JPH0318639B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPH0318639B2
JPH0318639B2 JP54139422A JP13942279A JPH0318639B2 JP H0318639 B2 JPH0318639 B2 JP H0318639B2 JP 54139422 A JP54139422 A JP 54139422A JP 13942279 A JP13942279 A JP 13942279A JP H0318639 B2 JPH0318639 B2 JP H0318639B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxo
quinoline
pyrano
propyl
dicarboxylic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP54139422A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5564572A (en
Inventor
Kotsukusu Deebitsudo
Keaanzu Hyuu
Chadoitsuku Nigeru
Ruisu Sasushitokii Jon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fisons Ltd
Original Assignee
Fisons Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fisons Ltd filed Critical Fisons Ltd
Publication of JPS5564572A publication Critical patent/JPS5564572A/ja
Publication of JPH0318639B2 publication Critical patent/JPH0318639B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な含窒素複素環誘導体及びその製
造法に関する。 本発明によれば、式（）： （式中、ａ及びｂの両者が炭素原子を表わす
か、又は、ａ又はｂの一方が炭素原子を表わし、
他方が窒素原子を表わし；ｃは炭素原子を表わ
し；ｄは窒素原子を表わし；R5，R6，R7及びR8
の隣接する一対は連鎖−COCH＝CE−Ｚ−を表
わし；Ｚは酸素又は硫黄原子であり、R4，R9及
びR5，R6，R7及びR8の残りの基は同一でも異な
つてもよく、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
ン、アルケニル、−NR1R2，−OR3又は−Ｓ（Ｏ）
nR3を表わし；ｎは０，１又は２であり；R1及び
R2は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素、
アルキル、−CONH2又はフエニルを表わすかも
しくはR1とR2は隣接窒素原子と一緒にピロリジ
ン環を形成し；R3は水素、アルキル又はフエニ
ルを表わし；Ｅはそれぞれ同一でも異なつてもよ
く、−COOH，５−テトラゾリル基又は式： の基を表わす；但し(i)ａ及びｂが炭素原子であ
り、 (ii) Ｅが窒素原子(d)に対してオルト位にあり、 (iii) R9が水素であり、(iv) 前記の連鎖−COCH
＝CE−Ｚ−を形成しているR5，R6，R7及びR8以
外のR5，R6，R7及びR8が水素、ヒドロキシ、ア
ルキル、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ又は
−NR1R2でありかつ(v)Ｚが酸素である場合には、
R4は窒素原子に対してパラ位のOH基ではないも
のとする）により示される化合物及びその薬学的
に許容し得る塩、エステル又はアミドが提供され
る。 本発明の式（）の化合物は下記(a)〜（ｓ）の
方法により製造し得る。すなわち、 (a) 式： （式中、R5a，R6a，R7a及びR8aは前記の
R5，R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但
しR5a，R6a，R7a及びR8aの隣接する一対は式
−COCH＝Ｃ（D1）Ｚ−の連鎖を表わし得るも
のとし、Ｄ及びD1はその一方又は両方が−
COOH基に加水分解又は酸化され得る基を表
わし、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，R4，R9及びＺは前記
の意義を有する）の化合物を選択的に加水分解
又は酸化して基Ｅが−COCHである式の対応
する化合物を生成させるか、 (b) 式： （式中、R5b，R6b，R7b及びR8bは前記の
R5，R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但
しR5b，R6b，R7b及びR8bの隣接する一対は連
鎖−COCH＝Ｃ（D1）−Ｚ−を形成するに代り
に、(i)−COCH＝CER又は−COCH（SOR13）
−CH（OH）−COR11と−OM又はハロゲンとの
対あるいは(ii)−Ｈと−Ｚ−Ｃ（COR11）＝CH−
COR11又は−Ｚ−CH＝Ｃ（COR11）2との対を表
わすものとし；Ｒは−R11，ハロゲン、−Ｓ
（Ｏ）nR3又はアミノ基を表わし、R11はそれぞ
れ同一でも異なつてもよく、−OM又は−OM
に加水分解され得る基を表わし、Ｍは水素又は
アルカリ金属を表わし、R13はアルキル又はフ
エニル基を表わし、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，Ｅ，R3，
R9及びｎは前記と同じ意義を有する）の化合
物又はそのエステルを環化させ、所要又は所望
ならば基−COR11を基−COOMに加水分解す
ることによつて式においてＺがピラン又はチ
オピラン環の４位におけるカルボニル酸素を表
わす対応する化合物を生成させるか、 (c) 式において基Ｅの少くとも１個が−CNを
表わす化合物を反応条件下で不活性な溶剤中で
アジドと反応させることによつて式における
基Ｅの少くとも１個が５−テトラゾリル基を表
わす対応する化合物を生成させるか、 (d) 式において基Ｅの少くとも１個が−
COOHを表わす化合物あるいはその酸ハライ
ド、エステル又は混合無水物を、式： の化合物と反応させて式における基Ｅの少く
とも１個が前記式の基を表わす対応する化合
物を生成させること、 (e) 式： （式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ及びＥは前記の意義
を有し、R4q，R9q，R5q，R7q及びR8qは前記
のR4，R9，R5，R6，R7，及びR8と同じ意義を
有するが、但しこれらの少くとも一つはハロゲ
ンで置換され得る基Ｑを表わすものとする）の
化合物又はそのエステルもしくはＮ−オキシド
の選択的ハロゲン化によつて式においてR4，
R9及びR5，R6，R7とR8の残りの基の少くとも
一つがハロゲンを表わす対応する化合物を生成
させるか、 (f) 式： （式中、は基−Ｃ（COR11）＝CH（COR11）
−CH＝Ｃ（COR11）2又は−Ｎ＝Ｃ（COR11）2を
表わし、R5，R6，R7，R8及びR11は前記の意
義を有する）の化合物を選択的に環化し、R4
をハロゲンにする場合には同時にハロゲン化す
ることによつて、式においてａ，ｂ及びｃが
炭素原子であり、ｄが窒素原子であり、R9が
水素であり、R4が該窒素原子に対してパラ位
のヒドロキシ又はハロゲンであり、Ｅが該窒素
原子に対してオルト位の−COOH又はそのエ
ステルである対応する化合物を生成させるか、 (g) 式においてR4，R9及びR5，R6，R7とR8の
残りの基が前記の意義を有する（但し書は考慮
しないものとする）が、但しこれらの少くとも
一つの基が−OHを表わす化合物又はエステル
を、式： R3aG （式中、R3aはアルキル、アルケニル又はフ
エニル基を表わし、Ｇは脱離性基を表わす）の
化合物と反応させることによつて、式におい
てR4，R9及びR5，R6，R7とR8の残りの基の少
くとも一つが−OR3aを表わす対応する化合物
を生成させるか、 (h) 式においてR4が脱離性基を表わす化合物
又はそのエステルを式又はＸ： R6ZH HNR1R2 （式中、Ｚ，R1，R2及びR3は前記の意義を
有する）の化合物と反応させて式における
R4が窒素原子に対してオルト位又はパラ位に
ありかつ−OR3，−SR3又は−NR1R2を表わす
対応する化合物を生成させるか、 (i) 式XI： （式中、R5i，R6i，R7i及びR8iは前記のR5，
R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但しこ
れらの隣接する一体は連鎖−COCHA−CBE−
Ｚ−１を形成するものとし、Ｚ，Ｅ，G2，ａ，
ｂ，ｃ，及びｄは前記の意義を有し、Ａ及びＢ
の一方又は両方は水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、アルコキシ又はアシルオキシを表わす）の
化合物から基Ａ及びＢを選択的に除去するか、 (j) (i)式において基R1，R2，R3，R4，R5，
R6，R7，R8及びR9の少くとも一つがアルキル
基に置換され得る基である化合物の選択的還元
又は(ii)基R1〜R9の少くとも一つが水素である
化合物の選択的アルキル化によつてR1〜R9の
対応する基がアルキルである式の対応する化
合物を生成させるか、 (k) 式においてR4，R5，R6，R7，R8及びR9の
少くとも一つが、アリルエーテル基又はアルキ
ル置換されたアリルエーテル基であるR4，R5，
R6，R7，R8及びR9の別の一つに対してオルト
位又はパラ位の水素である化合物を高温処理に
供することによつて、式においてR4，R5，
R6，R7，R8及びR9の少くとも一つがヒドロキ
シであるR4〜R9の別の一つに対してオルト位
又はパラ位のアリル又はアルキル置換アリル基
である対応する化合物を生成させるか、 (l) 式においてR4，R5，R6，R7，R8及びR9の
少くとも一つが−NO2である化合物の選択的
還元によつてR4〜R9の少くとも一つが−NH2
基である式の対応する化合物を生成させる
か、 (m) 式XII： （式中、R5n，R6n，R7n及びR8nは前記の
R5，R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但
しこれらの隣接する一対は連鎖−Ｃ（R14R15）
Ｃ＝（Co）＝Ｃ（Cp）−Ｚを表わすものとし；R14
及びR15は一緒に基＝Ｓ又は連鎖−Ta（CH2）×
Ta−を形成し、ここでTaはそれぞれ同一でも
異なつてもよく−Ｓ−，−Ｏ−又は−NH−を
表わし、Ｘは１，２又は３であり、あるいは
R14及びR15は一緒に基＝CR16R17を形成し、こ
こでR16及びR17は同一でも異なつてもよくそ
れぞれ水素、アルキル、ニトリル、カルボキシ
エステル、シクロアルキルあるいは随意にハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、
ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルに
より置換され得るフエニルを表わし、あるいは
R16及びR17はこれらが結合された炭素原子と
一緒に脂環族基を形成し；ａ，ｂ，ｃ，ｄ，
R4，R9，G1，G2及びＺは前記の意義を有す
る）の化合物又はそのエステルを常法により式
の対応する化合物に転化することによつて、
式においてピロン環又はチオピロン環の４位
のＺがカルボニル酸素を表わす化合物を生成さ
せるか、 (n) (i)式においてR4，R5，R6，R7，R8及び
R9の少くとも一つがハロゲン又は基−SR3であ
る化合物の選択的環元又は(ii)式においてR4
〜R9の少くとも一つが保護基である化合物又
はそのエステルからの保護基の選択除去によつ
てR4〜R9の少くとも一つが−Ｈである式の
対応する化合物を生成させるか、 (o) 式： （式中、R5，R6，R7，R8，Ｅ，Ａ及びＢは
前記の意義を有し、R4o及びR9oは同一でも異
なつてもよくそれぞれ水素、アルキル又はアル
ケニルを表わし、ａ，ｂ，ｃ及びｄの隣接する
一対は二重結合により結合されているものとす
る）の化合物から基Ａ及びＢを選択的に除去す
ることによつて、式においてR4及びR9が同
一又は異なる水素、アルキル又はアルケニルで
ある化合物を生成させるか、 (p) 式： （式中、R5，R6，R7及びR8は前記の意義を
有する）の化合物をアロキサン又はメソ蓚酸又
はエステルと反応させることによつて、式に
おいてａとｄが共に窒素原子であり、Ｅが位置
ｂに結合された−COOH基又はそのエステル
であり、R4が位置Ｃに結合された−OHである
化合物を生成させるか、 (q) (i)式： （式中、Rs及びRtはその一方が水素で他方
が基−COCOR11を表わす）R5，R6，R7，R8及
びR11は前記の意義を有する）の化合物の環化
又は (ii)式： （式中、R5，R6，R7，R8及びR11は前記の
意義を有する）の化合物と式： NCCOR11 の化合物との反応によつて、式においてｂと
ｄが共に窒素原子であり、Ｅが位置ｃに結合さ
れた−COOH又はそのエステルであり、R4が
位置ａに結合された−OHである化合物を生成
させるか、 (r) 式においてR4，R5，R6，R7，R8及びR9の
少くとも一つが基−Ｓ（Ｏ）pR3であり、ｐが
０又は１である化合物の選択的酸化によつて、
式においてR4〜R9の少くとも一つが基−Ｓ
（Ｏ）mR3であり、ｍがそれぞれ１又は２であ
り、R3が前記の意義を有する化合物を生成さ
せるか、あるいは（ｓ）式ａ： （式中、R5p，R6p，R7p及びR8pは前記の
R5，R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但
しこれらの隣接する一対は連鎖−COCH＝
CXCZ−を形成し得るものとし、Ｘは基Ｅ（又
はそのエステルもしくは別の塩）、ニトリル、
酸ハイライド又はフミドを表わし、ａ，ｂ，
ｃ，ｄ，R4，R9及びＺは前記の意義を有する）
の化合物を、薬学的に許容し得るイオンを含有
しかつ基Ｘを基Ｅの薬学的に許容し得る塩に転
化せしめ得る化合物で処理することによつて式
の化合物の薬学的に許容し得る塩を生成さ
せ、 ついで所要又は所望ならば式の化合物を常法
によりその薬学的に許容し得る誘導体に転化する
か又はかかる誘導体を常法により式の化合物に
転化する。 方法(a)において、基Ｄ及び／又はD1は例えば
エステル、酸ハライド、アミド又はニトリル基で
あり、これらは基−COOHに加水分解され得る。
この加水分解は慣用法、例えば弱塩基性条件下、
例えば炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウムを用いて、あるいは酸性条件下、
例えば酢酸中の臭化水素を用いて行うことができ
る。加水分解は使用される化合物に応じて約−５
℃〜120℃の温度で実施できる。別法として、基
Ｄはアルキル、例えばメチルの如き低級アルキ
ル、ヒドロキシメチル、アラルケニル、例えばス
チリル、アシル、例えばアセチルの如き低級アル
カノイル又はホルミル基であつてもよい。酸化は
目的生成物の収率が非経済的になる程には分子を
変性させないような慣用法により実施でき、例え
ばアルキル又はヒドロキシメチル基は例えば水性
ジオキサン中の還流下で二酸化セレンを用いて、
あるいは例えば水性酢酸中の還流下でクロム酸を
用いて酸化できる。アラルケニル基は例えば水性
エタノール中の中性もしくはアルカリ性過マンガ
ン酸カリウムを用いて酸化でき、アシル基は例え
ばクロム酸又は水性次亜塩素酸塩、例えば次亜塩
素酸ナトリウムを用いて酸化できる。ホルミル基
は例えばクロム酸又は酸化銀を用いて酸化でき
る。 式において基の一つが−OMである場合、方
法(b)，(i)の環化は加熱によつてあるいは塩基性又
は中性条件下で行うことができるが、環化は酸、
例えばHClの存在下において反応条件下で不活性
な溶剤、例えばエタノール又はジオキサン中で行
うことが好ましい。この反応は約20〜150℃で実
施できる。基−COR″は好ましくはエステル基で
あり、例えばR″は低級アルコキシ基であり得る。
基の一つがハロゲンである場合、環化は反応条件
下で不活性な溶剤、好ましくは高沸点極性溶剤、
例えばピリジン、ジメチルホルムアミド又はヘキ
サメチルホスホルアミド中で行うことができる。
この反応は強塩基、例えばナトリウムの如きアル
カリ金属水素化物の存在下で行うことが好まし
い。また反応は酸素の不存在下、例えば窒素の如
き不活性雰囲気下で80〜200℃の温度において行
うことが好ましい。Ｒは非置換アミノC1〜６ア
ルキル又はアリール（例えばフエニル）でモノー
又はジ−置換されたアミノ基あるいは複素環（例
えばピペリジン環）の一部を形成するアミノ基で
あり得る。R13は好ましくは１〜６個の炭素原子
を有する。Ｅは好ましくは−COOH又はそのエ
ステルであり、特に−COCH＝CERは−COCH
＝Ｃ（OH）−COR″であることが好ましい。 方法(b)(ii)の環化は式の化合物を環化剤、例え
ば硫酸水素ナトリウム、クロルスルホン酸、ポリ
燐酸又は硫酸の如き脱水剤で処理することによつ
て行うことができる。この反応は無水条件下で行
うことが好ましく、−30℃〜100℃の温度で実施で
きる。別法として、環化は式の化合物の遊離カ
ルボキシ基（即ちR″がヒドロキシの場合）をア
シルハライド基に転化させ、得られたアシルハラ
イドを分子内フリーデルクラフツ反応にかけるこ
とによつて達成できる。この方法で２個の基
R″は異なつてもよいが、同一であることが好ま
しい。 方法(b)(i)及び(b)(ii)は通常式の遊離酸又はその
エステルを生成させる。 方法(c)の反応条件下で不活性な適当な溶剤は両
方の反応剤が可溶のもの、例えばＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルグリコール及びエチルメ
チルグリコールである。この反応は好ましくは約
20〜130℃の温度で約１〜20時間行われる。反応
に使用されるアジドは好ましくはアンモニウムア
ジド又はアルカリ金属アジド、例えばナトリウム
アジド又はリチウムアジドである。アルカリ金属
アジド以外のアジドを用いる場合には、このアジ
ドは複分解により反応混合物中に生成させること
ができる。この反応は所望ならば電子受容体、例
えば塩化アルミニウム、三弗化硼素、エチルスル
ホン酸又はベンゼンスルホン酸の存在下で実施で
きる。別法として、反応はアジ化水素酸（アジ化
水素）を用いて適当な溶剤中で過圧下において約
20〜150℃の温度で行うこともできる。アジ化水
素酸以外のアジド、例えばアジ化ナトリウムを用
いる場合には、反応生成物は相応するテトラゾー
ル塩になる。この塩は強酸、例えば塩酸による処
理によつて容易にその遊離酸に転化できる。 方法(d)において、無水物は選択的開裂により主
生成物として所望のカルボキシアミドテトラゾー
ルを生成させるような型の混合無水物であること
が好ましい。かかる混合無水物を誘導し得る適当
な酸の例は、スルホン酸、例えばベンゼンスルホ
ン酸、立体障害性基を有するカルボン酸、例えば
ピバル酸及びエトキシ−又はイソブトキシ−蟻酸
又はエチルクロロホルメートの如き低級アルコキ
シ蟻酸である。酸ハライドを用いる場合には酸ク
ロライドが好都合である。この反応は不活性溶
剤、例えばピリジン又はジメチルホルムアミド中
で無水条件下で行うことが好ましい。また反応は
酸受容体、例えばトリエチルアミンの存在下で行
うことが好ましい。反応は好ましくは約０〜60℃
の温度で行われる。エステルを用いる場合には低
級アルコキシエステル又はｐ−ニトロフエニルエ
ステルの如きニトロフエニルエステルを使用して
反応を反応条件下で不活性な溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド又は氷酢酸中で約20〜150℃の温
度で行うことが好ましい。式におけるＥが−
COOHである化合物を原料として用いる場合に
は、反応は縮合剤、例えばＮ，N′−カルボニル
−ジイミダゾール又はジシクロヘキシルカルボジ
イミドの存在下で非プロトン溶剤、例えばジメチ
ルホルムアミド中で約10〜40℃の温度において行
うことができる。式の化合物は５−アミノテト
ラゾールであることが好ましい。 方法(e)において、基Ｑは基−OR3又は−SR3
（又はそのスルホニルもしくはスルフイニル誘導
体）、ニトロ基、水素（Ｎ−オキシドを用いる場
合）、別のハロゲン（例えば弗素）あるいはジア
ゾニウム基であり得る。基Ｑは−OH基であるこ
とが好ましい。選択的ハロゲン化はハロゲン源、
例えば塩素、オキシハロゲン化燐（例えばオキシ
塩化燐又はオキシ臭化燐）、三又は四ハロゲン化
燐（例えばPCl3又はPCl5）又は塩化チオニルを
用いて実施できる。Ｑがジアゾ基である場合、ハ
ロゲン源は例えば塩化第一銅の如きハロゲン化第
一銅であり得る。反応は反応条件下で不活性な溶
剤、例えばベンゼン、デカリン又は塩素化炭化水
素溶剤中で行うことができ、また無水条件下で25
〜200℃の温度で行うことが好ましい。式の化
合物又はそのエステルを用いることが好ましい。
R4及びR9の一方のみが基Ｑでありかつその基が
窒素原子に対してオルト又はパラ位にあることが
好ましい。 方法(f)は、それがハロゲン化を伴なう場合、方
法(e)と実質的に同じ反応条件下で、好ましくは三
塩化燐又はオキシ塩化燐を脱水剤兼ハロゲン化剤
として用いて行われる。ハロゲン化を伴なわない
場合には、クロルスルホン酸、硫酸又はポリ燐酸
の如き脱水剤を使用でき、また環化は例えば適当
な高沸点溶剤中で加熱により行うこともできる。 方法(g)において、脱離性基は好ましくは陰イオ
ン形成基、例えば塩素、臭素又は沃素原子あるい
はメタンスルホネート又はｐ−トルエンスルホネ
ート基である。反応は好ましくは強塩基、例えば
水素化ナトリウムの存在下において反応条件下で
不活性な溶剤、例えばジメチルホルムアミド中で
行われる。また反応は酸素の不存在下無水条件下
で、例えば乾燥窒素雰囲気下で行うことが好まし
い。反応温度は約０〜50℃で実施できる。方法(g)
は、基Ｅが窒素原子に対してメタ位にある化合物
の製造には使用しないことが好ましい。 方法(h)において反応は反応条件下で不活性な溶
剤、例えばジメチルホルムアミド又はエタノール
中で例えば25〜200℃の温度において実施できる。
脱離性基は方法(g)について前述した基、例えばハ
ロゲン、フエノキシ又はアルキルスルホニルであ
り得る。 Ａ及びＢが共に水素である場合、方法(i)は脱水
素反応であり、これは例えばpd／ｃを用いる高
温接触反応あるいは弱い酸化剤、例えば二酸化セ
レン、パラジウムブラツク、クロラニル、テトラ
酢酸鉛、硫黄又はトリフエニルメチルパークロラ
ートを用いる酸化反応によつて実施できる。別法
として、脱水素は間接的にハロゲン化ついで脱ハ
ロゲン化水素化によつて、例えばＮ−ブロモスク
シンイミド又はピリジニウムブロマイドパーブロ
マイドで処理してＡがハロゲンでＢが水素である
式XIの化合物を生成させ、ついでこれを脱臭化水
素化することによつて行うこともできる。Ａ及び
Ｂの一方がヒドロキシである場合、脱水反応は
酸、例えば硫酸又は蓚酸；塩基、例えば水酸化カ
リウム；又は塩、例えば硫酸水素カリウム；ある
いはＮ−ブロモスクシンイミドを触媒としてて行
うことができる。この反応は反応条件下で不活性
な溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、キシレン又
は氷酢酸中で実施できる。また反応は上昇温度、
例えば20〜150℃で実施できる。 方法(j)，(i)において、還元は水添、例えばエタ
ノールの如き適当な溶剤中の木炭上のパラジウム
又はラネーニツケル触媒を用いる接触水添である
ことができ、この場合還元される基は好ましくは
アルケニル又はオキソ置換アルキル基である。こ
の反応は約20〜80℃で好ましくは大気圧以上で行
うことが好都合である。別法として、還元される
基がオキソ置換アルキル基、例えばプロピオニル
基である場合には、還元は反応分子の他の部位に
悪影響を及ぼさない標準的な選択的還元法により
行うこともできる。アルキル基に還元され得る他
の基はアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシ基で置
換されたアルキルを包含する。 方法(j)，(ii)においてアルキル化はベンゼン環又
は含窒素環への直接アルキル化であり得る。これ
は反応条件下で不活性な溶剤、例えばジエチルエ
ーテル中で０〜75℃の温度において対応するリチ
ウムアルキル化合物により実施できる。別法とし
て、反応は不活性溶剤、例えばニトロベンゼン中
で例えば50〜150℃の高温においてハロゲン化ア
ルキルとルイス酸触媒（例えばAlCl3又はZnCl2）
を用いるフリーデルクラフツアルキル化の形をと
ることもできる。R1とR2の一方又は両方がアル
キルである式の化合物を所望する場合には、こ
の方法は適当なハロゲン化アルキル、例えば沃化
メチルの如き沃化アルキル；硫酸アルキル、例え
ば硫酸ジメチル；トリアルコキソニウム ボロフ
ルオライド、例えばトリエチロキソニウム ボロ
フルオライド；又はアルコキシスルホニルフルオ
ライド、例えばメトキシスルホニルフルオライド
を用いて実施し得る。この反応は反応条件下で不
活性な溶剤、例えばアセトン又は塩化メチレン中
で約−20℃ないし使用溶剤の沸点の温度において
行うことができる。所望のアルキル基がメチルで
ある場合には反応は還流下でホルムアルデヒド及
び蟻酸を用いて実施し得る。アルキル化の実施に
用いられる個々の反応試薬及び条件は原料及びア
ルキルが要求される位置により左右されるであろ
う。 方法(k)において、反応はフライゼン転位に慣用
の条件下、例えば約170〜250℃の温度において随
意にテトラヒドロナフタリン、スルホラン、Ｎ−
メチルピロリドン又はジアルキルアニリンの如き
反応条件下で不活性な高沸点溶剤中で行うことが
できる。 方法(l)の還元は接触水添、例えば木炭上のパラ
ジウム（５％pd）触媒を用いて行うことができ
る。この水添は所望ならば約10〜50℃の温度で、
