FR2533567A1 - 2-(orthocarboxyphenylamino)-6h-pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6 et ses derives, leur procede de preparation et leur application therapeutique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION EST RELATIVE A DE NOUVELLES SUBSTANCES ET, NOTAMMENT, ELLE CONCERNE LA 2-(ORTHOCARBOXYPHENYLAMINO)-6H-PYRIMIDO (2,1-B)-QUINAZOLONE-6 ET SES DERIVES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR UTILISATION PHARMACEUTIQUE. LA 2-(ORTHOCARBOXYPHENYLAMINO)-6H-PYRIMIDO (2,1-B)-QUINAZOLONE-6 A LA FORME STRUCTURALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) LES DERIVES REPONDENT A LA FORMULE STRUCTURALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE A EST UN METAL ALCALIN, UN RESTE DE MONO-ETHANOLAMINE OU DE DIETHYLAMINE, OU A LA FORMULE STRUCTURALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE OH, ALCOXY EN C1 A 4, NHR, R ETANT H OU UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A 4, PHENYLE OU ARALCOYLE; A EST UN SEL D'ACIDE MINERAL;OU A LA FORMULE STRUCTURALE SUIVANTE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R EST UN GROUPE ALCOXY EN C1-4, NHR, R ETANT UN GROUPE ALCOYLE EN C1 A 4. LE PROCEDE DE PREPARATION DE LA 2-(ORTHOCARBOXY-PHENYLAMINE)-6H-PYRIMIDO(2,1-B)-QUINAZOLONE-6 ET DE SES DERIVES CONSISTE, SELON L'INVENTION, A FAIRE REAGIR LA 2,4-DICHLOROPYRIMIDINE AVEC L'ACIDE ANTHRANILIQUE OU SEL SODIQUE DE L'ACIDE ANTHRANILIQUE OU BIEN AVEC DES ESTERS OU AMIDES SUBSTITUES DE L'ACIDE ANTHRANILIQUE DANS UN MILIEU AQUEUX OU DANS LE MILIEU SOLVANT ORGANIQUE, A UNE TEMPERATURE DE 90 A 120C, LE MELANGE REACTIONNEL ETANT MAINTENU A CETTE TEMPERATURE PENDANT UNE PERIODE DE 1 A 4HEURES ET LE PRODUIT FINI ETANT SEPARE PAR UN PROCEDE CONNU. LES DERIVES DE LA PRESENTE INVENTION ONT UNE ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE.

Description

La présente invention concerne de nouvelles substances appartenant aux pyrimidoquinazolones et, plus précisément, un composé dénommé 2-(orthocarboxy,Dhénylamino)- 6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolone-6 et ses- dérivés, leur procédé de préparation et leur utilisation en tant que préparations pharmaceutiques.

L'invention est particulièrement intéressante pour la médecine.

Selon l'invention, la 2-(orthocarboxyphénylami- no)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 a la formule structurale suivante

Le composé est une substance cristalline de couleur jaune claire, soluble dans les solutions de carbonate de sodium et d'alcali, mais insoluble dans l'eau, l'alcool, l'acétone, le chloroforme. La température de fusion de ce composé est de 2900C(le processus étant accompagné d'une décomposition).

Parmi les dérivés de la 2-(orthocarboxypheny1- amino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6, on distingue ceux qui présentent la formule structurale suivante

dans laquelle A est un métal alcalin, un reste de mono éthanolamine ou de diéthylamine.

Les composés considérés sont des substances cristallines incolores, solubles dans l'eau et les alcools inférieurs mais insolubles dans les éthers, le chloroforme, le diméthylformamide La temperature de fusion de ces composés est de 250 a 3000C (le processus étant accomoagné d'une décomposition).

D'autres dérivés de la 2-(orthocarboxyphényl- amino)-6H-purimido(2,L-b)-quinazolone-6 présentent la formule structurale suivante

dans laquelle R est OH, un groupe alcoxv en C1-4, NHR', R' étant H ou un groupe alcoyle en C1-4, phényle, aralcoyle
A est un sel d'acide minéral.

D'autres dérivés de la 2-(orthocarboxyphényl- amino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 présentent la formule structurale suivante

dans laquelle R est un groupe alcoxy en C1-4, NHR', R' étant un groune alcoyle en C1-4.

Les composes considérés sont des substances cristallines peu solubles dans les alcools et dans le dimé thylformamide, insolubles dans l'eau, l'acétone, le chloroforme. La température de fusion desdits composés est de 240 à 2700C (le processus étant accompagné d'une décomposition).

La 2-(orthocarboxychénylamino)-6H-pyrimido(2,1- b)-quinazolone-6 et ses dérivés sont doués d'une activité pharmacologique élevée et sont avantageusement applicables dans la médecine pour le traitement du rhumatisme et d'autres maladies accompagnées d'inflammations (arthrites, po- lysérites, etc).

L'invention vise également un procédé d'obtention de la 2-(orthocarboxyphénylamino)-SH-pyrimido(2,1-b)- quinazolone-6 et de ses dérivés1 consistant -à faire réagir la 2,4-dichioropyrimidine avec l'acide anthranilique ou le sel sodique de l'acide anthranilique ou bien avec des esters ou amides substitués dudit acide anthranilique, dans un milieu aqueux ou dans un solvant organique, à une température allant de 90 à 1200 C On maintient cette température pendant une période de 2 à 4 heures et on sépare le produit fini par une technique connue.

