HU179933B - Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids - Google Patents

Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids Download PDF

Info

Publication number
HU179933B
HU179933B HU78BO1727A HUBO001727A HU179933B HU 179933 B HU179933 B HU 179933B HU 78BO1727 A HU78BO1727 A HU 78BO1727A HU BO001727 A HUBO001727 A HU BO001727A HU 179933 B HU179933 B HU 179933B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
carboxyl group
tetrazol
hydrogen
Prior art date
Application number
HU78BO1727A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Kurt Schromm
Anton Mentrup
Ernst-Otto Renth
Armin Fuegner
Volker Jacobi
Original Assignee
Boehringer Sohn Ingelheim
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Sohn Ingelheim filed Critical Boehringer Sohn Ingelheim
Publication of HU179933B publication Critical patent/HU179933B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás az I általános képletű új 2-piridil- és 2-pirimidil-amino-benzoesavak bázisokkal alkotott sói előállítására. Ebben a képletben A jelentése =CH- vagy =N-csoport,
Rj a) hidrogénatomot vagy 5- és 6-helyzetű kondenzált benzolgyűrűt, vagy
b) 4- vagy 5-helyzetű — COOH képletű csoportot jelent,
R2 —CO—R4 általános képletű csoportot, tetrazol-5-ilvagy cianocsoportot jelent, vagy ha Rí jelentése —CÖOH képletű csoport, még hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot vagy kondenzált benzolgyűrűt is jelenthet,
R3 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos acilcsoport,
R4 jelentése hidroxil-, amino-, hidroxilamino-, tetrazol-5-il-amino- vagy kevés szénatomos alkoxicsoport.
A kevés szénatomos alkil-, alkoxi- és acilcsoport legfeljebb 4 szénatomos, és egyenes vagy elágazó szénláncú, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izo-butil-, terc-butilcsoport és ezeknek megfelelő alkoxicsoport, illetve formil-, acetil-, propionil- és butirilcsoport.
A fenti meghatározások keretein belül Rí és R2 előnyösen hidrogénatomot, kondenzált benzolgyűrűt, tetrazol-5-il- vagy karboxilcsoportot, R3 előnyösen hidrogén atomot jelent. A bázisokkal alkotott sók elsősorban alkálifém- és alkáliföldfémsók, például kálium- és nátriumsók, vagy erős szerves bázisokkal, például kevés szénatomos alkilaminokkal, etanolaminnal, di- vagy trietanolaminnal alkotott sók lehetnek, és ezek hidrátokat is képezhetnek. ·
Az I általános képletű vegyületeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő:
a) Egy II általános képletű vegyületet — Rj és R2 a fenti jelentésű, és R oxidációval karboxilcsoporttá alakítható csoport — oxidálunk, és adott esetben az N-acilcsoportot lehasitjuk, vagy
b) egy III általános képletű vegyületet — R, és R2 a fenti jelentésű — bázissal kezelve gyűrűhasításnak vetünk alá,
c) olyan I általános képletű vegyületek előllítására, amelyek képletében
A —CH= vagy—N= csoportot;
Rj a) hidrogénatomot vagy kondenzált benzolgyűrűt,
b) 4- vagy 5-helyzetű —COOH képletű csoportot; R2 —COR4 általános képletű csoportot, tetrazol-5-ilvagy cianocsoportot jelent, de Rj és R2 legalább egyike karboxilcsoportot jelent,
R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos acilcsoportot és
R4 hidroxil-, amino- vagy tetrazol-5-il-aminocsoportot jelent, egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben
Rj' jelentése azonos R, fenti jelentésével vagy karboxilcsoporttá oxidálható csoport,
R2'jelentése azonos R2 fenti jelentésével vagy karboxilcsoporttá oxidálható csoport,
R3' jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy amino30 védőcsoport, de
Rj'és R2' legalább karboxilcsoporttá oxidálható csoport — erős oxidálószerrel oxidálunk, és adott esetben az R3' jelű csoportot lehasítjuk; vagy
d) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
A = CH— vagy = N— csoportot,
Rj hidrogénatomot, kondenzált benzolgyűrűt vagy karboxilcsoportot,
R2 tetrazol-5-il-csoportot,