例えば約50気圧までの高圧において実施できる。
また水添は反応条件下で不活性な溶剤、例えばエ
タノール、酢酸又はこれらの混合物中で実施でき
る。この反応はまた化学的還元剤、例えば酢酸及
び塩酸中の塩化第一錫により約20〜100℃の温度
で行うこともできる。方法（ｍ）において両方の
基Taは同じであることが好ましい。R14とR15が
一緒に連鎖−Ｓ−（CH2）ｘ−Ｓ−を形成する場
合、転化は酸化加水分解からなり、これは水性極
性有機溶剤、例えば水性エタノール、アセトン又
はテトラヒドロフラン中で行うことができる。こ
の酸化加水分解は酸化剤、例えば塩化第二水銀、
Ｎ−ブロモもしくはＮ−クロロスクシンイミドの
如きＮ−ハロスクシンイミド、過沃素酸の如き過
酸又はｐ−トルエンスルホンクロルアミド又はそ
の塩の存在下で実施できる。塩化第二水銀を用い
る場合には反応は塩基、例えば酸化第二水銀、炭
酸カドミウム又は炭酸カルシウムの存在下で行う
ことができ、Ｎ−ハロスクシンイミドは単独であ
るいは銀塩、例えば過塩素酸銀又は硝酸銀の存在
下で使用できる。反応は好都合には約15〜100℃
の温度で行われる。 R14とR15が＝Ｓ基を形成する場合あるいはそ
の一方が水素であり他方が−SR3である場合に
は、転化は（酸化）加水分解からなり、これは触
媒として重金属化合物、例えばメンデレーフの周
期律表の第ｂ，ｂ又はｂ族の化合物の存在
下で行うことができる。適当な化合物は水銀、タ
リウム及び銀化合物、例えば酢酸水銀（）、塩
化水銀（）、トリフルオロ酢酸タリウム（）、
又は酸化銀を包含する。この反応は水及び有機溶
剤、例えばアセトン、酢酸、アルカノール、テト
ラヒドロフラン／メタノール又はテトラヒドロフ
ランの存在下で実施できる。別法として、反応は
アルキル化ついで加水分解により行うこともでき
る。かかる場合反応は(i)溶剤、例えばアセトン中
のアルキルハライド又はスルホネート（例えばメ
チルヨウダイド）、(ii)二酸化硫黄中のアルキルフ
ルオロスルホネート及び水、又は(iii)トリアルキル
オキソニウムフルオロボレートついで水性水酸化
ナトリウムによつて行うことができる。 R14とR15が一緒に−NH（CH2）xNH−又は−
Ｏ（CH2）xO−を形成するかあるいはその一方が
水素であり他方が−NR1R2，−Cl又は−OR3であ
る場合には、反応は加水分解又は酸化加水分解か
らなり、これは酸性又は塩基性条件下で実施でき
る。この反応は好ましくは極性溶剤、例えばアル
カノール又は水あるいはエーテル中で行われる。 R14とR15が一緒に基＝CR16R17を形成するかあ
るいはその一方が−Ｈで他方が−OHである場合
には、反応は酸化反応であり、これは適当な酸化
剤、例えば過マンガン酸塩、オゾン又はクロム酸
ナトリウムにより実施し得る。反応は好ましくは
不活性溶剤、例えばアセトン、エーテル又は芳香
族炭化水素中で行われる。R16とR17は一緒に10
個まで、なるべく８個までの炭素原子を有するこ
とが好ましい。 方法（ｎ）(j)において、還元は化学的還元剤又
は触媒を用いて実施できる。例えば、R4とR9の
一方がハロゲンである場合還元はトリアルキル錫
ハイドライド又はシアノボロハイドライドを用い
てあるいは過圧下において反応条件下で不活性な
低極性溶剤、例えばエタノール又はテトラヒドロ
フラン中で触媒として例えばpt／ｅを用いて行う
ことができる。R4とR9の一方が基−SR3である
場合には還元は触媒として例えばラネーニツケル
を用いて実施し得る。 方法（ｎ）(ii)において、保護基は例えばカルボ
ン酸基、ｔ−ブチル基、ジアゾニウム基又は−
OH基であり得る。カルボン酸基は好ましくは不
活性溶剤、例えばキノリン中で随意に銅塩の存在
下において加熱により除去できる。ジアゾニウム
基は例えば水性燐酸又はエタノール中の酸化第一
銅を用いて還元により除去でき、ヒドロキシ基は
Ｏ−フエニルテトラゾイル基への転化ついでその
接触還元により除去できる。ｔ−ブチル基は随意
に適当な溶剤（これは受容体としても作用し得
る）、例えばキシレン中でルイス酸、例えばトリ
フルオロ酢酸、HF、塩化アルミニウム又はシリ
カを用いる加熱により除去できる。 方法（ｏ）は前記の方法(i)と同じ条件下で、ま
た所望ならば方法(i)と同時に実施できる。 方法（ｐ）は反応条件下で不活性な溶剤、例え
ば水又はエタノール中で実施し得る。この反応は
20〜100℃の温度で、所望ならば不活性雰囲気中
において行うことができる。 方法（ｑ）(i)は前記の方法(b)(i)と同じ条件下
で、所望ならばそれと同時に行うことができる。
Rsが水素の場合反応は環化前にRsが−
COCOR″である化合物への転位を伴なう。かか
る転位兼環化反応は好ましくは加熱により行われ
る。 方法（ｑ）(ii)は酸性媒質、例えば塩酸と酢酸と
の混合物中で例えば150℃以下の上昇温度におい
て実施できる。 方法（ｒ）は適当な酸化剤、例えばｍ−クロロ
過安息香酸の如き過酸を用いて反応条件下で不活
性な溶剤、例えばジクロロメタン中で実施でき
る。この反応は約10〜60℃の温度で行うことがで
きる。 方法（ｓ）において、基Ｘを基Ｅの薬学的に許
容し得る塩に転化せしめ得る化合物は、例えばナ
トリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム
及び適当な含窒素有機陽イオンの如き薬学的に許
容し得る陽イオンを含む化合物、例えば塩基及び
イオン交換樹脂を包含する。一般に薬学的に許容
し得る塩は、式の遊離酸を水溶液中の適当な塩
基、例えばアルカリ金属又はアルカリ土金属の水
酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩で処理することに
よつてあるいは適当な塩を用いる複分解法によつ
て形成させることが好ましい。強塩基性化合物を
使用する場合には、式の化合物が加水分解又は
他の方法による分解を受けないように、例えば温
度を充分低く保つことによつて注意を払うべきで
ある。薬学的に許容し得る塩は、例えば溶剤から
の沈殿及び／又は溶剤の蒸発除去により、例えば
凍結乾燥により反応化合物から回収できる。 方法(a)〜（ｓ）の出発物質は公知であるか、そ
れ自体式の他の化合物であるか又は公知化合物
から慣用法により製造できるものである。種々の
出発物質の製造は後記の実施例に記載されてお
り、他の出発物質は実施例に記載の方法と同様又
は前記(a)〜（ｓ）の方法と類似の方法によつて製
造できる。幾種かの出発物質の製造法を下記に述
べる。 式の化合物は方法(b)及び(e)〜（ｒ）と類似の
方法により製造できる。例えば式の化合物は式
の化合物又はその−COOH基が基Ｄにより置
換された同族体から方法(b)と類似の方法により製
造できる。 また式の化合物は、例えば酸ハライド、アミ
ド及びニトリルの場合には、式の化合物から慣
用法、例えば式の化合物のエステルとアンモニ
アとの反応によるアミドの生成、ついでこのアミ
ドの脱水によるニトリルの生成によつて製造でき
る。式の化合物のあるもの、例えばR4がハロ
ゲンである化合物は方法(e)又は(f)と類似の方法に
より、R4が基−OR3の場合には方法(g)と類似の
方法により、R4が−SR3又は−NR1R2の場合に
は方法(h)と類似の方法により製造することもでき
る。 式においてピラン環又はチオピラン環の４位
のＺが硫黄原子である化合物は式におけるＺが
酸素原子である対応する化合物、例えばエステル
と５硫化燐との反応によつて製造できる。 式においてR5b，R6b，R7b及びR8bの隣接す
る一対が基−COCH2COCOR″と−OM又はハロ
ゲンを表わす化合物は、式： （式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，R4，Ｅ及びR9は前
記の意義を有し、R5C，R6C，R7C，及びR8Cは
前記のR5，R6，R7及びR8と同じ意義を有する
が、但しこれらの隣接する一対は連鎖−COCH＝
Ｃ（D1）−Ｚ−の代りに−OM又はハロゲンと−
COCH3を表わすものとする）の化合物又はその
エステルを式： R′CL−CLR″ （式中、R″は前記の意義を有し、R′は式
の化合物の基−COCH3のカルバニオンと反応性
である適当な脱離性基、例えばアルコキシ、ハ
ロ、アミノ、アルキルアミノ、置換アミノ（例え
ばアリールスルホニルアミノ）又は置換アルキル
アミノ基であり、Ｌはそれぞれカルボニル酸素原
子であるか又は一方が２個のハロゲン原子であ
り、他方がカルボニル酸素原子である）の化合物
と反応させ、所要ならば得られた化合物を式の
化合物に加水分解することによつて製造できる。
好ましい式の化合物はジアルキルオキサレー
ト、例えばジエチルオキサレートである。 式においてR5b，R6b，R7b及びR8bの隣接す
る一対が基−Ｈと−Ｚ−Ｃ（COR″）＝CH−
COR″を表わす化合物は、式： （式中、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，R4，Ｅ及びR9は前
記の意義を有し、R5d，R6d，R7d，及びR8dは前
記のR5，R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、
但しこれらの隣接する一対は連鎖−CZC（G1）＝
Ｃ（G2）−Ｚ−の代りに−Ｈと−ZMを表わすもの
とする）の化合物又はそのエステルを式： R″CO−Ｃ≡Ｃ−COR″ （式中、R″は前記の意義を有する）の化合物
と反応させることによつて製造できる。 式においてR5b，R6b，R7b及びR8bの隣接す
る一対が−Ｈと−Ｓ−CH＝Ｃ（COR″）2を表わす
化合物は、式の化合物を例えばエトキシメチ
レンマロン酸ジエチルの如きフルコキシメチレン
マロン酸ジアルキルと反応させることにより製造
し得る。 式及びにおいてR4が−OH以外のもの
である化合物は、例えば式及びにおいて
R4が−OH又はハロゲン（方法(h)と同様の方法を
用いる場合）である対応する化合物から方法(e)，
(g)及び(h)と同様の方法によつて製造できる。式
及びにおいてａ，ｂ及びｃが炭素原子で、
ｄが窒素原子で、R4がその窒素原子に対してパ
ラ位の−OHで、Ｅが該窒素原子に対してオルト
又はメタ位の−COOHである化合物は公知であ
るか、本発明の方法により製造できるか。あるい
は公知化合物からそれ自体公知の慣用法により製
造できる。式及びにおいてａ，ｂ及びｃ
が炭素原子で、ｄが窒素原子で、Ｅがその窒素原
子に対してパラ位の−COOHで、R4が該窒素原
子に対してオルト位の−OHである化合物は、式
： （式中、R5e，R6e，R7e及びR8eは前記のR5，
R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但しこれ
らの隣接する一対は連鎖−CZC（G1）＝Ｃ（G2）−
Ｚ−の代りに−Ｈと−ZM又は−COCH3と−OM
を表わすものとする）の化合物を式： CH3COCHR9COR″ XI （式中、R9及びR″は前記の意義を有する）の
化合物と反応（コンラツド−リンパツハ反応）さ
せて式XII： （式中、R9，R5e，R6e，R7e及びR8eは前記の
意義を有する）の化合物を生成させ、ついで基−
CH3を基−COOHに酸化することによつて製造
できる。 式及びにおいてａ，ｂ及びｃが炭素
原子で、ｄが窒素原子で、Ｅがその窒素原子に対
してメタ位の−COOHで、R4が該窒素原子に対
してオルト位の−OHである化合物は、下記の反
応に従つて製造し得る： 式及びにおいてａ，ｂ，及びｃが炭素
原子で、ｄが窒素原子で、R4がその窒素原子に
対してメタ位の−OHで、Ｅが該窒素原子に対し
てオルト位の−COOHである化合物は、例えば
下記の反応に従つて製造し得る。 式及びの他の化合物は前記の方法
（ｑ）及び（ｒ）と同様の方法により製造できる。 式の化合物は公知であるかあるいは式又
はにおいて例えばR4が−Ｑ（例えば−OH）
である原料化合物を用いて前記の方法(b)と同様の
方法により製造できる。 式においてＥが−CNである化合物は、対応
するアミド又はオキシムを脱水剤として例えばオ
キシ塩化燐を用いて公知の方法で脱水することに
より製造できる。原料アミドは対応するエステル
とアンモニアとを、エステルからのアミドの製造
に慣用の方法を用いて、例えば０〜120℃の温度
で溶剤としてアルカノールを用いて反応させるこ
とにより製造できる。 中間体、例えば式，及びにおいてＥ
が５−テトラゾイル基又は式の基である中間体
は、Ｅが−COOHである対応する化合物から前
記の方法(c)及び(d)と同様の方法により製造し得
る。方法(c)と同様の方法の場合Ｅが−CNである
化合物は上記と同じ方法で製造できる。 式の化合物は、式： の化合物から、式及びの化合物を原料
とする式の化合物の製造について前述した方法
と同様にして製造できる。 アリル又はアルキル置換アリル基に対してオル
ト又はパラ位に対して−OH基を有する式，
，及びの化合物は、対応する−OH置
換化合物のアルケニルオキシル化ついで得られた
アルケニルオキシ置換化合物のクライゼン転位
（前記の方法（ｋ）参照）によつて製造できる。
アリル又はアルキル置換アリル化合物は還元によ
り対応するアルキル置換化合物を与え得る。 R4が水素である中間体化合物は、R4がハロゲ
ン又はアルキルチオ基である対応する化合物を例
えば触媒的又は化学的に還元することにより製造
できる。 式XIの化合物はクロマン類の製造について既知
の方法によつて、例えば式の対応する化合物の
選択的還元によつて製造できる。 式XIIの化合物は、基−Ｃ（R14，R15）−を合成
の初期段階においてそれ自体既知の方法で導入
し、ついで方法(a)，(c)〜(e)又は（ｎ）〜（ｒ）と
類似の方法に従つて製造し得る。 式の化合物は対応する保護されたモノアミ
ノ化合物のニトロ化、脱保護及びニトロ基の還元
によつて製造し得る。 式の化合物は式及びの化合物から
式の化合物の製造について前述した方法と同様
にして製造できる。 式，，，，，，，XI
及びの化合物は公知であるか又は公知化合
物から慣用法により製造できる。 前記の方法は式の化合物又はその誘導体を生
成させ得るが、かくして生成された任意の誘導体
を処理して式の遊離化合物を得るかもしくはあ
る誘導体を別の誘導体に転化することも本発明の
範囲内に包含される。 式の化合物及びその中間体はそれらの反応混
合物から慣用法により単離できる。 式の化合物の薬学的に許容し得る誘導体は、
薬学的に許容し得る塩、並びにＥが−COOH基
の場合２−カルボン酸基のエステル及びアミドを
包含する。適当な塩はアンモニウム、アルカリ金
属（例えばナトリウム、カリウム又はリチウム）
及びアルカリ土類金属（例えばカルシウム又はマ
グネシウム）塩並びに適当な有機塩基との塩、例
えばヒドロキシルアミンとの塩、メチルアミン又
はエチルアミンの如き低級アルキルアミンとの
塩、置換低級アルキルアミン、例えばトリス（ヒ
ドロキシメチル）メチルアミンの如きヒドロキシ
置換アルキルアミンとの塩、簡単な単環式含窒素
複素環化合物、例えばピペリジン又はモルホリン
との塩、アミノ酸、例えばリシン、オルニチン、
アルジニン又はそのＮ−アルキル（特にＮ−メチ
ル）誘導体との塩、及びアミノ糖、例えばグルカ
ミン、Ｎ−メチルグルカミン又はグリコサミンと
の塩を包含する。特に基Ｅの一方のみが塩の形で
ある化合物が包含される。適当なエステルは簡単
な低級アルキルエステル、例えばエチルエステ
ル、塩基性基を有するアルコール、例えば２−
（ジエチルアミノ）エチルエステルの如きジ−低
級アルキルアミノ置換アルカノールから誘導され
るエステル及びアシルオキシアルキル エステ
ル、例えばピバロイルオキシメチルエステルの如
き低級アシル−低級アルキルエステルを包含す
る。塩基性エステル及びR4，R5，R6，R7，R8及
びR9の一つが基−NR1R2である化合物の薬学的
に許容し得る酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩又はフマル酸塩も使
用できる。これらのエステルは慣用法、例えばエ
ステル化又はエステル交換反応によつて製造でき
る。アミドは例えば非置換又はモノーもしくはジ
−アルキル（炭素数１〜６個）アミド又はフエニ
ルアミドであり、慣用法、例えば相応する酸のエ
ステルとアンモニア又は適当なアミンとの反応に
よつて製造できる。他の薬学的に許容し得る誘導
体は、式の化合物の適当な生物学的前駆体
（prodrugs）である化合物であり、これらは当業
者には自明であつて式の化合物から既知の慣用
法又は前記と類似の方法により製造できる。式
の化合物は大部分が極性が大きく、一般に体内か
ら容易に排除される。しかしながら、ある状況下
では化合物は体内で代謝されて新規化合物を形成
し得るが、かかる新規な代謝物も本発明の範囲内
に包含される。 R1〜R11の各々は炭素原子を含む場合、８個ま
で、なるべく４個までの炭素原子を有することが
好ましい。特にR4，R5，R6，R7，R8及びR9のう
ち連鎖を形成しない基は水素、メトキシ、プロピ
ル、アリル、メチル、エチル、塩素、臭素、アミ
ノ、メチルアミノ、チオエチル、プロペニルオキ
シ、アリル、フエノキシ、ウレイド及びヒドロキ
シから選んだものであることが好ましい。また
R3は水素又はアルキルであることが好ましい。
連鎖−CZC（G1）＝Ｃ（G2）−Ｚ−はいずれの場合
にもベンゼン環に、R5，R6，R7及びR8の任意の
隣接する位置において結合されるが、この連鎖は
R6とR7の位置で結合されかつ連鎖のＺ部分がR7
の位置に結合されることが好ましい。好ましい連
鎖は−COCH＝Ｃ（COOH）−Ｚ−であり、特に
Ｚが酸素である場合が好ましい。またG1は水素
でG2は基Ｅであることが好ましい。特にR5が水
素でR8がアルキル、例えばプロピルであること
が好ましい。ａとｄ又はｃとｄ又はｂとｄが窒素
原子である化合物が特に提供される。しかしなが
ら、ａ，ｂ，ｃ及びｄの１個のみが窒素、なるべ
くｄが窒素であることが好ましい。基Ｅは環窒素
原子に隣接した位置にあることが好ましい。また
両方の基Ｅが同一で−COOH基であることが好
ましい。R9は好ましくは水素、アルケニル又は
アルキル、例えばプロピルである。Ｅが式の基
である場合には、R10及びR11は共に水素である
ことが好ましい。基Ｚは共に酸素であることが好
ましい。 基R4は位置ｄにおける単一窒素原子に対して
パラ位にあることが好ましい。またR4は水素、
ハロゲン、−OR3，−SR3又はNR1R2であることが
好ましく、特にR4は−OH以外のものであること
が好ましい。R4がハロゲンの場合それは臭素又
は好ましくは塩素であり、R4がアルコキシの場
合それはメトキシ又はエトキシが好ましく、R4
がチオアルコキシの場合それはエチルチオが好ま
しく、R4が−NR1R2の場合それはアルキルアミ
ノ、例えばエチルアミノ又はメチルアミノが好ま
しい。R1とR2が隣接窒素原子と共に複素環を形
成する場合には、それは例えばモルホリン、ピペ
リジン又はピロリジン環であり得る。R1又はR2
がハロゲン置換フエニルである場合、そのハロゲ
ンは塩素であることが好ましく、R1又はR2がア
ルキル置換フエニルである場合、そのアルキル基
の炭素数は１〜６個であることが好ましい。実施
例１，３及び４の化合物が好ましく、特に実施例
１の化合物が好ましい。 ５−テトラゾリル基は式の基である。 式及びの基は互変異性体の形で存在す
る場合もあり、同様に式のある種の化合物及び
その中間体、例えばR4が−OH又は−SHである
化合物もケト体又はチオケト体の形で存在し得
る。かかる互変異性体も式の化合物の範囲内に
包含されるものとする。 式の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導
体は動物体内における薬理活性を有するので有用
である。特にそれらはある種の抗体と特異抗原と
の生体内結合、例えば反応性抗体と特異抗原との
結合から生ずる薬理学的誘発物質の放出及び／又
は作用を抑制するので有用である（英国特許第
1292601号明細書の実施例27参照）。本発明の新規
化合物はまた、乳腺細胞の顆粒消失を阻止しかつ
実験用動物及び人における反射経路、特に肺機能
と係合した反射と妨害することが認められた。人
体内では、それら新規化合物の先投与によつて、
特異抗原の感作された個体による吸入から生ずる
主観的及び客観的変化が共に抑制される。従つ
て、それら新規化合物は不逆的な気道障害の処置
及び／又は過剰粘液の分泌の阻止に有用である。
かくして本発明の化合物は、アレルギー性喘息、
いわゆる“内因性”の喘息（外因性抗原に対する
感作が確認できないもの、例えば運動などにより
誘発される喘息）、農夫肺、トリ飼病、気管支炎、
咳（百日咳を包含する）並びにかぜに伴なう鼻及
び気管支の障害の処置に有用である。更に化合物
は、抗原−抗体反応又は過度の粘液分泌が病気の
原因となる又は病気に付随する症状の処置に価値
がある。 従つて、本発明の化合物は人における下記の疾
病及び牛、馬、猫又は犬等の他の動物における相
応する病気に対して効力がある：− 春季カタル、春季結膜炎、春季角結膜炎、木質
結膜炎、眼瞼炎、浸潤周縁角膜潰瘍、枯草熱によ
る眼の影響、アレルゲンが知られている又は知ら
れていない“アレルギー眼”及び春夏季結膜炎
（この用語は外部アレルゲンが疾患に与する春季
及び夏季に起る眼のアレルギー性疾患を意味す
る）、“刺激性眼”又は“非特異性結膜炎”、単純
疱疹性角膜炎及び結膜炎、帯状疱疹性角膜炎及び
結膜炎、アデノウイルス感染、小水疱性結膜炎、
角膜同種移植拒否、トラコーマ、前ブドウ膜炎及
び薬物敏感症等の眼病； 季節性鼻炎、例えば枯草熱、多年性鼻炎、鼻茸
及び鼻咽腔のアレルギー性発現等の鼻疾患； 中耳炎（膠耳）等の耳の病気； 皮膚乳腺細胞、好塩基球及び／又は遅延性（細
胞性）過敏性反応を伴なう疾病、例えば特異アレ
ルゲン、例えばニツケル、クロム酸塩、合成樹
脂、投与医薬及び他の化学薬品に対する接触皮膚
病（“Textbook of Dermatology”1972年、第
２集，第14集及び第15章参照）。遅延性（細胞性）
過敏症を部分的に伴なう疾病、例えば自己アレル
ギー病、特に甲状腺炎、糸状体性腎炎、腎臓症候
群、副腎炎、脳背髄炎（狂犬病予防接種後）、全
身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、関節乾癬、
スチル病、強直性背椎炎、重症筋無力症、多筋
炎、骨関節炎、天疱瘡、組織及び機関の移植後に
起る同種移植片拒絶反応；ある種の感染病、特に
結核、ブルセラ症、ブドウ球菌性症、連鎖球菌性
症、及びに毒素及びワクチンに対する遅延性アレ
ルギー（“Clinical、Aspecto of Immunology”
1975年第３集，第25，28及び35章参照）。治療し
得る皮膚病は、例えば、クロム、ニツケル又は抗
生物者に対する接触過敏症、湿疹、薬疹、乾癬、
皮膚炎、過敏性皮膚病、アフタ性潰瘍、ベーチエ
ツト症候群、疱疹、じん麻疹、色素性じん麻疹、
クーロン病の潰瘍、壊疽性濃皮症及び慢性皮膚潰
瘍、特に熱帯性気候に居住する人間に影響を及ぼ
すもの、下腿潰瘍及び静脈瘤性潰瘍を包含する。
天疱瘡、アフタ性潰瘍又はベーチエツト症候群を
治療する場合には活性化合物を粘膜に施すことが
できる。 アレルギー反応又は免疫反応（特に胃腸系統
の）が関与する精神病、特にアルコール中毒、う
つ病、不安神経症（不安状態）、躁病、思考障害、
幻覚症、精神分裂病、躁うつ病、子供における挙
動不審、たとえば機能抗進等の精神病。 胃腸系統の疾患、例えばアフタ性潰瘍、歯肉
炎、クローン病、（小腸及び特には大腸の疾患）、
萎縮性胃炎、痘瘡形状の胃炎（胃部疾患）、潰瘍
性腸炎（大脹及び時には小腸の疾患）、慢性（す
なわち潰瘍性）及び不特足直腸肛門炎（直腸及び
より下部の大腸の疾患）を包含する直腸肛門炎、
小児脂肪便症（小腸の疾患）、限局性回腸炎（回
腸末端の炎症疾患）、消化性潰瘍（胃部及び十二
指腸の疾患）、胃腸アレルギー（たとえば、ミル
ク特に牛乳、グルテンや他の食物アレルギー）、
感応性腸症候群並びに抗炎症剤、例えば後記に示
される抗炎症剤の投与により誘発される胃腸系統
の出血。 他の疾患は火傷、全身肥胖細胞症、多発性硬化
症、片頭痛及び複合頭痛を包含するCNS疾患、
痛風及びそれに伴なう障害、胃酸分泌の環元は胃
潰瘍、十二指腸潰瘍及び吻合潰瘍を包含する胃酸
分泌低減症、胆石とそれに伴なう障害、胆のうう
つ血及び胆汁生産の障害を包含する胆汁の生産性
及び／又は胆汁酸含量の増加並びにMajotti反応
の如き駆虫剤の使用後の寄生虫の死に伴なう疾
患。 本発明の化合物はまた牛、馬、豚、猫又は犬に
おけるアレルギーに基づく疾病の予防的又は軽減
的処置に有用である。 これらの動物における特定の疾患はアレルギー
反応又は免疫反応が関与する疾患、例えばある種
の呼吸器系又は肺動脈の疾患、特に抗原を伴なう
もの及びシヨツク反応があつてアナフイラキシー
反応の誘発物質が放出されるものを包含する。特
定の疾患例は馬における発作性呼吸困難症、肺動
脈慢性閉鎖病、椎弓炎（蹄葉炎）及び汗痒疹（か
ゆみ）；牛におけるフオグ熱、外皮病、急性肺動
脈気腫、牛の農夫肺及び少くとも部分的に
Respir−atory Syncytial牛のウイルス（RSB）
が呼吸をBovine Virus（RSB）に基因する呼吸器
病。この呼吸器病は呼吸困難、気腫及び口からの
泡吹きを伴なう病気に以たインフルエンザ様のも
のである。 猫及び犬においては、本発明の化合物は特に径
口又は局所投与の場合に、飼料、飼料添加剤、治
療剤及び寄生カビ中に含まれるアレルゲンに対す
る応答として、あるいはバクテリア又はカビ感染
により、あるいは吸入された抗原又は接触抗原に
対する応答として生ずるアレルギー症状の処置に
使用できる。例示し得る特定の症状は、皮膚にお
ける過度の引掻き、かみつき、刺し、なめ回し、
又はこすり及び増強された引掻反射又は皮膚攀縮
により特徴付けられる痒症；手負い傷；身体の
充血、丘疹反応、水腫性斑点、頭、外陰又は四肢
の水腫により特徴付けられる他の皮膚疾患；並び
に重大な浸出及び体の一部に及び脱皮を惹起する
重い炎症等である。吸入されたアレルゲンは特に
犬において“枯草熱”及び“喘息型”反応及び結
膜炎を惹起し得る。アレルギー性接触皮膚炎は犬
において最も頻繁にみられる。 更に本発明の化合物は若い豚及び牛における胃
腸障害及び腸炎並びに液状飼料の摂取中又は摂取
後間もなく起り得る若干年令の高い動物の下痢の