Le procédé proposé permet d'obtenir les substances décrites précédemment, avec un rendement élevé (de 70 à 80 %). Ce procédé est tres efficace et, simple sur le plan de l'appareillage, permet d'obtenir les produits recherchés en un seul stade
Il est avantageux que la réaction de la 2,4-dichloropyrimidine avec le sel sodique de l'acide anthranilique se déroule dans un milieu aqueux, le pH allant de 8,0 à 8,5.

Ce mode de réalisation du procédé revendiqué permet d'obtenir en un seul stade des composés plus solu bleus.

On considère comme le plus économique un mode de réalisation du procédé selon l'invention, consistant à faire réagir la 2,4-dichlorotyrimidine avec des esters substitués ou amides de l'acide anthranilique dans un milieu de solvant organique, les réactif s étant utilisés dans le rapport 1/2, respectivement.

I1 est en outre possible que les anions d'acide du produit soient neutralisés par des procédés connus.

Ce mode de réalisation du procédé permet d'élargir sensiblement la gamme de produits à obtenir.

Afin d'accélérer le déroulement de la réaction et d'accroitre le rendement du processus technologique, il est avantageux d'utiliser, en tant que solvant organique, des alcools, le diméthylformamide, ou acide acétique, ou leurs mélanges.

L'invention vise, d'autre part, une préparation chimiothérapeutique anti-inflammatoire comportant, à titre de substance active, de la 2--(orthocarboxyphénylamino)-6H- pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 ou ses dérivés et un excipient pharmaceutique.

Cette préparation chimiothérapeutique sert à traiter l'arthrite rhumatismale, la maladie de Bechterew, la maladie de Reiter, l'ostéo-arthrose déformante, les maladies chroniques des poumons et des voies biliaires. Cette préparation peut être appliquée sêpàrément ou en combinaison avec d'autres agents anti-inflammatoires (de nature stéroïde ou non).

Une autre formule de la préparation chimiothérapeutique anti-inflammatoire comporte, en tant que substance active le chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H~ pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 en quantité de 0,25 à o;s g ainsi qu'un excipient pharmaceutique.

En tant qu'excipient pharmaceutique, on utilise une charge pour comprimés pharmaceutiquement acceptables telle que : sucre, lactose, amidon, glucose, hydrocarbonate de sodium, chlorure de sodium, phosphate de calcium bisubstitué, kaolin, dextrine, cacao, acétylcellulose, méthylcellulose, alcool polyvinylique, talc, stéarate de calcium ou de magnésium, acide stéarique, solution de gélatine.

Une autre formule de la préparation chimiothérapeutique comporte, en tant que substance active, la 2 (orthocarboxyphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 chlorhydrique et un excipient pharmaceutique, les composants étant pris dans le rapport suivant ( en poids) :
Chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphénylamino) - 6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 5 à 10
Excipient pharmaceutique 90 à 95
L'excipient pharmaceutique peut se présenter alors sous forme de pommade, par exemple : graisse animale, huiles grasses, lanoline, cire, spermaceti, acides aliphatiques, alcools supérieurs, paraffine, huile de vaseline, éthers de cellulose, composés de polysilicone, phytostérol, argiles bentonitiques.

Les pommades susmentionnées ont été utilisées par voie externe pour traiter des brûlures de peau non infectées.

Une autre formule de la préparation chimiothérapeutique comporte, en tant qu'excipient pharmaceutique, un excipient pour pate.

Cette formule peut etre utilisée avantageusement dans la stomatoloqie pour le traitement de plusieurs maladies inflammatoires, notamment de la parodontose. Les essais de clinique ont montré l'efficacité de cette prepa- ration.

On envisage- en outre une autre formule de la préparation chimiotherapeutique anti-inflammatoire, comportant, en tant que substance active, le chlorhydrate de 2 (orthocarbo3:yphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 en quantité de 0,1 à 0,5 g ainsi qu'un excipient pharmaceutique.

L'excipient pharmaceutique se présente alors sous forme de charge pour suppositoire, par exemple, du beurre de cacao ou de la gélatine-glycérine.

La 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido < 2, i- b)-quinazolone-6 et ses dérivés ont été essayés en vue de déterminer la dose provoquant la toxicité aiguë.

Les essais portaient sur des souris blanches (de 18 à 25 g), des rats (de 150 à 180 g), des lapins (de 2000 à 3000 g) et des chats (de 2500 à 3200 g).

La toxicité aiguë de la 2-(orthocarboxyphényl- amino)6W-pyrimîdo(2,l-b)-quinazolone-6 et de ses dérivés a été déterminée par administration intra-abdominale et orale (nour les chats, on n'opérait que par voie orale).

Les animaux ont été observés pendant 7 jours. L'analyse statistique des résultats obtenus a été opérée par les mé- thodes de Litchfield, Wilcoxon et Van der Waerden. Les ré- sultats sont réunis dans le tableau 1. A des fins compara- tives, le meme tableau contient des données concernant la toxicité aiguë de préparations anti-inflammatoires connues.