R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos acilcsoportot jelent, egy olyan I általános képletü vegyületet, amelynek képletében R2 cianocsoportot jelent, A, R, és R3 ebben az eljárásban megadott jelentésű, só alakjában nátriumaziddal reagáltatva a cianocsoportot tetrazol-5-il-csoporttá alakítjuk át, és kívánt esetben az R3 jelű kevés szénatomos acilcsoportot hidrolízissel vagy hidrogénezéssel lehasítjuk, vagy
e) olyan I általános képletü vegyületek előállítására, amelyek képletében
A =CH— vagy =N— csoportot,
Rj a) hidrogénatomot vagy kondenzált benzolgyűrűt vagy
b) 4- vagy 5-helyzetű karboxilcsoportot,
R2 karboxil- vagy tetrazol-5-il-csoportot vagy Rt karboxilcsoport jelentése esetén hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot jelent, de Rt és R2 közül legalább egyik karboxilcsoportot jelent, R3 hidrogénatom, egy IV általános képletü vegyületet —ebben a képletben A a fenti jelentésű, R3' jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy amino-védőcsoport, R/ jelentése azonos Rj fenti jelentésével vagy a karboxilcsoport funkciós származéka, R2' jelentése azonos R2 fenti jelentésével vagy a karboxilcsoport funkciós származéka, de Rj' és R2' közül legalább egy a karboxilcsoport funkciós származéka — hidrolizálunk, és az I általános képletü vegyületet bázissal alkotott sója alakjában elkülönítük.
Az a) eljárás szerinti oxidációt erős oxidálószerekkel, például káliumpermanganáttal, vizes, magnézium-szulfáttal pufferolt oldatban hajtjuk végre, szobahőmérséklet és a reakciókeverék forrási hőmérséklete között. Az N-acilcsoport lehasítására a reakcióelegyet kívánt esetben lúggal, például kálium-hidroxiddal, elszappanosítjuk.
Az R jelű csoport alifás szénhidrogéncsoport, elsősorban kevés szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport lehet, vagy egy telítetlen szénhidrogéncsoport, vagy egy részben oxidált szénhidrogéncsoport, például hidroxilcsoporttal, oxo-csoporttal, halogénatommal szubsztituált szénhidrogéncsoport.
A kiindulási anyagok ismert módon állíthatók elő, például 2-halogén-piridinek o-toluidin-származékokkal való reakciójával és ezt követő acilezéssel.
A b) eljárás szerinti gyűrűfelhasításra használható bázisos anyagok elsősorban lúgok lehetnek, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, és a reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióhőmérséklet forrási hőmérséklete között változhat.
A kiindulási anyagok ismert eljárások szerint állíthatók elő, például a 2 557 425 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt eljárás szerint.
A c) eljárás szerinti oxidálást erős oxidálószerrel, például káliumpermanganáttal vizes, magnéziumszulfáttal pufferolt oldatban végezzük. A reakció hőmérséklete előnyösen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja között van. Az aminocsoport védőcsoportjának adott esetben történő lehasítását lúgos elszappanosítással, például hidroxiddal végezzük.
A d) eljárást ismert módon hajtjuk végre.
Az e) eljárásban a karboxilcsoport funkciós származékaként elsősorban észtercsoport, karbamoilcsoport és nitrilcsoport szolgálhat.
A kiindulási vegyületek ismert eljárások szerint állíthatók elő.
A találmány szerinti új vegyületek gyógyászati célokra használhatók, vagy gyógyszerek előállításának közbülső termékei. Kiemelkedő allergiaellenes hatásuk következtében allergiás betegségek, például asztma megelőzésére és kezelésére, továbbá szénanátha, kötőszövetgyulladás, csalánkiütés, ekcéma, allergiás bőrgyulladás gyógyítására alkalmasak. Ezenfelül a vegyületeknek izomlazító (bronchodilatorikus) és értágító hatásuk is van. Legfontosabb alkalmazási területükön, az asztma megelőzésében, előnyös a kereskedelemben kapható kromoglicinsavhoz képest tartósabb hatásuk, és elsősorban perorális hatásosságuk.
Gyógyszerészeti felhasználásra a találmány szerinti vegyületekből a szokásos módon segédanyagokkal és hordozókkal együtt galenikus készítmények állíthatók elő, ilyenek például a tabletták, drazsék, oldatok, szuszpenziók perorális beadásra; aeroszolok belélegeztetéshez; steril izotonikus vizes oldatok parenterális beadásra; és krémek, kenőcsök, lemosószerek, emulziók vagy sprayk helyi használatra.
