--e, pénètre dans le dere e provoque une augmenca-on du déb. sanguin dans le l- vasculâire sous-acenc sans provoquer d'efec sysiémique. L'absence d'effe- : systémique est démontrée par l'absence de modifications de la température dans la patte controlatérale, non traitée.
Au contraire, lorsque la vincamine est administrée par voie orale, même à une dose plus force que celle appliquée localement, elle ne réussit à produire aucune modification dans le débit sanguin périphérique.
Cette absence d'effet peut être accribuée à l'effet inotrope néotrope négatif de la vincamine, ce qui
EMI10.2
S4 1 signifie que la dilalacion des vaisseaux sanguins périphériques n'es pas accompagnée d'une augmen. calicn du débit cardiaque ei par conséquent, du débi sanguin périphérique.
2. TOXICITE SYSTEM QUE-DOSE UNIQUE
La toxicité ai-gué d'une dose unique de vincamine a été déterminée chez des souris Swiss des deux sexes d'un poids de 30 g en administration de la vincamine base par voie intraveineuse, inerapériconéale ou par une sonde gastrique et en enregistrant : le nombre
EMI10.3
de morts au cours des 15 jours suivants.
Les Also calculées par la méthode de Litchfield et Wilcoxon (4) ont été de 85 (75-95) mg/kg pour la voie intraveineuse, 220 (200-242) mg/kg pour la voie intrapéritonéale et 915 (795-1053) mg/kg pour la voie orale.
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3. TOLERANCE LOCALE
La tolérance locale sur une peau intacte et abrasée a été déterminée en appliquant 500 mg de crème sur une surface épilée de la peau de la souris mesurant 3 x 4 cm (équivalent en gros à un tiers de la surface totale du corps). Des souris Swiss des deux sexes d'un poids moyens d'environ 30 g ont été utilisées dans cet essai. Pour la moitié des animaux, la peau a été laissée intacte, tandis que pour l'autre moitié, elle a été scarifiée.
Les réactions locales, les signes de toxicité et les morts ont été enregistrés sur la période de 15 jours suivant l'application.
La crème a été parfaitement tolérée à la fois chez les animaux à la peau intacte et chez ceux à la peau abrasée, et elle n'a provoqué ni morts ni signes d'irrigation locale.
4. EXPERIENCES COMPARATIVES
L'activité vasodilatatrice périphérique de la vincamine (mesurée par la variation de la température cutanée chez la souris après application locale) a été comparée à celle des médicaments suivants : acide nicotinique, procalne et vérapamil. Les résultats démontrent que : (1) l'activité vasodilatatrice tant de l'acide nicotinique (Tableau 2) que de la procalne (Tableau 3) est nettement inférieure à celle de la vincamine (Tableau 2), laquelle est le seul médicament exerçant un effet statistiquement significatif.
(2) Dans le plan expérimental utilisé, le vérapamil exerce un effet statistiquement significatif contraire à celui de la vincamine (Tableau 4).
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Tableau 2 Vincamine et acide nicotinique-Action sur la température cutanée chez la souris
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<tb>
<tb> Dose <SEP> Nombre <SEP> Valeurs <SEP> au <SEP> Surface <SEP> sous <SEP> la <SEP> % <SEP> de <SEP> variation <SEP> de
<tb> Preparations <SEP> mg/sou- <SEP> d'animaux <SEP> repos <SEP> courbe <SEP> la <SEP> surface <SEP> sous
<tb> ris <SEP> la <SEP> courbe
<tb> Témoins <SEP> # <SEP> Gel <SEP> A <SEP> 2 <SEP> % <SEP> de
<tb> Natrosol <SEP> 100 <SEP> 12 <SEP> 23,0 <SEP> @ <SEP> 0,1 <SEP> 58,6 <SEP> @ <SEP> 17,7 <SEP> Crème <SEP> à <SEP> 2,5 <SEP> % <SEP> de
<tb> vincamine <SEP> base <SEP> 100 <SEP> 12 <SEP> 22,9 <SEP> @ <SEP> 0.1 <SEP> 133,5 <SEP> @ <SEP> 19,6* <SEP> +127,8
<tb> Gel <SEP> à <SEP> 2,5 <SEP> % <SEP> d'acide
<tb> nicotinique <SEP> 100 <SEP> 12 <SEP> 23,0 <SEP> @ <SEP> 0.1 <SEP> 94,0 <SEP> @ <SEP> 22,9 <SEP> + <SEP> 60,
4
<tb>
* p < 0,05 Test de Dunnett bilatéral.
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Tableau 3 Procalne-Action sur la température cutanée chez la souris
EMI13.1
<tb>
<tb> Does <SEP> Nombre <SEP> Valeurs <SEP> au <SEP> Surface <SEP> sous <SEP> % <SEP> de <SEP> variation
<tb> Préparation <SEP> mg/souris <SEP> d'ani- <SEP> repos <SEP> la <SEP> courbe <SEP> de <SEP> la <SEP> surface
<tb> maux <SEP> sous <SEP> la <SEP> courbe
<tb> Témoins <SEP> # <SEP> Gel <SEP> à <SEP> 2 <SEP> % <SEP> de
<tb> Natrosol <SEP> 100 <SEP> 12 <SEP> 22,7 <SEP> @ <SEP> 0,1 <SEP> 91,8 <SEP> @ <SEP> 10,5 <SEP> Gel <SEP> à <SEP> 2,5 <SEP> 5 <SEP> de <SEP> Procaïne.