TABLEAU 1
DL50 mg/kg
Animaux Voie d'admi- 2-(orthocarboxy Chlorhydrate de
nistration phénylamino)-6H- 2-(orthocarbo Dyrimido(2,1-b)- xyphénylamino) -
quinazolone-6 6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazo-
lone-6
1 2 3 4
Souris intra-abd. 1050 1050
orale 3400 3400
Rats intra-abd. 980 930
orale 3800 3800
Lapins intra-abd. 1750 1750
orale > 5000 > 5000
Chats orale > 5000 > 5000
Ici et plus loin, on entend par DL50 la moitié de la dose léthale.

DL50, mg/kg
Ester mé- 2-(ortho- Acide mé- Butadione. Méthode de tylique méthyl- fénamique 1,2-diphé- déterminade 2- (or- carbamide- Acide N- nyl-4-bu- tion thocarbo- phénvl- (2,3-dimé- tylpyrazoxyphényl- amino) -6H- thylphényl) lidineamino)-6H- pyrimido- anthrani- dione-3,5 pyrimido- (2,1-b)- lique (2,1-b)- quinazoquinazo- lone-o lone-6
5 6 7 8 9
1160 "'A, 3000 150 250 Litch
field
et
- - - Wilcoxon - - 180 210 " -
- - 520 720
- - - - Van der
Waerden
Pour déterminer la toxicité chronique de la 2 (orthocarboxychénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 et de ses dérivés, on utilisait comme sujets d'expérience des rats et des cobayes.Les substances ont été administrées une fois par jour par voie orale, par une sonde stomacale, en une dose conventionnelle thérapeutique (100 mg/ kg) contenue dans 0,5 ml d'eau distillée. Comme agent émulsifiant, on utilisait de la gamme arabique ou analogue, de la gélose, de l'amidon ou du tween.

Les résultats des essais montrent que la 2- (or- thocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6, de me me que ses dérivés, administrée par voie orale en une dose choisie (100 mg/kg),pendant 10 jours n'a aucun effet sensible sur la formule du sang périphérique des animaux utilisés comme sujets d'expérience. Les substances susmentionnées étant appliquées une fois par jour pendant 2 mois, on a obtenu des résultats permettant de conclure que la formule sanguine générale, celle hémoleucocytaire et celle des thrombocytes, que l'on déterminait en dynamique une fois par jour pendant toute la période que duraient les essais, demeurent dans les limites physiologiques propres aux animaux considérés.Cela distingue avantageusement la 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H-oyrimido(2,1-b)-quinazolone- 6 et ses dérivés des autres médicaments anti-inflammatoires non stéroïdes qui, administrés de façon durable, influent chacun à sa manière, mais toujours négativement, la formule du sang périphérique des malades.

Afin de déterminer l'effet des substances revendiquées sur l'organisme au cours d'une administration durable, on a mis en oeuvre des études morphologiques des organes internes des animaux utilisés comme sujets d'expérience (rats), tels que : poumons, coeur, foie, reins, glandes surrénales, muqueuse stomacale et muqueuse intestinale.

La 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1- b)-quinazolone-6 ou ses dérivés ont été administrés une fois par jour par voie orale, à l'aide d'une sonde stomacale, à la dose susmentionnée pendant une période de trois mois. Les animaux ont été abattus 5, 30 et 90 jours après.

Au cours des trois mois, les animaux ont reçu au total plus de 3du50. Les tissus ont été fixés dans du formol et dans d'autres liquides fixateurs. On a obtenu des coupes à la paraffine et des coupes congelées. Les coupes en question ont été étudiées par des techniques histologiques et histochimiques.

Etudiés morphologiquement, les organes des animaux, soumis à une longue action de la 2-(orthocarboxyphé nylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 et de ses deri- vés à une dose conventionnelle thérapeutique, n'ont présenté aucune pathologie.

L'action anti-inflammatoire de la 2-(orthocar boxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et de ses dérivés, a été évaluée selon leur efficacité anti-exsudative et antiproliférante de même que selon l'effet qu'ils portaient sur les processus nécrotiques qui se produisaient dans les foyers inflammatoires.

L'action anti-exsudative de la 2-(orthocarboxy pliénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et de ses dérivés a été étudiée sur l'oedème provoqué dans la patte de rat à l'aide de différents agents phlogogènes (formol, ovalbumine, sérotonine, trypsine et d'autres).

La croissance de l'oedème a été enregistrée toutes les heures après l'injection de l'agent irritant.

On opérait ainsi pendant 5 heures. Pour déduire ensuite le taux d'inhibition de l'oedème, on utilisait la formule suivante

où : Vk est la différence entre le volume de la patte oedémateuse témoin et le volume initial de la même patte sans oedème
VO est la différence entre le volume de la patte-oedé- mateuse des animaux d'essai et le volume initial de la même patte sans oedème.

Le développement de l'oedème, lorsque celui-ci est provoqué au formol, se caractérise par une croissance modérée de l'enflure qui, 3 à 4 heures après l'introduction de l'agent irritant, atteint son maximum (il s'agit d'appliquer une solution à 2 % de formol, 0,1 ml par patte).

Après ce délai, les animaux ont été atteints d'une inflammation locale classique (oedeme, hypérémie, état douloureux).

L'inflammation subsiste normalement pendant 7 jours ou plus, le 3ème ou 4ème jour étant souvent marqué par des nécroses à l'endroit d'injection.

L'action anti-inflammatoire du chlorhydrate de 2-(orthocarboxyDhénylamino3-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone- 6 est donnée dans le tableau 2 ci-dessous, en comDaraison avec celle des médicaments anti-inflammatoires connus.