Egy adag nagysága a javallattól, például az allergiás állapottól függ. Egy adag általában körülbelül 20—500 ;xg/testsúly-kg belélegeztetésnél, körülbelül 0,2—10 mg ;ntravénás beadásnál, körülbelül 1—50 mg perorális beadásnál. Orrba vagy szembe adagolva körülbelül 0,5—25 mg-ot alkalmazunk.
A vegyületek allergiaellenes hatásának megállapítását patkányokon végeztük az ún. PCA-vizsgálattal [passzív bőranafilaxia meghatározása; Ogilvie: Immunologie 72, 113 (1967) és Goose: Immunologie 16, 749 (1969)]. A vizsgálat szerint a 2. példa szerinti vegyület perorális ED50 értéke 3,0 mg/kg, a 18. példa szerinti vegyület ED50 értéke 5,8 mg/kg. Az LD50 értéke egereken intravénásán meghatározva 1300 mg/kg (2. példa), illetve 1600 mg/kg (17. példa).
Az alábbi példák a találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket mutatnak be.
Tabletták
Összetétel:
a) 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav-dinátriumsó 0,100g sztearinsav 0,010g szőlőcukor 1,890g
2,000 g b) találmány szerinti hatóanyag 0,200g sztearinsav 0,020g szőlőcukor 1,780g ^,000g
Az alkotórészeket a szokásos módon a fenti összetételű tablettákká dolgozzuk fel.
-2179933
Kenőcsök
Összetétel: g/100 g ki
találmány szerinti hatóanyag 2,000
füstölgő sósav 0,011
nátriumpiröszulfit 0,050
1: 1 arányú cetilalkohol-sztearil-
alkohol keverék 20,000
fehér vazelin 5,000
mesterséges bergamottolaj 0,075
desztillált vízzel feltöltve 100,000 g-ra.
Az alkotórészeket a szokott módon kenőccsé dolgozzuk fel.
Aeroszol belélegzéshez
Összetétel: -4-(2-piridil-amino)-izoftálsav-dikáliumsó 1,00 rész szójalecitin 0,20 rész
Hajtógázeleggyel (Frigen 11, 12 és 114) kiegészítve 100,00 részre.
A készítményt olyan adagolószelepes aeroszólpalackba töltjük, amelynek lökettérfogata 5 mg hatóanyag leadására méretezett.
A megadott tartományon belüli nagyobb adagok igénye nagyobb hatóanyagtartalmú készítményekkel elégíthető ki.
Ampullák (injekciós oldatok)
Összetétel:
N-acetil-N-(2-piridil)-amino-izoftálsav-
-dinátriumsó 10,0 sr
nátriumpiröszulfit 1,0 sr
etiléndiamin-tetraecetsav
dinátriumsója 0,5 sr
nátriumklorid 8,5 sr
kétszer desztillált vízzel feltöltve 1000,0 sr-re.
A hatóanyagot és a segédanyagokat elegendő mennyiségű vízben feloldjuk, és a kívánt koncentrációt a szükséges mennyiségű vízzel beállítjuk. Az oldatot megszűrjük, és aszeptikus körülmények között 1 ml-es ampullákba töltjük, majd az ampullákat sterilizáljuk és lezárjuk. Egy ampulla 10 mg hatóanyagot tartalmaz.
Aeroszolként való alkalmazásra a találmány szerinti hatóanyagokat mikronizált alakban (lényegileg körülbelül 2—6 /m részecskenagyság), adott esetben mikronizált hordozóanyagok, például tejcukor hozzáadásával, kemény zselatinkapszulákba is tölthetjük. Alkalmazásra a szokásos porbelélegeztető készülékek szolgálnak. Egy kapszulába például 2—40 mg hatóanyagot és 0—40 mg tejcukrot töltünk.
A következő példák a találmány szerinti előállítási eljárásokat mutatják be.