治療にも使用できる。 前記の用途について投与される量は、勿論用い
られる化合物、投与形態及び所望される処置によ
つて変るであろうが、一般に化合物を英国特許第
1292601号明細書の実施例27で示される供試動物
の体量１Kg当り0.001〜50mgの量で投与した場合
に満足できる結果が得られる。人体に対しては１
日の全投与量は0.001〜2000mg、好ましくは0.001
〜1000mg、なるべく0.01〜200mg、最も好ましく
は0.1〜60mgであり、これは１日に１〜６回に分
割してあるいは持効性形態で投与できる。例えば
吸入により又は食道に投与するに適当な単位投与
形態は、好ましくは固体又は液体の薬学的に許容
し得る希釈剤、担体又は補助剤と混合した活性化
合物を0.001〜200mg、好ましくは0.001〜50mg、
なるべく0.01〜20mg、最も好ましくは0.01〜10mg
配合したものである。 本発明の新規化合物は広く種々の他の薬理活性
物質と組合せてあるいは相次いで使用し得る。適
当な場合、本発明の化合物は１種又は２種以上の
他の活性物質と混合してもよく、また他の活性物
質と化学的に結合させて塩又はエステルを形成さ
せてもよい。使用される個々の混合物、摂取方式
又は化学的に結合される物質及び活性成分の比
は、治療すべき症状、投与形態、個々の活性成分
及び患者等の種々の因子により左右されるであろ
う。 本発明の化合物と混合され得る又は化学的に結
合され得る化合物の例を下記に示す：− ベータ興奮性気管支拡張剤、例えばイソプレナ
リン、リミテロール、エフエドリン、イブテロー
ル、イソエタリン、フエノテロール、カルブテロ
ール、クリンブテロール、ヘキサプレナリン、サ
ルミフアモール、ソテレノール、トリメトキノー
ルあるいは好ましくはオルシプレナリン、テルブ
タリン、又はサルブタモール； 抗ヒスタミンH1又はH2レセプター拮抗剤、例
えばオキサトミド、トリメプラジン、シプロヘプ
タジン、フエニラミン、メピラミン、クロルフエ
ニラミン、ブロムフエニラミン、ジメチンデン、
カルビノキサミン、トリペレナミン、トリプロリ
ジン、ケトチフエン、クレマスチン、アザタジン
マレイン酸塩、ジメトチアジン、ジフエニルヒド
ラミン塩酸塩、ジフエニルピラリン塩酸塩、メブ
ヒドロリン、メキタジン、フエニルインダミン酒
石酸塩、プロメタジン、ピロブタジン、ジメチジ
ン又はラニチジン； 抗炎症剤又は抗リウマチ剤、例えばアスピリ
ン、フエニルブタゾン、オキシフエニルブダゾ
ン、インドメタシン、イブプロフエン、ケトプロ
フエン、フエノプロフエン、ナプロキセン、クロ
ロキン、ヒドロキシクロロキン、シクロキンゴー
ルド塩、ペニシラミン、アルクロフエナツク、ア
ロキシピリン、アゾプロパゾン、ベノリレート、
ジクロフエナツク、フエンクロフエナツク、フエ
プラゾン、フルフエナミン酸、フルオルビプロフ
エン、メフナミン酸、サルサレート、アウロチオ
マレイン酸ナトリウム、スリンダツク、トルメチ
ンナトリウム、トレクチン及びジフルシナル； ステロイド類、例えばハイドロコルチゾン及び
より活性の化合物、例えばベータメタゾンバレレ
ート、クロベタゾンブチレート、フルオシノロン
アセトナイド、フルオコルトロンヘキサノエー
ト、ベクロメタゾンジプロプオネート、ヒドロコ
ルチゾンブチレート、ジフルコルトロンバレレー
ト、トリアンシノロンアセトナイド、フルオシノ
ナイド、デソナイド、フルランドレナロン、フル
メタゾンピバレート−メチルプレドニソロン、ク
ロベタゾールプロピオネート、ハルシノナイド、
チキソコルトール、プレドニソロン及びフルプレ
ドニリデン−21−アセテート； 血管収縮剤及び充血除去剤（decongestant）、
例えばナフアゾリン、フエニルエフリン、エフエ
ドリン、オキシメタゾリン、アドレナリン、メト
キソミン、テトラヒドロゾリン又はキシロメタゾ
リン； メチルフエニデート、デキサンフエタミン、ペ
モリン又はこれらのキレート； 抗カビ剤、例えばグリセオフルビン、ニスタチ
ン、ミコナゾール又はエコナゾール； 防腐剤； 麻薬性鎮痛剤及び他の鎮痛剤、例えばモルフイ
ン、コデイン、デキストロ、プロプキシフエン、
ブプレノモフイン、デキストロモルアミド、レボ
ルフアノール、フエナゾシン、ジフルニザル、メ
フエナミン酸、ナフオパム塩酸塩、ピリトラミ
ド、トリアラミド、パラセタモル又はペンレゾシ
ン及びこれらの塩； コリン用制剤、例えばアトロピン、イプラトロ
ピウムブロマイド、ピロカルピン、デプトロピン
又はハイコシン；カルベノキソロンナトリウム； 種々の注射物質、例えばデキストラン及びある
種の注射麻酔薬； 駆虫剤、例えば３価及び５価のアンチモン誘導
体、スラミン、ニリダゾール、ジエチル、カルボ
アマジン、チアベンダゾール、レバミゾール又は
これらの薬学的に許容し得る塩； 抗菌剤及び抗生物質、例えばテトラサイクリ
ン、ペニシリン、クロルアンフエニコール、ネオ
マイシン、フラミセチン、スルホアセトアミド、
プロパミジン、イセチオネート、ストレプトマイ
シン、バンコマイシン、ビオルマイシン、リフア
ミシン、ノボビオシン、ゲンタミシン、エリスロ
マイシン、セフアロリジン、アミノグリコシド、
セフアロスポリン、セフアマイシン、コリスチ
ン、フジジン酸（fusidic acid）、ニトロフラン
トイン及びスルホンアミド； β−ラクタメーゼ阻害剤、例えばクラブラン
酸； 抗ウイルス剤、例えばイドツクスウリジン； 胃腸系統に有用な化合物、例えばスルフアサラ
ジン又はアミノサリチル酸； キサンチン； 粘液溶解剤（mucolytics）、例えばグアイフエ
ネシン又はメチルクリステイン又はこれらの塩； 免疫抑制剤又はカゼ抑制剤、例えばデキストロ
メルフアン、ノスカピン又はイソアニリン；並び
に制酸剤。 式の化合物及びその薬学的に許容し得る誘導
体は、式の化合物と類似構造をもつ化合物に比
べて、ある種の薬理学的モデルにおいてより効力
があるかもしくは望ましくない副作用が少ない
か、あるいは持続作用がより長いという利点、更
に反射経路の阻害及び粘液分泌の抑制により有効
であるという利点を有する。 本発明の化合物は広く種々の経路により投与で
き、全身的又は局部的に作用し得る。従つて化合
物は、肺への経口又は経鼻吸入による投与、直接
鼻又は眼への投与、口腔への投与、食道投与、直
腸投与、皮膚又は人体の他の利用面への局所投
与、膀胱への点滴注入投与、注射、例えば静脈
内、筋肉内、腹腔内注射による投与あるいは外科
移植による投与が可能である。化合物はまた、徴
候のある体の機関又は一部あるいは徴候のある機
関から離れた部分に直接投与することもできる。 例えば皮膚疾患は患部への直接施用又は全身的
投与（例えば食道投与）により治療できる。 本発明の化合物はそれ単独で又は前述した他の
活性成分の１種又は２種以上と組合せて種々の服
用法で使用し得る。例えば、本発明の化合物の初
期量に続けて式の同一又は別の化合物の維持量
を投与でき、初期量は維持量より実質的に少量で
も多量でもよい。化合物を別の活性成分と組合せ
て用いる場合、それは所望の結合効果に応じて他
の活然成分と同時あるいはその前又は後に使用で
きる。別種の活性成分は同じ又は異なる経路で投
与し得る。 本発明の化合物は種々の形で存在し得る。例え
ば、化合物が不整である場合にはそれらは光学活
性体又はラセミ体として存在し得る。また化合物
は１種又は２種以上の多形で存在することもあ
り、この場合製薬用には通常室温で最も安定な多
形が好ましい。化合物は、例えばエアゾールの調
製には実質的に無水の形で使用し得るが、また化
合物は例えばエアゾール噴射剤又は他の液状賦形
剤と共に１種又は２種以上の水和物又は溶媒和物
の形で存在し得る。化合物を固体として用いる場
合、それは広く種々のサイズで調製し得る。例え
ば吸入及び他の用法の場合には、化合物は0.01〜
10ミクロン、好ましくは２〜６ミクロン、最も好
ましくは２〜４ミクロンのマスメジアン直径を有
し得る。薬剤粒子の多割合が１ミクロンより小さ
い直径を有するミクロエアゾールも使用し得る。
化合物の比較的大きいサイズの結晶又は凝集物、
例えば顆粒又は硬質ペレツト（比較的サイズの大
きい物質は微細物質より高い嵩密度を有する傾向
がある）は化合物の製剤化の際の中間体、例えば
錠剤として使用できるし、あるいはそれ自体とし
て又はカプセル中の充填用にも使用できる。 微細の化合物はまた、器具により装填（例えば
カプセル封入）されかつ輸送されるに充分強いが
吸入器具で用いた際に崩壊されて微細粒子を与え
るに充分強度の小さい軟質ペレツト又は顆粒状に
凝集化することもできる。 式の化合物の遊離酸及び二塩基性陽イオンと
の塩は一価陽イオン、例えばナトリウム又はカリ
ウムとの塩に比べて普通の溶剤、例えば水に溶解
しにくい。従つて、遊離酸及び二塩基性塩は持続
作用又は緩徐な作用が要求される製剤又は用途に
より適合する。一価塩は水性製剤及び薬剤の速か
な放出が要求される製剤又は用途により適合す
る。大きい陽イオンとの塩は“イオン対”を形成
し得るが、かかるイオン対はある状態で有利な性
質、例えば優れた吸収性を有する。 式の化合物及びその誘導体の幾つかは感光性
であるため、その取扱いには適当な注意が必要で
あり、かかる化合物の製剤、例えば溶液（特に希
釈溶液は暗所又は適当な波長の光の中で取扱うべ
きでありかつ不透明材料で、例えばコハク色ガラ
スビンで包装すべきである。 本発明は更に、活性成分として式の化合物又
はその薬学的に許容し得る誘導体（好ましくは80
重量％以下、なるべく50重量％以下）を薬学的に
許容し得る補助剤、希釈剤又は担体と組合せてな
る薬理組成物を提供する。 組成物は患者に悪影響（例えばアレルギー反
応）を与え得る物質を含まないことが特に好まし
い。悪影響を与え得る物質はベルギー特許第
854690号明細書に詳記されている。 本発明の化合物は動物の皮膚へ施用するに適当
な形、例えば軟膏、クリーム（これは油中水型で
も水中油型でもよい）、ローシヨン、擦剤、ペー
スト又はゲルとして製剤化できる。使用され得る
半固体基剤は例えばアルコール／グリコール混合
物である。 化合物を水溶液の形で用いる場合にはその溶液
は清澄であることが好ましく、この目的のため溶
液は例えば微量の二塩基イオン（例えばマグネシ
ウム又はカルシウムイオン）を含むきわめて純酔
な水を用いて調製するかあるいは溶液中にキレー
ト剤又は金属イオン封鎖剤を配合することが必要
である。 水溶液は一般に本発明の化合物を約10w／ｗ％
以下の量で含有し、点滴液又は噴霧液として使用
し得る。 化合物を歯肉炎又はアフター性潰瘍の処置に用
いようとする場合には、化合物を歯磨剤組成物、
例えば歯磨ペースト又は粉剤の形に製剤化でき、
この組成物は例えば研摩剤、洗浄剤及び／又は軟
釈剤を含有し得る。 化合物を眼の処理に用いようとする場合には、
化合物は例えば水溶液又は眼用軟膏（例えば油性
基剤のもの）の形にあるいは放出制御製剤、例え
ばまぶたの下に挿入して化合物を制御された速度
で放出させるようにした製剤として調製し得る。 経口又は直腸投与用は、化合物は薬学的に許容
し得る有機又は無機補助剤又は賦形剤と一緒に調
製する。かかる補助剤の例を下記に示す。 錠剤、トローチ剤及び糖剤については、結合
剤、例えば微晶質セルロース及びメチルセルロー
スの如きセルロース系物質；崩壊剤、例えばトウ
モロコシ澱粉の如き澱粉；安定剤、例えば活性成
分の加水分解に対する安定剤；香味剤、例えばラ
クトースの如き糖；充填剤；ステアレート類及び
無機滑剤、例えばタルク。 シロツプ、懸濁液、エマルジヨン又は分散液に
ついては、活性成分を溶解又は懸濁させ得る液状
ビヒクル、例えば水；及び懸濁剤、例えばセルロ
ース誘導体、ガム等。 硬質又は軟質カプセルについては、希釈剤、例
えばラクトース；滑沢剤、例えばステアレート
類；無機物質、例えばシリカ又はタルク；安定剤
及び分散剤。 坐薬については、天然油、硬化油、ワツクス
等。種々の乳化性基剤が商業的に入手でき、坐薬
中で使用するに適当である。かかる基剤として
は、ラウリン酸の水素化トリグリセリドにモノグ
リセリドを添加した“Witepsol”基剤及びラウ
リン酸のグリセリルエステルに極少量のグリセリ
ルモノステアレートを添加した“Massupol”基
剤が挙げられる。 浣腸剤については、水、塩化ナトリウム、緩衝
液等及び随意に発泡剤。 組成物は更に別の補助剤を含有でき、例えば錠
剤として使用される組成物は錠剤化を助長する流
動助剤及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウム又はコロイド状シリカあるいは粒状化を助長
する湿潤剤、例えばジオクチルナトリウムスルホ
クシネートを含有し得る。更に組成物は所望なら
ば薬学的に許容し得る染料又は着色剤を含有で
き、また所望ならば慣用のフイルム法又は糖衣法
により被覆することもできる。 所望ならば組成物は、例えば薬剤粒子を、製剤
の摂取時に徐々に溶解もしくは消化されると考え
られるあるいは薬剤を拡散せしめ得る半透膜とし
て作用すると考えられる物質の層で被覆すること
によつて持効性形態に製剤化し得る。特に腸溶皮
製剤を挙げることができる。 吸入投与の場合には化合物は圧縮ガス、例えば
窒素を用いて又は液化噴射剤を用いて加圧エアゾ
ール組成物として製剤化でき、かかる組成物は好
ましくは本発明の化合物を１〜20w／ｗ％含有す
る。組成物はまた水を約5w／ｗ％以下含むこと
が好ましくは、実質的に無水であることが更に好
ましい。 液化噴射剤は室温（20℃）及び大気圧（760mm
Hg）でガス状になることが好ましく、また無毒
であるべきである。使用し得る適当な液化噴射剤
としては、炭素数５個以下のアルカン、例えばブ
タン又はペンタンあるいはアルカル（C1〜6）ク
ロライド、例えばメチル、エチル又はプロピルク
ロライドが挙げられる。最適の液化噴射剤は弗素
化及びフルオロ塩素化C1〜3（好ましくはC1〜2）
アルカン、例えば登録商標“Freon”として市販
されているものである。好ましいハロゲン化アル
カンは一般に式：CmHnClyFz（ｍは３より小さ
い整数、ｎは０又は整数、ｙは０又は整数、ｚは
整数であるが、ｎ＋ｙ＋ｚ＝2m＋２とする）に
より表わされる。かかる噴射剤の例はジクロロジ
フルオロメタン（噴射剤12）、１，２−ジクロロ
テトラフルオロエタン（噴射剤114）CClF2、ト
リクロロモノフルオロメタン（噴射剤11）、ジク
ロロモノフルオロメタン（噴射剤21）、モノクロ
ロジフルオロメタン（噴射剤22）、トリクロロフ
ルオロエタン（噴射剤113）及びモノクロロトリ
フルオロメタン（噴射剤13）である。上記噴射剤
の混合物、例えば噴射剤11と12又は噴射剤12と
114の混合物を用いて改良された蒸気圧特性を与
えることもできる。噴射剤11を含まない組成物が
好ましい。用いられる噴射剤の蒸気圧は24℃で35
〜70、好ましくは3500〜4550ｇ／cm2であることが
望ましい。 組成物は更に表面活性剤、例えば液体又は固体
非イオン性表面活性剤又は固体陰イオン性表面活
性剤を含有し得る。 好ましい固体陰イオン性活性剤はジオクチルス
ルホコハク酸ナトリウムである。 表面活性剤の使用量は組成物の固形物含量及び
固形物の粒度に関係する。 液状非イオン性表面活性剤を用いる場合、その
親水性−親油性バランス（HLB）比は10以下、
好ましくは１〜５がよい。表面活性剤は全組成物
の0.05〜1.5重量％を占めることが好ましい。 適当な非イオン性表面活性剤はホスホリピド、
例えば内因性ホスホリピド、炭素数６〜22個の脂
肪酸、例えばカプロン酸、オクタン酸、ラウリン
酸、パルチミン酸、ステアリン酸、リノール酸、
リノレン酸、オレオステアリン酸及びオレイン酸
と、脂肪族多価アルコール又はその環状無水物、
例えばエチレングリコール、グリセリン、エリス
リツト、アラビツト、マンニツト及びソルビツト
とのエステル又は部分エステル、ソルビツトから
誘導されるヘキシツト無水物（登録商標名
“Spans”のソルビタンエステル）及びこれらエ
ステルのポリオキシエチレン及びポリオキシプロ
ピレン誘導体である。混合グリセリド又は天然グ
リセリドの如き混合エステルも使用できる。好ま
しい液状非イオン表面活性剤はソルビタンのオレ
エート、例えば登録商標名“Arlacelc”（ソルビ
タンセスキオレエート）、“Span80”（ソルビタン
モノオレエート）及び“Span85”（ソルビタント
リオレエート）である。他の適当な非イオン性表
面活性剤はソルビタンモノラウレート、ポリオキ
シエチレンソルビツトテトラオレエート、ポリオ
キシエチレンソルビツトペンタオレエート、ポリ
オキシプロピレンマンニツトジオレエート及びレ
シチンである。 粉剤としての吸入用の場合には、微粉砕した本
発明の化合物を例えば400ミクロン以下の直径の
粒子からなるより大きい粒度の担体と混合して使
用できる。 化合物の粒子の少くとも90重量％は10ミクロン
以下（好ましくは0.01〜10ミクロン）の有効粒度
を有し、担体粒子の少くとも90重量％は400ミク
ロン以下の有効粒度を有し、かつ担体粒子の少く
とも50重量％は30ミクロン以下の有効粒度を有す
ることが好ましい。30ミクロン以下の粒子の粒子
の有効粒度はcoulterカウンターにより測定でき
る。30ミクロン以上の粒子の有効粒度はAlpine
空気ジエツト篩により測定できる。 本発明による化合物の粒子の少くとも95重量％
は0.01〜10ミクロンの有効粒度を有することが望
ましく、好ましくはその少くとも90％、なるべく
少くとも95％は１〜10ミクロンの有効粒度を有す
る。化合物の粒子の少くとも50重量％は２〜６ミ
クロンの有効粒度を有するのが適当である。 担体の粒度分布は製剤を分散させるべき個々の
吸入装置により左右されるが、10ミクロン以下の
担体粒子にして肺に深く浸入する非薬剤粒子の数
を最少限にすることが望ましい。多割合のきわめ
て大きい粒子は使用者の口の中でざらざらした感
じを与えるので好ましくない。また大きい粒度の
担体の使用は、粉体床中への浸漬により粉剤を捕
促する投薬器具を備えた充填機械を用いる場合に
充填に問題を提起し得る。しかしながら、大きい
粒度の担体の使用はダイを上部から充填させる機
械を用いる場合には充填を容易にし得るが、組成
物を輪送又は保存中に分離させ易い。従つて、担
体粒子の少くとも95重量％は400ミクロン以下の
有効粒度を有することが望ましい。好ましくは担
体粒子の少くとも50％、なるべく少くとも70％は
30〜150ミクロン、特に30〜80ミクロンの有効粒
度をもつのがよい。 組成物は本発明の化合物を２〜50重量％、特に
５〜25重量％、とりわけ10〜15重量％及び担体を
50〜98重量％、特に75〜95％、とりわけ85〜90％
含有することが好ましい。 微粉砕された化合物は、例えばボールミル、流
体エネルギーミル、沈降又は噴霧乾燥により所望
の粒度に調製できる。担体は噴霧乾燥又は磨砕及
び引続く所望区分の分級（例えば風力分別及び／
又は篩分けによる）によつて調製し得る。 粉末組成物は諸成分を星形ミキサー又は他の撹
拌ミキサー中で１段階又は好ましくは多段階（例
えば２段階）で一緒に混合することにより調整で
きる。 担体は活性化合物に対して化学的に不活性でか
つ吸入又は鼻への投与に適する任意の無毒性物質
であり得る。使用し得る担体の無機塩、例えば塩
化ナトリウム又は炭酸カルシウム；有機塩、例え
ば酒石酸ナトリウム又は乳酸カルシウム；有機化
合物、例えば尿素又はプロピリドン；単糖類、例
えばラクトース、マンニツト、アラビノース又は
デキストロースー水和物；二糖類、例えばマルト
ース又はサツカロース；多糖類、例えば澱粉、デ
キストリン又はデキストランである。特に好まし
い担体はラクトース、例えば結晶性ラクトースで
ある。 粉末組成物は通常密封ゼラチン、プラスチツク
又は他のカプセル中に包装される。このカプセル
に粉末組成物を約80容量％、好ましくは約50容量
％以下の割合で緩やかに充填するのが好ましい。 別法としては、吸入用には化合物をペレツト状
又は顆粒状で使用することもでき、このペレツト
又は顆粒は軟質で、直径10〜1000ミクロン、好ま
しくは30〜50ミクロンであり、少くとも90重量％
が10ミクロン以下の直径を有する個々の薬剤粒子
の凝集体からなる。 軟質ペレツト又は顆粒は、それを自動又は半自
動充填機を用いて輸送保存条件下で容器、例えば
カプセル中に充填する場合及びそれを調合せんと
する装置中で容器内に流動化させる場合にそのま
ま残るが、容器から放出されるにつれて容器外で
治療上有効な大きさの粒子に崩壊され得る程度の
内部凝集着性を有することが好ましい。 英国特許第1182779号明細書に記載される型の
空気吸入器（登録商標名“Spinhaler”）で使用さ
れる人体吸入により粉末化される満足できる軟質
ペレツト又は顆粒は50〜250ミクロン、好ましく
は120〜160ミクロン、最も好ましくは約140ミク
ロンの平均粒度を有するものであることが認めら
れた。 本発明の化合物、混合物又は組成物には使用時
に汚染又は劣化を受け易いものがあるため、活性
化合物を、例えば多数回投与液状製剤中で用いる
場合、１種又は２種以上の防腐剤又は殺菌剤と混
合し得る。別法として、活性化合物は汚染又は劣
化を回避するように包装でき、例えば化合物を単
一投与製剤を与えるように考案された密封容器、
例えばカプセル、薬包袋、バイアルビン、アンプ
ル等の中に包装でき、あるいは化合物を光による
劣化を防止するために不透明又は着色容器中に入
れることができる。 以下に本発明の実施例を示す。 実施例 １ ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸・二ナトリウムの製造 (a) ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−４
−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ−
〔３，２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エ
チル ４，６−ジオキソ−８−メトキシカルボニル−
10−プロピル−4H，6H−ピラノ〔３，２−ｇ〕
キノリン−２−カルボン酸エチル（１ｇ）の無水
ベンゼン（20ml）中の溶液に撹拌下、塩下ホスホ
リル（1.32ml）を滴下した。ついで全体を周囲温
度で24時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢
酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムを
用いて乾燥し、濾過しついで真空下で溶剤を除去
して明褐色固体を得、これをカラムクロマトグラ
フイーにより精製して目的化合物の明褐色結晶
（0.62ｇ）、融点176〜178℃、を得た。 分析値 実測値：Ｃ，59.4；Ｈ，4.8；Ｎ，3.4；Cl，8.5
％ 理論値 （C20H18ClNO6）： Ｃ，59.5；Ｈ，4.5；Ｎ，3.5；Cl，8.8
％ NMRスペクトルからも目的化合物の生成が確
認された。 (b) ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸 ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−４−オ
キソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕
キノリン−２−カルボン酸エチル（1.313ｇ）を
還流下、メタノール（300ml）に懸濁させついで
撹拌しつつ0.1M水酸化ナトリウム溶液（65ml）
を滴下した。全体を10分間還流させた後、冷却
し、水に注入しついで酸性化した。沈澱した生成
物を酢酸エチルで抽出し、水洗し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥し、濾過しついで真空下で溶剤
を除去して粗目的化合物の黄色結晶1.05ｇを得
た。この黄色結晶を炭酸水素ナトリウム溶液に溶
解し、濾過しついで濾液を酸性化した。沈澱した
生成物を濾過により捕集し、水洗しついで乾燥し
て0.77ｇの目的化合物（融点340℃）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，56.0；Ｈ，3.7；Ｎ，3.87％ 理論値 （C17H12ClNO6）： Ｃ，56.4；Ｈ，3.3；Ｎ，3.87％ NMRスペクトルからも目的化合物の生成が確
認された。 (c) ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸・ニナトリウム ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸（0.629ｇ）を水に懸濁させた後、炭酸
水素ナトリウム（0.292ｇ）を添加しついで完全
に溶解するまで撹拌した。溶液を濾過しついでア
セトンで処理した。沈澱した生成物を濾過により
捕集し、乾燥して目的化合物0.6ｇを得た。 分析値 実測値：Ｃ，46.6；Ｈ，2.9；Ｎ，3.0；Cl，8.2
％ 理論値 （C17H10ClNa2NO6・7.4％H2O）： Ｃ，46.6；Ｈ，3.1；Ｎ，3.1；Cl，7.9
％ NMRスペクトルからも目的化合物の生成が確
認された。 実施例 ２ ６−メトキシ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
ジカルボン酸・二ナトリウムの製造 (a) ６−メトキシ−８−メトキシカルボニル−
４−オキソ−10プロピル−4H−ピラノ〔３，
２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エチル 水素化トナリウム（50％油中分散体）（0.053
ｇ）を無水エーテルで洗浄しついで無水窒素雰囲
気下で無水ジメチルホルムアミド（10ml）中に懸
濁させた。８−メトキシカルボニル−４，６−ジ
オキソ−10−プロピル−4H，6H−ピラノ〔３，
２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エチル（0.39
ｇ）を無水ジメチルホルムアミド（20ml）中に溶
解し、ついで撹拌下、前記水素化ナトリウム懸濁
液に滴下した。全体を周囲温度で２時間撹拌した
後、ヨードメタン（0.23ml）を滴下しついで室温
で更に２時間撹拌した。ついで全体を水中に注入