TABLEAU 2
Préparation Dose Voie Nombre Indice
mg/kg d'admi- d'es- d'inhib. théra
nistra- sais peuti
tion que 2-(orthocarboxy- 5 5 28 phénylamino)-6H- 10 intra- 5 47 pyrimido(2,1-b) 49 abd. 5 55 59,8 quinazolone-6 98 5 70
Chlorhydrate de 5 5 31 2-(orthocarboxy- 10 intra- 5 50 phénylamino)-6H- 49 abd. 5 57 61,2 pyrimido(2,1-b)- 98 5 71 quinazolone-6
Acide mefénamique 9 intra- 5 22
Acide N-(2,3-dimé- 18 intra- 5 24 thylphényl)anthra- 36 abd. 5 31 1,5 nilique 72 5 33
Butadione. 21 intra- 5 17 1,2-diphényl-4- 42 intra- 5 40 2,8 butylpyrazolidine- 82 abd. 5 51 dione-3,5 5
Salicylate de 65 5 14 sodium. 130 intra- 5 24 1,8
Sel sodique 260 abd. 5 41 d'acide 6-hydroxy- benzoïque
On On, entend par indice thérapeutique le rapport 2DL50
DE50 où DE50 constitue la dose dont l'efficacité se fait sentir dans 50 cas sur cent.

Les résultats obtenus montrent que sur le plan de l'inhibition de l'oedème provoqué au formol dans la pat- te de rat, le meilleur effet est celui de la 2-(orthocarbo xyDhénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 et du chlorhydrate de 2-(orthocarboxychénylamino)-6H-pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6. Le caractère avantageux de la 2 (orthocarboxychénylamino)-óH-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 et de ses dérivés se traduit aussi par une large action pharmacologique et thérapeutique (estimée selon l'indice thérapeutique).

Tout en inhibant l'oedème provoqué au formol, la 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido(2, 1-b)-quinazo- lone-6 et son dérivé exerçaient un effet bienfaisant sur les autres-symptômes inflammatoires (hypérémie, douleur) et une action préventive empêchant la naissance de nouveaux foyers nécrotiques au voisinage de l'endroit d'injection, cette dernière n'est pas typique pour l'acide méfénamique, le Butadione et le salicylate de sodium.

Des résultats analogues ont été obtenus pour chacun des autres dérivés de la 2-(orthocarboxyphenylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6
Compte tenu du fait que les substances antiinflammatoires de nature non stéroidique agissent de ma nière différente sur les oedèmes inflammatoires d'origines différentes, on a étudié l'action de la 2-(orthocarboxy phénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et de ses dérivés sur d'autres types d'oedème.

A cet effet, on a injecté rades rats, par voie sous-plantaire, 0,1 mol de solution à 1 % de carragénine (polysaccharide obtenu à partir de la mousse d'Irlande).

L'oedème se dévelopoait rapidement et, 3 à 4 heures après l'injection, atteignait son maximum (201 %).

Le tableau 3 porte sur 1 'activité anti-infla-mmatoire de la 2- (orthocarboxyphénylamino) 6H-pyrimido (2, 1-b) quinazo- lone-6 et du chlorhydrate de 2-(orthocarboxyDhénylamino)- 6H-nyrimido(2, l-b) -quinazolone-6. A des fins comparatives, le même tableau indique l'activité anti-inflammatoire d'autres médicaments analogues connus.

TABLEAU 3
Préparation Dose Voie Nombre % Indice
mg/kg d'admi- d'es- dtinhib. théra
nistra- sais peuti
tion que 2-(orthocarboxy- 25 5 11 phénylamino)-6H- 49 intra- 5 25 9,8 pyrimido(2,1-b)- 98 abd. 5 54 quinazolone-6
Chlorhydrate de 25 5 12 2-(orthocarboxy- 49 -/- 5 26 10,9 phénylamino)-6H- 98 5 55 syrimido(2,1-b)- quina zolone-6
Acide méfé- 25 / 5 33 1,8 namique 50 5 44
Acide N-(2,3--diné- loô 5 50 thylphényl) anthra nil ique
Butadione. 21 5 27 1,2-diphényl-4- 42 -/- 5 44 3,5 butylpyrazolidine- 84 5 51 dione-3,5
Salicylate de 65 ~/ 5 14
5,6 sodium.

Sel sodique 90 5 32 d'acide 6-hydroxy- 130 5 56 benzol que
Comme il résulte du tableau 3, la 2-(orthocar boxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et son dérivé sont doués d'une propriété anti-inflammatoire considérable.

Dans un autre essai, on a injecté à des rats, par voie sous-plantaire, 0,1 ml d'ovalbumine. L'oedème se développait rapidement et, une heure après l'injection, parvenait à son maximum (191 %).

Les préparations à étudier ont été administrées, dans ce cas, en une quantité de 1/10 de DL50 par voie intraabdominale.

L'action anti-exsudative de la 2-(orthocarboxy phénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 et de ses dérivés était, dans ce cas, au niveau des propriétés, analogue à l'acide méfénamique et au salicylate de sodium. Au moment où l'oedème prenait sa forme maximale (une ou deux heures après l'injection), chacune des préparations permettait de retarder son développement de 27 à 30 t. Dans les heures qui suivaient, l'effet anti-inflammatoire de la 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone et de ses dérivés, de meme que celui de l'acide méféna moque et du salicylate de sodium, s'accroissait. Pour le
Butadione, aucun effet anti-inflammatoire ne s'est fait sentir.