Az ultraibolya színképeket DMR 21 spektrálfotométerrel (Zeiss gyártmány) vettük fel. A vizsgálandó anyagból 10—20 mg-ot pontosan bemértünk, a *-gal jelölt anyagokat 10 ml dimetilszulfoxidban, majd 0,01 n nátrium-hidroxidban feloldottuk, ill. hígítottuk. Kiértékelésre a hosszú hullámhosszú abszorpciós sávokat választottuk ki. Az abszorpció maximumát (λ max [nm]) a hozzátartozó moláris logaritmikus extinkciós együtthatóval (lóg s) adjuk meg.
1. példa
4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dikáliumsó
2-Klór-piridinből és 2,4-dimetil-anilinbŐl 160—170 'C-on előállított és ecetsavanhidriddel acetilezett, 46— 50 °C olvadáspontú N-(2-piridil)-2,4-dimetil-acetanilidből 4,8 g-ot 2,4 g magnézium-szulfáttal együtt vízben feloldunk. A 30°-ra felmelegedett oldathoz részletekben 10 12,64 g káliumpermanganátot adunk, 2 óra hosszat vízfürdőn 80—90 °C-on tovább keverjük, a kicsapódott mangán-dioxidot forrón leszűrjük és vízzel mossuk. Az oldatot 50 ml-re bepároljuk, 50 ml etanollal hígítjuk, és a kicsapódott kálium-szulfátot kiszűrjük. Az alkoho15 los—vizes oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot etanol/éter elegyből kikristályosítjuk. Kitermelés 4,4 g (55%).
Az így kapott N-acetil-N-(2-piridil)-4-amino-izoftálsav-dikáliumsóból 1 g-ot 0,4 g kálium-hidroxid 10 ml 20 vízzel készült oldatában 2 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk, és a maradékot etanol és éter elegyével eldörzsöljük. 4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dikáliumsó kristályosodik ki (azonosítása NMR-színképe alapján). Kitermelés 0,8 g (96%).
2. példa
4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dinátriumsó
5,24 g ll-H-ll-oxo-pirido[2,l-b]kinazolin-2-karbönsav-nátriumsót 20 ml n nátrium-hidroxiddal 1 óra hoszszat vízfürdőn hevítünk, mire víztiszta sárga oldat keletkezik. Ezután a vizet kloroformos azeotróp desztillá35 cióval kiűzzük. A kristályokat kevés éterrel feliszapoljuk, vákuumban leszívatjuk, és 60 °C-on megszárítjuk. Kitermelés 5,3 g (78,4%).
Ultraibolya színképe:
Xmax 288 nm 328 nm lóg ε 4,18 4,30
3. példa
2-(2-Piridil-amino)-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzoesav45 -dinátriumsó-hidrát g ll-H-ll-oxo-pirido[2,l-b]-2-(lH-tetrazol-5-il)-kinazolint 60,6 ml n nátrium-hidroxiddal 2 óra hosszat 70°-on melegítünk, majd a vizet ledesztilláljuk, és a 50 kristályokat kevés éterrel feliszapoljuk, leszivatjuk, és 60 °C-on vákuumban megszárítjuk. Kitermelés 7,5 g (65,1%).
Ultraibolya színképe:
Xmax 290 nm 317 nm lóg ε 4,24 4,27
4. példa
2-(2-Piridil-ammo)-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzoesav-dinátriumsó
6,2 g 2-(2-piridil-amino)-5-ciano-benzoesav-nátriumsót, 1,8 g nátriumazidot és 1,5 g ammónium-kloridot 65 60 ml dimetilformamidban 10 órán át 100°-on hevítünk.
-3179933
A szervetlen alkotórészek leválasztása után a reakciókeveréket bepároljuk, és a maradékot etanol és éter elegyével eldörzsöljük. Kitermelés 49,3%.
Ultraibolya színképe:
290 nm 317 ntn lóg ε 4,24 4,27
Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket (nátriumsójuk alakjában). Az ultraibolya színkép adatok a nátriumsóra vonatkoznak.
