JPS58124783A - ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−４（３ｈ）−キナゾリノン類 - Google Patents

３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−４（３ｈ）−キナゾリノン類

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JPS58124783A
JPS58124783A JP58004311A JP431183A JPS58124783A JP S58124783 A JPS58124783 A JP S58124783A JP 58004311 A JP58004311 A JP 58004311A JP 431183 A JP431183 A JP 431183A JP S58124783 A JPS58124783 A JP S58124783A
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    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 文献には多くのテトラゾールが今までに記されており、
轡に炭素−炭素二重結合で別Ｏ複素穣系にテトラゾール
が付いている化金物が記されている。
本発明はこれに反してテトラゾールの炭素原子が別の複
素環の窒素原子に付いている化合物Ｋ１ｍするものであ
る。より詳しく述べれば、本発明は次の一般式を有する
化合物及びその製薬学的に受は入れられ為塩に関するも
のである。
式中Ｒは水素、　Ｃ１−４低級アルキル又はフェニルで
あり、Ｒ’は水素、メチル、メトキシ、ノ・ロゲン又は
２価の基の６．７−メチレンジオキシである。
Ｒについては水素が好ましいがＲについての上記の低級
アルキルの例はメチル、エチル、ゾロザル、又はエチル
である。ハロゲンの例はフッ素。
塩素、及び臭素である。
Ｒ′は以下の場合を除きキナゾリノン構造の５−１６−
１７−又は８−位のモノ置換を示すが、ピは２備の基メ
チレンジオキシ４１１わし、この場合は置換は６．７−
位に位置しなければならない。
本発明の目的に均等であるものは、製薬上受は入れられ
る塩及び化金物の水和物及びそれらの塩である０本明細
書で［製薬上受は入れられる塩」とはアルカリ金属例え
ばナトリウム及びカリウムの塩、アルカリ土類金属例え
ばカルシウム、マグネシウム又はバリウムの塩、アンモ
ニア塩、有機塩基例えばアミｙ類１例えばトリエチルア
ミン、ｎ−ゾロ♂ルアミン及びトリーｎ−ブチルアはン
等の無毒性の陽イオン塩を含む意図がある。アルカリ金
属塩及び特にナトリウム塩が好ましい。
本発明の化合物は式 （式中Ｒ′Ｌ上に定義の通り）の２−７ミノベンズアｉ
ドを式 ％式％） （式中Ｒは上に定義の通りでアルキルは好ましくはエチ
ルであるが１〜４領の真素原子を含み得る）のオルトエ
ステル管反応させることＫよって製造する０反応混合物
を普通は還流に於てオルトエステルをやや過剰にして一
緒に加熱するが、適蟲な不活性溶媒を利用すること４可
能である０反応に有用な溶媒の例はエタノールの様な低
級アルコール類又は２−メトキシエタノール又は１−メ
トキＶ−２−ｆａＡ／−ルの様ナクリプールモノエステ
ルである。
最終生成物中でテトラゾール環は１及び２−位で反応性
であり、キナゾリノンが２位に置換基を有さないときは
テトラゾールはここで使用の方法条件下でアルキル化さ
れてしまい得る。その様な副反応は幾つかの方法で最少
化出来る。即ちオルトエステル過剰を避けること、長い
加熱を避けること、又はオルトエステルの反応で生じる
アルコールを１去することＫよる。
上の方法で出発物質として使用される２−アミノペンズ
アミドは対応する２−エトロベンズア々ドのアルカリ性
溶液の接触水素添加によって得られゐ、好ましい触媒は
５１１　Ｐ（１／Ｃであるが類似の触媒１例えばＰｔ／
Ｃも得ることが出来る。出発テトラゾールは好ましくは
ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液に溶解され、必要ならばこ
れはエタノール又は追加の水で希釈出来る。
必要な２−ニトロベンズアミドは適歯な２−エト四ベン
ゾイルクロライドを５−アミノテトラゾールと反応させ
ることにより得られ、必要な酸塩化物は対応するカルボ
ン酸からすべて標準の手順を使って得られる。
上で得た化合物はテトラゾール最終生成物を実質的に等
モル量の追歯な塩基と、水溶液中又はメタノール又はエ