Les propriétés antiproliférantes de la 2- (or- thocarboxyphénylamino) 6Hoyrimido(2, 1-b) -quinazolone-6 et de ses dérivés ont été étudiés lors des essais où l'on provoquait un "granulome de coton".

On entend par "granulome de coton" la formation d'un tissu granulo-fibreux autour de tampons de coton implantés à des animaux de laboratoire.

L'effet de préparations anti-inflammatoires non stéroidiennes sur le granulome de coton est illustré dans le tableau 4 ci-dessous.

TABLEAU 4
Préparation Dose Nombre S Indice
mg/kg d'essais d'inhib. thérapeu
tique 2-(orthocarboxy- 48 5 17 phénylamino)-6H- 95 9 25 20,5 pyrimido(2,1-b)- 190 7 50 quina zolone-6
Chlorhydrate -de 48 5 18 2-(orthocarboxy- 95 9 24 22,3 phénylamino)-6H- 190 7 52 pyrimido (2, 1-b) - quinazolone-6
Acide méfe'amique ' 13 9 33
Acide N-(2,3-dimé- 52 7 42 7,43 thylphényl)anthra- 78 5 52 nilique
Butadione. 18 10 6 1,2-diphényl-4- 72 7 44 8,27 butylpyrazolidine) 108 5 58 dione-3,5
Salicylate de 60 8 8 sodium. 80 20 20
Sel sodique 160 36 36 7,27 d'acide 6-hydroxy- 240 52 52 benzoïque
I1 ressort du tableau ci-dessus que les plus efficaces parmi les préparations considérées sont la 2- (or- thocarboxyphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b3 -quinazolone-6, le chlorhydrate de 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolone-6 et l'acide méfénamique.

En ce qui concerne la plage d'action pharmacothérapeutique, la 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolone-6 et son chlorhydrate se sont montrés 3 fois plus larges que le paramètre analogue de l'acide mefénamique, du salicylate de sodium et duButadione.

L'effet inhibant des autres dérivés de la 2-(orthocarboxy phénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6, vis-à-vis des processus proliférants, est analogue à celui du chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphénylamino}-6H-pyrimido(2, l-b)- quinazolone-6.

L'action analgésique de la 2-(orthocarboxyphé nylamino)-6H-pyrimido(2,l-b)-quinazolone-6 et celle de ses dérivés a été estimée d'après la variation du seuil douloureux et l'irritation provenant du contact thermique.

Le tableau 5 reprend les données sur l'action analgésique de la 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et de son chlorhydrate sur l'irritation par thermocontact. A des fins comparatives, le tableau porte aussi sur la propriété analogue de préparations antiinflammatoires connues.

TABLEAU 5
Préparation Dose Nombre Prolongement Indice
mg/kg d'essais de la période thérapeu
latente de tique
réaction
douloureuse
des souris, 2-(orthocarboxy- 52 7 30 phénylamino)-6H- 105 10 51 10,8 pyrimido(2,1-b)- 157 8 60 quinazolone-6
Chlorhydrate de 52 7 31 2-(orthocarboxy- 105 10 52 11,0 phénylamino)-6H- 157 8 62 pyrimido(2, 1-b) - quinazolone-6
Acide méfénamique 3,5 9 18
Acide N-(2,3-dimé- 7,0 8 36 8,3 thylphényl)anthra- 15 9 43 nilìque
Butadione. 25 6 8 l,2-diphényl-4- 50 7 43 4,7 butylpyrazolidine 100 9 92 dione-3,5
Salicylate de 32 8 28 sodium. 65 8 38 5,9
Sel sodique 130 7 59 d'acide 6-hydroxybenzoïque
Le tableau ci-dessus montre que la meilleure propriété analgésique, vis-à-vis de l'irritation par ther- mocontact, est celle de l'acide méfénamique. L'action analgésique de la 2-(orthocarboxyDhénylamino)-6H-pfrimido(2,1- b)-quinazolone- & et de son dérivé est dans ce cas considérablement inférieure à celle de l'acide méfénamique et du
Butadione mais supérieure à celle du salicylate de sodium.

Cependant, la plage d'action analgésique de la 2-(ortho carboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolone-6 et de son dérivé est la plus large. Des résultats analogues ont été obtenus pour les autres dérivés de la 2-(orthocar boxyphénylamino) -6H-oyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6.

Les propriétés antipyrétiques de la 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et de ses dérivés ont été étudiées sur les rats fiévreux. On déterminait la baisse maximale de la température pour chaque type d'antipyrétique soumis à l'étude. Dans tous les essais, la 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido(2,1-b) - quinazolone-6 et ses dérivés était utilisée à raison de 5 % de la DL50, alors que pour les autres préparations, la dose était de 70 % de la DL50.

Le tableau 6 indique l'action antipyrétique de la 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido(2,1-b) -quinazolone-6 et de son chlorhydrate en comparaison avec les propriétés analogues de réparations anti-inflammatoires connues
TABLEAU 6
Préparation Action anti
pyrétique
(baisse de
température maximale) 0C 2-(orthocarboxyDhénylamino)-6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 1,4
Chlorhydrate de 2-(orthocarboxychén.ylamino)- 6H-pyrimido (2,1-b) -quinazolone-6 1,4
Indométacine.