Szám Vegyület Ultraibolya színkép
\n3X (nm) lóg ε
5. 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav- 288 4,18
-1 -mono-metilészter * 326 4,40
6. 4-(2-kinolinil-amino)- 292 4,32
-izoftálsav 355 4,34
7. 6-(2-karboxi-4-metil-fenilamino)-nikotinsav 320 4,25
8. 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav- 288 4,13
-1-mono-amid* 326 4,37
9. 5-cián-2-(2-piridil-amino)- 295 4,16
-benzoesav* 324 4,39
10. 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav- 292 4,20
-1 -mono-hidroxámsav 324 4,26
11. 2-(2-piridil-amino)-tereftálsav 252 4,17
12. 6-(2-karboxi-4-metoxi-fenil- -amino)-nikotinsav 278 310 4,14 4,21
13. 6-(3-karboxi-2-naftil-amino)- 275 4,32
-nikotinsav 326 4,32
14. 4-(2-pirimidil-amino)-izoftál- 288 4,23
sav 325 4,32
15. 4-(5-amino-2-piridil-amino)- 298 4,31
. -izoftálsav 338 4,19
16. 4-(2-piridil-amino)-izoftálsav- 290 4,17*
-l-mono-N-(lH-tetrazol-5- 330 4,43
17. -il)-karboxamid* 6-(2-karboxi-fenil-amino)- -nikotinsav 325 4,30
18. N-acetil-N-(2-piridil)-4-amino-izoftálsav 265 3,96
19. példa
N-Acetil-N-(2-piridil)-4-amino-izoftálsav-dikáliumsó g N-(2-piridil)-2-karboxi-4-metil-acetanilidet, 11,2g káliumhidroxidot és 18 g magnéziumszulfátot 700 ml vízben 30 °C-ra melegítünk, majd részletekben káliumpermanganátot adunk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete 60 °C alatt maradjon. Ezután 1 óra hosszat 80—90 °C-on vízfürdőn melegítjük, majd leszívatjuk, és a szűrőmaradékot vízzel mossuk. A vizes bázist bepároljuk, a kristályos maradékot etanollal felforraljuk, és az oldatlan anyagot kiszűrjük. Az etanolos fázist kristályosodásig bepároljuk, leszívatjuk, és a maradékot hideg etanollal mossuk. Kitermelés 14 g (41,9%). A termék olvadáspontja 200 °C fölött van.
Analóg módon eljárva állítjuk elő a következő vegyületeket (nátriumsójuk alakjában). A 27. és 29. vegyület piridilgyűrűjében levő metilcsoportot alakítottuk kar4 boxilcsoporttá; adott esetheti az N-acilvegyületek acilcsoportját lehasítottuk.
Az ultraibolya színkép a nátriumsóra vonatkozik.
Szám Vegyület Ultraibolya színkép
\nax (nm) 10g ε
20. 4-(2-kinoliniI-amino)- 292 4,32
-izoftálsav 355 4,34
21. 2-(2-piridil-amino)- 252 4,17
-tereftálsav 278 4,14
22. 6-(3-karboxi-2-naftil-amino)- 275 4,32
-nikotinsav 326 4,32
23. 4-(2-pirimidil-amino)- 288 4,23
-izoftálsav 325 4,23
24. 6-(2-karboxi-fenil-amino)-nikotinsav 325 4,30
25. példa
2-(2-PiridiI-amino)-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzoesav-dinátriumsó-hidrát
A 4. példával analóg módon állítjuk elő 2-(N-propionil-2-piridil-amino)-5-ciano-benzoesav-nátriumsóból az N-propionil-N-(2-piridil)-2-amino-5-(lH-tetrazol-5-il)-benzoesavat, amelyről a propionilcsoportot hidrolízissel lehasítva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
26. példa
4-(2-Piridil-amino)-izoftálsav-dinátriumsó-hidrát
28,1 g N-(2-piridil)-2-karboxi-4-ciano-acetanilidet feloldunk 67 ml 6n nátrium-hidroxid oldatban, és 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A vizes oldatot bepároljuk, a kristályos maradékot kevés etanolban szuszpendáljuk, majd leszívatjuk, és 100 °C-on vákuumban szárítjuk. Kitermelés 26,5 g (78,4%). Olvadáspontja 250 °C fölött van.
Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket (nátriumsó alakjában). Az ultraibolya színkép a nátriumsóra vonatkozik.