し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、過しついで真空下で溶剤を除去して黄色
固体を得、これをシクロヘキサン／ジクロロエタ
ン混合物から再結晶させて0.2ｇの目的化合物
（融点180−182℃）を得た。 (b) ６−メトキシ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボン酸 工程(a)の生成物（2.355ｇ）を還流および撹拌
下メタノール（400ml）中に懸濁させついでＮ／
10水酸化ナトリウム溶液（122ml）を滴下した。
滴下終了後溶液を更に５分間還流させついで冷却
しついで水（500ml）中に注入した後、酸性化し
た。沈澱を濾過により捕集し、水洗しついで乾燥
してジカルボン酸1.7ｇを得た。 このジカルボン酸（1.7ｇ）を水（100ml）中に
懸濁させた後、炭酸水素ナトリウム（0.8ｇ）で
処理した。溶液を濾過した後、濾液を凍結乾燥し
て、ジカルボン酸ナトリウム塩1.2ｇを得た。こ
のナトリウム塩を溶離剤としてメタノール／酢酸
アンモニウム混合液を使用して逆相高圧液相クロ
マトグラフイーにより精製した。アンモニウム塩
の溶液の形で得られた生成物を塩化水素酸で処理
しついで沈澱したジカルボン酸を濾過により捕集
し、水洗しついで乾燥して0.488ｇの目的化合物
（融点273℃、分解）を得た。 (c) ６−メトキシ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸 工程(b)の生成物（0.408ｇ）を炭酸水素ナトリ
ウム（0.192ｇ）を含有する水（80ml）に溶解さ
せた。ついで溶液を濾過し、濾液を凍結乾燥して
目的化合物0.425ｇを得た。 分析値 実測値：Ｃ；46.1％；Ｈ；4.5％；Ｎ；2.5％ 理論値 （C18H13Na2NO714.6％H2O）： Ｃ；46.1％；Ｈ；4.4％；Ｎ；3.0％ 実施例 ３ ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
−ジカルボン酸の製造 (a) １−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２
−プロピルフエニル）アミノフマル酸ジメチ
ル ４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−プロピルア
セトフエノン（19ｇ）とアセチレンジカルボン酸
ジメチル（14.5ml、16.8ｇ）をエタノール（200
ml）中で７時間還流させた。 溶剤を蒸発させて目的化合物36.4ｇを油状物と
して得た。その構造はNMRとMSにより確認さ
れた。 (b) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−プロ
ピル−４−オキソ−4H−キノリン−２−カ
ルボン酸メチル 工程(a)の生成物（30ｇ）を還流しているジフエ
ニルエーテル（300ml）に添加した。添加後、反
応混合物を更に５分間還流させついで冷却した
後、大量の石油エーテル（沸点60−80゜）中に注
入した。沈澱した生成物を濾過により捕集し、石
油エーテルで洗浄しついで乾燥して20ｇの褐色固
体を得た。これを大量のシクロヘキサンから再結
晶させて目的化合物（融点169−170℃）を得た。 (c) ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキ
シ−８−プロピルキノリン−２−カルボン酸
メチル 工程(b)の生成物（３ｇ、0.0099モル）を無水ベ
ンゼン（50ml）に溶解しついで塩化ホスホリル
（2.5ml）で処理した後、１時間還流させた。反応
混合物を冷却した後、水に注入しついでエーテル
で抽出し、水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶剤を蒸発させて2.8ｇの黄褐色固体を
得た。シクロヘキサンから再結晶させて融点163
−164℃の針状結晶を得た。 (d) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メチ
ルアミノ−８−プロピルキノリン−２−カル
ボン酸 工程(c)の生成物（8.9ｇ）をエタノール（100
ml）中の33重量％メチルアミン溶液で処理し、オ
ートクレーブ中で100℃で17時間加熱した。反応
混合物を冷却した後、水／酢酸エチル混合液中に
注入した。有機相を分離し、水洗しついで硫酸マ
グネシウム上で乾燥した。溶剤を除去して、9.0
ｇのＮ−メチル−７−ヒドロキシ−４−メチルア
ミノ−６−〔（１−メチル−イミノ）エチル〕−８
−プロピル−キノリン−２−カルボキシアミドを
得た。 上記で得たアミド（7.0ｇ）を70％硫酸（350
ml）で処理し、３／４時間還流下で加熱した。反
応混合物を冷却しついで氷冷しながらPH７になる
までアンモニア水を添加した。ゼラチン状生成物
を濾過により捕集し、十分に水洗しついで乾燥し
て6.4ｇの目的化合物を得た。 (e) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メチ
ルアミノ−８−プロピルキノリン−２−カル
ボン酸エチル 工程(d)の粗生成物（6.4ｇ）を予め塩化水素ガ
スで飽和したエタノール（500ml）中で還流下、
１時間加熱した。反応混合物を冷却した後880ア
ンモニアで塩基性にしついでこれを酢酸エチルで
抽出し、水洗しついで硫酸マグネシウム上で乾燥
した。溶剤を蒸発させて8.0ｇの黄色固体を得た。
この固体をエタノールから再結晶させて3.8ｇの
黄色針状結晶（融点219〜220℃）を得た。 (f) ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン
−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(e)の生成物（3.6ｇ）、シユウ酸ジエチル
（14ｇ）およびジメチルホルムアミド（150ml）か
らなる溶液を、窒素雰囲気下で撹拌しながら、エ
ーテルで洗浄した水素化ナトリウム（2.3ｇ）の
50％油中分散物をジメチルホルムアミド（120ml）
に懸濁させた懸濁液に添加した。反応混合物を24
時間撹拌した後、水中に注入しついで氷酢酸で酸
性化した後酢酸エチルで抽出し、水洗し、乾燥し
た。溶剤を蒸発させて油状物を得、ついでこれを
予め塩化水素ガスを飽和させたエタノールに溶解
し、15分間還流させた。反応混合物を冷却し、
880アンモニアで塩基性にした後、洗澱した生成
物を濾過により捕集し、水洗しついで乾燥して
4.1ｇの生成物を得た。エタノールから再結晶さ
せて2.9ｇの結晶（融点235〜237℃）を得た。 (g) ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン
−２，８−ジカルボン酸・二ナトリウム 工程(f)の生成物（1.932ｇ）をメタノール（200
ml）中でＮ−水酸化ナトリウム溶液（9.38ml）を
滴下しながら還流下で撹拌した。滴下終了後、反
応混合物を更に２時間還流下で撹拌しついで冷却
し、濾過しついで溶剤を蒸発乾固させた。残渣を
水（100ml）に溶解させた後濾過し、ついで濾液
を多量のアセトンで処理して沈澱を完結させた。
ジカルボン酸ナトリウム塩を濾過により捕集し、
乾燥して目的化合物1.55ｇを得た。 分析値 実測値：Ｃ；49.7％，Ｈ；4.5％，Ｎ；6.4％ 理論値 （C18H14Na2N2O68.0％H2Oについ
て、 Ｃ，49.7％，Ｈ；4.1％，Ｎ；6.4％ 実施例 ４ ６−エチルチオ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−４−エチルチオ−７−ヒド
ロキシ−８−プロピルキノリン−２−カルボ
ン酸メチル ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
（1.0ｇ）と無水ジメチルホルムアミド（50ml）か
らなる溶液をナトリウムチオエトキシド溶液〔エ
タンチオール（0.773ｇ）を窒素雰囲気下、水素
化ナトリウムの50％油中分散体（0.6ｇ）と無水
ジメチルホルムアミド（30ml）とからなる混合物
に添加することにより調製〕に撹拌下、滴下し
た。紫色溶液を２時間撹拌した後、酢酸エチル中
に注入しついで稀塩酸により酸性化した。有機相
を分離し、水およびついで炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄した後、乾燥した。溶剤を蒸発させて
0.8ｇの目的化合物を得、これをシクロヘキサン
から再結晶させて0.52ｇの黄色結晶（融点193−
195℃）を得た。 (b) ６−エチルチオ−８−メトキシカルボニル
−４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エ
チル 工程(a)の生成物（2.7ｇ）に実施例３(f)と同一
の方法に従つて目的化合物に転化し、淡黄色結晶
（2.35ｇ）を得た。その構造はNMRおよびMSに
より確認された。 (c) ６−エチルチオ−４−オキソ−10−プロピ
ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
２，８−ジカルボン酸・二ナトリウム 工程(b)の生成物（1.958ｇ）を実施例３(g)と同
様の方法により処理して目的化合物（1.3ｇ）を
得た。 分析値 実測値：Ｃ，51.1％；Ｈ，4.1％；Ｎ，2.9％，
Ｓ；6.9％ 理論値 （C19H15Na2NO6S・H2Oについ
て）； Ｃ；50.8％，Ｈ；3.8％，Ｎ；3.1％，
Ｓ；7.1％ 実施例 ５ ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジ
カルボン酸ジエチルの製造 ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
（1.0ｇ）、シユウ酸ジエチル（3.7ml）および無水
ジメチルホルムアミド（25ml）からなる混合物
を、エーテルで洗浄した水素化ナトリウム50％油
中分散物（0.65ｇ）を窒素雰囲気下で撹拌しなが
らジメチルホルムアミド（25ml）に懸濁させた懸
濁液に添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌
した後、酢酸エチル中に注入しついで酢酸水溶液
を添加しついで有機層を分離し、十分に水洗し、
乾燥した。溶剤を蒸発させ、得られた残渣を無水
ジオキサン（100ml）に溶解しついでこの溶液に
20分間塩化水素ガスを通送した。反応混合物を酢
酸エチル中に注入した後、水、炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液およびついで再び水で十分洗浄した
後、乾燥した。溶剤を蒸発させ、残渣を40−60石
油エーテルと研和して0.9ｇの目的化合物を得た。
その構造はNMRおよびMSにより確認された。
この化合物を実施例１(b)および(c)の方法に従つて
それぞれ遊離の酸および二ナトリウム塩に転化し
た。 実施例 ６ ６−ブロモ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジ
カルボン酸の製造 (a) ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，
6H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ジメチル ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H−，
6H.ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジ
カルボン酸（9.0ｇ：0.026モル）とメタノール
（300ml）からなるスラリーを45分間還流下で加熱
撹拌し、その間スラリーに無水HClガスを通送し
た。室温で１夜放置した後、上記の処理を更に２
時間繰返した。冷却後、不溶性物質を濾別し、メ
タノールおよびついでエーテルで洗浄しついで乾
燥して目的化合物の黄色固体（6.4ｇ、66％）を
得た。その構造はMSおよびNMRスペクトルに
より固定された。 (b) ６−ブロモ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ジメチル 工程(a)のジメチルエステル（5.5ｇ、0.0148モ
ル）、臭化ホスホリン（8.5ｇ、0.0296モル）およ
び１，２−ジクロルエタン（300ml）からなる溶
液を還流下で３時間加熱撹拌した。冷却後、溶液
をメタノール中に注入しついで溶剤を蒸発、乾固
させた。残渣を酢酸エチルに溶解させた後、水、
稀NaHCO3溶液および再び水で洗浄しついで硫
酸ナトリウム上で乾燥した後濾過し、蒸発させ
て、目的化合物の桃赤色固体を得た。この固体を
シリカ上でクロマトグラフイーにかけて精製し
て、4.5ｇ（収率70％）の淡黄色物質（融点179−
80℃）を得た。 (c) ６−ブロモ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸 工程(b)で得たジメチルエステル（3.8ｇ、8.75
モル）の溶液を実施例２(d)の方法に従つて処理し
て目的化合物（2.4ｇ）を得た。MSおよびNMR
によりその構造を同定した。 分析値 実測値：Ｃ；49.0％；Ｈ；3.4％，Ｎ；3.05％ 理論値：（C17H12BrNO6・１／2H2Oについて Ｃ；49.1％，Ｈ；3.15％，Ｎ，3.37％ (d) ６−ブロモ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸・二ナトリウム 工程(c)の生成物（2.166ｇ、52.2ミリモル）を
炭酸水素ナトリウム（0.876ｇ、10.44ミリモル）
と水（35ml）からなる溶液に徐々に添加した。得
られた溶液を濾過しついで濾液を凍結乾燥して目
的化合物（塩）の褐色固体（2.23ｇ、収率93％）
を得た。NMRスペクトルは所望の構造と一致し
た。 分析値 実測値：Ｃ；44.1％，Ｈ；2.9％，Ｎ；2.7， 理論値：（C17H10BrNNa2O73.6％H2Oについ
て、 Ｃ；43.7％，Ｈ；2.56％，Ｎ；3.0％ 実施例 ７ ６−メチル−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジ
カルボン酸・二ナトリウムの製造 (a) ＋２−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−
２−プロピル）フエニルアミノ−４−オキソ
−吉草酸 ４−アミノ−２−ヒドロキシ−３−プロピル−
フエニルエタン（37.2ｇ）を水蒸気浴上で溶融し
ついでこれにＥ−４−オキソ−２−ペンテン酸
（20.0ｇ）を添加した。混合物を水蒸気浴上で15
分間加熱して、目的化合物の粗生成物（53ｇ）を
得、その試料１ｇを酢酸エチルから再結晶させつ
いで減圧下、70℃で５時間乾燥して0.2ｇの純粋
な目的化合物（融点146〜148℃）を得た。 (b) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−８−プロピルキノリン−２−カルボン酸 微粉砕した工程(a)の生成物（50.0ｇ）に激しく
撹拌しながらポリリン酸（500ml）を添加した。
混合物を水蒸気浴上で15分間加熱した後、氷水／
酢酸エチル混合液中に注入しついで１時間撹拌し
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出しついで
炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。重炭酸
塩溶液を酸性化した後酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、濾過しついで真空下で
溶剤を除去して、粗生成物（16.5ｇ）を得た。１
ｇの試料をエタノールから再結晶させて純枠な目
的化合物の橙色針状結晶0.7ｇ（融点125〜127℃）
を得た。 (c) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−メチ
ル−８−プロピル−キノリン−２−カルボン
酸エチル 工程(b)の生成物（6.5ｇ）を無水エタノール
（500ml）に溶解させた。ついでこの溶液に無水塩
化水素ガスを飽和溶液が得られるまで通送した。
この溶液を水蒸気浴上で1.5時間加熱した。反応
混合物を水中に注入した後、エーテルで抽出し
た。エーテル層を水ついで炭酸水素ナトリウム飽
和溶液で洗浄した後硫酸マグネシウムを用いて乾
燥しついで濾過した。溶剤の一部を除去して溶液
から黄色固体を晶出させた。これを濾別して1.1
ｇの目的化合物（融点150〜151℃）を得た。 (d) ６−メチル−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ジエチル 金属ナトリウム（0.8ｇ）を無水エタノール
（100ml）に添加しついで反応が完結するまで水蒸
気浴上で加温した。かく得られたナトリウムエト
キシド溶液に、工程(c)の生成物（4.9ｇ）、シユウ
酸ジエチル（8.5ml）および無水エタノール（250
ml）からなる懸濁液を急速に添加した。15分間加
熱した後反応混合物を水中に注入し、稀塩酸で酸
性化しついでクロロホルムで抽出した。この溶液
を硫酸マグネシウムにより乾燥した後、濾過しつ
いで溶剤を蒸発させて油状物を得た。 この油状物に塩化水素を飽和させたエタノール
（250ml）を添加し、混合物を30分間還流させ、つ
いで水に注入した後、酢酸エチルで抽出し、硫酸
マグネシウムを使用して乾燥しついで真空下で溶
剤を除去して橙褐色固体を得た。この固体を固定
相としてシリカゲルを使用し、また溶離剤として
沸点40〜60℃の石油エーテル−ジエチルエーテル
１：１混合物を使用してクロマトグラフイーにか
けて精製した。かく得られた生成物を石油エーテ
ル（沸点80〜100℃）から目的化合物0.8ｇ（融点
165〜168℃）を得た。 (e) ６−メチル−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸 工程(d)の生成物（0.9472ｇ）とエタノール
（200ml）からなる溶液に水蒸浴上で撹拌下、
0.105MNaOH（48.8ml）を添加しついで15時間加
熱した。反応混合物を濾過した後、溶剤を減圧下
で除去した。得られた油状物を蒸溜水（50ml）に
溶解しついで過剰のアセトンを添加してビス−ナ
トリウム塩を沈澱させた。この塩を水に溶解し、
酸性化した後酢酸エチルで抽出し、ついで硫酸マ
グネシウムを用いて乾燥し、濾過した後溶剤を減
圧下で除去して純枠な目的化合物（融点252〜254
℃）0.3ｇを得た。 (f) ６−メチル−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸・二ナトリウム 工程(d)の生成物（1.0ｇ）を実施例３(g)の方法
に従つて処理して、目的化合物0.755ｇを得た。 分析値 実測値： Ｃ，52.4％；Ｈ，3.9％，Ｎ，3.4％ 理論値：（C18H13NNa2O6・1.5H2O（6.6％）に
ついて、 Ｃ，52.4％；Ｈ，3.9％；Ｎ，3.4％ NMRスペクトルによつても目的化合物の生成
が確認された。 実施例 ８ ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，6H−
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，７−ジカ
ルボン酸の製造 (a) ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，
6H−ピラノ〔３，２−ｇ）キノリン−２，
７−ジカルボン酸ジエチル ７−アミノ−４−オキソ−８−プロピル−4H
−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エチル
（1.5ｇ、0.00545モル）、エトキシメチレンマロン
酸ジエチル（1.17ｇ、1.1ml、0.00545モル）およ
び無水トルエン（20ml）からなる混合物を水蒸気
浴上で16時間加熱撹拌した。エトキシメチレンマ
ロン酸ジエチル（0.5ml）を更に添加した後、混
合物を20時間還流下で加熱した。溶剤を除去した
後、残渣を25℃に予熱したジフエニルエーテル
（40ml）に５分間添加した。この混合物を還流下
で１時間加熱した後、冷却し、ついで沸点40−
60゜の石油エーテル中に注入した。不溶性物質を
濾別し、沸点40−60゜の石油エーテルで洗浄し、
エーテルとともに沸騰させついでエタノールから
再結晶させて目的化合物の淡褐色固体（融点232
〜４℃）0.38ｇを得た。 (b) ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，
6H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２−
ジカルボン酸 工程(a)の生成物（2.95ｇ、0.0074モル）、47％
臭化水素酸水溶液（25ml）および氷酢酸（100ml）
からなる溶液を還流下で６時間加熱しついで冷却
して目的化合物の淡黄色固体（2.29ｇ；２回分）
を得、これを真空下で完全に乾燥して残留酢酸を
除去した。NMRおよび質量スペクトルにより生
成物の構造が確認された。 (c) ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，
6H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
７−ジカルボン酸・二ナトリウム 工程(b)の生成物（1.5ｇ、0.00437モル）を実施
例１(c)の方法に従つて処理して、目的化合物のナ
トリウム塩の淡黄色粉末（1.22ｇ）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，50.0％；Ｈ，3.7％；Ｎ，3.2％ 理論値：C17H11NNa2O75.1％H2Oについて Ｃ，50.0％；Ｈ，3.3％；Ｎ，3.4％ 実施例 ９ ６−クロロ−４−オキソ−７，10−ジプロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸・二ナトリウムの製造 (a) ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，
6H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ジエチル ４，６−ジオキソ−10−プロピル−4H，6H−
ピラノ〔３，２−ｇ）キノリン−２，８−ジカル
ボン酸（3.9ｇ）を、エタノールを使用したこと
以外は実施例６(a)と同一の方法で処理することに
より、目的化合物の黄色粉末（融点211〜213℃）
3.0ｇを得た。 (b) ４−オキソ−６−（２−プロペニルオキシ）
−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ）
キノリン−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(a)の生成物（3.0ｇ）、無水炭酸カリウム
（1.6ｇ）および臭化アリル（1.26ｇ、0.902ml）を
無水ジメチルホルムアミド中で17時間撹拌した。
反応混合物を水に注入し、沈澱した生成物を濾過
により捕集しついで乾燥して、淡黄色固体（融点
151〜153℃）3.0ｇを得た。 (c) ４，６−ジオキソ−７−（２−プロペニル）
−10−プロピル−4H，6H−ピラノ〔３，２
−ｇ）キノリン−２，８−ジカルボン酸ジエ
チル 工程(b)の生成物（0.5ｇ）とジエチルアニリン
（５ml）とを1.5時間還流させ、反応混合物を冷却
した後、60−80゜石油エーテル中に注入しついで
沈澱した生成物を濾過により捕集し、石油エーテ
ルで十分洗浄した後、乾燥した。エタノールから
再結晶させて黄色結晶（融点137−139℃）0.14ｇ
を得た。 (d) ４，６−ジオキソ−７，10−ジプロピル−
4H，6H−ピラノ〔３，２−ｇ）キノリン−
２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(c)の生成物（0.5ｇ）をエタノール（50ml）
に溶解し、５％pd／ｃ（0.1ｇ）を触媒として使用
して３気圧の加圧下で水素の吸収が止むまで水添
を行つた。ついで反応混合物を濾過し、濾液を蒸
発させて目的化合物0.4ｇを得た。エタノール水
溶液から再結晶させて融点127−130℃の物質を得
た。 (e) ６−クロロ−４−オキソ−７，10−ジプロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ）キノリン
−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(d)の生成物（1.8ｇ）の無水ベンゼン（100
ml）中の溶液にオキソ塩化りん（1.12ml）を添加
した後、６時間還流させ、反応混合物を冷却した
後、酢酸エチルで処理しついで十分水洗した。有
機層を分離し、乾燥しついで溶剤を蒸発させて
1.7ｇの残渣を得た。60−80゜石油エーテルから再
結晶させて目的化合物（融点145−147℃）1.16ｇ
を得た。 (f) ６−クロロ−４−オキソ−７，10−ジプロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ）キノリン
−２，８−ジカルボン酸 0.1N水酸化ナトリウム（28.9ml）を、工程(e)の
生成物（0.646ｇ）をメタノール（100ml）に溶解
させた溶液に還流下、撹拌しながら15分かかつて
滴下した。反応混合物を更に３時間撹拌し還流さ
せた後、溶液を濾過し、蒸発させた。残渣を水
（100ml）に溶解させた後、酸性化した。沈澱した
酸化合物を濾過により捕集して粗生成物0.4ｇを
得た。酢酸エチルから再結晶させて融点204℃
（分解）の目的化合物0.24ｇを得た。 (g) ６−クロロ−４−オキソ−７，10−ジプロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ）キノリン
−２，８−ジカルボン酸・二ナトリウム 工程(f)の生成物を実施例３(g)の方法に従つて処