Acide 1- (parachlorobenzoyl) -5-méthoxy-2- 0,7 méthyl-indol-3-acétique
Brufène.

Acide 2- (para-isobutylphényl) -propionique 1,3
Acide méfenamique
Acide N- (2, 3-diniéthylphényl) -anthranilique -1,2
Le tableau ci-dessus montre que les propriétés antipyrétiques de la 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyri- mido(2,1-b)-quinazolone-6 et de son chlorhydrate sont analogues à celles des préparations telles que le Brufène et l'acide méfénamique et sont considérablement supérieures à celles de l'indométacine.

Le chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphényîamino)- 6H-pyrimido(2,1b)-quinazolone-6, sous forme de comprimés, a été soumis à de larges études cliniques. On l'administrait à des malades d'âge différent, dont le nombre dépassait 400, atteints de rhumatisme, d'arthrite rhumatismale, de la maladie de Bechtere, de la maladie de Reiter, d'ostéo-arthrose déformante, de maladies chroniques des poumons et des voies biliaires.

La dose journalière variait suivant les cas de 1,5 à 5 g. Le traitement durait de deux semaines à trois mois. L'amélioration subjective a été constatée 2 à a jours après et pour l'amélioration objective de 7 à 10 jours après le début du traitement.

La préparation chimiothérapeutique sous forme d'une patte a été utilisée dans la stomatologie pour le traitement de la parodontose.

Le procédé de traitement était le suivant.

Tout d'abord, les poches gingivales ou dentaires ont été rincées avec une solution antiseptique. Ensuite, ces poches ont été remplies de la préparation revendiquée sous forme de patte comportant le chlorhydrate de 2 (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6.

Pour prolonger l'effet curatif, la patte introduite a été recouverte d'un pansement protecteur de caractère durcissant.

Suivant ltallure et le stade des symptômes des formes dystrophiques et inflammatoires de parodontose, le traitement comprenait de 3 à 10 applications par jour ou tous les deux jours.

Le traitement considéré est très simple et se prête facilement au traitement des malades hospitalisés ou non. La pâte revendiquée a été administrée aux 175 malades atteints de parodontose et dans tous les cas les résultats ont été positifs.

L'effet positif a été également obtenu à l'aide de la préparation chimiothérapeutique conforme à l'in.ven- tion sous forme de pommade et sous forme de suppositoires.

A des fins d'illustration, on décrit ci-dessous plusieurs exemples de réalisation de la présente invention.

Exemple 1.

On a dissous 27,4 g d'acide anthranilique.dans 200 ml de solution 1N de soude, le tout étant ensuite additionné de 14,9 g de 214-dichloropyrimidine. Le mélange résultant a été porté sous agitation à température de 1000 C.

La masse réactionnelle était maintenue à cette température pendant 3 heures, après quoi elle était refroidie pour sé- parer par filtration les dépôts de 2-(orthocarboxyDhényl- amino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6.

Pour la purification, on opère normalement par recristallisation dans le diméthylsulfoxyde ou l'acide acétique ou bien par reprécipitation à partir d'une solution alcaline, par un acide.

Le produit fini s'est présenté sous forme d'une substance à point de fusion de 290 C. Le rendement a été de 75 %.

Exemple 2.

On a dissous 27,4 g d'acide anthranilique dans 200 ml de solution 1N de soude, le tout étant ensuite porté à 90bC et additionné doucement, sous agitation, d'une solution de 14,9 g de 2,4-dichloropyrimidine dans 50 ml de di méthylformamide Le mélange résultant a ensuite été porté à lOO0C et maintenu à cette température pendant 2 heures.

Après refroidissement, les dépôts de 2-(orthocarboxyphé nylamino) -6H-pyrimido(2, 1-b) -quinazolone-6 ont été séparés par filtration et soumis au traitement de l'exemple 1.

Exemple 3.

Une solution de 27,4 g d'acide anthranilique dans 200 ml de solution 1N de soude, portée à 900C, a été additionnée d'une autre solution contenant 14,9 g de 2,4 dichloropyrimidine et 50 ml d'alcool Le mélange réactionnel a ensuite été porté sous agitation à 1000C et maintenu à cette température pendant 4 heures. Par la suite, on opé rait de la même manière que dans l'exemple 1.

Exemple 4.

On a dissous 3,0 g d'acide anthranilique dans 300 ml de solution 0,1N de soude, le tout étant ensuite additionné de 1,5 g de 2,4-dichloropyrimidine et porté à température de 1000 C Le mélange réactionnel était maintenu, sous agitation, à cette température pendant 2 heures. Les dépôts de sel sodique de 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H pyrimido(2, 1-b) -quinazolone-6, résultant du refroidissement, ont été séparés par filtration et purifiés par recristallisation dans l'alcool.

Exemple 5.

On a additionné 3,32 g de 2-(orthocarboxyphe- nylamino) -6H-pyrimido (2, i-b) -quinazolone-6 (exemple i) à une solution de 0,4 g de soude dans 50 ml d'alcool absolu.

On a attendu jusqu'à dissolution parfaite, puis le sel sodique de 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) - quinazolone-6 a été extrait en additionnant la solution de 200 ml d'éther. On a ensuite opéré par recristallisation dans l'alcool.

Exemple 6.

Une suspension contenant 3,32 g de 2-(orthocar- boxyphénylamino) -6H-pyrimido(2,1-b) -quinazolone-6 et 10 ml d'alcool a été additionnée, sous agitation, de 0,65 g de 2-aminoéthanol. On a tout d'abord assisté à la dissolution des substances mélangées pour observer ensuite la précipi- tation d'un nouveau composé. Ce dernier était le sel éthanolamine de la 2- (orthocarboxythénylamino) -6H-pyrimido(2, 1-b)-quinazolone-6-, sous forme de cristaux solubles dans l'eau. Le point de fusion du composé obtenu était de 2550C.

Le rendement a été de 80 S.

Exemole 7.

On a ajouté 3,32 g de 2-(orthocarboxychényl- amino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 à 10 ml d'alcool, le tout étant ensuite additionné de 0,75 g de diéthylamine.

La solution résultante contenant le sel de diéthylamine de la 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazo- lone-6 a été traitée par la suite comme dans l'exemple 6.

Le produit fini, obtenu avec un rendement de 82 X, était fusible à 2700C avec décomposition.

Exemple 8.

On a préparé un mélange contenant 27,5 g d'acide anthranilique, 14,9 g de dichloropyrimidine et 200 ml d'acide acétique, que l'on a porté sous agitation à 1050C et maintenu à cette température pendant 3 heures. Après le refroidissement du mélange réactionnel, on a séparé par filtration les dépôts rsultants que l'on a soumis ensuite à un lavage à l'alcool et à-l'éther. Le produit fini, le chlorhydrate de 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6, a été obtenu avec un rendement de 80 % sous forme de cristaux fusibles à 285-2870C avec décomposition.

Exemple 9.

On a dissous 14,9-g de 2,4-dichloropyrimidine et 30,2 g d'ester méthylique d'acide anthranilique dans 100 ml de butanol. Le tout a été porté à 1200C- et maintenu à cette température pendant 4 heures. Après refroidissement, on a séparé par filtration les dépôts résultants que l'on a soumis ensuite à un lavage à l'acétone, puis, à l'éther. Le produit obtenu, l'ester méthylique de 2-(orthocarboxyphényl- amino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6, a été ensuite recristallisé dans le méthanol. Obtenu avec un rendement de 70 %, le produit fini s'est présenté sous forme de cristaux fusibles à la température de 254-2550C avec décomposition
Exemple 10.

On a soumis au traitement 14,9 g de 2,4-dichloropyrimidine et 33 g d'ester éthylique d'acide anthranilique en opérant de la manière décrite dans l'exemple 9. Le produit fini, l'ester éthylique de. 2-(orthocarboxyphényl amino)-6H-pyrimido(2,l-b)-quinazolone-6, a été obtenu avec un rendement de 67 %, sous forme de cristaux fusibles à température de 242-2440C, avec décomposition.

Exemple 11.

On a soumis au traitement 14,9 g de dichloropyrimidine et 35,8 g d'ester propylique d'acide anthranilique en opérant de la manière décrite dans l'exemple 9.

Le produit fini, le chlorhydrate de l'ester propylique de 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone6, a été obtenu avec un rendement de 67 %, sous forme de cristaux fusibles à la température de 233-2359C, avec décomposition.

Exemple 12.

En opérant de la manière décrite dans l'exemple 9, on a obtenu le produit fini, le chlorhydrate de l'ester isopropylique de 2- (orthocarboxyphénylamino) 6H-pyrimido (2,1-b)-quinazolone-6 avec un rendement de 65 %, sous forme de cristaux fusibles à la température de 241-242"C, avec décomposition.

Exemple 13.

On a soumis au traitement 14,9 g de 2,4-dichloropyrimidine et 38,6 g d'ester butylique d'acide anthranilique en opérant de la manière décrite dans l'exemple 9.

Le produit fini, le chlorhydrate de l'ester butylique de 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido(2,1-b) -quinazolone- 6, a été obtenu avec un rendement de 71 56, sous forme de cristaux fusibles à la température de 243-2450C, avec décomposition.

Exemple~14.

On a dissous 7,45 g de 2,4-dichloropyrimidine et 13,6 g d'aminobenzamide dans 50 ml de diméthylformamide, la solution résultante étant ensuite portée à 100 C. 15 minutes après, on a constaté la formation des dépôts de chlorhydrate de 2- (orthocarboxyphênylamino) 6H-pyrimido (2, 1-b) - quinazolone-6. Le mélange réactionnel a été encore maintenu à cette température pendant une heure. Après le refroidissement dudit mélange réactionnel jusqu'à la température ambiante, les dépôts en question ont eté séparés par filtra- tion et lavés avec du diméthylformamide, puis à l'éther.

Le produit fini a été obtenu avec un rendement de 80 9s sous forme de cristaux fusibles à la température de 241 '2420C, avec décomposition.

Exemple 15.

On a traité 7,45 g de 2,4-dichloropyrimidine et 15,0 g d'orthométhylaminobenzamide en opérant de la manière décrite dans l'exemple 14. Le produit fini, le chlorhydrate de 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) - quinazolone-6, a été obtenu avec un rendement de 90 X, sous forme de cristaux fusibles à la température de 252-2530C, avec décomposition.

Exemple 16.

En opérant de la manière décrite dans l'exemple 14, on a traité 7,45 g de 2,4-dichloropyrimidine et 21,1 g de phénylamide d'acide anthranilique. Le produit fini, le chlorhydrate de 2- (orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2,l-b)-quinazolone-6,- a été obtenu avec un rendement de 60 %, sous forme de cristaux fusibles à la température de 2570C, avec décomposition.

Exemple 17.

En opérant comme décrit dans l'exemple 14, on a traité 7,45 g de 2,4-dichloropyrimidine et 22,6 g de benzylamide d'acide anthranilique. Le produit fini, le chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)- quinazolone-6, a été obtenu avec un rendement de 76 %, -sous forme de cristaux fusibles à la température de 254-2550C, avec décomposition.

Exemple 18.

On a ajouté 3,7 g de chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 à 50 ml de solution 0,2N de soude. Le tout a été soumis à une agitation poursuivie pendant 5 à 10 minutes. Le mélange a été filtré et le filtrat a été lavé à l'eau jusqu'à élimination de toute trace de chlorure. Le produit fini a été obtenu avec un rendement de 95 %, sous forme d'une substance fusible à la température de 2900C, avec décomposition.

Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple. En particulier, elle comprend tous les moyens constituant des équivalents des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons, si celles-ci sont exécutées suivant son esprit et mises en oeuvre dans le cadre des revendieations qui suivent.

Claims (17)

REVENDICATIONS

1. 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2;1-b)-quinazolone-6 ayant la formule structurale:

2. Dérivés de la 2-(orthocarboxyphénylamino)- 6H-pyrimidot2,1-b) -quinazolone-6 ayant la formule structuralle

dans laquelle A+ est un métal alcalin, un reste de monoéthanolamine ou de diéthylamine.

3. Dérivés de la 2-(orthocarboxyphénylamino) 6H-pyrimido(2,l-b)-quinazolone-6 ayant la formule structuralle

dans laquelle R est un groupe OH, alcoxy en C1 à 4, ou NHR',

R' étant H, un groupe alcoyle en Cl - 4, phényle ou aralcoyle et A un sel d'acide minéral.

4. Dérivés de la 2-(orthocarboxyphénylamino) - 6H-pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 ayant la formule structuralle

dans laquelle est un groupe alcoxy en Cl à 4, ou NHR',

R' étant un groupe alcoyle en C1 à 4.

5. Procédé de préparation de la 2-(orthocarbo- xyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 et de ses dérivés, caractérisé en ce qu'on fait réagir la 2,4-dichloropyrimidine avec l'acide- anthranilique ou un sel sodique de l'acide anthranilique ou bien avec des esters ou amides substitués de l'acide anthranilique dans un milieu aqueux ou dans le milieu d'un solvant organique, à une température de 90 m 1200 Ce, le mélange réactionnel étant maintenu à cette

température pendant une période allant de 1 à 4 heures et le produit fini étant séparé par un procédé connu.

6. Procédé selon la revendication 5, visant à obtenir les dérivés de la 2-(orthocarboxyphénylamino)-6H- pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction de la 2,4-dichloropyrimidine avec le sel sodique de l'acide anthranilique est réalisée dans un milieu aqueux, à un pS allant de 8,0 à 8,5.

7. Procédé selon la revendication 5, visant à obtenir les dérivés de la 2-(orthocarboxyphénylamino)-6Hpyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 selon la revendication 3, caractérisé en ce que la réaction de la 2,4-dichloropyri mfdineavec des esters ou amides substitués de l'acide an- thr-anilique est réalisée dans un milieu solvant organique, les réactifs étant utilisés dans le rapport 1/2 respectivement.

8. Procédé selon la revendication 7, visant à obtenir les dérivés de la 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H- pyrimido(2,1-b)-quinazolone-6 sélon la revendication 4, caractérisé en ce que les anions d'acide du produit sont en outre neutralisés par des procédés connus.

9. Procédé selon la revendication 5 ou 7, ca ractérisé en ce qu on utilise, en tant que solvant organes -que, des alcools, le diméthylformamide ou l'acide acétique ou leurs mélanges.

10. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comporte la 2-(or thocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6 ou ses dérivés en tant que substance active, et un excipient pharmaceutique.

11. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comporte le chlorhydrate de 2-(orthocarboxychényl- amino) -6H-pyrimido(2,1-b) -quinazolone-6, en tant que substance active, en une quantité de 0,25 à 0,5 g, et un ex excipient pharmaceutique.

12. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon- la revendication 11, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutique est une charge pour comprimés pharmaceutiquement acceptable.

13. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comporte le chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphényl- amino)-6H-pyr-imido(2,1-b)-quinazolone-6 en tant que substance active, et un excipient pharmaceutique, les composants étant pris en proportion suivante (% en poids)

Chlorhydrate de 2- (orthocarboxyphénylamino) - 6H-pyrimido(2,1-b) -quinazolone-6 5 - 10

Excipient pharmaceutique 90 - 95

14. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutique est un excipient pour pommade.

15. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon la revendication 13, caractérisée en ce que l'excipient pharmaceutique est un excipient pour pâte

16. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon la revendication 10, caractérisée en ce qu'elle comporte le chlorhydrate de 2-(orthocarboxyphénylamino) -6H-pyrimido (2, 1-b) -quinazolone-6, en tant que substance active, en une quantité de 0,1 à 0,5 g, et un excipient pharmaceutique.

17. Préparation anti-inflammatoire chimiothérapeutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que I'excipient pharmaceutique est un excipient pour sup positoires.