Szám Vegyület Ultraibolya színkép
\nax (nm) loge
27. 4-(2-kinolil-amino)- 292 4,32
-izoftálsav 355 4,34
28. 6-(2-karboxi-4-metil-fenil)-
-amino)-nikotinsav 320 4,25
29. 2-(2-piridil-amino)-tereftálsav 252 4,17
278 4,14
30. 6-(2-karboxi-4-metoxi-fenil-
-amino)-nikotinsav 310 4,21
31. 6-(3- karboxi-2-naftil-amino)- 275 4,32
-nikotinsav 326 4,32
32. 4-(2-pirimidil-amino)- 288 4,23
-izoftálsav 325 4,23
33. 6-(2-karboxi-fenil-amino)-
-nikotinsav 325 4,30
-4179933

Claims (2)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás az I általános képletű új 2-piridil- és 2-pirimidil-amino-benzoesavak előállítására bázisokkal alkotott sóik alakjában — ebben a képletben A jelentése =CH—vagy=N—csoport, Rj a) hidrogénatomot vagy 5- és 6-helyzetben kondenzált benzolgyűrűt, vagy
    b) 4- vagy 5-helyzetű —COOH képletű csoportot, R2 —CO—R4 általános képletű csoportot, tetrazol-5-ilvagy cianocsoportot jelent, vagy ha Rj jelentése —COOH csoport, még hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot vagy kondenzált benzolgyűrűt is jelenthet,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos acilcsoport,
    R4 jelentése hidroxil-, amino-, hidroxilamino-, tetrazol-5-il-amino- vagy kevés szénatomos alkoxicsoport — azzal jellemezve, hogy
    a) egy II általános képletű vegyületet — R, és R2 a fenti jelentésű, és R oxidációval karboxilcsoporttá alakítható csoport, előnyösen kevés szénatomos alkilcsoport, oxidálunk, és kívánt esetben az N-acilcsoportot lehasítjuk; vagy
    b) egy III általános képletű vegyületet — Rj és R2 a fenti jelentésű — bázissal kezelve gyűrűfelhasításnak vetünk alá; vagy
    c) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A —CH= vagy—N= csoportot;
    Rj a) hidrogénatomot vagy kondenzált benzolgyűrűt,
    b) 4- vagy 5-helyzetű —COOH képletű csoportot; R2 —C0R4 általános képletű csoportot, tetrazol-5-ilvagy cianocsoportot jelent, de Rj és R2 legalább egyike karboxilcsoportot jelent,
    R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos acilcsoportotés
    R4 hidroxil-, amino- vagy tetrazol-5-il-aminocsoportot jelent, egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rj' jelentése azonos Rj fenti jelentésével vagy karboxilcsoporttá oxidálható csoport, előnyösen kevés szénatomos alkilcsoport,
    R2' jelentése azonos R2 fenti jelentésével vagy karboxilcsoporttá oxidálható csoport, előnyösen kevés szénatomos alkilcsoport,
    R3'jelentése azonos R3 fenti jelentésével vagy aminovédőcsoport, előnyösen kevés szénatomos acilcsoport, de
    Rj' és R2' legalább egyike karboxilcsoporttá oxidálható csoport — erős oxidálószerrel oxidálunk, és kívánt esetben az R/ jelű csoportot ismert módon lehasítjuk; vagy
    d) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A =CH—vagy =N—csoportot,
    Rj hidrogénatomot, kondenzált benzolgyűrűt vagy karboxilcsoportot,
    R2 tetrazol-5-il-csoportot,
    R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos acilcsoportot jelent, egy olyan I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R2 cianocsoportot jelent, A, R( és R3 ebben az eljárásban megadott jelentésű, só alakjában alkálifémaziddal reagáltatva a cianocsoportot tetrazol-5-il-csoporttá alakítjuk át, és kívánt esetben az R3 jelű kevés szénatomos acilcsoportot ismert módon hidrolízissel vagy hidrogénezéssel lehasítjuk, vagy
    e) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében
    A =CH—vagy =N—csoportot,
    Rj a) hidrogénatomot vagy kondenzált benzolgyűrűt vagy
    b) 4- vagy 5-helyzetű karboxilcsoportot,
    R2 karboxil- vagy tetrazol-5-il-csoportot vagy Rt karboxilcsoport jelentése esetén hidrogénatomot, kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot is jelent, de Rj és R2 közül legalább az egyik karboxilcsoportot jelent,
    R3 hidrogénatom, egy IV általános képletű vegyületet — ebben a képletben A a fenti jelentésű, R3' jelentése azonos R3 jelentésével, vagy amino-védőcsoport, előnyösen kevés szénatomos acilcsoport, Rj' jelentése azonos Rj fenti jelentésével vagy a karboxilcsoport funkciós származéka, előnyösen nitrilcsoport, R2' jelentése azonos R2 fenti jelentésével vagy a karboxilcsoport funkciós származéka, előnyösen nitrilcsoport, de Rj' és R2' közül legalább egy a karboxilcsoport funkciós származéka — hidrolizálunk, és az a)—e) eljárások bármelyikével kapott I általános képletű vegyületet bázissal alkotott sója alakjában elkülönítjük.