理して0.668ｇの目的化合物を得た。 分析値 実測値：Ｃ，49.03；Ｈ，4.27；Ｎ，2.96；Cl，
7.24％ 理論値：C20H16ClNNa2O6・8.53％H2Oについ
て、 Ｃ，49.03；Ｈ，4.22；Ｎ，2.86；Cl，
7.25％ 工程(b)，(c)および(d)の生成物はいずれも遊離の
酸に加水分解し得る。 実施例 10 ７−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−4H
−ピラノ〔３，２−ｈ）キノリン−２，９−ジ
カルボン酸の製造 (a) Ｎ−（３−アセチル−２−ヒドロキシ−４
−メトキシフエニル）アセトアミド １−（３−アミノ−２−ヒドロキシ−６−メト
キシ−フエニル）エタノン（12.9ｇ）を酢酸（３
ml）と水（20ml）の混合物に60℃に加熱した。無
水酢酸（9.5ml）を添加した後、全体を水蒸気浴
上で30分間加熱した。反応混合物を水に注入した
後エーテルで抽出し、エーテル相を硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥しついで濾過した後溶剤を真空
下で蒸発させて黄褐色の固体を得、この固体をク
ロロホルムと研和した後、減圧下で乾燥して、融
点160−162℃の目的化合物3.7ｇを得た。 (b) ８−アミノ−６−メトキシ−４−オキソ−
4H−１−ベンゾピラン−２−カルボン酸エ
チル ナトリウム（1.4ｇ）をエタノール（150ml）と
反応させた。得られた溶液を冷却した後激しく撹
拌し、この溶液に工程(a)の生成物（3.5ｇ）、蓚酸
ジエチル（5.4ml）およびエタノール（50ml）か
らなるスラリーを添加した。反応混合物を還流下
で３時間加熱した後、水に注入しついで水溶液を
酢酸エチルで抽出し、抽出液を１の水で洗浄し
た後硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過
後、溶剤を真空下で除去して油状物を得た。この
油状物に濃塩酸（３ml）とエタノール（100ml）
を添加し、得られた溶液を１夜還流下で加熱し
た。ついで溶剤を真空下で除去して目的化合物
（2.3ｇ）を得た。N.M.Rおよび質量スペクトルに
よりその構造を確認した。 (c) （５−メトキシ−２−エトキシカルボニル
−４−オキソ−4H−１−ベンゾピラン−８
−イル）−アミノ−２−ブテン−１，４−ジ
カルボン酸ジメチル 工程(b)の生成物（2.3ｇ）にエタノール（200
ml）とアセチレンジカルボン酸ジメチル（1.3ml）
を添加した。全体を還流下で24時間還流下で加熱
した後溶剤を真空下で除去して粘稠な橙黄色固体
を得、これを石油エーテル−ジエチルエーテル混
合物と研和した。得られた固体を減圧下で濾過し
て目的化合物1.8ｇを得た。N.M.Rおよび質量ス
ペクトルによりその構造が確認された。 (d) ５−メトキシ−２−エトキシカルボニル−
４，７−ジオキソ−4H，7H−ピラノ〔３，
２−ｈ）−キノリン−９−カルボン酸メチル 還流しているジフエニルエーテル（50ml）に工
程(c)の生成物（1.8ｇ）を添加した。５分間還流
させた後、反応混合物を冷却した。軽質石油エー
テルを添加し、沈澱した生成物を減圧濾過しつい
で１のジエチルエーテルで洗浄して粗目的化合
物1.0ｇを得た。この固体を酢酸エチルとクロロ
ホルムの熱混合物と研和した後、減圧濾過しつい
で乾燥した。この物質をトルエンから再結晶させ
ついで五酸化りんを用い真空下89℃で４時間乾燥
して純枠な目的化合物（融点260−261℃）0.2ｇ
を得た。 (e) ７−クロロ−５−メトキシ−９−メトキシ
カルボニル−４−オキソ−4H−ピラノ〔３，
２−ｈ〕キノリン−２−カルボン酸エチル 工程(d)の生成物（１ｇ）と無水ジクロルエタン
からなる撹拌されている溶液に塩化ホスホリル
（１ml）を添加した後、全体を室温で７時間撹拌
した。塩化ホスホリル（１ml）を更に添加した
後、２日間撹拌した。反応混合物を注意深く水に
注入した後、クロロホルムで抽出し、木炭を添加
してから濾過しついで硫酸マグネシウムを用いて
乾燥した。１のシリカゲルを濾液に添加した
後、再び濾過しついで溶剤を真空下で蒸発させて
目的化合物のオフ−ホワイト色固体（0.4ｇ）を
得た。NMRスペクトルおよび質量スペクトルに
よりその構造が確認された。 (f) ７−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−
4H−ピラノ〔３，２−ｈ）キノリン−２，
９−ジカルボン酸 工程(e)の生成物（2.6ｇ）と氷酢酸（20ml）か
らなる溶液に濃塩酸（5.2ml）を添加した後、全
体を水蒸気浴上で３時間加熱し、その間に溶液か
ら固体を徐々に晶出させた。反応混合物を室温ま
で冷却しついで晶出した固体を濾別し、氷酢酸で
３回、ジエチルエーテルで２回洗浄した。得られ
た淡黄色固体を水酸化ナトリウムペレツトを用い
て１mmHgの減圧下、90℃で2.5時間乾燥して目的
化合物0.8ｇを得た。NMRスペクトルによりその
構造が確認された。 (g) ７−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−
4H−ピラノ〔３，２−ｈ）キノリン−２，
９−ジカルボン酸二ナトリウム 工程(f)の生成物（0.7316ｇ）を水に懸濁させた
後、炭酸水素ナトリウム（0.45ｇ）で処理し、完
全に溶解するまで撹拌した。得られた溶液を純枠
なアセトンで処理し、冷却した。沈澱した生成物
を濾過により捕集しついで減圧下、80℃で４時間
乾燥して、0.38ｇの目的化合物を得た。 分析値 実測値：Ｃ，43.3；Ｈ，2.04；Ｎ，3.2；Cl8.4
％ 理論値：C15H6ClNa2NO55.26％H2Oについて Ｃ，43.3；Ｈ，2.1；N3.4；Cl8.5％ N.M.R.スペクトルからも目的化合物の生成が
確認された。 実施例 11 ６−クロロ−４−オキソ−10−（２−プロペニ
ル）−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
２，８−ジカルボン酸の製造 (a) ８−（２−プロペニル）−７−アミノ−４−
オキソ−4H−ベンゾピラン−２−カルボン
酸エチル １−〔４−アセチルアミノ−３−（２−プロペニ
ル）−２−ヒドロキシフエニル〕エタン（20ｇ）
と蓚酸ジエチル（30.95ｇ、28.7mlを、予め調製
したナトリウムエトキシド溶液（9.7ｇのナトリ
ウムを撹拌下、243.4mlのエタノールに添加する
ことにより調製）に添加した。 反応混合物を還流下で３時間撹拌した後冷却し
ついで水に注入した。沈澱した生成物をクロロホ
ルムで抽出した後、乾燥しついで減圧下で溶剤を
除去した。残留黄色固体を新しい無水エタノール
（324.5ml）に溶解した後濃塩酸（3.25ml）を添加
しついで反応混合物を17時間還流させた。全体を
水（1.5）に注入した後、酢酸エチルで抽出し、
ついで水洗し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。
溶剤を蒸発させた後残渣を40−60石油エーテルと
研和して19.6ｇの褐色結晶を得た。粗生成物の試
料1.0ｇをエタノールから再結晶させて融点142.5
〜143℃の結晶固体を得た。 (b) Ｎ−（２−エトキシカルボニル−４−オキ
ソ−８−（２−プロペニル）−4H−ベンゾピ
ラン−７−イル）−２−アミノ−２−ブテン
−１，４−ジカルボン酸ジメチル 工程(a)の生成物（18.6ｇ）とアセチレンジカル
ボン酸ジメチル（11.95ｇ、10.86ml）をエタノー
ル（148ml）中で17時間還流させた。反応混合物
を10℃に冷却した後沈澱を濾過により捕集し、つ
いで少量のエタノールで洗浄した後乾燥して15.8
ｇの生成物を得た。0.9ｇの試料をエタノールか
ら再結晶させて融点148〜148.5℃の結晶固体を得
た。 (c) ８−メトキシカルボニル−４，６−ジオキ
ソ−10−（２−プロペニル）−4H，6H−ピラ
ノ〔３，２−ｇ）キノリン−２，８−ジカル
ボン酸エチル 工程(b)の生成物（14.0ｇ）を還流させかつ撹拌
されているジフエニルエーテル（200ml）に添加
した。反応混合物を更に５分間還流させた後冷却
しついで40−60石油エーテル（2.0）中に注入
した。沈澱した生成物を濾過により捕集した後乾
燥しついで酢酸エチルから再結晶させて3.5ｇの
黄色固体を得た。 分析値 実測値： Ｃ，62.5；Ｈ，4.5；Ｎ，3.6％ 理論値：C20H17NO7について、 Ｃ，62.5；Ｈ，4.7；Ｎ，3.6％ (d) ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−４
−オキソ−10−（２−プロペニル）−4H−ピ
ラノ〔３，２−ｇ）キノリン−２−カルボン
酸エチル 工程(c)の生成物（2.9ｇ）、塩化ホスホリル
（2.33ｇ、1.4ml）および無水ジクロロメタン
（174ml）を６時間還流させた。反応混合物を冷却
した後、溶剤を減圧下で蒸発させた。粗生成物を
溶離剤としてクロロホルム−酢酸エチル（15：
１）を使用してシリカゲルカラムから溶離させつ
いで酢酸エチルから再結晶させて、目的化合物の
暗黄色針状結晶（融点197−198℃）1.12ｇを得
た。 (e) ６−クロロ−４−オキソ−10−（２−プロ
ペニル）−4H−ピラノ〔３，２−ｇ）キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸二ナトリウム 0.1ｍ水酸化ナトリウム溶液（24.9ml）を撹拌
下、還流している純メタノール（100ml）中の工
程(d)の生成物（0.5ｇ）に添加した。添加後、全
体を更に10分間還流させついでメタノールを減圧
下で除去しついでアセトンを添加して生成物を沈
澱させた。沈澱を濾過により捕集した後、真空下
60℃で乾燥して暗黄色固体0.37ｇを得た。 分析値 実測値：Ｃ，48.53；Ｈ，2.44；Ｎ，3.04；
Cl8.4％ 理論値：C17H18ClNNa2O63.99％H2Oについ
て、 Ｃ，48.59；Ｈ，2.34％；Ｎ，3.3；
Cl8.7％ NMRスペクトルからも目的化合物の生成が確
認された。 実施例 12 ４−クロロ−10−オキソ−10H−ピラノ〔２，
３−ｈ）キノリン−２，８−ジカルボン酸の製
造 (a) ５−アミノ−４−オキソ−4H−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチル ５−ニトロ−４−オキソ−4H−ベンゾピラン
−２−カルボン酸エチル（10ｇ、38.022ミルモ
ル）とエタノール（250ml）からなる溶液を水添
容器内の５％（１ｇ）を含有するエタノール（50
ml）に添加した。ついでこの混合物に濃塩酸を２
滴添加した。ついで反応混合物を３気圧の下で室
温で２時間水添した。触媒を濾別した後、クロロ
ホルムで洗浄した。濾液を蒸発させて黄色固体
8.1ｇ（91.5％）を得た。 NMRおよび質量スペクトルにより目的生成物
の生成が確認された。 (b) ８−エトキシカルボニル−２−メトキシカ
ルボニル−４，10−ジオキソ−4H，10−ピ
ラノ〔２，３−ｈ〕−キノリン 工程(a)の生成物（6.1ｇ、26.18ミリモル）およ
びアセチレンジカルボン酸ジメチル（11ｇ、
77.46ミリモル）をエタノール（180ml）中で７時
間加熱した。反応混合物を冷却した後、水で稀釈
した。元の容量の半量のエタノールを除去した
後、濃厚な反応混合物を酢酸エチルで抽出した。
有機相を大量の水で洗浄した後、乾燥しついで溶
剤を蒸発させて黄色固体（8.5ｇ、86％）を得た。 上記固体物質（8.5ｇ、22.66ミリモル）を窒素
雰囲気下、撹拌しつつ、予熱されたジフエニルエ
ーテル（90ml、240℃）にゆつくり添加した。添
加後、混合物を15分間還流させた。反応混合物を
冷却した後、石油エーテル（沸点40−60℃、200
ml）に注入して、融点166−70℃の目的化合物
（４ｇ、51.3％）の明灰色固体を得た。 (c) ８−エトキシカルボニル−４−クロロ−２
−メトキシカルボニル−10−オキソ−10H−
ピラノ〔２，３−ｈ〕キノリン 工程(b)の生成物（1.3ｇ、3.79ミリモル）と塩
化ホスホリル（0.69ml）をジクロルエタン（80
ml）中で15分間加熱した。反応混合物を冷却した
後、水中に注入した。混合物をジクロルエタンで
抽出した後、有機相を水洗し、乾燥しついで溶剤
を蒸発させて褐色固体を得た。この固体を真空
下、P2O5上で50℃で乾燥して目的化合物（0.9ｇ、
66％）を得た。 分析値 実測値： Ｃ，55.8；Ｈ，3.6；Ｎ，3.4％ 理論値：1.1％H2Oについて Ｃ，55.8；Ｈ，3.4；Ｎ，3.6％ (d) ４−クロロ−10−オキソ−10−ピラノ
〔３，２−ｈ）キノリン−２，８−ジカルボ
ン酸二ナトリウム 水酸化ナトリウム（0.1N、16.4ml）を工程(c)の
生成物（1.3ｇ、3.6モル）とメタノールからなる
沸騰溶液にゆつくり添加した。添加後、混合物を
15分間還流させた。反応混合物を冷却した後、大
量のアセトンに注入して桃赤色の微細沈澱を得
た。沈澱を濾別しついで水から再結晶させて、目
的化合物の桃赤色固体（0.6ｇ、46％）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，40.4；Ｈ，2.75；Ｎ，2.7；Cl，
7.2％ 理論値：9.75％H2Oについて、 Ｃ，40.8；Ｈ，2.48；Ｎ，2.75；Cl，
7.2％ 実施例 13 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルフエニル〕エチル）−１，
１−ジメチルエチルアンモニウムナトリウム６
−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H−
ピラノ〔３，２−ｇ）−キノリン−２，８−ジ
カルボキシレートの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−
３−ヒドロキシメチルフエニル〕エチル）−１，
１−ジメチルアミン（0.284ｇ）、純枠な炭酸水素
ナトリウム（0.0997ｇ）および６−クロロ−４−
オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸（5.2％
H2O含有）（0.452ｇ）を薬学的に純枠な水（20
ml）中で混合した後撹拌して完全な溶液を得た。
この溶液を濾過しついで凍結乾燥して目的化合物
の黄色固体（0.6ｇ）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，54.27；Ｈ，5.72；Ｎ，4.63；Cl，
6.0％ 理論値：C30H32ClN2NaO9.6.4％H2Oについて Ｃ，54.3；Ｈ，5.27；Ｎ，4.22；Cl5.4％ 実施例 14 ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジ
カルボン酸カルシウムの製造 ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸二ナトリウム（0.5ｇ）を水（１ml）に
溶解しついで無水硝酸カルシウム（0.05ｇ）区メ
タノール（５ml）からなる溶液を添加した。１時
間撹拌した後、沈澱を捕集し、水洗した。ついで
真空下50℃で乾燥して目的化合物の黄色固体
（0.27ｇ）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，41.57；Ｈ，4.03；Ｎ，3.13；Cl，
7.1％ 理論値：C17H10CaClNO6・5H2Oについて、 Ｃ，41.57；Ｈ，4.12；Ｎ，2.85；Cl，
7.2％ 実施例 15 ６−エチルスルフイニル（および６−エチルス
ルホニル）−４−オキソ−10−プロピル−4H−
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸の製造 (a) ６−エチルチオ−８−メトキシカルボニル
−４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エ
チル（0.9ｇ）をジクロルメタン（50ml）に
溶解しついでｍ−クロロ過安息香酸（2.5ｇ）
を添加した。室温で３日間撹拌した後、懸濁
固体を濾過により除去しついで溶液を炭酸水
素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、乾燥しそし
て溶剤を蒸発させて褐色残渣（0.68ｇ）を得
た。 この残渣を高圧液層クロマトグラフイによ
りその成分に分離した。下記の２種の主成分
を回収した； スルホキシド （0.38ｇ） スルホン （0.22ｇ） この２種の物質はNMRおよび質量分布に
より確認された。 (b) ６−エチルスルフイニル−４−オキソ−10
−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キ
ノリン−２，８−ジカルボン酸二ナトリウム 工程(a)の生成物(i)（0.36ｇ）を実施例３(g)の方
法に従つて加水分解して目的化合物（0.18ｇ）を
得た。 その構造はNMRおよび1Rにより確認された。 (c) ６−エチルスルホニル−４−オキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボン酸二ナトリウム 工程(a)の生成物(ii)を工程(b)と同様の方法で加水
分解して目的化合物（0.12ｇ）を得た。 その構造はNMRおよび1Rにより確認された。 実施例 16 ２−ヒドロキシ−９−オキソ−５−プロピル−
9H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノキサリン−３，
７−ジカルボン酸の製造 (a) １−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキ
シ−５−ニトロ−３−プロピルフエニル）エ
タノン １−（４−アセチルアミノ−２−ヒドロキシ−
３−プロピルフエニル）エタノン（58.75ｇ）を
氷酢酸（750ml）中に懸濁させついでこの懸濁液
を氷酢酸（250ml）、無水酢酸（48ml）および濃硝
酸（19.2ml）からなる混合物とともに激しく撹拌
した。18時間後、不溶性物質を捕集し、真空下で
乾燥して目的化合物29.1ｇを得た、その構造は
NMRおよび質量スペクトルにより確認された。 (b) ７−アミノ−６−ニトロ−４−オキソ−８
−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−２−
カルボン酸メチル ナトリウム（1.15ｇ）をエタノール（500ml）
に溶解しついでこれに工程(a)の生成物（28ｇ）を
添加し、ついで５分間撹拌した後、蓚酸ジエチル
（31.5ｇ）を添加した。反応混合物を３時間還流
下で撹拌した後、冷却しついでクロロホルム（２
）、水（400ml）および濃塩酸（100ml）からな
る混合物中に激しく撹拌しながら注入した。有機
層を乾燥し、蒸発させついで残渣を濃塩酸（４
ml）を含有するエタノール（400ml）中に溶解さ
せた。この溶液を４時間加熱還流させた後、氷酢
酸（100ml）と濃塩酸（10ml）を添加しついで18
時間還流させた。エタノールを真空下で除去した
後、残渣を氷酢酸（150ml）、濃塩酸（200ml）お
よび水（150ml）の混合物中で３時間還流下で加
熱した。 冷却後、沈澱を捕集し、乾燥しついで無水メタ
ノール（500ml）に懸濁させそしてこの懸濁液に
塩化水素ガスを通送しながら１時間加熱還流させ
た。溶剤を真空下で除去した後、残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、炭酸カルシウム上で乾燥した。溶剤
を除去して目的化合物15.1ｇを得た。メタノール
から再結晶させて融点160−161℃の黄色固体を得
た。 (c) ６，７−ジアミノ−４−オキソ−８−プロ
ピル−4H−１−ベンゾピラン−２−カルボ
ン酸メチル 工程(b)の生成物（0.5ｇ）を、氷酢酸（５ml）
を含有する酢酸エチルに溶解した後、５％pd／
ｃ（0.1ｇ）を触媒として用いて３気圧の圧力下で
水添した。触媒を窒素雰囲気下ガラス繊維紙を用
いて濾別した後、溶剤を40℃およびついで50℃で
除去したた。残渣を塩化メチレンと研和した後、
不溶性固体を捕集しついで乾燥して融点221〜222
℃の褐色固体0.125ｇを得た。NMRおよびMSに
より目的化合物であると同定した。 (d) ２−ヒドロキシ−７−メトキシカルボニル
−９−オキソ−５−プロピル−9H−ピラノ
−〔３，２−ｇ〕キノキサリン−３−カルボ
ン酸エチル 工程(c)の生成物（0.6ｇ）をエタノール（25ml）
に懸濁させついでケトマロン酸ジエチル（0.382
ｇ）を添加した。この混合物を18時間還流させた
後、沈澱（0.29ｇ）を捕集した。この固体は
NMRおよびMSにより目的化合物と同定された。 δDMSO：1.0（3H，ｔ）、1.4（3H，ｔ）、1.6
（2H，ｍ）、3.0（2H，ｔ）4.0（3H，ｓ）、4.4（2H，
ｑ）、6.95（1H，ｓ）、8.2（1H，ｓ）． M+：386、BP283 (e) ２−ヒドロキシ−９−オキソ−５−プロピ
ル−9H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノキサリ
ン−３，７−ジカルボン酸二ナトリウム 工程(d)の生成物（0.498ｇ）を撹拌されかつ還
流しているメタノール（200ml）中に懸濁させつ
いでこれにＮ／10NaOH溶液（25.8ml）を滴下し
た。18時間後、メタノールを真空下で除去しそし
て水性残渣を氷中で冷却した。得られた沈澱は排
棄した。水溶液をアセトン（200ml）で稀釈しつ
いで生成した沈澱を捕集し、乾燥した。これを少
量の水に溶解した後、凍結乾燥して、赤褐色粉末
（0.25ｇ）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，42.85；Ｈ，3.65；Ｎ，5.81 理論値：C16H10N2Na2O7・13.44％H2Oについ
て、 Ｃ，42.85；Ｈ，3.74；Ｎ，6.25％ NMRからも目的化合物の構造が確認された。 実施例 17 10−クロロ−１−オキソ−1H−ピラノ〔３，
２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボン酸の製
造 (a) 10−ヒドロキシ−１−オキソ−1H−ピラ
ノ〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカル
ボン酸エチルメチル ６−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベンゾピ
ラン−２−カルボン酸エチル（3.9ｇ、16.7ミリ
モル）、エタノール（70ml）およびアセチレンジ
カルボン酸ジメチル（2.84ｇ、20ミリモル）を２
時間還流下で撹拌した。反応溶液を冷却した後、
溶剤を回転蒸発器上で除去して緑色固体を得た。 この固体を全部、一度に還流しているジフエニ
ルエーテル（50ml）に添加し、25分間加熱した。
反応混合物を冷却した後、ジエチルエーテル（25
ml）と石油エーテル（沸点40−60゜）（40ml）との
混合物中に注入しついで生成した褐色固体を濾別
し、クロロホルムから再結晶させて、融点247−
8.5℃の目的化合物の暗緑色固体（2.9ｇ；50.6％）
を得た。 (b) 10−クロロ−１−オキソ−1H−ピラノ
〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボ
ン酸エチルメチル 工程(a)の生成物（1.35ｇ、3.9ミリモル）をジ
クロルエタンに懸濁させこれに塩化チオニル
（0.9ｇ；7.5ミリモル）とジメチルホルムアミド
（４滴）を添加した。反応混合物を６時間還流下
で加熱し、３時間後に塩化チオニル（0.2ml）を
更に添加した。溶剤を蒸発させた後、残渣をエー
テルと研和して、融点193℃の淡黄色固体（1.35
ｇ；96％）を得た。この固体はNMRおよび質量
スペクトルにより目的化合物であることが確認さ
れた。 (c) 10−クロロ−１−オキソ−1H−ピラノ
〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボ
ン酸 10−クロロ−１−オキソ−1H−ピラノ〔３，
２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボン酸エチル
メチル（300mg、0.83ミリモル）とメタノール
（30ml）を、Ｍ／10水酸化ナトリウム水溶液
（16.6ml、1.66ミリモル）を添加しながら1.5時間
撹拌下で加熱還流させた。添加後、混合物を更に
２時間還流下で加熱し、ついで冷却し、稀塩酸中
に注入した。褐色固体を濾別した後、真空下、水
酸化ナトリウムペレツト上で乾燥して、融点253
℃（分解）の純枠な目的化合物210mg（79％）を
得た。′HNMR（d6DMSO）δ、8.48，8.13（AB
カルテツト，Ｊ＝9H）；δ、8.33（ｓ，1H）；7.2
（ｓ，1H）。 実施例 18 10−クロロ−４−オキソ−4H−〔２，３−ｆ〕
キノリン−２，８−ジカルボン酸の製造 (a) ７−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾピラン−２−カルボン酸エチル 金属ナトリウム（18.4ｇ、0.8ｇ原子）と無水
メタノール（1200ml）からなる溶液にＮ−（４−
アセチル−３−ヒドロキシフエニル）アセトアミ
ド（30.88ｇ、0.016モル）を添加した。混合物を
15分間撹拌した後、蓚酸ジエチル（58.4ｇ、54.3
ml、0.4モル）を30分かかつて滴下した。得られ
た混合物を60℃で２時間加熱撹拌しついで冷却し
た後、クロロホルム（600ml）、濃塩酸（85ml）お
よび水（200ml）の混合物中に注入した。有機層
を分離しそして水性層の洗浄に用いたクロロホル
ムと一緒にした。クロロホルム抽出物を十分に水
洗した後、蒸発乾固させた。残渣をエタノール
（400ml）に溶解し、更に濃塩酸（10ml）を添加し
た。この溶液を30分間還流下で加熱した後蒸発乾
固させた。残渣をエーテルに溶解させた後、エタ
ノールを滴下して固体を生成させた。不溶性物質