タノールなどの適歯な有機溶媒中で反応させることＫよ
り製薬上受は入れられる塩に変換される。塩はもし有機
媒体に不躊のときはろ過などの標準的方法によって回収
され、又はその媒体に可溶のときは塩は溶媒の蒸発又は
塩に対する非溶媒の添加によって沈殿される。
本発明の化合物は固体として安定で中性溶液中で非常に
ゆっくりと分解するが１分解はアルカリ又は酸溶液中で
はより速いものであシうる。
本発明の化合物社抗アレルギー活性を有する。
従ってこれらは抗原−抗体反応が病気の原因である症状
、特に例えば（これらに限定されるものではないが）外
因性の噛息、枯草熱、辱麻疹、湿疹。
過敏性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの上部呼吸痙状郷
のアレルギー病の処置に有用である。
本発明の化合物は独立の治療剤又は他の治療剤との混合
物として投与出来る。これらは単独で投与することも出
来るが一般に製薬組成物形、即ち適歯な製薬担体又は希
釈剤と活性試薬の混合物として投与される。その様な組
成物の例には婉剤、ロゼンジ、カプセル、粉剤、エロゾ
ルスプレー。
水性又は油状懸濁液、シロッグ、エルキシル、及び注射
用水溶液が含まれる。化合物は経口投与形で投与するの
が最も好ましい。
ＩＩＩＫ組成物及び製薬担体又は希釈剤の性質はもちろ
ん望ましい投与経路即ち、経口、非経口又は吸入に依存
する。経口組成物は錠剤又はカプセル形でよく、結合剤
（例えばシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビト
ール、トラガカント、又は４リビニルピロリドン）、充
填剤（例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシでんぷん、り
ん酸カルシウム、ソルビトール、又は確す尤チン）、潤
滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、滑石、４リエ
チレングリコール、又はシリカ）、崩壊剤（例えばでん
ぷん）又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）な
どの慣用の賦形薬を含み得る。経口液体調製剤は水性又
は油状の懸濁液、溶液、工１ルジョン、シロップ、エル
キシル等の形であり得るか、又は使用前水又は他の適歯
な賦形薬でもどす乾燥生成物として提供することが出来
る。その様な液体調製剤は懸濁剤、香味剤、希釈剤、又
は乳化剤などの慣用の添加剤を含み得る。非経口投与又
は吸入のためには式１の化合物の慣用の製薬賦形剤との
溶液又は懸濁液を使用することが出来る。例えば吸引の
ためのエロゾルスプレー、静脈内注射のための水溶液、
又は筋肉内注射のための油状懸濁液として使用出来る。
化合物は乾燥粉末形の活性化合物が肺に直接接触出来る
ようにし九吸入器又は他の装置によっても投与すること
が出来る。
本発明の化合物又はその製薬組成物は訃よそ１−１００
０１９の活性成分の単一経口投与、及び合計約４０００
１１１Ｆ／日までの活性成分の複数経口投与で人間のぜ
んそく轍者に投与することが出来る。吸入によって投与
する場合はより低い投与量、即ち問題の特定化合物の正
常投与量の約０．１の水準が一般に４先られる。これら
の値は単に例示としてのものであって、医者はもちろん
年令、体重１診断、症状のひどさ、及び投与される特定
の薬に基づいて特定の患者に最も適した投与量を最終的
に決定する。
本発明の化合物の抗アレルギー活性はＩｇｇ［より仲介
されるラットの受動皮膚アナフラキシス（Ｐａ５ｓｉｖ
ｅ　Ｃｕｔａｎｏｕｓ　Ａｍａｐｈｙｌａｘｉｓ　（Ｐ
ＣＡ　）　、ｌ　Ｋよって実証される。この試験は一般
に抗アレルギー活性の定性的決定の最喪の動物モデルの
一つとして一般に受入れられている。この試験でクロモ
グリケートニナトリウムは腹腔内投与では活性であるが
経口的には活性でない。この方法は簡単に述べると以下
の通シである。
ＰＣＡ試験法 １、抗血清・・・文献に記載された種々の標準方法をツ
ーデッドリスター（Ｈｏｏｄｅｄ　Ｌｉ５ｔｅｒ　）又
はブラウンツーウェイ（Ｂｒｏｗｎ　Ｎｏｒｖｒａｙ　
）種の成熟したラット中でオパルブミ／ＶＣ対するレア
ギン性の抗血清の調製に使用した。
２、動物・・・試験でけ抗血清を受けるものとして成熟
した雄のスデラーグーダウレー又は雌のウイスターキヨ
ートラットを使用した。動物には食物と水を自由に与え
て５〜１４日間環境になれさせた。
３、感作・・・レシピエンドのラットを（背の各々の側
に１回注射して）抗血清の１００マイクロリツトル２希