<SEP> HCl <SEP> 100 <SEP> 12 <SEP> 23,0 <SEP> @ <SEP> 0,1 <SEP> 107,9 <SEP> @ <SEP> 20,4 <SEP> #17,5
<tb> Gel <SEP> à <SEP> 5 <SEP> % <SEP> de <SEP> Procaïne.HCl <SEP> 100 <SEP> 12 <SEP> 23.1 <SEP> @ <SEP> 0,1 <SEP> 106,0 <SEP> @ <SEP> 18,1 <SEP> @ <SEP> 15,5
<tb>
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Tableau 4 Vérapamil-Action sur la temp6rature cutanée chez la souris
EMI14.1
<tb>
<tb> Dose <SEP> Nombre <SEP> Valeurs <SEP> au <SEP> Surface <SEP> sous <SEP> 5 <SEP> de <SEP> variation <SEP> de
<tb> Préparations <SEP> mg/souris <SEP> d'ani <SEP> repos <SEP> la <SEP> courbe <SEP> la <SEP> surface <SEP> sous <SEP> la
<tb> maux <SEP> courbe
<tb> Témoins <SEP> - <SEP> Gel <SEP> à
<tb> 2 <SEP> % <SEP> de <SEP> Natrosol <SEP> 100 <SEP> 16 <SEP> 22,8 <SEP> @ <SEP> 0,1 <SEP> 89,0 <SEP> @ <SEP> 7,5 <SEP> Gel <SEP> à <SEP> 0,
25 <SEP> % <SEP> de <SEP> Vérapamil.HCl <SEP> 100 <SEP> 16 <SEP> 22,7 <SEP> @ <SEP> 0.1 <SEP> 58,2 <SEP> @ <SEP> 8,9* <SEP> - <SEP> 34,6
<tb>
# p < O 05 test t de Dunnett bilatéral.
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Les exemples cl-dessous décrivent des modes de réalisation non limitatifs de compositions pharmaceutiques conformes à l'invention.
Exmcie 1 : crème à 2 %
EMI15.2
<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> de <SEP> crème <SEP> contiennent <SEP> :
<tb> - <SEP> vincamine <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> alcool <SEP> cétostéarylique <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> myristate <SEP> d'isopropyle <SEP> 6, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> propylène <SEP> glycol <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> polysorbace <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> g
<tb> - <SEP> acide <SEP> citrique <SEP> 0,3 <SEP> g
<tb> - <SEP> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> purifiée <SEP> 70, <SEP> î <SEP> g
<tb>
Exemole 2 :
ael à 1 %
EMI15.3
<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> de <SEP> gel <SEP> contiennent <SEP> :
<tb> - <SEP> vincamine <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> propylène <SEP> glycol <SEP> 5,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> hydroxyétylcellulose <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> acide <SEP> tartrique <SEP> O, <SEP> 5 <SEP> g
<tb> - <SEP> polysorbate <SEP> 60 <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> purifiée <SEP> 91,1 <SEP> g
<tb>
Exemple 3 :
lotion à 2 %
EMI15.4
<tb>
<tb> 100 <SEP> ml <SEP> de <SEP> lotion <SEP> contiennent
<tb> - <SEP> vincamine <SEP> 2,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> propylène <SEP> glycol <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> acide <SEP> tartrique <SEP> O, <SEP> 9 <SEP> g
<tb> - <SEP> polysorbate <SEP> 60 <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> purifiée <SEP> q. <SEP> s. <SEP> pour <SEP> faire <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
EMI15.5
Exemple 4 - crème à 0. 5 %
EMI15.6
<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> de <SEP> crème <SEP> contiennent <SEP> :
<tb> - <SEP> vincamine <SEP> 0,5 <SEP> g
<tb> - <SEP> lécithine <SEP> de <SEP> soja <SEP> 10, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> alcool <SEP> cétostéarylique <SEP> 15,0 <SEP> g
<tb> - <SEP> po1ysorbate <SEP> 60 <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> purifiée <SEP> 69,3 <SEP> g
<tb>
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
Exemple 5-crème à 2 %
EMI16.2
<tb>
<tb> 100 <SEP> g <SEP> de <SEP> crème <SEP> contiennent <SEP> :
<tb> - <SEP> vincamine <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> alcool <SEP> cécoscéarylique <SEP> 15, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> polysorbate <SEP> 60 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> glucosaminoglycanes <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> g
<tb> - <SEP> p-hydroxybenzoate <SEP> de <SEP> méthyle <SEP> 0,2 <SEP> g
<tb> - <SEP> eau <SEP> purifiée <SEP> 74, <SEP> 8 <SEP> g
<tb>
REFERENCES 1) Richter ; Acta Pharmacol. et Toxicol., 11 (1), 91,1964 2) Kramer, Lochner, Wetterer ; Varied methods and instruments for Flow measurements, dans Hamilton,
W. K. : Handbook of Physiology, Washington D. C. : Am.
Physiol. Soc., 1963, Sect. 2, vol. II, p. 1277.
3) Green ; Blood Flow Measurement, dans Potter, V. R. :
Methods in Medical Research, Chicago, The Year Book
Publishers, 1948, vol. I, p. 66.
4) Litchfield, Wilcoxon ; J. Pharm. exp. Ther., 96. 99,
1949.
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits ; elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art.