を濾別し、エーテルで再び洗浄して、融点192−
194℃の褐色固体（20.5ｇ、55％）を得た。NMR
および質量スペクトルにより構造が確認された。 (b) ２−（２−エトキシカルボニル−４−オキ
ソ−4H−１ベンゾピラン−７−イルアミノ）
−２−ブテン−１，４−ジカルボン酸ジメチ
ル 工程(a)の生成物（4.2ｇ、0.018モル）、アセチ
レンジカルボン酸ジメチル（7.68ｇ、6.6ml、
0.054モル）およびエタノール（200ml）からなる
溶液を3.5時間還流下で加熱した。溶剤を蒸発さ
せた後、残渣をエーテルと研和した。不溶性物質
を濾別しついでエーテルで洗浄して融点147−51
℃の目的化合物を淡黄色固体（4.3ｇ、64％）と
して得た。NMRおよびMSによりその構造が確
認された。 (c) ８−メトキシカルボニル−４，10−ジオキ
ソ−4H，10H−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノ
リン−２−カルボン酸エチル ジフエニルエーテル（14ml）を240℃に加熱し
た後、工程(b)の生成物（3.85ｇ、0.01027モル）
を迅速にただし少量づつ添加した。得られた溶液
を５分間還流下で加熱した後、冷却してゲル状沈
澱を生成させた。これをエーテル−石油エーテル
（沸点40−60゜）混合物に添加し、放置した。不溶
性物質を濾別し、エーテルで十分洗浄した後、真
空下で乾燥して、融点239−41゜の目的化合物の淡
褐色粉末（3.25ｇ、92％）を得た。その構造は
NMRおよび質量スペクトルにより確認された。 (d) 10−クロロ−８−メトキシカルボニル−４
−オキソ−4H−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノ
リン−２−カルボン酸エチル ８−メトキシカルボニル−４，10−ジオキソ−
4H，10H−ピラノ〔２，３−ｆ〕キノリン−２
−カルボン酸エチル（2.0ｇ、0.00583モル）、塩
化ホスホリル（1.1ml、1.8ｇ、0.01166モル）およ
び無水１，２−ジクロルエタン（500ml）の混合
物を2.5時間還流下で加熱した。得られた溶液を
冷却した後、濾過しついで濾液を蒸発乾固させ
た。残渣をエーテルと研和した後、乾燥して、融
点209℃の目的化合物のオフ−ホワイト色綿毛状
固体（1.1ｇ、52％）を得た。その構造はNMRお
よび質量スペクトルにより確認された。 (e) 10−クロロ−４−オキソ−4H−ピラノ
〔２，３−ｆ〕キノリン−２，８−ジカルボ
ン酸二ナトリウム 工程(d)の生成物を実施例11(e)と同様の方法で加
水分解して目的化合物を得た。その構造はNMR
および元素分析により確認された： 分析値 実測値：Cl，8.57；Ｃ，41.12；Ｈ，2.46；
N.3.19％ 理論値：C14H4ClNNa2O6・2.5H2Oについて Cl，8.67，Ｃ，41.14；Ｈ，2.22；Ｎ，
3.43％ 実施例 19 ４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，
２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸二ナ
トリウムの製造 (a) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−８−プロ
ピルキノリン−２−カルボン酸メチル ６−アセチル−４−エチルチオ−７−ヒドロキ
シ−８−プロピルキノリン−２−カルボン酸メチ
ル（1.0ｇ）を、ラニーニツケル（16ｇ、湿潤重
量、予めエタノールで洗浄）を含有する無水エタ
ノール（100ml）に添加し、1.5時間還流させた。
触媒を濾別した後、濾液を蒸発乾固させた。残渣
を沸点40−60゜の石油エーテルと研和した後、黄
色固体を濾過して捕集して目的化合物0.6ｇを得
た。エタノールから再結晶させて、融点110−111
℃の結晶0.2ｇを得た。 (b) ４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボ
ン酸ジエチル 工程(a)の生成物（1.75ｇ）と蓚酸ジエチル
（4.38ｇ）をエタノール（50ml）に溶解させた後、
ナトリウムエトキシド溶液（ナトリウム0.35ｇを
無水エタノール50mlに添加することにより調製）
に撹拌下添加した。反応混合物を１時間還流下で
撹拌した後、冷却しついで酢酸エチル−稀塩酸混
合物中に注入した。有機層を分離し、十分水洗し
た後、乾燥させた。溶剤を蒸発させた後、残渣を
塩化水素ガスを飽和させたエタノール（100ml）
に添加しついで10分間還流させた。反応混合物を
冷却した後、水に注入しついで沈殿した生成物を
過により捕集し、十分に水洗し、乾燥して2.5
ｇの目的化合物を得た。エタノールから再結晶さ
せて融点168−171℃の結晶1.25ｇを得た。 (c) ４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボ
ン酸 工程(b)の生成物（1.118ｇ）をメタノール（100
ml）に懸濁させ、ついでＮ／10水酸化ナトリウム
溶液（58.37ml）を滴下しながら、還流下で加熱
撹拌した。反応混合物を更に15分間還流下で加熱
撹拌した後、冷却し、 過しついで酸化した。沈
殿した生成物を 過により捕集し、水洗しついで
乾燥して融点252゜（分解）の結晶0.852ｇを得た。 (d) ４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボ
ン酸二ナトリウム 工程(c)の生成物（半水和物、0.629ｇ）と炭酸
水素ナトリウム（0.3145ｇ）を水（70ml）中で撹
拌して、完全に溶解させた。この溶液を濾過した
後、凍結乾燥して、目的の塩0.658ｇを得た。 分析値 実測値： Ｃ，48.3；Ｈ，4.1；Ｎ，3.05％ 理論値：C17H11NNa2O6・3H2Oについて、 Ｃ，48.0；Ｈ，4.0；Ｎ，3.29％ 実施例 20 ４−オキソ−６−フエノキシ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−フエ
ノキシ−８−プロピル−キノリン−２−カル
ボン酸メチル 乳 中で粉砕したフエノール（10.0ｇ）をフラ
スコ中の粉砕した水酸化カリウム（0.36ｇ）に添
加し、このフラスコを油浴中に浸漬した。反応混
合物を60−65℃で５分間撹拌した後、６−アセチ
ル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−８−プロピル
−キノリン−２−カルボン酸メチル（1.0ｇ）を
添加した。全体を60−65℃で1.5時間撹拌した後、
フエノールを水蒸気蒸溜で除去した。 残渣混合物から濾過により目的化合物を分離
し、乾燥して、融点195−196℃の目的化合物の黄
色結晶0.81ｇを得た。 (b) ４−オキソ−６−フエノキシ−10−プロピ
ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
２，８−ジカルボン酸ジエチル ナトリウム（0.25ｇ）を撹拌下、無水エタノー
ル（50ml）に溶解し、得られた溶液に工程(a)の生
成物（1.0ｇ）と蓚酸ジエチル（2.69ｇ）および
無水エタノール（30ml）を添加した。 全体を室温で１時間撹拌した後、1.5時間還流
させた。反応混合物を冷水に注入した後、氷酢酸
でPH５に酸性化した。反応生成物を酢酸エチル中
に抽出した後、水洗し乾燥した。溶剤を蒸発させ
て赤色油状物を得、ついでこれをジオキサン（50
ml）に溶解させた後、塩化水素ガスを15分間通送
した。全体を酢酸エチルに注入した後、水ついで
炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥した。溶
剤を蒸発させて除去して暗赤色油状物を得た。こ
れを石油エーテル（沸点40−60゜）から結晶化し、
乾燥して、粗生成物0.6ｇを得た。これをエタノ
ールから再結晶して融点173−178℃（部分的に
161℃で溶融）の目的化合物0.2ｇを得た。 (c) ４−オキソ−６−フエノキシ−10−プロピ
ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
２，８−ジカルボン酸三ナトリウム 工程(b)の生成物（0.4162ｇ）をメタノール（50
ml）中で還流下で撹拌し、その間に0.1N水酸化
ナトリウム溶液（17.5ml）を滴下した。添加後、
全体を15分間撹拌し還流させついで冷却し濾過
し、濾液を蒸発乾固させた。水（30ml）を添加し
た後、溶液をアセトンで処理し、生成物を完全に
沈澱させた。生成物を濾過により捕集し、乾燥し
て目的化合物0.22ｇを得た。 分析値 実測値：Ｃ，55.85；Ｈ，3.8；Ｎ，2.69 理論値：C23H15NNa2O76.3％H2Oについて、 Ｃ，55.85；Ｈ，3.7；Ｎ，2.8％ NMRからも目的化合物の生成が確認された。 実施例 21 Ｎ，N′−ジフエニル−６−クロロ−４−オキ
ソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕
キノリン−２，８−ジカルボキシアミド ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸三ナトリウム（３ｇ）と、1.2−ジクロ
ルエタン（80ml）からなるスラリーに撹拌しなが
ら濃硫酸（0.5ml）を添加した。ついで塩化チオ
ニル（15ml）を添加しついでＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２滴）を添加した。この混合物を
3.5時間還流下で加熱した後、溶液を硫酸塩から
傾瀉し、蒸発させた。残渣を１，２−ジクロルエ
タン（30ml）に再溶解した後、アニリン（20ｇ）
と１，２−ジクロルエタン（80ml）からなる撹拌
されている溶液に添加した。この混合物を0.5時
間放置し、沈澱した生成物を濾別しついで沸点40
−60゜の石油エーテルで洗浄した。痕跡の溶剤を
真空下、50℃で除去し、ついで残留粉末を水と完
全に研和した後、再び真空下、50℃で乾燥して、
融点315℃以上の目的化合物の黄色粉末2.65ｇを
得た。この化合物について満足し得るNMRおよ
び質量スペクトルが得られた。 実施例 22 １，10−ジオキソ−1H，10H−チオピラノ
〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボン
酸の製造 (a) ６−アミノ−４−オキソ−4H−１−ベン
ゾチオピラン２−カルボン酸エチル塩酸塩 ４−アセトアミドチオフエノール（16.7ｇ）
を、水酸化カリウム（16.8ｇ）、アセチレンジカ
ルボン酸モノカリウム塩（16.76ｇ）および水
（200ml）からなる溶液に添加した。この混合物を
還流下で２時間加熱した後、冷却しついで溶液を
酢酸エチルで２回洗浄した。この混合物に濃塩酸
（35ml）を添加した後、酢酸エチルで抽出した。
乾燥後溶剤を蒸発させて黄色固体（７ｇ）を得、
これを水蒸気浴上で加熱されているかつ激しく撹
拌されているテトラりん酸（50ml）中に懸濁させ
た。１時間後、反応混合物を多量の水に注入し、
沈澱を捕集した。沈澱を炭素水素ナトリウム飽和
溶液に溶解した後、過した後、過しついで再
び酸性化した。得られた懸濁液を過しついで固
体生成物を真空下で乾燥した後、無水エタノール
（100ml）に懸濁させた。この懸濁液に、還流下で
１時間加熱しながら塩化水素ガスを飽和させた。
冷却して沈澱を生成させついでこれを捕集し、風
乾して、目的化合物の灰色粉末1.2ｇを得た。そ
の構造はNMRスペクトルにより確認された。 (b) １，10−ジオキソ−1H，10H−チオピラ
ノ〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカル
ボン酸メチルエチルエステルおよびジエチル
エステル 工程(a)のアミン塩酸塩（0.71ｇ）をエタノール
（25ml）に懸濁させついで炭酸水素ナトリウム
（21mg）、アセチレンジカルボン酸ジメチル
（DMAD）（0.355ｇ）およびトリエチルアミン
（２滴）を添加した。混合物を18時間還流下で加
熱しついでDMAD（0.2ml）を更に添加した。更
に３時間還流下で加熱した後、混合物を冷却しつ
いでクロロホルム（100ml）に注入し、十分水洗
した。有機層を乾燥させた後、蒸発させた。残渣
を熱石油エーテル（沸点100−120゜）を用いて抽
出を繰返して、黄橙色油状物（1.3ｇ）を得た。 この油状物の一部（１ｇ）を少量のジフエニル
エーテルに溶解し、この溶液を還流しているジフ
エニルエーテル（20ml）に添加した。５分後、混
合物を急冷しついで大量の石油エーテル（沸点60
−80゜）で稀釈した。沈澱を捕集しついで石油エ
ーテル（沸点100−120゜）と共に沸騰させた。固
体残渣をアセトニトリルから再結晶させて綿毛状
黄色固体0.23ｇを得た。 NMRおよび質量スペクトルからこの生成物は
メチルエチルエステルとジエチルエステルの７：
２の混合物であることが確認された。 (c) １，10−ジオキソ−7H，10H−チオピラ
ノ〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカル
ボン酸一ナトリウム 工程(b)の混合エステル生成物を無水メタノール
（50ml）に懸濁させついで激しく撹拌しながら加
熱還流させ、その間に0.1NNaOH溶液（10.5ml）
を滴下した。添加後、更に30分間加熱を行い、つ
いで、混合物を冷却し、過しついで蒸発させ
た。残渣に水（20ml）を添加して溶解させ、つい
で大量のアセトンを添加して沈澱を生成させた。
この固体をガラス繊維フイルタチルを用いて過
して捕集しついで直ちに水に再溶解させた後、凍
結乾燥した。 かくして目的化合物150mgを得た。 分析値 実測値：Ｃ，41.05；Ｈ，2.47；Ｎ，3.77％ 理論値：C14H5NNa2O6S11.9H2Oについて、 Ｃ，41.01；Ｈ，2.6；Ｎ，3.4％ 実施例 23 ４−オキソ−10−プロピル−６−（１−ピロリ
ジノ）−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン
２，８−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−（１
−ピロリジノ）−８−プロピル−キノリン−
２−カルボン酸 実施例３(d)の方法に従つて目的化合物を製造し
た。その構造はNMRおよび質量スペクトルによ
り確認された。 (b) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−（１
−ピロリジノ−８−プロピル−キノリン−２
−カルボン酸エチル 工程ａの生成物を実施例３(e)の方法に従つて、
そのエチルエステルに転化し、その生成はNMR
スペクトルにより確認した。 (c) ４−オキソ−10−プロピル−６−（１−ピ
ロリジノ）−4H−ピラン〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(b)の生成物を実施例３(f)の方法に従つて目
的化合物に転化し、その構造はNMRおよび質量
スペクトルにより確認した。 (d) ４−オキソ−10−プロピル−６−（１−ピ
ロリジノ）−4H−ピラン〔３，２−ｇ〕−キ
ノリン−２，８−ジカルボン酸二ナトリウム 工程(c)の生成物を実施例３(g)の方法に従つて目
的化合物に転化し、その構造はNMRおよび質量
スペクトルにより確認した。 δDMSO0.9（3H，ｔ）、1.6（4H，ｍ）、1.8（2H，
ｍ）、2.8（4H，ｍ）、3.6（2H，ｔ）、7.3（1H，ｓ）
、
7.5（1H，ｓ）、8.7（1H，ｓ） 実施例 24 10−クロロ−１−オキソ−1H−チオピラノ
〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボン
酸の製造 (a) 10−クロロ−８−メトキシカルボニル−１
−オキソ−1H−チオピラノ〔３，２−ｆ〕
キノリン−３−カルボン酸エチル ８−メトキシカルボニル−１，10−ジオキソ−
1H，10H−チオピラノ〔３，２−ｆ〕キノリン
−３−カルボン酸エチル（0.3ｇ）、塩化チオニル
（0.19ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（１
滴）を無水ジクロルエタン（25ml）中で還流下、
2.5時間加熱しついで塩化チオニル（0.2ml）を更
に添加した。反応混合物を室温で72時間放置した
後、３時間加熱還流させた。溶剤を真空下で除去
した後、残渣を溶離剤としてクロロホルムを使用
してシリカゲル上でクロマトグラフイにかけて目
的化合物の褐色固体（0.13ｇ）を得、その構造を
NMRおよび質量スペクトルにより確認した。 (b) 10−クロロ−１−オキソ−1H−チオピラ
ノ〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカル
ボン酸二ナトリウム 工程ａのジエステル化合物を実施例22(c)の方法
により加水分解した。 目的化合物の黄色固体（0.095ｇ）を得た。 分析値 実測値：Ｃ，37.46；Ｈ，272；Ｎ，2.03％ 理論値：C14H4ClNNa2O5S15.4％H2Oについ
て、 Ｃ，37.46；Ｈ，3.12；Ｎ，2.6％ 実施例 25 Ｎ，N′−ジ−５−テトラゾリル−６−クロロ
−４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボキ
シアミドの製造 (a) N.N′−ジ−テトラゾリル−６−クロロ−
４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボ
キシアミド、ニナトリウム塩 ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸ニナトリウム（３ｇ）と１，２−ジクロ
ルエタン（80ml）からなるスラリーに濃硫酸
（0.5ml）を滴下した。塩化チオニル（15ml）を添
加した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２
滴）を添加した。この混合物を3.5時間還流下で
加熱した後、溶剤を蒸発乾固させた。１，２−ジ
クロルエタン（50ml）を添加し、得られたスラリ
ーを１，２−ジクロルエタン（20ml）、無水ピリ
ジン（20ml）および５−アミノテトラゾール−水
和物（2.1ｇ）の混合物に撹拌下、注入した。こ
の混合物を水蒸気浴上で16時間加熱しついで蒸発
させた。残渣をジエチルエーテルおよびついで水
冷した0.01N塩酸、水と研和した。不溶性物質を
水（15ml）を混合しついで固体炭酸水素ナトリウ
ム（0.55ｇ）で処理した。ほぼ完全に溶解させた
後、過しついでアセトン（40ml）で処理した。
生成した沈澱を別し、アセトンで洗浄しついで
真空下70℃で乾燥した緑色／黄色粉末（0.7ｇ）
を得た。NMRおよび質量スペクトルにより目的
化合物の生成が確認された。 (b) Ｎ，N′−ジ−５−テトラゾリル−６−ク
ロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H−ピ
ラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボキシアミド 工程(d)の生成物を水（10ml）に溶解した後、
0.1N塩酸数滴添加して溶液を酸性化した。生成
した沈澱を別し、水洗し、乾燥し、粉砕して、
茶褐色粉末（0.09ｇ）（融点310゜以上）を得た。 実施例 26 ６−クロロ−10−メチル−４−オキソ−4H−
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸の製造 (a) ２−（２−カルボキシ−８−メトキシ−４
−オキソ−4H−キノリン−７−イルオキシ）
−２−ブテン−１，４−ジカルボン酸 アセチレンジカルボン酸ジメチル（12.3ml）を
３−アミノ−２−メチルフエノール（12.4ｇ）と
エタノール（100ml）からなる溶液に室温で添加
した。0.5時間後、Ｎ−ベンジルトリメチルアン
モニウムヒドロキシド（0.5ml）とアセチレンジ
カルボン酸ジメチル（12.3ml）を添加しついで反
応混合物を４時間還流させた。反応溶液を冷却し
た後、クロロホルム（500ml）に注入しついで水
洗した（200ml×５回）。クロロホルム層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥した後、真空下で濃縮して暗
色油状物を得ついでこれにポリりん酸（70ｇ）を
添加した。全体を水蒸気浴上で0.5時間撹拌した
後、氷水に注入しついで酢酸エチルで抽出した
（200ml×２回）。有機抽出物を一緒にした後、硫
酸マグネシウム上で乾燥しついで真空下で濃縮し
て、暗色油状物（27.4ｇ）を得た。この油状物を
エタノール（200ml）、水酸化ナトリウム（12ｇ）
および水（100ml）の混合物に溶解させついで５
時間還流させた。透明な溶液を冷却した後、5N
塩酸で酸性化しついで一夜放置して、目的化合物
（12.7ｇ）を得た。NMRおよび1Rスペクトルは
目的化合物と一致した。 (b) 10−メチル−４，６−ジオキソ−4H，6H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕−キノリン−２，８
−ジカルボン酸 工程(a)の生成物（5.8ｇ、17.4ミリモル）を撹
拌しかつ氷浴上で冷却しつつクロルスルホン酸
（20ml）に少量ずつ添加した。混合物を室温まで
加温して１時間撹拌した後、急速に撹拌しながら
氷水に注入した。褐色固体を別しついでジメチ
ルホルムアミドから再結晶させて、結晶に結合し
た１モル当量のジメチルホルムアミドを含有す
る、融点302℃の明褐色固体（2.82ｇ、51％）を
得た。 (c) ６−クロロ−10−メチル−４−オキソ−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸 工程(b)の生成物（315mg、１ミリモル）を塩化
カルシウムで乾燥した１，２−ジクロルエタン
（40ml）に懸濁させ、これに塩化チオニル（714
mg、0.44ml、６ミリモル）を添加した。混合物を
還流下で５時間加熱しついで溶剤と過剰の塩化チ
オニルを回転蒸発器上で除去した。残留褐色固体
をアセトン（50ml）に溶解させた後、水（５ml）
を添加した。溶液を水蒸気浴上で10分間加熱した
後、冷却して明褐色固体を晶出させついでこれを
別し、真空下で乾燥して、目的化合物の褐色固
体（融点320゜、分解）を得た。 実施例 27 ６−エチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−４−エチルアミノ−７−ヒ
ドロキシ−８−プロピルキノリン−２−カル
ボン酸 ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
（8.9ｇ、27.7258ミリモル）とエチルアミンの33
重量％エタノール溶液（24ml）を加圧下（オール
トクレーブ中）、100℃で28時間加熱した。反応混
合物を冷却した後、水を添加しついで濃縮した
後、クロロホルムで抽出した。有機相を水洗し、
乾燥した後、蒸発させて赤色固体（8.1ｇ、81％）
を得た。 NMRおよび質量スペクトルにより所望の中間
体の生成が確認された。 上記で得た中間体（8.1ｇ、21.8918ミリモル）
と70％硫酸（360ml）を水蒸気浴上で２時間加熱
した。ついで反応混合物を氷浴上で冷却した。混
合物のPHを約７に調整した後、酢酸エチルで抽出
しついで有機抽出液を乾燥し、蒸発させて黄色固
体（6.5ｇ、94％）を得た。NMRおよび質量スペ
クトルにより目的化合物の生成が確認された。 (b) ６−アセチル−４−エチルアミノ−７−ヒ
ドロキシ−８−プロピルキノリン−２−カル
ボン酸エエチル 工程(a)の生成物とメタノールの混合物に塩化水
素ガスを飽和させ、溶媒和熱が低下してから褐色
溶液を水蒸気浴上で５時間加熱した。冷却後、反
応混合物を水で処理し、濃縮しついでPHを約７に
調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水
洗し乾燥しついで蒸発させて黄色固体（6.2ｇ、
82％）を得た。NMRおよび質量スペクトルによ
り目的化合物の生成が確認された。 (c) ６−エチルアミノ−４−オキソ−10−プロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン
−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(b)の生成物（2.2ｇ、6.3953ミリモル）、蓚
酸ジエチル（8.5ｇ、58.2191モル）および無水ジ
メチルホルムアミド（50ml）の混合物を、エーテ
ルで洗浄した水素化ナトリウム（0.38ｇ、15.83
ミリモル）の懸濁液に窒素雰囲気下でゆつくり添
加した。添加後、混合物を窒素雰囲気下で72時間
撹拌した。反応混合物を水に注入しついで稀塩酸
で酸性化した。混合物ののPHを約７に調整した
後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水洗し、乾
燥し、蒸発させて淡黄色固体を得た。この固体を
エタノール−塩酸混合液に溶解した後、水蒸気浴
上で３時間加熱還流させた。混合物を冷却した
後、水に注入した。この溶液を濃縮した後、PHを
約７に調整しついで酢酸エチルで抽出した。抽出
液を洗浄し、乾燥しついで蒸発させて褐色固体
（２ｇ、74％）を得た。この固体をエタノールか
ら再結晶させて淡褐色固体（1.5ｇ）を得た。 分析値 理論値：Ｃ，64.77；Ｈ，6.15；Ｎ，6.57％ 実測値：Ｃ，65.00；Ｈ，6.48；Ｎ，6.31％ (d) ６−エチルアミノ−４−オキソ−10−プロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン
−２，８−ジカルボン酸ニナトリウム 工程(c)の生成物を実施例３(g)の方法に従つてニ
ナトリウム塩に加水分解して、クリーム色固体を
得た。 NMR：δDMSO：1.0（3H，ｔ）、1.3（3H，
ｔ）、1.85（2H，ｍ）、3.7（2H，ｔ）、4.6（2H，