  2. 2. Eljárás hatóanyagként I általános képletű új 2-piridil- vagy 2-pirimidil-amino-benzoesavat — ebben a képletben A, Rj, R2, R3 és R4 az 1. igénypont tárgyi körében megadott jelentésű — bázissal alkotott gyógyászatilag elfogadható sója alakjában tartalmazó gyógyszerkészítmények előállitására azzal jellemezve, hogy az a)—e) eljárások bármelyikével előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt kikészítjük.
HU78BO1727A 1977-08-10 1978-08-09 Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids HU179933B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19772735919 DE2735919A1 (de) 1977-08-10 1977-08-10 Neue 2-pyridyl- und 2-pyrimidylaminobenzoesaeuren

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179933B true HU179933B (en) 1983-01-28

Family

ID=6016013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU78BO1727A HU179933B (en) 1977-08-10 1978-08-09 Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids

Country Status (32)

Country Link
US (1) US4241068A (hu)
JP (1) JPS5430177A (hu)
AT (1) AT370415B (hu)
AU (1) AU520240B2 (hu)
BE (1) BE869640A (hu)
BG (1) BG30472A1 (hu)
CA (1) CA1111037A (hu)
CH (1) CH649289A5 (hu)
CS (1) CS202506B2 (hu)
DD (1) DD140351A5 (hu)
DE (1) DE2735919A1 (hu)
DK (1) DK148019C (hu)
ES (5) ES472143A1 (hu)
FI (1) FI71555C (hu)
FR (1) FR2400017A1 (hu)
GB (1) GB2002764B (hu)
GR (1) GR65024B (hu)
HU (1) HU179933B (hu)
IE (1) IE47228B1 (hu)
IT (1) IT1107960B (hu)
LU (1) LU80094A1 (hu)
MX (1) MX5672E (hu)
NL (1) NL7808319A (hu)
NO (1) NO152605C (hu)
NZ (1) NZ188101A (hu)
PH (1) PH19117A (hu)
PL (2) PL115889B1 (hu)
PT (1) PT68407A (hu)
SE (1) SE444170B (hu)
SU (2) SU735168A3 (hu)
YU (1) YU40832B (hu)
ZA (1) ZA784501B (hu)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100516A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Pyridylaminobenzoesaeuren, ihre herstellung und verwendung
FR2533567A1 (fr) * 1982-09-23 1984-03-30 Ki I Farmakologii 2-(orthocarboxyphenylamino)-6h-pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6 et ses derives, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4610991A (en) * 1983-04-18 1986-09-09 Sterling Drug Inc. Antihypertensive pyridylaminobenzamide compounds
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4584379A (en) * 1985-01-22 1986-04-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Isoquinoline thromboxane synthetase inhibitors
ATE68789T1 (de) * 1985-10-16 1991-11-15 Merck Frosst Canada Inc 2-substituierte chinoline.
GB9615950D0 (en) * 1996-07-30 1996-09-11 Univ Warwick Variable reluctance machines
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1064259A (en) * 1963-12-19 1967-04-05 Union Pharma Scient Appl New derivatives of 2-anilino-nicotinic acid and process for their preparation
GB1162287A (en) * 1967-11-07 1969-08-20 Union Pharma Scient Appl New Salts of 2-Anilino-Nicotinic Acids
GB1264798A (hu) * 1968-07-10 1972-02-23
ES416847A1 (es) * 1973-07-12 1976-03-01 Hermes Sa Lab Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ni- cotinico.