釈物を皮肉注射することによシ受動的に感作させた。感
作は抗体挑戦前４８−７２時間に起こった。
４、試験化合物の投与・・・各々の試験化合物／希釈物
に対し４〜６匹の動物を使用した。化合物は適当な担体
溶液中で均質化し、　６０１１Ｐ／に９で挑戦５分前に
腹腔内に、又は挑戦前５〜２４０分Ｋ　１００１１Ｆ／
ｋＩ！で経口的に投与した。
５、抗体挑戦及び反応評価・・・塩水中の（エパンの實
色染料０．５慢溶液中０．１−１．０１１９　）オパル
デずンを静脈内投与により各ラットに与えた。（資）分
後生じたＰＣＡ反応を皮膚の反射表面から平均直径及び
色強度について測定した。試験化合物活性を対照反応に
基づく抑制ノ４−セントとして表現する。
上の手順によって試験したとき、本発明の化合物は腹腔
内及び経口の両方とも活性であった。
前に示した通り、Ｒが水素の化合物が好ましい。
上記のＰＣＡ試験の活性に加えて、Ｒが水素である化合
物本ラット受動腹嘆アナフラキシス（ＰＰＡ　）試験に
於けるヒスタミンの放出を抑制する。この方法は簡単忙
は以下の様に記載出来る。
ＰＰＡ試験法 １、抗血清・・・この試験のオ・ぐルｙミｙＫＬするレ
アギン性の抗体は成熟した雄のＢ、Ｄ、ｌ’Ｆｌｆｆウ
ス中で調製した。
２、動物・・・抗体を受けるもの（レシピエンド）とし
て成熟した膳のスグラーグダウレイ又は雌のウイスター
キヨートラットを使用した。動物を食物と水を自由に与
えて５−１４日間環境に慣れさせた。
３、感作・・・レシピエンドのラットを前の実験で測定
したマウス抗−オパルプミン杭血清の適当な塩水希釈物
２７で腹腔内により感作をさせた。抗体挑戦２時間前に
感作は起こった。
４、試験化合物の投与・・・各々の試験化合物／希釈物
につき、５〜１０匹の動物を使用した。化合物を塩水中
で重炭酸ナトリウムの１当量と共に均質化して適当であ
るならば溶解を行い、抗体挑戦（資）秒前６ｏｓｇで腹
腔・内に、又は抗体挑戦５〜６０分前ＫＫ経口で投与し
た。
５、抗原挑戦及び検定評価・・・５＋ｗｊの修正タイロ
ード溶液中の２１１Ｆのオパルブ建ンを腹腔的注射によ
り投与し、動物を５分後殺した。腹腔ショック流体を集
め、遠心で分類した。蛋白を試料から過塩素酸沈殿及び
それに続く遠心で除いた。試料を次に自動螢光検定によ
りヒスタミン含量を分析した。処理動物からの腹腔ショ
ック流体のヒスタミン水準を次に対照動物からのショッ
ク流体のものと比較した。薬物効果はヒスタミン放出の
抑制ノ４−セントとして表現された。
次の実施例は本発明を例示するために与えられるが、こ
れらは済して限定的に解釈されてはならない。
ｔ１４１！３！例１ ７８ｇの４，５−メチレンジオキシ−２−ニトロベンズ
アルデヒド及び１．５ノの水のスラリーに１．５１の水
中の過マンガン酸カリウム９０！？の溶液をｉ５分かけ
て加えた。混合物を次に７０−８０　”Ｃで！！に１時
間攪拌し次に１０％水酸化カリウム４００　ＷＬｌでア
ルカリ性にした。混合物を熱いうちにろ過して沈殿を除
き、沈殿を熱水２部で洗った。ろ液を１６時間冷却し、
形成する固体をろ過で分離し、回収出発物質を与えた。
新たなる液を濃塩酸で酸性にし。
３時間放置した。生成する黄色の固体をろ過して分離し
、粗生成物を得る。得たる液を酢酸エチル４部で抽出し
、−緒にした抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥し酢酸エ
チル中の前に得た粗生成物の溶液に加えた。酢酸エチル
溶液を濃縮し、生じる固体をクロロホルムでスラリーに
し、ろ過して分離し、乾燥して４．５−メチレンジオキ
シ−２−二トロ安息香酸を得る。融点約１６０−１６３
℃。
ｌｌ製例２ ３００　ｇ／の７クロヘキサン中の５ｇの２−メチル−
６−二トロ安息香酸及び２８．７１１の五塩化燐の混合
物を還流で１時間加熱した。溶液を濃縮し、残漬をクロ
ロホルムで２回処理し、再濃縮して容易に揮発する物質
を除き、残留物として２−メチル−Ｊ−ニトロベンゾイ
ルクロライドを油状で残す。
３００１１１１のテトラヒドロフランと１５０ｄの水中
の２８ＩＩの５−アミノテトラゾール−水和物の温込溶
液に５０ｄのテトラヒドロ７ラン中の２６．７１の２−
メチル−６−ニトロベンゾイルクロライドを加える。溶
液を１６時間放置し、溶媒を蒸発して残留物を水で処理
する。得られた固体をろ過して分離し。
エーテルでスラリーにし、再びろ過して分離することに
より２−メチル−６−二トローＮ−（Ｉ　Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ベンズアミド醸点２３０〜２３２℃
を得る。
調製例３ 適当な反応体を使用して調製例２の手順を織返して対応
する生成物を次の様に得る。１５０ｉｄのトルエン中の
３６．２Ｆの５−メチル−２−ニドｉ安厭香酸、及び４
１．６Ｆの五塩化燐の反応は粗生成物を与え、これを塩
化メチレンで処理して５−メチル−２−ニトロベンゾイ
ルクロライドを油として与える。５０ｍのテトラヒドロ
フラン中のこの酸塩化物３０１を６００　ｍのテトラヒ
ドロフランと（資）−の水中の３６．９１Ｉの５−アミ
ノテトラゾールー水和物の温い溶液に加えると沈毅がす
ぐに出来た。これを１時間放置し、白色固体をろ過によ
り分離し、氷洗して空気乾燥して５−メチル−２−二ト
ローＮ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ペンズア建
ド、融点２７８−２７９℃を与えた。
３００　ｍのシクロヘキサン中の５０１１の３−メチル
−２−二トロ安息香酸及び５７．５１１の五塩化燐の反
応は、塩化メチレンで粗生成物を処理後３−メチル−２
−ニトロベンゾイルクロライドを与えた。
融点８１−８２℃。
この酸塩化物５３．１＃及び５０ｍ１のテトラヒドロフ
ランの溶液を５００　ａＪのテトラヒドロフラン及び加
ｄの水中の５５ｇの５−アミノテトラゾール−水和物の
温い溶液に加えた。反応は発熱的であり、白色の沈殿が
形成し、混合物は４時間放置した。これを次に水で希釈
し、白色沈殿をろ過により分離し、水で洗い、空気乾燥
して、ジメチルホルムアミド及び水の混合物力１ら再結
晶の後、融点約２６２〜２６３℃（分解を伴う）の３−
メチル−２−二トローＮ（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミドを得る。
４００ｄのシクロヘキサン中の１００　ｇの５−クロロ
−２−二トロ安息香酸及び１０３．３．９の五塩化燐の
還流に於ける加分間の反応及びそれに続く粗生成物の四
塩化炭素での３回処理により５−クロロ−２−ニトロペ
ンジイルクロライトラ得ル。５０ｄのテトラヒドロフラ
ン中の酸塩化物の溶液を５００−のテトラヒドロ７ラン
及び２０ｍの水中の９１．３ｇの５−アミノテトラゾー
ル−水和物の温い溶ＩＫ加えた。沈殿が生成し、１１合
物を４時間放置する。
これを次に水で希釈し、固体をろ過して分離し。
空気乾燥してジメチルホルムアミドで再結蟲の後融点２
６８〜２６９℃の５−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを与える。
４００　ｍの塩化メチレン中の３０ｇの３−メトキシ−
２−二）口安息香酸及び３１．６ＪＦの五塩化燐の還流
に於ける２時間の反応及び続く得た粗生成物のトルエン
３回処理により固体として３−一トキシー２−二トロペ
ンゾイルクロライドを得る。５０ｄのテトラヒドロ７ラ
ン中のこの酸塩化物３０７の溶液を３００　ｄのテトラ
ヒドロ７ランと１５ｄの水中の２８．７１１の５−アミ
ノテトラゾール−水和物の溶液に加えた。白色沈殿がす
ぐ現れるが混合物は３時間放置する。これを次に水で希
釈し、白色固体をろ過で除き、空気乾燥して、ジメチル
ホルムアミドで再結晶後約２７１℃の融点の３−メトキ
シ−２−二トローＮ−（１）！−テトラゾールー５−イ
ル）ベンズアミドを得た。
２５０　ｍ／のシクロヘキサン中の３１．７ｆｉの４．
５−メチレンジオ中シー２−ニトロー安惠香酸及び３１
．ｚＩの五塩化燐の還流に於ける（資）分の反応とその
後の粗製油の四塩化炭素での２回の処理により、４，５
−メチレンジオキシ−２−二トロベンゾイルクロライド
を得る。酸塩化物を５ｏｌｌｊのテトラヒドロフラン中
に溶解し、７５０ｄのテトラヒドロフラン及び３Ｄｄの
水中の３０．９Ｆの５−アきノテトラゾールー水和物の
温い溶液に加える。溶液を刃分攪拌し。
次に水３ｊで希釈する。生成する固体をろ過して分離し
、を燥して、ジメチルホルムアミド及び水の混合物から
再結晶の後、融点的２７９℃の４，５−メチレンジオキ
シ−２−ニトロ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）ベンズアミドを得る。
３００　ｄのテトラヒドロフラン及び１５１Ｉｊの水中
の１０．３Ｎの５−アミノテトラゾールー水和物の溶液
に９．３Ｆの２−ニトロベンゾイルクロライドを加える
。溶液を（資）分装置し、その後２００　ｄの水で希釈
し、冷蔵庫に７２時間貯蔵する。生成する固体をろ過し
て分離し２−ニトロ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）ベンズアミドを得る。融点的２７２−２７３℃。
分解。
実施例１ １００　ｄのＩＮ水酸化ナトリウム中の７．５Ｉの２−
メチル６−ニトロ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール５−イル
）ベンズアミドから溶液をつくった。５ｓｐａ／ｃの０
．５１容量を加え、混合物を水素消費が止むまで（７５
分）３．３気圧でｔ４−ル装置中で水素添加した。
触媒をろ去し、ろ液を１００　ｄのＩＮ塩酸水溶液で処
理した。生成する白色の固体をろ過して分け。
風乾して２−アミノ−６−メチル−Ｎ−（ＩＴ（−テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミドを得た。
融点２４８℃１分解。
実施例２ 適当な反応体を使用して実施例１の手順を繰返し、次の
ように適当な対応生成物を得た。
１２５ｄのＩＮ水酸化ナトリウム水溶液及び１００ｄの
エタノール中の２４．８１の５−メチル−２−ニトロ−
Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドの
水素添加で２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミドを得た。エタノール
から再結晶後融点２４５−２４６℃。
３−メチル−２−二トローＮ−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）ベンズアンドの水素添加でジメチルホルムア
ミドとメタノールの混合物から再結晶後、２−アミノ−
３−メチル−Ｎ−（ＩＦＩ−テトラゾール−５−イル）
−ベンズアミド、融点的２５８−２５９℃（分解）を得
た。
０．５１１Ｏ５１ｐｔ、／ｃ触媒を使ッテ５−１１：！
ｌｆｆ−２−二トローＮ−（ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）ベンズアミドを水素添加して、ジメチルホルムア
ミドから再結晶後２−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（Ｘａ
−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドを得九。融点
的２５５℃。
３−メトキシ−２−ニトロ−Ｎ−（ＩＨ−テトラ／−ル
ー５−イル）ベンズアミドの水素添加により、ジメチル
ホルムアミドと水の混合物から再結晶の後、２−アミノ
−３−メトキシ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）ベンズアミドを得た。融点的２６８〜２６９℃ ４０ｄのＩＮ水酸化ナトリウム水尋液と１６０　ｄの水
中の１０１の４，５−メチレンジオキシ−２−二トロー
Ｎ−（ｔＵ−テトラゾール−５−イル）ベンズアミドの
１ｇの１０　％　Ｐｄ／Ｃを使用する水素添加により、
ジメチルホルムアミドと水の混合物から再結晶後２−ア
ミノー４，５−メチレンジオキシ−Ｎ−（ＩＲ−テトラ
ゾール−５−イル）ベンズアミドを褐色の針状結晶とし
て得た。融点２５５℃（分解）。
１００ｄのＩＮ氷酸化ナトリウム水喀液と１（１０ｄの
エタノール中の１９１の２−ニトロ−Ｎ−（１）１−テ
トラゾール−５−イル）ベンズアミドを０．５Ｉの５４
　ｐｄ／Ｃ触媒及び２気圧の圧力を使用して水素添加し
て２−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
ベンズアミドを得た。融点２５３−２５４℃。
実施例３ １．３ｇの２−アミノ−６−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テト
ラゾール−５−イル）ベンズアミド及び１〇−のトリエ
トキクメタンの混合物を還流に於て１時間加熱した。混
合物を次に冷却し、生成する固体をろ過により分離し、
エタノールで洗い、風乾して５−メチル−３−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン
を得た。融点約２８０−２８１℃１分解を伴う。
化合物は次の構造式を有する。
実施例４ 適当な反応体を使用して実施例６に記載の手順を繰返し
以下の様に適当な対応生成物を得た。
２−ア〉ノー５−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テトラｙ−ｈ−
５−（ル）−ベンズアミドの過剰のトリエトキシメタン
中のものを０時間還流させ、ジメチルスルホキシド及び
水の混合物から再結晶させた後６−メチル−３−（ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）−４（３ＦＩ）−キナゾリ
ノンを得た。！魚釣２８５−２８６℃。
２−アミノ−３−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）−ベンズアミドをトリエトキシメタンと反応
させジメチルホルムアミドから再結晶の後８−メチル−
３−（ＩＨ−子トラゾールー５−イル）−４（３Ｈ）−
キナゾリノンを得九。
融点２６８℃（分Ｓ）。
９ｄのトリエトキシメタン中の２．７３１１の２−アミ
ノ−５−クロロ−Ｎ−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミドの懸濁液を４．５時間ｍｌ／ｌさせて
６−クロロ−３−（１）！−テトラゾールー５−イに’
）　−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。
融点約２４１℃（分解）。
３０ｍのトリエトキクメタン中の５．３　Ｆの２−ア建
ノー３−メトキシ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）ベンズアミドの懸濁液を１４時間還流させて、ジメ
チルホルムアミドから再結晶後８−メトキク−３−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）キナゾリノ
ンを得た。融点約２６０−２６１℃（分解）。
実施例５ ２−アミノ−４，５−メチレンジオキシ−Ｎ−（ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）ベンズアミド１１．６Ｉとト
リエトキシメタン２５９の２−メトキシエタノール１５
０１１１ｊ中のスラリーを１時間還流させながら加熱し
た。常に完全な溶解は得られなかったが最終混合物を一
過し、分離した固体を空気乾燥し、ジメチルホルムアミ
ドとメタノールの混合物から再結晶させて６，７−メチ
レンジオキシ−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。融点２８０℃（分
解）。
憤施例６ ２−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
ベンズアミド３２１１、トリエトキシメタン６８〇−及
び１−メトキシ−２−プロノ臂ノール２ｊの混合物を還
巴χさせながら加熱した。生成したエタノールを還流ヘ
ッドを経て除去した。約（資）〜ω分後１００℃以上の
Ｉツ）１１度で）（ＰＬＣ’はすべての出発物質が反応
してしまっていたことを示した。
混合物を次いで１０℃に冷却し、生成した固体を一過し
て分離し、メタノールで洗浄して乾燥した。
粗生成物を熱いジメチルホルムアミド中に洗浄し、溶液
をメタノールで稀めて冷却した。沈殿した固体を濾過に
よって分離して３−（Ｉ　Ｈ−テトラゾール−５−イル
）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。この化合物は次
の構造式を有している。融点実施例７ ２−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−
ベンズアミド３．８ｐと１．１．１−　）リエトキシエ
タン３．３Ｉのエタノールの５０１１１／中の混合物を
１８時間還流させながら加熱した。次いで混合物を少容
量に濃縮し、生じた固体を濾過によって集めて空気乾燥
して２−メチル−３−（ＩＨ−テトラグ−ルー５−イル
）−４（３Ｈ）−キナゾリノンを得た。この化合物は次
の構造式を有している。
１．１．１−　）リエトキシエタンの代りに１．１．１
−トリエトヤシプロパン又は（トリエトキシメチル）ベ
ンゼンを使って実施例７の手順をくりかえした時、得ら
れる生成物はそれぞれエタノールからの再結晶後、２−
エチル−３−（１）！−テトラゾールー５−イル）−４
（３Ｉ（）−キナゾリノン、融点的２１０〜２１２℃及
び２−フェニル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）−４（３Ｈ）−キナゾリノン、融点２５２〜２５３℃
である。
２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）ベンズアミド７．０　Ｎと１．１．１−ドリ
エトキシプロパン５．７ｇの２−メトキシエタノール５
０ｄ中のスラリーを槌時間還流させながら加熱した。溶
液を冷却し少容量に濃縮した。生じた固体を次いで集め
て空気乾燥して、ジメチルホルムアミドと水の混合物か
ら再結晶した後２−エチル−６−メチル−３−（ＩＨ）
−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ
ンを得た。融点２０４−２０５℃。
実施例９ １Ｎ水酸化す）　ＩＪウム水溶液４ｄ中の６．７−メチ
レンジオキシ−３−（ＩＩ（−テトラゾール−５−イル
）−４（３Ｈ）−キナゾリノンＩＩＩと水（資）−の混
合物を４０℃に加熱した。生じた溶液を２−グロパノー
ル１５０　ｄで稀め、炉遇して少竜の不溶解物質を除き
、ろ液を水浴中で冷却した。生成した沈殿を一過で分離
し、空気乾燥して６．７−メチレンジオキシ−３−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリ
ノン（−水塩）のナトリウム塩を得た。このものは３０
０℃迄加熱しても融解しなかった。
実施例１０ 水の２０ｄ中の２−メチル−３−（１１！−テトラゾー
ル−５−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノン１０．７’
；／のスラリーをつくり次いで５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液を完全な溶解が６５〜７０℃で行われる迄加えた。
絶対アルコール７５１１１を加え混合物を氷浴中で冷却
した。生成した白色の固体を一過して分離し水１５Ｍ１
とエタノールの６０ｍの混合物から再結晶させて３−（
１Ｂ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｔ（）−キナ
ゾリノン（−水塩）のナトリウム塩を得た。この化合物
は次の構造式を有している。
Ｎａ■・Ｈ，０ 第１頁の続き ３１７１００　）　　　　　　　　　７４３２−４ＣＯ
発　明　者　ジャム・サンダー アメリカ合衆国４６２６０インジア ナ州インジアナポリス・ハーフ イールド・ドライ、ブ１７１０

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、式 の化金物及びその製薬学的に受は入れられるその塩＠（
    式中Ｒは水素、Ｃ１−４低級アルキル、又はフェニル、
    Ｒ′は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又は２価の基
    ６，７−メチレンジオキシである）。 ２、式 の第１項の化合物及びそのアルカリ金属塩（式中〆は水
    素、メチル、メトキシ、ハロゲン又は２備の基の６，７
    −メチレンジオキシである）。 ３．３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ
    ）−中ナシリノンである第１項の化合物。 ４．３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ
    ）−キナゾリノンのナトリウム塩である第１項の化合物
    。 ５、式 及びそのアルカリ金属塩である第１項の化合物。 ６．６−メチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
    ）−４（３１’り一キナゾリノンである第１項の化合物
    。 ７、　６．７−メチレンジオキシ−３−（ＩＨ−テトラ
    ゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−キナゾリノ／である
    第１項の化合物。 ８、式 （式中ｙは水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又は２価
    の基の６．７−メチレンジオキシである）の２−ア建ノ
    ベンザミドを式 Ｒ−Ｃ（０−アルキル）易 （式中Ｒは水素ｅ　Ｃ１”４低級アルキ、ル、又はフェ
    ニルである）のオルトエステルと、加熱させながら不活
    性溶媒の存在下Ｋ、又は非存在下に反応させて望むテト
    ラゾールを得ることからなる、又は読込て任意付加的に
    適当な塩基溶液で処理を行ない対応する！１′１ＩＩＩ
    上受は入れられる塩を得ることからなる式 （式中Ｒ及びｙは上に定義の通シ）の化合物又は製薬上
    受は入れられるその塩を製造する方法。 ９、オルトエステルの０−アルキルがｏ　”−（Ｃ１−
    ４）低級アルキルである特許請求の輻ｆｉｇｓ項の製法
    。 １０、Ｒが水素であり、ｍ薬上受は入れられゐ塩がアル
    カリ金属塩である特許請求０Ｉｌｓ第９項の製法。 比　Ｒ′がメチルである特許請求の範囲第９項の製法。 １２．２−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
    ル）ベンズアミドを１．１．１−　）リエトキシメタン
    と加熱しながら反応させることからなる特許請求の範囲
    第８項の３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４（
    ３Ｈ）−キナゾリノンの製法。 １３．２−ア之ノーＮ−（１１’Ｉ−テトラゾール−５
    −イル）ベンズアミドを１．１．１−　）リエトキシメ
    タンと加熱しながら反応させて３−（ｌＨ−テトラゾー
    ル−５−イル）−４（３１’Ｉ）−キナゾリノンを与え
    、続いて水酸化ナトリウムの水溶液で処理して望むナト
    リウム塩を得ることからなる特許請求の範囲第８項の３
    −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）−４（３Ｈ）−キ
    ナゾリノンのナトリウム塩を製造する方法。 １４２−アミノ−δ−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾー
    ル−６−イル）ベンズアミドを１．１．１−トリエトキ
    シメタンと加熱させながら反応させることからなる特許
    請求の範囲填９項の６−メチル−３−（ＬＨ−テトラゾ
    ール−６−イル）−４（３Ｂ）−キナゾリノンの製法。 １５２−アミノ−４，６−メチレンジオキシ−Ｎ−（Ｉ
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンズアミドを１．１
    ．１−トリエトキシメタンと加熱させながら反応させる
    ことからなる特許請求の範ＴＩ＠第９項の６．１−メチ
    レンシオキシー３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
    −４−（３Ｈ）−キナゾリノンの製法。 １６式 （式中Ｒは水素、Ｃニー４低級アルキル又はフェニル、
    ｙは水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、又は２価の基
    ６．フーメチレンジオキシである）の化合物又は製薬学
    的に受は入れられるその塩の有効量を含むアレルギー反
    応を受は品い哺乳１ｉ１（人間を含む）Ｋ投与すべき哺
    乳類の抗原抗体反応の結果を抑制する薬剤。 １７式 （式中〆は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン又は２Ｉ
    価の基６．フーメチレンジオ命シである）の化合物又は
    そのアルカリ金属塩の有効量を含む特許請求の範囲第１
    ６項の薬剤。 １日　　有効量の５−（Ｘａ−テトラゾール−５−イル
    ）−４（３Ｉ（）−キナゾリノンを含む特許請求の範囲
    第１６項の薬剤。 １９・有効量の３−（ＩＩＩ−テトラゾール−６−イル
    ）−４（３Ｈ）−キナゾリノンのナトリウム塩を含む特
    許請求の範囲第１６項の薬剤。 ２０式 （式中Ｒ′は水素、メチル、メトキシ、ハロゲン、又は
    ２価の基の番、５−メチレンジオキシである、）の化合
    物。 ２１２−アミノ−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾール−６−イル
    ）ペンズア建ドである特許請求の範！！第２０項による
    化合物。 ２２２−アミノ−５−メチル−Ｎ−（ＩＨ−テトラゾー
    ル−５−イル）ベンズアｔドである特許請求の範囲第２
    ０項の化合物。 ２３２−ア２ノー４，５−メチレンジオキシ−Ｎ−（ｌ
    ａ−テトラゾール−５−イル）ペンズアｔドである特許
    請求の範囲第１８項の化合物。 拠式 （式中Ｗは水素、メチル、メトキシ、）為ログン又は２
    価の基の４．５−メチレンジオキシである）の化合物を
    アルカリ水溶液中で接触的に水素添加し、続ｉて酸性に
    して下記の化合物を得ることからなる式 （式中Ｉは上に定義の通り）の化合物を製造する方法。
JP58004311A 1982-01-18 1983-01-17 ３−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−４（３ｈ）−キナゾリノン類 Granted JPS58124783A (ja)

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