ｑ）、7.15（1H，ｓ）、8.2（1H，ｓ）、9.1（1H，
ｓ）。 実施例 28 ６−ジメチルアミノ−４−オキソ−10−プロピ
ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−ジメ
チルアミノ−８−プロピルキノリン−２−カ
ルボン酸 ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピル−キノリン−２−カルボン酸メチル
（６ｇ，18.6474ミリモル）とジメチルアミンの33
重量％メタノール溶液（50ml）の混合物をオート
クレーブ中で加圧下、100℃で24時間加熱した。
混合物を冷却した後、水で処理し、濃縮しついで
クロロホルムで抽出した。抽出物を水洗し乾燥し
ついで蒸発させて褐色固体を得た。70％硫酸
（150ml）中の上記固体を水蒸気浴上で６時間加熱
した。混合物を冷却した後、PHを約７に調整しつ
いでクロロホルムで抽出した。抽出物を乾燥し蒸
発させて黄色固体（1.25ｇ）を得た。NMRおよ
び質量スペクトルは所望の構造と一致した。 (b) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−ジメ
チルアミノ−８−プロピル−キノリン−２−
カルボン酸エチル 工程(a)の生成物（２ｇ、6.3291ミリモル）をエ
タノールに溶解し、この溶液に塩化水素を通送し
た。溶媒和熱が低下してから、溶液を水蒸気浴上
で２時間加熱し還流させた。反応混合物を冷却し
た後、水で処理し、濃縮しついでNH3溶液で塩
基性化した（PH約６）。この溶液をクロロホルム
で抽出し、抽出物を水洗し、乾燥しついで蒸発さ
せて、褐色固体（1.6ｇ、76％）を得た。NMRお
よび質量スペクトルは所望の構造と一致した。 (c) ６−ジメメチルアミノ−４−オキソ−10−
プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(b)の生成物（1.6ｇ、4.8426ミリモル）、蓚
酸ジエチル（5.7ｇ、39.041ミリモル、5.3ml）お
よびジメチルホルムアミド（60ml）からなる混合
物を、エーテルで洗浄した水素化ナトリウム
（0.29ｇ、12.0808ミリモル）の無水ジメチルホル
ムアミド（10ml）中の懸濁液に窒素雰囲気下、撹
拌しながら添加した。添加後、混合物を７時間撹
拌した。反応混合物を氷上に注入した後、稀塩酸
で酸性化した。混合物のPHを約６に調整した後、
クロロホルムで抽出した。抽出物を水洗し乾燥し
た後、蒸発させて黄色固体を得た。この固体をエ
タノール−塩酸混合物（50ml）に溶解しついで水
蒸気浴上で３時間加熱し、還流させた。この溶液
を冷却し、水で処理しついで濃縮した。混合物の
PHを約７に調整した後、クロロホルムで抽出し
た。抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させて褐色固
体を得た。 δCDCl3：0.9（3H，ｔ）、1.4（6H，ｔ）、1.8
（2H，ｍ）、3.1（6H，ｓ）、3.5（2H，ｍ）、4.5
（4H，ｑ）、7.0（1H，ｓ）、7.35（1H，ｓ）8.9
（1H，ｓ）。 (d) ６−ジメチルアミノ−４−オキソ−10−プ
ロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸ニナトリウム 工程(c)の生成物を実施例３(g)の方法に従つて加
水分解して目的化合物を得た。 δDMSO：1.0（3H，ｔ）、1.8（2H，ｍ）、3.1
（6H，ｓ）、3.5（2H，ｔ）7.1（1H，ｓ）、7.5（1H，
ｓ）、8.8（1H，ｓ） 実施例 29 ４，６−ジオキソ−4H，6H−ピラノ〔３，２
−ｇ〕キナゾリン−２，８−ジカルボン酸の製
造 (a) ６−アセチル−３，４−ジヒドロ−７−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−キナゾリン−２−カ
ルボン酸エチル ３−アセチル−４−ヒドロキシ−６−アミノ安
息香酸メチル（５ｇ、23.9ミリモル）、シアノ蟻
酸エチル（2.4ｇ、24.2ミリモル）、濃塩酸（2.4
ml）および氷酢酸（31.9ml）の混合物を予め120
℃に予熱した油浴上で３時間加熱した。反応混合
物を冷却して白色固体を生成させた。この固体を
別し、氷冷した水で洗浄しついで真空下、
P2O5上で、70℃で24時間乾燥した。NMRおよび
質量スペクトルは目的化合物と一致した。 分析値 理論値：Ｃ，56.52；Ｈ，4.38；Ｎ，10.14％ 実測値：Ｃ，56.45；Ｈ，4.52；Ｎ，９ ．98％ (b) ４，６−ジオキソ−4H，6H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キナゾリン−２，８−ジカル
ボン酸ジエチル 蓚酸ジエチル（4.4ml）、工程(a)の生成物（1.1
ｇ、3.98ミリモル）およびエタノール（50ml）の
混合物を、調製したばかりの、エタノール（50
ml）中のナトリウムエトキシド（0.68ｇ、0.99ミ
リモル）にゆつくり添加して、直ちに黄色懸濁液
を得た。添加後、混合物を水蒸気浴上で0.5時間
加熱して還流させて、褐色懸濁液を得た。混合物
を冷却した後、稀塩酸で中和して明橙黄色沈澱を
生成させた。これをクロロホルムで抽出し、乾燥
しついで溶剤を蒸発させて明橙黄色固体を得た。
この固体をエタノール塩化水素混合物に再び溶解
させた後、水蒸気浴上で３時間加熱還流させた。
混合物を冷却しついで水に注入した。濃縮後、ク
ロロホルムで抽出しついで有機層を水洗し、乾燥
し、蒸発させて、褐色固体（0.95ｇ、73％）を得
た。この構造をNMRおよび質量スペクトルによ
り確認した。 (c) ４，６−ジオキソ−4H，6H−ピラノ
〔３，２−ｇ〕キナゾリン−２，８−ジカル
ボン酸ニナトリウム 工程(b)の生成物を実施例３(g)の方法に従つて目
的化合物に転化させた。 δDMSO：1.0（3H，ｔ）、1.6（2H，ｍ）３，２
（2H，ｔ）、6.9（1H，ｓ）、8.5（1H，ｓ）． 実施例 30 ４−オキソ−６−フエニルアミノ−10−プロピ
ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−フエ
ニルアミノ−８−プロピル−キノリン−２−
カルボン酸エチル ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピル−キノリン−２−カルボン酸メチル
（1.5ｇ）とアニリン（20ml）をオートクレーブ中
でｐ−トルエンスルホン酸（0.1ｇ）の存在下、
175℃で72時間反応させた。冷却後、アニリンを
除去し、残渣を水蒸気浴上で70％硫酸と共に12時
間加熱した。反応混合物を砕氷上に注入した後、
アンモニア溶液でPH７に中和した。酢酸エチルで
抽出後、乾燥し蒸発させてゴム状物質を得、つい
でこれを無水エタノールに溶解した後、塩化水素
ガスを通送しながら１時間還流させた。溶剤を蒸
発させた後、エーテルと研和して目的化合物
（0.37ｇ）を得た。その構造はNMRおよび質量ス
ペクトルにより確認した。 (b) ４−オキソ−６−フエニルアミノ−10−プ
ロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸ジエチル 工程(a)の生成物を実施例３(f)の方法に従つて目
的化合物に転化した。その構造はNMRスペクト
ルにより確認した。 (c) ４−オキソ−６−フエニルアミノ−10−プ
ロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリ
ン−２，８−ジカルボン酸ニナトリウム 工程(b)の生成物を実施例３(g)の方法に従つて加
水分解して目的化合物に転化した。NMRにより
同定した。 δDMSO：0.95（3H，ｔ）、1.75（2H，ｍ）3.7
（2H，ｔ）、6.95（1H，ｓ）、7.8（5H，ｍ）、8.3
（1H，ｓ）、8.75（1H，ｓ）． 実施例 31 ４−オキソ−６−フエニルチオ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸の製造 (a) ６−アセチル−７−ヒドロキシ−４−フエ
ニルチオ−８−プロピル−キノリン−２−カ
ルボン酸メチル フエニルチオール（1.87ｇ）を６−アセチル−
４−クロロ−７−ヒドロキシ−８−プロピル−キ
ノリン−２−カルボン酸メチル（4.97ｇ）と無水
メタノール（600ml）からなる撹拌されかつ沸騰
している溶液に添加し、この溶液を６時間沸騰さ
せた。得られた懸濁液を冷却した後、目的化合物
（2.2ｇ）を別しついでメタノールから再結晶さ
せて、融点171−２℃の黄色針状結晶を得た。 (b) ８−メトキシカルボニル−４−オキソ−６
−フエニルチオ−10−プロピル−4H−ピラ
ノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸
エチル 工程(a)の生成物（4.0ｇ）、蓚酸ジエチル（13.0
ｇ）および無水ジメチルホルムアミド（275ml）
からなる溶液を、エーテルで洗浄した水素化ナト
リウム（50％油中分散体、2.1ｇ）と無水ジメチ
ルホルムアミド（225ml）とからなる撹拌されて
いる懸濁液に窒素雰囲気下、ゆつくり添加した。
得られた懸濁液を１週間撹拌しついで水（1000
ml）に注入した。得られた溶液を水酢酸で酸性化
し、塩水で塩化し、酢酸エチルで抽出し（500ml
×２）、水洗し、乾燥しついで蒸発させて褐色油
状物を得た。この油状物を無水ジオキサンに溶解
しついで無水塩化水素ガスを15分間通送した。つ
いで溶液を水に注入し、酢酸エチルで抽出し
（300ml、２回）、乾燥し、蒸発させて黄褐色固体
を得、ついでこれをクロマトグラフイーにかけて
（SiO2；溶離剤：沸点40−60゜石油エーテル／エー
テル（３：２）混合物）、目的化合物の黄色結晶
（1.5ｇ）を得た。 NMRおよび質量スペクトルによりその生成を
確認した。 (c) ４−オキソ−６−フエニルチオ−10−プロ
ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン
−２，８−ジカルボン酸ニナトリウム 工程(b)の生成物を実施例３(g)の方法に従つて加
水分解して、クリーム状固体を得た。NMRスペ
クトルによりその生成を確認した。 δDMSOd6：1.0（3H，ｔ）、1.82（2H，ｍ）、3.7
（2H，ｔ）、7.05（1H，ｓ）、7.6（5H，ｍ）、8.4
（1H，ｓ）、8.9（1H，ｓ） 実施例 32 Ｎ−カルバモイル−６−アミノ−４−オキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キ
ノリン−２，８−ジカルボン酸ニナトリウムの
製造 (a) Ｎ−カルバモイル−６−アミノ−４−オキ
ソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸 ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸ジエチル（１ｇ）と尿素（50ｇ）とを
175℃で６時間溶融させた。冷却後、固体を70％
硫酸（200ml）に添加し、水蒸気浴上で８時間加
熱した。反応混合物を氷水（２）に注入しつい
で沈澱を捕集し、十分に水洗して目的化合物
（0.15ｇ）を得た。NMRスペクトルにより同定し
た。 (b) Ｎ−カルバモイル−６−アミノ−４−オキ
ソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸ニナト
リウム 工程(a)の生成物を実施例２(c)の方法に従つて目
的化合物に転化した。 NMRδDMSO：0.9（3H，ｔ）、1.7（2H，ｍ）
3.6（2H，ｔ）、6.9（1H，ｓ）、8.3（1H，ｓ）、
9.0（1H，ｓ）、11.1（2H，br）． 実施例 33 ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−８−
テトラゾリル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キ
ノリン−２−カルボン酸ニナトリウムの製造 (a) ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキ
シ−８−プロピルキノリン−２−カルボキシ
アミド ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
（２ｇ）をオートクレーブ中で100℃で24時間、ア
ンモニアを飽和させたメタノールで処理した。溶
剤を除去して固体を得これを2NHCl（100ml）と
10分間沸騰させついで冷却して目的化合物を得
た。NMRにより同定した。 (b) ８−カルバモイル−６−クロロ−４−オキ
ソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エチル 工程(a)の生成物を実施例５と同様の方法で目的
化合物に転化し、その構造をNMRスペクトルに
より同定した。 (c) ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−
８−テトラゾリル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕−キノリン−２−カルボン酸 工程(b)の生成物（0.5ｇ）、塩化ホスホリル（10
ml）および無水ジメチルホルムアミド（10ml）を
水蒸気浴上で２時間加熱しついで氷水に注入し
た。沈澱を捕集し、真空下で乾燥しついでナトリ
ウムアジト（２ｇ）、塩化アンモニウム（５ｇ）
と混合した後、無水ジメチルホルムアミド中に
100℃で18時間懸濁させた。 反応混合物を水に注入しついで沈澱を捕集し
た。この固体をNMRおよび質量スペクトルによ
り目的化合物と同定した。 (d) ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−
８−テトラゾリル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２−カルボン酸ニナトリウム 工程(c)の生成物を実施例２(c)の方法に従つて目
的化合物に転化した： NMRδDMSO：1.05（3H，ｔ）、1.75（2H，
ｍ）、3.6（2H，ｔ）、6.95（1H，ｓ）、8.2（1H，
ｓ）、8.95（1H，ｓ）． 実施例 34 ６−エトキシ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
−ジカルボン酸の製造 (a) ６−エトキシ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ジエチル ６−アセチル−４−クロロ−７−ヒドロキシ−
８−プロピルキノリン−２−カルボン酸メチル
（1.0ｇ）と蓚酸ジエチル（3.7ml）を、エーテル
で洗浄した水素化ナトリウム（0.65ｇ）と無水ジ
メチルホルムアミド（20ml）とからなる懸濁液に
室温で添加した。５時間撹拌した後、反応混合物
を酢酸エチルに注入しついで酢酸水溶液で処理し
た。有機相を水洗し、乾燥しついで溶剤を蒸発さ
せた。残渣を塩化水素を飽和させたエタノール
（50ml）中に溶解し、15分間還流させた。この溶
液を酢酸エチルに注入しついで炭酸水素ナトリウ
ム溶液で洗浄した。乾燥し溶剤を蒸発させて固体
を得、これを軽質石油エーテルと研和して目的化
合物（１ｇ）を得た。NMRおよび質量スペクト
ルによりその構造を確認した。 (b) ６−エトキシ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ニナトリウム 0.1N水酸化ナトリウム溶液（56.2ml）を、工程
(a)の生成物（1.2ｇ）とメタノール（50ml）から
なる還流している懸濁液に30分かかつて滴下し
た。添加後30分間還流しついで混合物を冷却した
後、溶剤を真空下で完全に除去した。残渣を水に
溶解し、ついでアセトンと研和した。沈澱を捕集
し乾燥して目的化合物１ｇを得た。 分析値 実測値：Ｃ，51.25；Ｈ，3.86；Ｎ，3.02％ 理論値：C19H15NNa2O7・1.5H2Oについて、 Ｃ，51.5；Ｈ，3.73；Ｎ，3.16％ 実施例 35 ６−クロロ−４−オキソ−10，プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジ
カルボン酸の製造 (a) ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボニルクロライド（1.31ｇ）をジ
クロルメタン（50ml）に溶解しついで激しく
撹拌しながら５℃で水（100ml）に添加した。
添加終了後、１時間撹拌した。ジクロルメタ
ンを真空下で蒸溜により除去し、過して目
的化合物（1.1ｇ）を得た（融点340℃）。 (b) ６−クロロ−８−ホルミル−４−オキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕
キノリン−２−カルボン酸（0.23ｇ）とアセ
トン（20ml）からなる混合物にジヨーンズ試
薬（Jones reagent）（0.8ml）を添加した後、
０℃で20分間放置し、ついで塩化ナトリウム
飽和水溶液で稀釈した後、10％炭酸水素ナト
リウム溶液で抽出した。2N塩酸で酸性化し
て目的化合物（200mg）を得た（融点340℃）。 (c) （２−カルボキシ−４−クロロ−８−プロ
ピル−６−キノリンオキシ）ブテンジカルボ
ン酸（0.45ｇ）を無水クロルスルホン酸（３
ml）に０℃で溶解した後、室温まで３時間か
かつて加温した。ついで反応混合物を氷水
（200ml）に滴下して注入した後過した。酢
酸エチルから再結晶させて融点336−338℃の
目的化合物の淡黄色粉末（0.15ｇ）を得た。 実施例 36 ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−４−オ
キソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エチルの製造 （２−エトキシカルボニル−８−プロピル−４
−オキソ−4H−ベンゾピラン−７−イルアミノ）
トランス−ブテンカルボン酸ジメチル（4.17ｇ）
を無水ジクロルメタン（40ml）に溶解しついで蒸
溜したばかりの、HClを含まない塩化ホスホリル
（1.5ml）を添加した。この溶液を１時間還流させ
た後、冷却して、融点184−186℃の目的化合物
1.4ｇを淡黄色固体とした得た。 実施例 37 ６−エトキシ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
−ジカルボン酸ジエチルの製造 ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−４−オ
キソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕
キノリン−２−カルボン酸エチル（4.0ｇ）をエ
タノール（200ml）に懸濁させついで還流下HCl
ガスを通送した。30分後にガスの通送を中止し、
全体を２時間還流させた。エタノールを真空下で
蒸溜して除去した後、得られた油状物をクロマト
グラフイーにかけ、エタノールから再結晶させた
結晶の融点190−192℃の目的化合物1.2ｇを得た。 実施例 38 ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−４−オ
キソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２−カルボン酸の製造 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−８−メトキシ
カルボニル−４−オキソ−10−プロピル−4H−
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸
エチル（0.405ｇ）をシメン（10ml）に懸濁させ
ついでpd／ｃ触媒（５％、0.200ｇ）と共に10時
間還流させた。全体を熱時過して触媒を除去し
た後、冷却しついで石油エーテル（沸点40−60゜、
40ml）に注入して淡黄色固体を得、これをシリカ
ゲルを用いてクロマトグラフイーにかけて融点
174〜176℃の目的化合物（0.027ｇ）を得た。 実施例 39 ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
８−ジカルボン酸ジメチルの製造 ６−アミノ−４−オキソ−10−プロピル−4H
−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸ジエチル（0.4ｇ）を無水ジメチルホル
ムアミド（15ml）に溶解しついで無水窒素雰囲気
下、撹拌しつつ無水ジメチルホルムアミド（10
ml）中の水素化ナトリウム（50％、0.053ｇ、無
水エーテルで洗浄）の懸濁液に滴滴下した。周囲
温度で約30分後に溶液が深赤色となつた。ヨード
メタン（0.23ml）を滴下した後、室温で更に５時
間撹拌した。全体を水に注入した後、クロロホル
ムで抽出した。有機抽出物を一緒にした後、硫酸
マグネシウム上で乾燥しついで溶剤を真空下で蒸
発させ、得られた油状物をアルミナ上でクロマト
グラフイにかけて融点235−237℃（エタノールか
ら再結晶）の目的化合物（0.11ｇ）を得た。 実施例 40 ６−クロロ−８−メトキシ−カルボニル−４−
オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２
−ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エチルの製造 ６−クロロ−８−メトキシカルボニル−10−プ
ロピル−４−チオキソ−4H−ピラノ〔３，２−
ｇ〕キノリン−２−カルボン酸エチル（0.030
ｇ）、水（0.2ml）を含有するアセトン（10ml）お
よび沃化メチル（0.1ml）を暗所において室温で
２日間撹拌した。反応混合物を濃縮して淡黄色固
体を得、ついでこれをエタノールから再結晶させ
て融点176−179℃の目的化合物（0.015ｇ）を得
た。 実施例 41 ４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，
２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸ジエ
チルの製造 ６−エチルチオ−４−オキソ−10−プロピル−
4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
ジカルボン酸エチル（2.85ｇ）をエタノール
（200ml）に溶解しついでエタノールで洗浄したラ
ニイニツケル（30ｇ、湿潤重量）を注意深く添加
した。混合物を1.5時間還流させた後、過して
触媒を除去しついで濃縮し、冷却して、融点168
−171℃の目的化合物（1.76ｇ）を得た。 実施例 42 ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−4H
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸の製造 冷次りん酸（50％、20ml）を、硝酸ナトリウム
（3.7ｇ）と水（50ml）で稀釈した硫酸（100ml）
からなる溶液に温度を−５〜−10℃に保持しなが
らゆつくり添加した。反応混合物を−15℃に冷却
しついで５−アミノ−６−クロロ−４−オキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボン酸（0.753ｇ）と酢酸
（200ml）からなる冷却した溶液を−10〜−15℃の
温度で２時間かかつて添加した。添加後、スラリ
ーを１時間撹拌しついで混合物を５℃まで昇温さ
せた。この混合物を一夜冷凍庫中に貯蔵して、窒
素および窒素酸化物を放出させた。反応混合物を
過した後、酢酸エチルから再結晶させて融点
338−340℃の目的化合物0.43ｇを得た。 実施例 43 ６−メチル−４−オキソ−10−プロピル−4H
ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
ルボン酸の製造 ６，７−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−
10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
リン−２，８−ジカルボン酸（1.5ｇ）を硫黄
（５ｇ）とともに激しく撹拌しながら150℃に加熱
した。48時間後、反応混合物を炭酸水素ナトリウ
ム飽和溶液で抽出した。抽出物を酸性化して沈澱
（0.12ｇ）を得た。この沈澱はNMRおよび質量ス
ペクトルにより目的化合物であることが確認され
た。 実施例 Ａ 本発明の化合物の臨床上の効果を、以下に述べ
るごとき抗原吸入誘発試験を行うことにより調べ
た： この試験を行うために選ばれた被検者は特定の
アレルギー喘息に罹病させた。この被検者におい
ては、通常、被検者が特に感受性を示す抗原を吸
入させた後、喘息に罹病させた。この方法によつ
て誘発される喘息の程度は、気道抵抗（air way
resistance）を反復して調べることにより測定し
得る。 適当な構造を有する呼吸計を使用して、１秒で
の強制呼気容量（FEV1.0）、従つて気道抵抗の変
化を測定する。薬剤のアレルギー抑制活性は、同
一試験条件下で行われた、対照試験における最大
FEV1.0減少率と薬剤投与後の本試験おける最大
FEV1.0減少率の差から求められる。 試験結果はつぎの式に従つて求められる保護率
により表わされる： 保護率＝対照試験についての平均最大FEV1.0
減少率−本試験についての平均最大
FEV1.0減少率 対照試験についての平気気最大
FEV1.0減少率 本発明の化合物、特に実施例１の化合物（化合
物Ａ）は上記試験について極めて良好な保護率を
示す。 実施例 Ｂ 化合物Ａは麻酔をかけた猫の血圧、心摶度数お
よび心臓液摶出量に影響を与えなかつなつた。化
合物Ａは猫およびラツトのイソプレナリンに対す
る心臓血管応答を変化させず従つてβ−働筋気管
支拡張剤との併用に対し禁忌を示さなかつた。ま
た化合物Ａは、ラツトに該化合物を含有する食餌
とこれを含有していない食餌のいずれかを選択さ
せた場合に、誘導性（revulsion）を示さなかつ
た。 マウスおよびラツトにおける皮膚下LD50は
2000mg／Kg以上であつた。 実施例Ｃ 製剤組成物 (a) 局所用製剤 １ 水中油型クリーム 重量％ アルラセル（Arlacel）165 10 ホワイトソフトパラフイン 10 ミリスチン酸イソプロピル ５ ステアリン酸 ５ ソルビトール溶液 ５ 化合物Ａ 0.5 防腐剤 必要量、例えば0.2％ 蒸溜水 全体が100になる量 ２ ゲル 化合物Ａ 1.0重量％ カルボマー（Carbomer）BP 2.5 〃 プロピレングリコール 28.0重量％ 水酸化ナトリウム 0.45 〃 蒸溜水 全体が100になる量 この製剤は内側が被覆されたネジぶたを有し、
かつ、一端を折り曲げ、封鎖した、内側が被覆さ
れているアルミニウムチユーブ内に充填し得る。 (b) 腸管用製剤 ３ 座薬 化合物Ａ 10重量％ “マクロゴール”（“Macrogol”）400030 〃 “マクロゴール”6000 43 〃 蒸溜水 全体が100になる量 この製剤はプラスチツクストリツプ製容器中に
充填し得る。 (c) 錠剤／カプセル mg（錠剤１個当り） (i) 化合物Ａ（150ミクロン） 20 ミクロクリスタリンセルロースBPC 175 ナトリウムカルボキシメチルセルロース １ ポリビニルピロリドン ２ ステアリン酸マグネシウム 1.2 コロイド状シリカ 0.8 200 微粉砕した薬剤と賦型剤（ステアリン酸マグネ
シウムを除く）とを20分間乾燥状態で混合した
後、ステアリン酸マグネシウムを添加し、５分間
更に混合する。最終混合物を直径8.5mmの通常の
凹型打抜機上で圧縮して、直径圧潰強度５−7kp
（Schleuniger）の錠剤を得た。 mg（カプセル１個当り） (ii) 化合物Ａ（150ミクロン） 20 ラクトース、B.P.（英国薬局方） 98 ナトリウムカルボキシメチルセルロース １ ステアリン酸マグネシウム 0.5 コロイド状シリカ 0.5 120.0 原料粉末を前記(i)と同様の方法で混合し、最終
混合物をカプセル製造機によりサイズ２の硬質ゼ
ラチンカプセルシエル中に充填する。 上記の錠剤あるいはカプセルは内張したアルミ
ニウム缶内に収納するかあるいはアルミニウム箔
のカバーを有するポリ塩化ビニリデン／アルミニ
ウム箔ブリスター中に収納し得る。 mg（錠剤１個当り） (iii) 化合物Ａ（90ミクロン） 200 炭酸水素ナトリウム、BP 80 崩壊剤としてのトウモロコシ澱粉 32 結合剤としてのトウモロコシ澱粉 ８−16 ラクトース、B.P. 70−78 ステアリン酸マグネシウム ２ 400.00 薬剤、ラクトース、炭酸水素ナトリウムおよび
崩壊剤としての澱粉を混合しついでこの混合物を
結合剤の澱粉を10重量％含有する水性粘稠液で湿
潤した（乾燥粉末100ｇ当り粘稠液約30ｇ）。この
湿潤混合物を1000ミクロンスクリーンを通過させ
ついで60℃で３時間乾燥した。乾燥粉末を710ミ
クロンスクリーンを通過させた後、ステアリン酸
マグネシウムと混合しついで錠剤製造装置上で圧
縮して、直径圧潰強度６−8kp（Shleuniger）の
錠剤を得た。 (d) 甘味入り錠剤 mg（錠剤１個当り） 化合物Ａ（微粉末） 10 蔗糖、微粉末、BP（1968） 765 ステアリン酸、BPC、イントラグラニユール
6.00 エクストラグラニユール 5.40 メントールBP 0.62 ユーカリプタス油、BP 1.80 レモン油、テルペン非含有品、BPC 0.18 顆粒化液： 液体グルコース、BPC 5.50 ゼラチン、BP 5.50 800.00 薬剤、蔗糖およびイントラグラニユールステア
リン酸を混合しついで10重量％の液体グルコース
と10重量％のゼラチンを含有する水溶液で湿潤さ
せた。湿潤混合物を1000ミクロンスクリーンを通
過させた後、60℃で３時間乾燥しついで再び1000
ミクロンスクリーンを通過させた。メントールを
ユーカリプタス油とレモン油の混合物に溶解させ
ついで上記で得た乾燥顆粒の約10％と10分間混合
した。この混合顆粒をエクストラグラニユールス
テアリン酸とともに前記の乾燥顆粒の残部に添加
し更に５分間混合した。ついでこの混合物を錠剤
製造装置の直径12mmの、平らな表面と傾斜した端
部を有する抜型内で圧縮して直径圧潰強度７−
9kp（Shleuniger）の錠剤を得た。 この甘味入錠剤はアルミニウム箔積層膜で包装
してアルミニウムチユーブ内に収納し得る。 (b) 刷毛塗りペースト 重量％ 化合物Ａ ４ ナトリウムカルボキシメチルセルロース 1.5 グリセリン 25 ニパスタツト（Nipastat） 0.1 プロピレングリコール 0.4 サツカリンナトリウム 0.1 水 25.2 ラウリル硫酸ナトリウム ２ りん酸二カルシウム二水和物 41 香料 0.7 ニパスタツトをプロピレングリコールに分散さ
せついでグリセリンと共に50℃で加熱した。ナト
リウムカルボキシメチルセルロースを激しく撹拌
しながら添加して分散させついでゆつくり撹拌し
ながら薬剤を溶解して含有有する水を添加した。
50℃に保持しながら20分間撹拌して各種成分を完
全に分散させついで真空下で10分間拌して分散体
を脱気した。りん酸二カルシウム二水和物を真空
下で混合しついで最後にラウリル硫酸ナトリウム
と香料を添加した後、内容物を25〜30℃に冷却し
ついで得られたペーストを例えばエポキシ樹脂被
覆アルミニウムチユーブまたは他の容器に充填し
た。 (f) 静脈投与用または滴眼用製剤 化合物Ａ 0.50ｇ 塩化ナトリウム 0.84ｇ 注射用水（低金属含有量）
全体が100mlになる量 殺菌は過により行つた。 (g) 筋肉内投与用製剤 化合物Ａ 0.025ｇ プロピレングリコール 3.0ml 注射用水（低金属含有量）
全体が5.0mlになる量 製剤の調製は静脈内投与用製剤と同様の方法で
行い、中性ガラスアンプルまたは多数回投与用小
ビンに収容した。 (h) 吸入用粉末製剤 (a) 肺用（吸入用） 【表】 ＊：無水物として
(b) 鼻孔用（通気用） 【表】 ＊：無水物として。
鼻孔１個について１カプセル使用
調製方法 適当な混合機に半量のラクトースを装入しつい
で微粉砕した薬剤を添加する。ついで残量のラク
トースを添加して均一になるまで混合する。自動
または半自動充填装置を用いてNo.２、硬質ゼラチ
ンカプセルに充填する。 (i) エアゾール製剤（低温充填） 重量％ 化合物Ａ（微粉末） 2.8839※ ソルビタントリオレエート 0.5047 プロペラント114 38.6446 プロペラント112 57.9668 ※無水物として。 調製方法 プロペラント12を−55℃に冷却しついでこの中
にソルビタントリオレエートを高剪断力混合機を
使用して分散させる。この混合物に薬剤を分散さ
せ最後に−55℃に冷却したプロペラント114を添
加する。この混合物を冷い間に、計量弁とクリン
プとを有する適当な缶に充填する。 (j) エアゾール製剤（濃厚物／加圧充填） (i) 濃厚物の調整 重量％ 化合物Ａ（微粉末） 6.9009 ジオクチルナトリウムスルホサクシネート
0.2393 プロペラント114 92.8598 調製方法 プロペラント114を０℃に冷却、これにジオク
チルナトリウムスルホサクシネートを溶解する。
０℃に保持しながら、微粉砕した薬剤を添加し、
高剪断力ミキサーを用いて分散させる。 (ii) 缶充填 缶１個当りの重量 濃厚物 6.81ｇ プロペラント 9.49ｇ 調製方法 濃厚物を０℃で複数個の缶に分配して充填しつ
いで適当な計量弁上のクリンプにより各缶を密封
する。ついで各々の缶に所要量のプロペラント12
を加圧充填する。 試験例 本発明の化合物についてラツトの受動皮膚アナ
フイラキシー試験を行い、その効力を公知のナト
リウム クロモグリケートの効力との比で表わし
た（前記英国特許第1292601号明細書、実施例27
及び対応の特公昭47−27094号、試験例参照）。 得られた結果を下記の表に示す。 【表】 【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（）： （式中、ａ及びｂの両者が炭素原子を表わす
    か、又は、ａ又はｂの一方が炭素原子を表わし、
    他方が窒素原子を表わし；ｃは炭素原子を表わ
    し；ｄは窒素原子を表わし；R5，R6，R7及びR8
    の隣接する一対は連鎖−COCH＝CE−Ｚ−を表
    わし；Ｚは酸素又は硫黄原子であり、R4，R9及
    びR5，R6，R7及びR8の残りの基は同一でも異な
    つてもよく、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、アルケニル、−NR1R2，−OR3又は−Ｓ（Ｏ）
    nR3を表わし；ｎは０，１又は２であり；R1及び
    R2は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素、
    アルキル、−CONH2又はフエニルを表わすかも
    しくはR1とR2は隣接窒素原子と一緒にピロリジ
    ン環を形成し；R3は水素、アルキル又はフエニ
    ルを表わし；Ｅはそれぞれ同一でも異なつてもよ
    く、−COOH，５−テトラゾリル基又は式： の基を表わす；但し(i)ａ及びｂが炭素原子であ
    り、 (ii) Ｅが窒素原子(d)に対してオルト位にあり、 (iii) R9が水素であり、(iv)前記の連鎖−COCH＝
    CE−Ｚ−を形成しているR5，R6，R7及びR8以外
    の、R5，R6，R7及びR8が水素、ヒドロキシ、ア
    ルキル、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ又は
    −NR1R2でありかつ(v)Ｚが酸素である場合には、
    R4は窒素原子に対してパラ位のOH基ではないも
    のとする）により示される化合物及びその薬学的
    に許容し得る塩、エステル又はアミド。 ２ R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8及びR9
    がそれぞれ炭素原子を含む場合その炭素数が８個
    以下である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 連鎖−COCH＝CE−Ｚ−がR6とR7の位置に
    結合されており、この連鎖の−Ｚ−部分がR7の
    位置に結合されている特許請求の範囲第１項又は
    第２項記載の化合物。 ４ 連鎖−COCH＝CE−Ｚ−が−COCH＝Ｃ
    （COOH）−Ｏ−である特許請求の範囲第１項な
    いし第３項のいずれかに記載の化合物。 ５ R5が水素でR8がアルキルである特許請求の
    範囲第１項ないし第４項のいずれかに記載の化合
    物。 ６ R8がプロピルである特許請求の範囲第５項
    記載の化合物。 ７ ａ及びｂの１個のみが窒素原子である特許請
    求の範囲第１項ないし第６項のいずれかに記載の
    化合物。 ８ 基Ｅが環窒素原子に隣接した位置にある特許
    請求の範囲第１項ないし第７項のいずれかに記載
    の化合物。 ９ 両方の基Ｅが同一でかつ−COOHである特
    許請求の範囲第１項ないし第８項のいずれかに記
    載の化合物。 １０ R4が位置ｄにおける単一窒素原子に対し
    てパラ位にある特許請求の範囲第１項ないし第９
    項のいずれかに記載の化合物。 １１ R4が−OH以外のものである特許請求の範
    囲第１項ないし第１０項のいずれかに記載の化合
    物。 １２ R4が塩素である特許請求の範囲第１項な
    いし第１１項のいずれかに記載の化合物。 １３ 化合物が６−クロロ−４−オキソ−10−プ
    ロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
    ２，８−ジカルボン酸である特許請求の範囲第１
    項記載の化合物。 １４ 化合物が６−クロロ−４−オキソ−10−プ
    ロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
    ２，８−ジカルボン酸ジナトリウムである特許請
    求の範囲第１項記載の化合物。 １５ 下記の化合物； ６−メトキシ−４−オキソ−10−プロピル−
    4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
    ジカルボン酸， ６−メチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
    −4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
    −ジカルボン酸， ６−エチルチオ−４−オキソ−10−プロピル−
    4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
    ジカルボン酸， ６−ブロモ−４−オキソ−10−プロピル−4H
    −ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
    ルボン酸， ６−メチル−４−オキソ−10−プロピル−4H
    −ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカ
    ルボン酸， ６−クロロ−４−オキソ−７，10−ジプロピル
    −4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
    −ジカルボン酸， ７−クロロ−５−メトキシ−４−オキソ−4H
    −ピラノ〔３，２−ｈ〕キノリン−２，９−ジカ
    ルボン酸， ６−クロロ−４−オキソ−10−（２−プロペニ
    ル）−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
    ８−ジカルボン酸， ４−クロロ−10−オキソ−10H−ピラノ〔２，
    ３−ｈ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸， ６−エチルスルフイニル−４−オキソ−10−プ
    ロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−
    ２，８−ジカルボン酸， ６−エチルスルホニル−４−オキソ−10−プロ
    ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
    ８−ジカルボン酸， ２−ヒドロキシ−９−オキソ−５−プロピル−
    9H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノキサリン−３，
    ７−ジカルボン酸， 10−クロロ−１−オキソ−1H−ピラノ〔３，
    ２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボン酸， 10−クロロ−４−オキソ−4H−ピラノ〔２，
    ３−ｆ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸， ４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，
    ２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボン酸， ４−オキソ−６−フエノキシ−10−プロピル−
    4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
    ジカルボン酸， ４−オキソ−６−（１−ピロリジノ）−10−プロ
    ピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
    ８−ジカルボン酸， 10−クロロ−１−オキソ−1H−チオピラノ
    〔３，２−ｆ〕キノリン−３，８−ジカルボン酸， Ｎ，N′−ジ−５−テトラゾリル−６−クロロ
    −４−オキソ−10−プロピル−4H−ピラノ〔３，
    ２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカルボキシアミ
    ド， ６−クロロ−４−オキソ−10−メチル−4H−
    ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−ジカル
    ボン酸， ６−エチルアミノ−４−オキソ−10−プロピル
    −4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
    −ジカルボン酸， ６−ジメチルアミノ−４−オキソ−10−プロピ
    ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
    ８−ジカルボン酸， ４−オキソ−６−フエニルアミノ−10−プロピ
    ル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，
    ８−ジカルボン酸， ４−オキソ−６−フエニルチオ−10−プロピル
    −4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８
    −ジカルボン酸， Ｎ−カルバモイル−６−アミノ−４−オキソ−
    10−プロピル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
    リン−２，８−ジカルボン酸， ６−クロロ−４−オキソ−10−プロピル−８−
    テトラゾリル−4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノ
    リン−２−カルボン酸， ６−エトキシ−４−オキソ−10−プロピル−
    4H−ピラノ〔３，２−ｇ〕キノリン−２，８−
    ジカルボン酸， 及びこれらの薬学的に許容し得る塩から選んだ
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６ 式： （式中、R5a，R6a，R7a及びR8aは後記のR5，
    R6，R7及びR8と同じ意義を有するが、但しR5a，
    R6a，R7a及びR8aの隣接する一対は式−COCH
    ＝Ｃ（D1）−Ｚ−連鎖を表わし得るものとし、Ｚ
    は酸素又は硫黄原子であり、Ｄ及びD1はその一
    方又は両方が−COOH基に加水分解又は酸化さ
    れ得る基を表わし、ａ，ｂ，ｃ，ｄ，R4及びR9
    は後記の意義を有する）の化合物を選択的に加水
    分解又は酸化すること及び式（）の化合物の
    塩、エステル又はアミドを製造する場合には、更
    に、これらの誘導体に転化することを特徴とす
    る、式 （）： （式中、ａ及びｂの両者が炭素原子を表わす
    か、又は、ａ又はｂの一方が炭素原子を表わし、
    他方が窒素原子を表わし；ｃは炭素原子を表わ
    し；ｄは窒素原子を表わし；R5，R6，R7及びR8
    の隣接する一対は連鎖−COCH＝CE−Ｚ−を表
    わし；Ｚは酸素又は硫黄原子であり、R4，R9及
    びR5，R6，R7及びR8の残りの基は同一でも異な
    つてもよく、それぞれ水素、アルキル、ハロゲ
    ン、アルケニル、−NR1R2，−OR3又は−Ｓ（Ｏ）
    nR3を表わし；ｎは０，１又は２であり；R1及び
    R2は同一でも異なつてもよく、それぞれ水素、
    アルキル、−CONH2又はフエニルを表わすかも
    しくはR1とR2は隣接窒素原子と一緒にピロリジ
    ン環を形成し；R3は水素、アルキル又はフエニ
    ルを表わし；Ｅはそれぞれ同一でも異なつてもよ
    く、−COOH，５−テトラゾリル基又は式： の基を表わす；但し(i)ａ及びｂが炭素原子であ
    り、 (ii) Ｅが窒素原子(d)に対してオルト位にあり、 (iii) R9が水素であり、(iv)前記の連鎖−COCH＝
    CE−Ｚ−を形成しているR5，R6，R7及びR8以外
    のR5，R6，R7及びR8が水素、ヒドロキシ、アル
    キル、ハロゲン、アルケニル、アルコキシ又は−
    NR1R2でありかつ(v)Ｚが酸素である場合には、
    R4は窒素原子に対してパラ位のOH基ではないも
    のとする）により示される化合物及びその薬学的
    に許容し得る塩、エステル又はアミドの製造方
    法。
JP13942279A 1978-10-31 1979-10-30 Nitrogen contained heterocyclic derivative* its manufacture pharmacologic composition containing said derivative Granted JPS5564572A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7842679 1978-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5564572A JPS5564572A (en) 1980-05-15
JPH0318639B2 true JPH0318639B2 (ja) 1991-03-13

Family

ID=10500714

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP13942279A Granted JPS5564572A (en) 1978-10-31 1979-10-30 Nitrogen contained heterocyclic derivative* its manufacture pharmacologic composition containing said derivative

Country Status (4)

Country Link
JP (1) JPS5564572A (ja)
BE (1) BE879737A (ja)
ZA (1) ZA795789B (ja)
ZM (1) ZM8479A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3175699D1 (en) * 1980-04-02 1987-01-22 Fisons Plc Salts and aqueous solutions of 6-methylamino-4-oxo-10-propyl-4h-pyrano(3,2-g)-quinoline-2,8-di-carboxylic acid and pharmaceutical compositions containing such salts and solutions
EP0162556B1 (en) * 1984-04-13 1991-11-06 FISONS plc Novels forms and formulations of nedocromil sodium

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5564572A (en) 1980-05-15
BE879737A (fr) 1980-04-30
ZM8479A1 (en) 1980-09-22
ZA795789B (en) 1980-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4419352A (en) Pyranoquinolinones and analogs thereof
DE602005002030T2 (de) Benzimidazolderivate und ihre verwendung als antagonisten des a ii rezeptors
JP6324956B2 (ja) 置換アミノインダン−およびアミノテトラリンカルボン酸ならびにその使用
DE60215699T2 (de) Quinolinone als prostaglandin rezeptor liganden
JPH05155858A (ja) トロンボキサン受容体アンタゴニストである新規ベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体、それらの製造方法、およびそれらを含む合成中間体および薬剤組成物
JP2002520395A (ja) キノリン誘導体
JPH0326183B2 (ja)
CN105358546A (zh) 用作激酶抑制剂的经取代的四氢咔唑及咔唑甲酰胺化合物
JP2010505938A (ja) 家畜動物用の同化剤として有用な複素環式化合物
TW202115086A (zh) Bckdk抑制劑
JPH05506455A (ja) ロイコトリエンｄ↓４拮抗剤としてのキノリニル―ベンゾヘテロ二環式誘導体
JP2008179541A (ja) 神経因性疼痛治療薬
WO2004104000A1 (ja) トリサイクリック縮合環化合物およびその医薬用途
JPH0568476B2 (ja)
JPS58225065A (ja) ２−キノロン誘導体
JPH09511483A (ja) α−２−アドレノセプター作動剤として有用な６−（２−イミダゾリニルアミノ）キノリン化合物
DE3041097A1 (de) Substituierte oxocarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
JPS5829309B2 (ja) コウアレルギ−セイサンカンシキカゴウブツノ セイゾウホウホウ
JPH0318639B2 (ja)
JPH04501430A (ja) ロイコトリエンｄ４の拮抗物質としてのキノリニル―ベンゾピラン誘導体
WO2019232664A1 (zh) 一类具有消炎免疫活性的磺酰基取代呋喃类化合物及其衍生物
JPS63183581A (ja) ピリド〔１，２−ａ〕ピリミジン誘導体、その製造法及びそれを有効成分とするアレルギ−疾患治療薬
JPS6231704B2 (ja)
JPH0450310B2 (ja)
HU181608B (en) Process for producing imidazo-thieno-pyrimidine derivatives