Also Published As

Publication number Publication date
BE869640A (fr) 1979-02-09
CH649289A5 (de) 1985-05-15
DD140351A5 (de) 1980-02-27
DK148019C (da) 1985-07-01
ES480623A1 (es) 1980-01-01
ES475457A1 (es) 1979-11-16
IE47228B1 (en) 1984-01-25
DE2735919C2 (hu) 1988-10-27
NZ188101A (en) 1981-01-23
NO152605B (no) 1985-07-15
SU735168A3 (ru) 1980-05-15
AT370415B (de) 1983-03-25
GB2002764B (en) 1982-08-04
BG30472A1 (en) 1981-06-15
MX5672E (es) 1983-12-08
CA1111037A (en) 1981-10-20
LU80094A1 (de) 1979-09-07
PH19117A (en) 1986-01-06
JPS5430177A (en) 1979-03-06
FR2400017A1 (fr) 1979-03-09
SU886743A3 (ru) 1981-11-30
FI71555B (fi) 1986-10-10
FI71555C (fi) 1987-01-19
US4241068A (en) 1980-12-23
SE7808530L (sv) 1979-02-11
AU520240B2 (en) 1982-01-21
YU40832B (en) 1986-06-30
IT1107960B (it) 1985-12-02
ATA549278A (de) 1982-08-15
GR65024B (en) 1980-06-16
DK351978A (da) 1979-02-11
JPS6231704B2 (hu) 1987-07-09
DK148019B (da) 1985-02-04
ES480622A1 (es) 1980-01-01
PL115889B1 (en) 1981-05-30
PL208942A1 (hu) 1979-12-03
SE444170B (sv) 1986-03-24
GB2002764A (en) 1979-02-28
ZA784501B (en) 1980-04-30
CS202506B2 (en) 1981-01-30
IT7850642A0 (it) 1978-08-08
NL7808319A (nl) 1979-02-13
NO152605C (no) 1985-10-23
NO782707L (no) 1979-02-13
PL115778B1 (en) 1981-04-30
IE781618L (en) 1979-02-10
AU3877278A (en) 1980-02-14
YU191678A (en) 1983-01-21
DE2735919A1 (de) 1979-02-22
FI782039A (fi) 1979-02-11
FR2400017B1 (hu) 1983-03-11
ES472143A1 (es) 1979-03-16
ES475456A1 (es) 1979-05-01
PT68407A (de) 1978-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS198222B2 (en) Method of producing derivatives of quinazolone
HU179917B (en) Process for preparing pyridino- and azepino-triazole derivatives
JPH04503212A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻止剤としての４―ヒドロキシチアゾール
DE2740588A1 (de) Imidazo- eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu -chinolin-2-carbon- saeuren und deren derivate sowie pharmazeutische zubereitungen, die diese verbindungen enthalten
HU179933B (en) Process for preparing new 2-pyridyl- and 2-pyrimidyl-amino-benzoic acids
JPS5829309B2 (ja) コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ
EP0005154A1 (de) 1-Oxo-1H-pyrimido (6,1-b) benzthiazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
HU179391B (en) Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives
US5681843A (en) Parabanic acid derivatives
US4808618A (en) Substituted 1,3-dialkylpyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diones
DE69909592T2 (de) Verwendung von thiadiazolo[4,3-a]pyridine derivaten
EP0200450A2 (en) Tricyclic derivativesof thiadiazole oxides
DE2856908A1 (de) Neue chinoloncarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische praeparate
JP2876144B2 (ja) ３―フェニルクマリン―７―イルオキシ酢酸誘導体とその製法及び用途
JPS6041670B2 (ja) ２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステルおよびその製造方法
US4798832A (en) Pyrido[1,2-a]pyrimidine compounds, corresponding intermediates and use as SRS-A antagonists
EP0137979B1 (en) Diazine-ethenylphenyl oxamic acids and esters and salts thereof
US4127573A (en) Ditetrazole substituted acridone compounds
JPH03232858A (ja) １，８―ナフタル酸イミド誘導体とその製法及び用途
KR820001518B1 (ko) 2-피리딜 및 2-피리미딜아미노 벤조산류의 제조방법
KR820001542B1 (ko) 2-피리딜-및 2-피리미딜아미노 벤조산류의 제조방법
JPS58501432A (ja) 抗炎症，鎮痛性４−ピリジルピリダジン（２ｈ）−３−オン類
DE2300588C3 (de) Thioxanthon-2-carbonsäurederivate, ihre Herstellung und diese enthaltende Heilmittel
KR830002276B1 (ko) 4-(2'-피리딜 아미노) 페닐 아세트산 유도체의 제조방법
US4771058A (en) 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazole-1-oxides having histamine H1 -antagonist activity

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee