FI83319C - Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt inverkande (4-acetyl-3-hydroxi-2-n-propolifenoxi) metyl -substituerade-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt inverkande (4-acetyl-3-hydroxi-2-n-propolifenoxi) metyl -substituerade-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI83319C FI83319C FI864003A FI864003A FI83319C FI 83319 C FI83319 C FI 83319C FI 864003 A FI864003 A FI 864003A FI 864003 A FI864003 A FI 864003A FI 83319 C FI83319 C FI 83319C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrido
- methyl
- acetyl
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 24
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 title description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 3
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 abstract description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 abstract description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 abstract description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 125
- -1 1H-tetrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 81
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 37
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N leukotriene D4 Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C=C/C=C/[C@H]([C@@H](O)CCCC(O)=O)SC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O YEESKJGWJFYOOK-IJHYULJSSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 12
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 8
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 6
- 150000003536 tetrazoles Chemical group 0.000 description 6
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 5
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CN2C(=O)C=CN=C21 NYJWYCAHJRGKMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- ODTWJXLEAFNUPT-UHFFFAOYSA-N aniline;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].NC1=CC=CC=C1 ODTWJXLEAFNUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Chemical compound C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N aluminum;triazide Chemical compound [Al+3].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] YDPLDMLRERBXAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O azanium;azide Chemical compound [NH4+].[N-]=[N+]=[N-] UAZDIGCOBKKMPU-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N gallamine Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=CC(OCCN(CC)CC)=C1OCCN(CC)CC ICLWTJIMXVISSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003054 gallamine Drugs 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 125000005704 oxymethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])O[*:1] 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical compound CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N potassium azide Chemical compound [K+].[N-]=[N+]=[N-] TZLVRPLSVNESQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PCSFEQNAJJAEGI-UHFFFAOYSA-N potassium;1h-pyrimidin-6-one Chemical compound [K].O=C1C=CN=CN1 PCSFEQNAJJAEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 2
- WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N triiodide Chemical compound I[I-]I WRTMQOHKMFDUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N (1R,2S)-2-(dimethylamino)-1-phenyl-1-propanol Chemical compound CN(C)[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACYOAZKGYRXBII-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-pyrrol-2-yl)-3-pyrrol-2-ylidenepyrrole Chemical compound N1=CC=CC1=C1C(C=2NC=CC=2)=NC=C1 ACYOAZKGYRXBII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBWSWVYOLCWXDS-UHFFFAOYSA-N 2-[9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CC#N)=CN=C12 YBWSWVYOLCWXDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUCYVWHQGFOXJE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylpyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CC)=CC(=O)N21 OUCYVWHQGFOXJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 3h-isoquinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CN=CC2=C1 DZOKENUNRMDZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 4h-pyrido[1,2-a]pyrimidine Chemical group C1=CC=CN2CC=CN=C21 VFMCUTPRJLZEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJSDRKAWPUFUBN-UHFFFAOYSA-N 7-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CN2C(=O)C(C3=NNN=N3)=CN=C2C=C1 KJSDRKAWPUFUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUVCQSDLVCZSBQ-UHFFFAOYSA-N 9-(bromomethyl)-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound BrCC1=CC=CN2C1=NC=C(C#N)C2=O SUVCQSDLVCZSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVRGDCZGEKSIRW-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-(2h-tetrazol-5-yl)pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(C3=NNN=N3)=CN=C12 RVRGDCZGEKSIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIWFSFADIWXCKO-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CCC=3NN=NN=3)=CN=C12 FIWFSFADIWXCKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOFCECVOKUCRB-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-3-[2-(2h-tetrazol-5-yl)ethyl]pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one;potassium Chemical compound [K].C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(CCC3=NNN=N3)=CN=C12 PSOFCECVOKUCRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRXUHFNVQCARAY-UHFFFAOYSA-N 9-[(4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy)methyl]-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C(C)=O)=C(O)C(CCC)=C1OCC1=CC=CN2C(=O)C(C#N)=CN=C12 CRXUHFNVQCARAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000291564 Allium cepa Species 0.000 description 1
- 235000002732 Allium cepa var. cepa Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- KIUOGULJWNKBSY-UHFFFAOYSA-N C1=CC2=NC=C(C(=O)N2C=C1)CC3=NNN=N3 Chemical compound C1=CC2=NC=C(C(=O)N2C=C1)CC3=NNN=N3 KIUOGULJWNKBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCSCXQGYDVYNOD-UHFFFAOYSA-N CC1=C(N=C2C=CC=CN2C1=O)C3=NNN=N3 Chemical compound CC1=C(N=C2C=CC=CN2C1=O)C3=NNN=N3 CCSCXQGYDVYNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRLMZHQECIZONW-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=CC(=C1O)C(=O)C)OCC2=CC=CN3C2=NC(=C(C3=O)C4=NNN=N4)CC Chemical compound CCCC1=C(C=CC(=C1O)C(=O)C)OCC2=CC=CN3C2=NC(=C(C3=O)C4=NNN=N4)CC HRLMZHQECIZONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCCUCPPQSIVZIO-UHFFFAOYSA-N CCCC1=C(C=CC=C1OC(C2=CC3=NC=C(C(=O)N3C=C2)CCC4=NNN=N4)C(=O)C)O Chemical compound CCCC1=C(C=CC=C1OC(C2=CC3=NC=C(C(=O)N3C=C2)CCC4=NNN=N4)C(=O)C)O JCCUCPPQSIVZIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N N-Methylephedrine Natural products CN(C)C(C)C(O)C1=CC=CC=C1 FMCGSUUBYTWNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- MMCPOSDMTGQNKG-UJZMCJRSSA-N aniline;hydrochloride Chemical compound Cl.N[14C]1=[14CH][14CH]=[14CH][14CH]=[14CH]1 MMCPOSDMTGQNKG-UJZMCJRSSA-N 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N calcium azide Chemical compound [Ca+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] UETLMBWMVIQIGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N magnesium potassium Chemical compound [Mg].[K] SWHAQEYMVUEVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N magnesium;diazide Chemical compound [Mg+2].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] TWRAJPCQPHBABR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N mepyramine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CN(CCN(C)C)C1=CC=CC=N1 YECBIJXISLIIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000582 mepyramine Drugs 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N quinazoline-8-carboxylic acid Chemical compound N1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 UPGZAERNNNZSPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M thallium(i) iodide Chemical compound [Tl]I CMJCEVKJYRZMIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N tin(4+) tetraazide Chemical compound [Sn+4].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-].[N-]=[N+]=[N-] PCTNAMGLSYHIPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
1 83319
Menetelmä antiallergisesti vaikuttavien (A-asetyy1i-3- hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyli-substituoitujen 4H- pyrido (l,2-a]pyrimidin-ö-onijohdannaisten valmistamiseksi .
Tämä keksintö kohdistuu menetelmään yleiskaavan I
5 C^YX R^N^V(CH2,n_<r'! 10 .CH2CH2CH3 mukaisten antiallergisesti vaikuitta vie n (4-asetyyli—3-hydroksi—2-n-propyylifenaksi)n«etyyli-3ubsfciiiJ:oitujeni ΑΗΡ yrido'£L,3*=al py^idiidin-Awoni johdannaisten vai md st a rad.seksi, joissa R on vetyatomi, halogeeniätorni tai metyyliryhaä, 10 ja n on kokonaisluku 0* 1 tai 2* ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen valmistamiseksi,
Menetelmässä (a) annetaan, yleiskaavan n 4Xk ,%Λγ (..i 1 j I ^ CH2.CH2CH3 mukaisen nitriilijohdannaisen, jossa R ja n ovat. kuten edellä on a&äärifcelfcy, reagoida natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium-, alumiini-, tina-\tai titaani-, ammonium-tai aniliiniatsidin kanssa, tai seoksen kanssa sisältäen natrium- tai kalium-20 atsidia,ja joko alumiini-* tina-, ammoniumkloridia tai ani-liinihydrekloridifl,l$snä ollessa, ja (b) sitten tarvittaessa,saatu tuote käsitellään äen vastaavan § ψ suälaritmiedostamiseksi käyttäen natrium-, kalium-, kalsium-, magnesiumhydraksidia, tai -karbonaattia, natrium-, kaliurn-magnesiumalkoholaattia, etanoliamiinia, metyyliäfiädriiniö tai ammoniakkia.
2 83319
Pyrido^l,2-aQ pyramidiini johdannaisilla ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on tämän keksinnön mukaan merkittävä antagonistinen vaikutus 1 iikaharkkyystilan hitaasti reagoivaan aineeseen (slow-reacting substance of anaphylaxis) 5 (lyhennetty tässä jäljessä SRS-A:11a),ja voidaan siksi käyttää lääkkeinä hoidettaessa SRS-A:n aiheuttamia tyypin I allergisia sairauksia.
SRS-A on voimakkaasti vaikuttava aiheuttaen supistumisen sileässä lihaksessa ja koostuu aineesta, joka on syynä 10 tyypin I allegisiin sairauksiin, erityisesti keuhkoastmaan ja allergiseen riniittiin [^Quarterly Journal of Experimental Physio-•logy, Voi. 30, s. 121, 19AoJ . Leukotrieeni D^:n on havaittu olevan tämän aineen tyypillinen vaikuttava komponentti ja leukotrieeni D^:n in vivo-vaikutukseen kohdistuvan inhibiittorivaiku-15 tuksen mukanaolon uskotaan nyt olevan kriteerion lääkkeen käyttökelpoisuudella hoidettaessa SRS-A:n aiheuttamia tyypin I allergisia sairauksia [Nature, Voi. 288, s. 484, 19 8q3 .
SRS-A:n aiheuttamien allergisten sairauksien hoitoon käytettävät lääkkeet jaetaan karkeasti kahteen tyyppiin: SRS-A:n 20 vapautumista estävää tyyppiä olevat lääkkeet, jotka toimivat estäen SRS-A:n vapautumista syöttösoluista tai emäshakuisista soluista ja näin estävät sen vaikutuksen epäsuorasti, ja SRS-A:n antagonistity-yppiä olevat lääkkeet, jotka vaikuttavat vasta-aineena vapautuneelle SRS-A:lle elimistössä ja näin estävät sen vaikutuk-25 sen suorasti. SRS-A:n vapautumista estävää tyyppiä olevia lääkkeitä käytetään kuitenkin luonnostaan tarkoituksessa estää SRS-A:n aiheuttamat allegiset kohtaukset ja yleensä pyrkiä siihen, että aineen tehokkuus heti vaikutustapahtuman jälkeen puuttuu.
Se on, niiltä usein puuttuu niin kutsuttu nopeavaikutteinen omi-3Q naisuus. Siksi viime vuosina on innokkaasti haluttu allergisten kohtausten välittömän vaikutuksen suhteen kehittää tyydyttävästi vaikuttava SRS-A:n antagonistityyppiä oleva lääke.
9-Metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-aJ-pyriraidin-4-onin kaliumsuola (lyhennetty tässä jäljessä Yhdis-.35 teeksi TBX) on tavallisesti tunnettu pyridopyrimidiiniyhdiste ja on kerrottu, että tämä yhdiste on käyttökelpoinen ehkäisemään tyypin I allergisia reaktioita (Japanilainen julkaistu patenttihakemus nro 36294/79, jota vastaa suomal. pat. julkaisu 64594).
11 3 83319
Myöhempi tutkimus on kuitenkin paljastanut, että Yhdiste TBX kuuluu SRS-A:n vapautumista estävään tyyppiin (Japanese Journal of Allergology, Voi. 33, nro 9, s. 728, 1984). Lisäksi tämän keksinnön tekijöiden suorittamalla vahvistavalla kokeella 5 on esitetty, että Yhdisteellä TBX ei ole anta gonistivaikutusta SRS-A:han, on esitetty leukotrieeni D^:n avulla.
Tämän keksinnön tekijät ovat tehneet perusteellisen tutkimuksen etsiessään yhdisteitä, joilla on antagonistivaikutus SRS-A:n in vivo-vaikutukseen ja erityisesti leukotrieeni D^:ään.
10 Tuloksena tästä on yllättäen löydetty uusi yhdiste, jolla on merkittävä antagonistinen vaikutus leukotrieeni D^:ään, niiden yhdisteiden joukosta, joissa on pyrido (1,2 — a) pyrimidiinrengas vastaavasti kuin Yhdisteellä TBX. Tämä keksintö on täydennetty tämän löydön pohjalta.
15 Suomalaisen patenttijulkaisun 64594 lisäksi on suoma laisissa patenttijulkaisuissa 68051 ja 64159 sekä saksalaisissa hakemusju1 kaisuissa 2 91 3 295 ja 2 645 110 esitetty jossain määrin samankaltaisia yhdisteitä kuin hakemuksen mukaisessa keksinnössä, mutta niillä ei käytännöllisesti ole yhtään antia 11 ergista aktii-20 visuutta keksinnön tapaan ilmaistuna antagonistisena vaikutuksena leukotrieeniin ja eroavat siten aktiivisuudeltaan suuresti keksinnön mukaisista yhdisteistä.
Tekniikan tason vertailun vuoksi viitataan kaavaan (I). Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on osarakenne, jossa tunnus-25 omainen trisubstituoitu fenyyliryhmä (s.o., 4-asetyyli-3-hydrok-si-2-n-propyylifenyyli) on kytketty pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onin pyridorenkaaseen oksimetyleeniryhmän kautta. Toisaalta suomalaisessa patenttijulkaisussa 64594 on mainittu ainoastaan yksi yhdiste, jossa substituoimaton fenyyliryhmä on kytketty yksin-30 kertaisella sidoksella pyridorenkaaseen, kaaviollisesti ilmaistuna : /f enyy 1 i rengas---pyridorengas/, joka on kuvattu esimer kissä 8, eikä sisällä mitään sellaista yhdistettä, jossa on esillä olevien yhdisteiden osarakenne (s.o., rakenneosa, jossa on tunnusomainen trisubstituoidun fenyyliryhmän ja pyridorenkaan vä-; '35 linen oksimetyleeniryhmä, kaaviollisesti ilmaistunar/fenyyliren-gas-OCH^-pyridorengas/). Tuskin voi olettaa, että esillä olevien yhdisteiden väliin tuleva happea sisältävä ryhmä vastaa esimer- 4 83319 kin 16 yhdisteiden metoksiryhmää. Kuitenkin tämä ryhmä aiheuttaa osarakenteen, kaaviol1isesti ilmaistuna /H-CH^O-pyridorenkaalla/, joka ei sisällä mitään trisubstituoitua fenyy1iryhmää vastaavaa ryhmää, eikä edes ehdota sitä.
5 Toisaalta saksalaisessa hakemusjulkaisussa 2913295 kuvatuille yhdisteille on ominaista että tetrasolirengas on kytketty pyrido-/1,2-a/pyrimidin-4-onirenkaaseen amiido- (-C0-NH-) ryhmällä, joka omaa korkean kemiallisen reaktiokyvyn ja fysiologisen aktiviteetin. Sitävastoin esillä olevissa yhdisteissä tetrasolirengas on 10 kytketty pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-onirenkaaseen sidoksella, jossa on matala kemiallinen reaktivisuus ja fysiologinen aktiivisuus, kuten yksinkertaisella sidoksella (-), metyleenilla ( - C H £ - ) tai etyleenilla (-Ct^Cl·^-)· Siten havaitsee yhdellä silmäyksellä, että siinä on selvä ero väliin tulevassa ryhmässä. Tämä ero on 15 paljon huomattavampi kuin se ero, josta on keskusteltu edellä suomalaisen patenttijulkaisun 64594 yhteydessä.
Edellä kuvattu ero väliin tulevassa ryhmässä (s.o.,kytkennän laadussa) on yleensä tunnustettu alan ammattimiesten kesken sekä valmistusmenetelmän että fysikaa1is-kemia11isten ominai-20 suuksiep tärkeänä erona ja lisäksi odotetun fysiologisen aktiivisuuden tärkeänä erona. Tämä pitää paikkaansa ei vain suomalaisen patenttijulkaisun 64594 yhdisteiden ja esillä olevien yhdistysten välillä, mutta myös saksalaisen hakemusjulkaisun 2913295 yhdisteiden ja esillä olevien yhdisteiden välillä.
25 Seuraavassa, esitetään rakennekaavojen muodossa suomalaisen patenttijulkaisun 68051, suomalaisen patenttijulkaisun 64159 ja saksalaisen hakemusju1 k aisun 2645110 yhdisteiden kunkin ominaiset osat mukaanlukien tetrasolirenkaan kytkentämuoto.
Suomalainen patenttijulkaisu 68051 . q Suomalainen patenttijulkaisu 64159
Jk n 11
\ /N O N-N
ΙΓ
II
5 83319
Saksalainen hakemusjulkaisu 26455110
OöO~A
o “ —p
H H H
Toisaalta» esillä olevien yhdisteiden tunnusomaisten osien 5 rakennekaava on.seuraave:
•O N— N
/r%_ fVcvAMJ
Näistä kaavoista käy selvästi ilmi, että kolmen patenttijulkaisun yhdisteet ovat. trisyklisiä yhdisteitä, joissa on tetratsoli-rengas kytkettynä'niihin, kun taas esillä olevat yhdisteet ovat 10 disyklisiä yhdisteitä, joissa on tetraso1irengas kytkettynä niihin. Lisäksi on otettava huomioon, että suomalaisen patenttijulkaisun 64159 ja saksalaisen hakemusjulkaisun 2645110 yhdisteissä tetrasolire'ngas ei ole suoraan kytketty pyrimidiiniren-kaaseen, kuten on laita esillä olevissa yhdisteissä.
15 Lisäksi kolmen patenttijulkaisun yhdisteiden tunnusosassa bentseenirengas or> fuusioitunut pyrido/1,2-a/pyrimidin-4-oni-renkaaseen muodostaen trisyklisen ytimen. Esillä olevissa 6 83319 yhdisteissä bentseenirengas kuitenkin on kiinnitetty pyrido- 1,2-a/pyrimidin-A-onirenkaaseen vain sivuketjuna.Johtuen näistä tärkeistä eroista tunnusosan kemiallisessa rakenteessa esillä olevat yhdisteet eroavat myös kolmen patenttijulkaisun yhdisteistä.
5 Farmakologinen vaikutus
Viitaten siihen tosiseikkaan kuten selityksessä on esitetty,SRS-A:n aiheuttamien allergisten reaktioiden inhibaatorit on karkeasti jaettu SRS-A 'release suppression'-tyyppisiin ja SRS-A antagonisti-tyyppisiin farmakologisesta näkökulmasta. Ei olisi täsmäl-10 lista käsittää sellaisia yhdisteitä vain sen pohjalta, että ne pystyvät inhiboimaan allergisia reaktioita.
Kuten selityksessä lisäksi on esitetty esillä olevien yhdisteiden antiallerginen aktiivisuus on tunnettu siitä, että se pohjautuu niiden voimakkaaseen antagonistiseen 15 vaikutukseen SRS-A:han, leukotrieeni ollen tyypillinen tässä suhteessa. Toisaalta suomalaisen patenttijulkaisun 64549 yhdisteiden antiallergist a aktiivisuutta on esitetty sen sivuilla 10-12. Mutta nämä tiedot oli saatu PCA-testimenetelmä11ä, joka on tyypillinen menetelmä SRS-A 'release suppression' aktiivisuuden mää-20 rittämiseksi ja eroaa oleellisesti selityksessä esitetystä testimenetelmästä, (s.o., menetelmästä SRS-A: antagonistisen aktiivisuuden määrittämiseksi). Siten suomalaisen patenttijulkaisun 64594 yhdisteiden SRS-A antagonistisen aktiivisuuden arvioimiseksi hakija valitsi ja testasi näille tyy-25 pillisen yhdisteen. Kuten selityksessä sivulla 2, riveillä 6-8 on esitetty, tähän tarkoitukseen käytetty yhdiste oli Yhdiste TBX, nimittäin 9-metyy1i-3-(1 H-tetrasol-5- yy1i)-4H-pyrido-/1,2-a/pyrimidin-A-onin kaliumsuola (ktso suomalaisen patenttijulkaisun esimerkkejä 10 ja 19). Siten saadut tulokset on esi->0 tetty selityksen taulukoissa 1 ja 2, sivuilla 10 ja 13 vastaavasti. Kuten käy ilmi taulukossa 1 ja 2 esitetyistä tiedoista, suomalaisen patenttijulkaisun 64594 yhdisteillä, joilla Yhdiste TBX on tyypillinen, eivät käytännöllisesti katsoen omaa yhtään antiallergista aktiivisuutta esitettynä antagonistisena vaikutuk-55 sena leukotrieeniin D ^ ja tästä johtuen niiden teho eroaa huomattavasti esillä oleviin yhdisteisiin verrattuna. Tämä osoittaa selvästi sen, että vaikka yhdisteet hakemuksessa että suomalaisessa li ^ 83319 patenttijulkaisussa 64594, kuuluvat samaan luokkaan antiallergisen aktiivisuuden kannalta katsoen, niiden vaikutusmekanismi eroaa huomattavasti toisistaan. Kun vaikutusmekanismissa on terävä ero näitä kahta tyyppiä olevia yhdisteitä tullaan käyttämään kukin 5 erikseen tarkoitusperän mukaisesti kliinisen farmakologian alalla, mikä johtaa siihen päätelmään, että niiden käyttö ei ole sama. Syyt Yhdisteen TBX valitsemiseksi suomalaisen patenttijulkaisun 64594 lukuisten yhdisteiden joukosta, ovat (1) että myös Bristl-Myers Company, joka on suomalaisen paten-10 tin omistaja, oli valinnut tämän yhdisteen tyypilliseksi anti-allergiseksi aineeksi (ktso Pharma Projects, Volume 5, May 1984, m 174) ja (2) että, tiettävästi ei muilla suomalaisen patenttijulkaisun yhdisteillä (esim. Esimerkkien 8 ja 16 yhdisteillä) ole korkeampaa antia 11 ergista aktiivisuut-15 ta kuin Yhdisteillä TBX.
Mitä tulee saksalaisen hakemus julkaisun 2913295, suomalaisen patenttijulkaisun 68051, suomalaisen patenttijulkaisun 64159 ja saksalaisen hakemusjulkaisun 2645110 yhdisteisiin, on selvää, että niiden antiallergiset aktiivisuudet kaikki perustuvat SRS-20 A 'release suppression' vaikutukseen (ktso saksalaisen hakemus-julkaisun 2913295, sivuja 27-28; suomalaisen patenttijulkaisun 68051, sivuj-a 16-19; suomalaisen patenttijulkaisun 64159, sivuja 5-6; ja saksalaisen hakemusjulkaisun 2645110, sivuja 16-18). Lisäksi, PCA testimenetelmän mukaan saatujen ja patenttijulkai-25 suissa esitettyjen- tietojen vertaileminen osoittaa, että niiden SRS-A 'release suppression' vaikutukseen perustuvat antiallergiset aktiivisuudet ovat paljon matalammat kuin Yhdisteen TBX vastaavat vaikutukset. Sen mukaisesti on ilmeisesti tarpeetonta verrata esillä olevia yhdisteitä näiden neljän patentti-30 julkaisun yhdisteisiin, koska k.o. yhdisteet on jo selityksessä verrattu TBX yhdisteisiin. Selvyyden vuoksi on kuitenkin suoritettu vertaustesti näiden neljän patentin yhdisteistä. Saadut tulokset on esitetty jäljempänä. Suoritettaessa antagonistisen vaikutuksen vertailutesti '3* leukotrien D^:lle, seuraavat yhdisteet valittiin kunkin patenttijulkaisun tyypilliseksi yhdisteeksi. Tämä valinta perustui kemiallisen rakenteen yhtäläisyysasteeseen suhteessa esillä 8 83319 oleviin yhdisteisiin tai kussakin patenttijulkaisussa esitetyn antiallergisen aktiivisuuden suuruusluokkaan, o Saksalainen hakemusjulkaisu 2913295 (esim. 2) 9-metyyli-4-oxo-4H-pyrido/l,2-a/pyrimidin-3-N-(lH-tetratsoli- 5-yyli)karboksamidi (jäljempänä yhdiste A) 5 o Suomalainen patenttijulkaisu 6Θ051 (esim. 1) 3-(lH-tetrasoli-5-yyli)-4H-pyrimido/l,2-a/isokinooli-4-oni (jäljempänä yhdiste B) o Suomalainen patenttijulkaisu 64159 (esim. 9) H-okso-llH-pyrido/l,2-b/-2-(lH-tetrasoli-5-yyli)-10 kinatsolini (jäljempänä yhdiste C) o Saksalainen hakemusjulkaisu 2645110 (esim. 1) ll-okso-llH-pyrido/l,2-b/kinatsolini-8-karbonihappo (jäljempänä yhdiste D)
Edellä olevien neljän yhdisteen antagonistinen vaikutus leuko-15 trieniin arvioitiin selityksessä, sivuilla 8-9, esitetyn testimenetelmän mukaisesti. Siten saadut tulokset on esitetty seuraajassa taulukossa. Vertailun vuoksi yhdisteen TBX:n tulokset on myös esitetty taulukossa.
Yhdiste Antagonistinen vaikutus leukotrieniin D^, 20 IC50 ( Jjg/ml)
Yhdiste TBX 200
Yhdiste A 255
Yhdiste B 210
Yhdiste C 190 25 Yhdiste D 220
Kuten ilmenee edellä olevan taulukon vertailusta selityksessä, sivulla 10, olevaan taulukkoon 1, neljän patenttijulkaisun — yhdisteillä ei ole käytännöllisesti yhtään antiallergista aktii-' visuutta ilmaistuna antagonistisena vaikutuksena leukotrieniin 3.0 D^, ja eroavat siten aktiivisuudeltaan huomattavasti esillä ole vista yhdisteistä.
Kuten yllä on esitetty: I) suomalaiseen patenttijulkaisuun 64594 on viitattu selityksessä ennestään tunnettuna tekniikkana, yhdessä farmakologisen vaikutuksen hyvin tarkan vertai1uarvioinnin
II
9 83319 kanssa; 2) muiden neljän patenttijulkaisun yhdisteet eroavat kemiallisen rakenteensa vuoksi huomattavasti esillä olevista yhdisteistä; ja 3) farmakologisen vaikutuksen kannalta katsottuna viiden patenttijulkaisun yhdisteet eroavat toimintamekanisminsa 5 suhteen esillä olevista yhdisteistä ja lisäksi, on huomattu, että ne eroavat selvästi vaikutukseltaan keskenäänkin.
Tämän keksinnön; erään osan mukaan tarjotaan käyttöön yleiskaavan I mukainen pyrido 1 , 2 - a j pyrimidiinijohdannainen:
O O
CH,C. . R Ji N —N
3 ^ΤΊΐ N{CH2)n~^/ Il [I]
k IJ I II N-N
10 HO^^pS"OCH2 H
ch2ch2ch3 jossa R on vetyatomi, halogeeniatomi tai metyy1iryhmä, ja n on kokonaisluku 0, 1 tai 2, tai sen fysiologisesti sopiva suola.
Tämän keksinnön toisen osan mukaan tarjotaan käyttöön menetelmä-valmistaa edellä olevan kaavan mukaisia 1,2-a 15 pyrimidiinijohdannaisia ja niiden fysiologisesti sopivia suoloja. Edellä olevan yleiskaavan I mukaiset pyrido 1,2-a pyrimidiinijohdannaiset (tässä jäljessä viitattuna lyhyesti nämä yhdisteet I voidaan valmistaa antamalla yleiskaavan II mukaisen nitriiliyhdisteen:
O O
CH3C (CH-)- CN
il N || 2 n [ui
20 JL -k: JJ
HO Tnoch2 N
CH2CH2CH3 jossa R ja n ovat kuten edellä on määritelty, reagoida hydratsiini-hapon tai sen suolan kanssa.
Hyödyllisiä hydratsiinihapon suoloja ovat aikaiimetal 1 i-suolat, kuten natriumatsidi, kaiiumatsidi, jne.; maa-alkalimetalli-25 suolat, kuten kalsiumatsidi, magnesiumatsidi, jne.; suolat, jotka ovat muodostuneet reaktiolla muiden metallien kanssa, kuten alumiini- 10 83319 atsidi, tina-atsidi, titaaniaktsidi , jne., ja suolat, jotka ovat muodostuneet reaktiolla orgaanisten emästen kanssa, kuten ammonium-atsidi, aniliinatsidi , jne.. V/aikka näitä hy dr a t s i in ihapon suoloja voidaan käyttää yksinään, hydratsiinihapon alkalimetalli-5 suolat tulisi edullisesti muuttaa aiumiini atsidiksi , tina-atsidiksi , ammoniumatsidiksi, ani 1iinatsidiksi tai vastaaviksi reaktio-järjestelmässä käyttämällä niitä yhdessä Lewis-hapon (kuten alumiinikloridin, tinakloridin tai vastaavien) tai sopivan suolan (kuten ammoniumkloridin, ani 1iinhydr ok 1 oridin tai vastaavien) 10 kanssa. Edullisimmassa yhdistelmässä on natriumatsidi ja alumiini-kloridi tai ammoniumkloridi.
Sopivia reaktioliuottimia ovat eetterit, kuten tetra-hydrofuraani, dioksaani, jne.; ja polaariset liuottimet, kuten dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, dimetyy1iasetamidi, 15 heksametyylifosforamidi, jne..Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktioseosta lämpötilassa 50 - 150°C ajan, joka on 1 minuutti -72 tuntia.
Tämä yhdiste , joka on valmistettu yllä olevalla tavalla, voidaan puhdistaa uudelleenkiteyttämällä, silikagee-20 lipylväskromatografiällä, muuttamalla tämä yhdiste Ei) sopivaksi suolaksi ja sitten neutraloimalla tämä suola, jolloin saadaan aikaan kiteytyminen (tässä jäljessä viitataan kiteytysmenetelmään) , tai näiden menetelmien yhdistelmällä.
Uudelleenkiteytysliuottimia, jotka ovat sopivia käy-25 tettäväksi uudelleenkiteytykseen, ovat vesi, metanoli, etanoli, n-propyylialkoholi', isopropyyl ialkoholi , d ime t y y 1 i f o r mami d i , dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosforitriamidi, etikkahappo, asetonitriili,’trifluoriet kkahappo ja tetrahydrofuraani, sekä seokset kahdesta tai useammasta näistä liuottimista. Kehitysliuok-30 siä, jotka sopivat käytettävksi puhdistukseen si 1ikagee1ikromato-grafialla*, ovat erilaiset seokset halogenoidusta hiilivedystä (kuten kloroformi, dikloorimetaani tai vastaavat) ja alkoholista (kuten metaholi, etanoli tai vastaavat). Sopivia suoloja käytet- • · ✓ täväksi kiteytysmenetelmässä ovat natriumsuolat , kaliumsuolat , 35 kalsiumsuolat, magnesiumsuolat ja ammoniumsuolat, ja sopivia neutraloimisaineita, ovat mineraalihapot, kuten kloorivetyhappo , rikkihappo, typpihappo, jne., ja orgaaniset hapot, kuten etikka-happo, muurahai.shappo , jne.. Sopivia reaktioliuottimia käytettä- 11 83319 vaksi tässä kiteytysmenetelmässä ovat vesi j.a erilaiset seokset vedestä ja alkoholista, kuten metanoli, etanoli, iso propyy1 ia 1ko-holi, n-butyylialkeholi ja vastaavat.
Näiden yhdisteiden CO fysiologisesti sopivat suolat 5 voidaan valmistaa antamalla vastaavan yhdisteen CO reagoida alkalimetalli- tai· maa-a lka 1 imet ai 1 i hy droksid in (kuten natrium-hydroksidi, kaliumhydroksidi, ka 1 s i umhy d roks i d'i , magnesiumhyd-roksidi tai vastaavat), alkalimetalli- tai maa-alka1 imeta 11i- karbonaatin (kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, kalsium-10 karbonaatti, magnesiumkarbonaatti tai vastaavat), a 1 ka 1 imeta 11in tai maa-alkalimeta 11in (kuten natriumin, kaliumin, magnesiumin tai vastaavan) alkoholaatin, orgaanisen amiinin (kuten etanoli-amiini, metyyliefedriini tai vastaava) tai ammoniakin kanssa vedessä, alkoholissa tai niiden seoksessa. Alkoholeja, jotka 15 sopivat tähän tarkoitukseen, ovat metanoli, etanoli, isopropyyli-alkoholi, n-butyylialkoholi ja vastaavat. Hydroksidia, karbonaattia, alkoholaattia, orgaanista amiinia tai ammoniakkia tulisi käyttää 0,5 - 6 moolia, edullisesti 0,5 - 2 moolia, moolia kohti tätä yhdistettä £lj.
20 Ylläolevalla tavalla valmistettu suola voidaan puhdis taa uudelleenkiteyttämällä, jos se on tarpeellista. Uudelleen-kiteytysliuottimia, jotka sopivat tähän tarkoitukseen, ovat vesi , metanoli, etanoli, n-propy y i ialkolio I i , i soprooyy 1 lalkuho J ι , dime ly y 111 ohum · · dimetyylisulföksidi, heksametyyli fosfori tn amidi, asetonitriili 25 ja tetrahydrofuraani, sekä seokset kahdesta tai useammasta naista liuottimista.
Tämä yhdiste to tai sen fysiologisesti sopiva suola, joka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla, voidaan kuivata millä tahansa tavallisella menetelmällä, mukaanluettuna lämmitys, 30 läpivirtauskuivaus, pakastekuivaus ja vastaavat.
Edellä olevan yleiskaavan t11] mukaiset nitriilijohdannaiset voidaan valmistaa kondensoimalla 1 mooli y 1 eiskaa van |”l I ij mukaista yhdistettä:
O
<«,>-« mi]
XCHj N
35 jossa R ja n. ovat kuten aikaisemmin määriteltiin, ja X on kloori-tai bromiatomi, 1 6 moolin kanssa 2,A-dihydroksi-3-n-propyy1i- asetofenonia happoakseptorin läsnäollessa.
12 8331 9 Käyttökelpoisia happoakse 'jtore i ta tähän tarkoitukseen 30 ovat alkalimetal1 ikärbonaatit, kuten natriumkarbonaatti, kalium- karbonaatti, jne., ja alkalimetallihydroksidit, kuten natriutn-hydroksidi, kaliumhydroksidi, jne Reaktio järjestelmässä voi olla 5 mukana myös kaliumjodidia reaktion nopeutta jana .
Sopivia reaktioliuottimia ovat metanoli, etanoli, isopropyylialkoh.oli , n-butyylialkoholi , asetoni, me t y y 1 i e t y y 1 i-ketoni, dietyyliketoni, sykloheksanoni, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi. seokset kahdesta tai useammasta näistä liuottimista, ja seokset 10 vedestä ja näistä liuottimista. Reaktio suoritetaan kuumentamalla reaktioseosta lämpötilassa 50 - 110°C ajan 1 minuutista 72 tuntiin.
Edellä olevan yleiskaavan [mj esittämät yhdisteet voidaan valmistaa (1) halogenoimalla yleiskaavan M mukainen 15 yhdiste:
O
S^A^-c uv) HOCH2'^Ä^X^n jossa R ja n .ovat kuten aikaisemmin on määritelty, halogenoivan aineen, kuten tionyylikloridin , fosforitrikloridin , fosforyyli-kloridin, fosforitribromidin, fosforyylibromidin tai vastaavan .20 avulla, tai (2) 'halogenoimalla ja dehydraamalla yleiskaavan LO mukainen yhdiste:
. · O
· iT<CH2’n~C0NH2 m
hoch2 N
Ή jossa R ja n ovat kuten aikaisemmin on määritelty, halogenoivan aineen, kuten fosforyylibromidin, fosforyylikloridin, tionyyli-
II
13 8331 9 kloridin tai vastaavan avulla. Ylläolevan yleiskaavan [mj mukaiset yhdisteet, joissa n on yhtäsuuri kuin 0, voidaan myös valmistaa halogenoiraalla yleiskaavan mukainen yhdiste:
O
R H CN tVI1 CH3 jossa R on kuten aikaisemmin määriteltiin, N-kloorisukkiini-imidin 5 tai N-bromisukkiini-imidin avulla.
Näiden yhdisteiden (OJ ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen antagonisti vaikutusta SRS-A:han testatttiin seuraavan koemenetelmän mukaan käyttäen leukotrieeni D^:ä, joka on SRS-A:n tyypillinen vaikuttava komponentti. Tähän tarkoitukseen käytetyt 10 koeyhdisteet olivat alla luetellut yhdisteet ja niitä pidetään tyypillisinä esimerkkeinä näistä yhdisteistä CO ja niiden fysiologisesti sopivista suoloista. Jokaisen yhdisteen kemiallisen nimen jälkeen suluissa annettu merkintä tarkoittaa sen koenimeä tässä käytettynä ja vastaa vastaavaa esimerkkiä, jotka tullaan 15 kuvaamaan jäljempänä.
9-£(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-a^jpyrimidin-4-oni (Esimerkki 1 ) 7-|(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyylQ-3-(1H-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido [l,2-a^pyrimidin-4-oni (Esimerkki 2). 20 8- 0-4 -Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-2- (lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-a|pyrimidin-4-oni (Esimerkki 3}.
9-|(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-7-bromi-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-a^pyrimidin-4-oni (Esimerkki 4).
25 9-L« -Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyyl if enoksi) met yylij. -7- metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyii)_4H-pyrido \l,2-aj pyrimidin-4-oni (Esimerkki 5).
i4 8331 9 9-[_(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-£(lH-tetratsol-5-yyli)metyyldQ-4H-pyrido[j,2-aJpyrimidin-4-oni (Esimerkki 6).
7- £(4-Asetyyli-3-hydroksi-2~n-propyylifenoksi)metyyl iQ- 3 -5^(lH-tetratsol-5-yyli)metyylQ -4H-pyrido£l ,2-a3pyrimidin-4-oni (Esimerkki 7).
9-£(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ -7-metyyli-3-£(lH-tetratsol-5-yyli)metyyli]-4H-pyrido £l , 2 - a"| pyrimidin- 4-oni (Esimerkki 8).
10 9-^4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3- |^2-(lH-tetratsol-5-yyli)etyyli^-4H-pyridoQl,2-aJpyrimidin-4-oni (Esimerkki 9) » 8- ^-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyli^-3-£2-(lH-tetratsol-5-yyli)etyyl:Q-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidin-4-oni 15 (Esimerkki 10) .
9- ^i-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-7-bromi-3-[j2-(lH-tatratsol-5-yyli)etyyl:Q-4H-pyrido^l,2-aJpyrimidin- 4-oni (Esimerkki 11).
9-£(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl_i| -20 3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l, 2-tTJ pyrimidin-4-onin kalium-suola (Esimerkki 12).
9-£(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 3- [2-(lH-tetratsol-5-yyli)etyyliJ-4H-pyrido[l ,2-aJ pyrimidin-4-onin kaliumsuola (Esimerkki 13).
25 (i) In vitro-kokeet.
Näiden yhdisteiden [0 ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen antagonistista vaikutusta leukotrieeni D.:ään 4 testattiin käyttäen sykkyräsuolen päätä, joka oli leikattu Hartley-lajin urosmarsulta. Sykkyräsuolen pää suspendoitiin 30 ominaisella tavalla·, ilmastetuissa olosuhteissa, 10 ml :aan
Tyroden liuosta, joka sisältää 5 x 10 ^ M atropiinia ja 1 x 10 ^ M mepyramiinia, Sitten koeyhdistettä ja leukotrieeni D^:ä (valmistanut Wako Junyaku Co., Ltd.) lisättiin siihen peräkkäin 30 : sekunnin välein. Kun aikaa oli kulunut 4 - 6 minuuttia, sykkyrä - 35 suolen supistuminen mitattiin Model TD-112S Isotonic Transducer il !> li 83319 (valmistanut Nippon Koden Co., Ltd.). Koeyhdistettä ja leukotri-eeni D,:ä käytettiin sellaiset määrät, että konsentraatioiksi tuli 10-10 g/ml ja 0,3 ng/ml, tässä järjestyksessä.
Jokaisen koeyhdisteen antagonisti vaikutus leukotrieeni 5 D^:ään arvioitiin koeyhdisteen konsentraationa, jossa leukotrieeni D^:n aiheuttama sykkyräsuolen supistuminen väheni 50% (viitataan tässä jäljessä IC^gjnä) Sykkyräsuolen supistumisen vähenemispro-sentti laskettiin erityisesti jokaisen koeyhdisteen vaihtelevilla konsentraatioilla seuraahan yhtälön mukaan: 10 Supistumisen vähenemisprosentti = (Supistumisen määrä ilman koeyhdisteen lisäämistä) - (Supis- (Supistumisen määrä ilman tumisen määrä lisättäessä koeyhdistettä) χ ^ koeyhdisteen lisäämistä) % 15 Näin saatujen tietojen perusteella valmistettiin annosvastaavuus-käyrä ja sitä käytettiin määrittämään koeyhdisteen IC^-arvo.
Näin saadut tulokset on esitetty Taulukossa 1. Vertailu-tarkoituksia varten testattiin Yhdisteen TBX antagonisti vaikutus leukotrieeni D^:än samalla tavalla kuin edellä on kuvattu ja ?Q tulos on myös-esitetty Taulukossa 1. Merkittyjen koeyhdisteiden joukossa Esimerkkien 1, 6 ja 9 yhdisteet valmistettiin menetelmän a mukaan, jotka on kuvattu vastaavissa esimerkeissä.
i6 83 31 9 TAULUKKO 1
Antagonistivaikutus leukotrieeni D : ä ä n Koeyhdiste lcsn _
Yhdiste TBX 200
Esimerkki 1 0.03
Esimerkki 2 0.10
Esimerkki 3 0.20
Esimerkki 4 1.00
Esimerkki 5 0.80
Esimerkki 6 0.01
Esimerkki 7 0.10
Esimerkki 8 0.70
Esimerkki 9 0.005 j i
Esimerkki 10 0.60 j
Esimerkki 11 0.90 j
Esimerkki 12 0.03
Esimerkki 13 0.005
Kuten Taulukosta 1 ilmenee, voidaan nähdä, että näillä yhdisteillä co ja niiden fysiologisesti sopivilla suoloilla on merkittävä antagonistivaikutus leukotrieeni D^:ään, jota ei voida ennustaa Yhdisteestä TBX.
5 (ii) In vivo-kokeet Käyttäen Hartley-lajin urosmarsuja, jotka painoivat noin 400 g, kuuden ryhmissä, testattiin näiden yhdisteiden EO ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen inhibiittorivaikutusta tyypin I allergiseen reaktioon, jonka aiheuttaja oli leukotrieeni 10 D^, kahdessa annostusmuodossa (s.o. suonen sisään injektoimalla ja oraalisesti antamalla) Konzett-Rösslerin menetelmän mukaan ^Naunyn-Schmiederbergs Archiv fiir Experimentelle Pathologie und Pharmakologie, Voi. 195, s. 71, 1940^] . Jokainen marsu nukutettiin spesifisesti antamä‘lla vatsaontel on sisään 1,5 g/kg uretaania ja 1-5 kaulaan tehtiin avanne ilmaputken asettamiseksi. Asetettuun putkeen johdettiin kanyylin avulla hengityslaite (ilmanvaihtotilavuus 5-7 ml, hengitysnopeus 70 minuutissa ja keuhkon kuormituspaine 10 cmt^O (n.980 Pa); valmistanut Ugo Basile Biological Research Apparatus Co . ) .
17 8331 9
Kanyylin haaran kautta kulkevan ilman tilavuus mitattiin Model 7020 Bronchospasm Transducer-laitteella (valmistanut Ugo Basil e Biological Research Apparatus Co.) ja rekisteröitiin Model RM-600 Polygraph-laitteella (valmistanut Nippon Koden Co., Ltd.).
5 Testit suonensisäisellä injektoinnilla suoritettiin seuraavasti: Jokainen marsu hoidettiin suonen sisään injektoimalla 1 rag:lla/kg gallamiinitrietjodid ia. Sitten annettiin peräkkäin 20,0 - 6000,0 ^ug/kg koeyhdistettä ja 0,5 ^-g/kg leukotrieeni D^:äa kaulalaskimon kautta 2 minuutin välein. Ilmatien supistumisreak-10 tiosta aiheutuneen ilmavirtauksen tilavuus mitattiin. Koeyhdistettä käytettiin fysiologisen suolaliuoksen muodossa, joka sisälsi natriumvetykarbonaattia tai kaliumkarbonaattia.
Testit oraalisesti antamalla suoritettiin seuraavasti: 1 - 30 mg/k g koeyhdistettä annettiin oraalisesti jokaiselle m.ir-15 sulle 90 minuuttia ennen uretaani 11a tapahtunutta nukuttamista. Sitten nukutettu marsu hoidettiin suonen sisään injektoimalla 1 mg:lla/kg gallamiinitrietjodidia sekä antamalla 0,5 ^g/kg leukotrieeni D^:ää kaulalaskimon kautta. Ilmatien supistumis-reaktiosta aiheutuneen ilmavirtauksen tilavuus mitattiin.
20 Sekä suonen sisään tapahtuneessa injektiotestissä että oraalisissa antotesteissä leukotrieeni D^:ää käytettiin fysiologisen suolaliuoksen muodossa.
Sekä suonen sisään tapahtuneissa injektiotes issä el Li oraalisissa antotesteissä tyypin I allergisen reaktion farmaku-25 logista vaikutusta arvioitiin yksikössä koeyhdisteen annos, jolla leukotrieeni : n aiheuttama ilmatien su pis turn is reaktio hidastui 50% (tässä jäljessä viitattu ID^Qieen), sillä edellytyksellä, että ilmaistiin yksikössä /*-g/kg suonensisäisissä injektointitesteissä ja yksikössä mg/kg oraalisissa antotesteissä. 30 Spesifisesti 4-6 erilaisella annoksella jokaista koeyhdistettä 18 8331 9 alueella 20,0 - 6000,0 /^g/kg suonensisäisten i n j e k t i o i e s l i e n tapauksessa ja alueella 1 - 30 mg/kg oraalisten anto testi en tapauksessa laskettiin prosenttinen ilmateiden supistumisreaktion hidastuminen seuraavan yhtälön mukaan: 5 Prosenttinen hidastuminen = - x 100 Λ jossa X on leukotrieeni D^:llä hoidetussa ryhmässä mitatun ilmavirtauksen kasvutilavuuden suhde ilmavirtauksen kasvutila-vuuteen mitattuna silloin, kun marsun ilmatiet ovat täysin supistuneet, ja Y on koeyhdisteeliä ja leukotrieeni D^:Llä hoidetussa 10 ryhmässä mitatun ilman kasvutilavuuden suhde ilman kusvutilavuu-ten mitattuna silloin, kun marsun ilmatiet ovat täysin supistuneet. Näin saatujen tietojen pohjalta tehtiin annosriippuvuuskäyra, jota käytettiin koeyhdisteen Il)^-arvon määrittämiseen.
Näin saadut tulokset on esitetty Taulukossa 2. Vertai -15 lua varten määritettiin Yhdisteen TBX ID^Q-arvo samalla tavalla, kuin edellä kuvattiin suonen sisään injektoimalla suoritetuissa kokeissa, paitsi että sen annokset olivat alueella 5-10 mg/kg, ja tulos on myös esitetty Taulukossa 2. Koeyhdisteiden joukossa Esimerkkien 1, 6 ja 9 yhdisteet käytettyinä suonen sisään 20 injektoimalla suoritetuissa testeissä valmistettiin menetelmän a mukaan, joka on kuvattu vastaavissa esimerkeissä, ja käytettyinä oraalisesti antamalla suoritetuissa testeissä ne valmistettiin menetelmän b mukaan.
• y
II
19 83319 TAULUKKO 2
Inhibiittorivaikutus tyypin I allergiseen reaktioon Koeyhdiste -- ID50 ( suonensi sään ; ^ug/kg) ID^g (oraalisesti; mg/kg Yhdiste TBX 10000 tai enemmän
Esimerkki 1 97 9
Esimerkki 2 160
Esimerkki 3 170
Esimerkki 4 4900
Esimerkki 6 110 10 j
Esimerkki 8 1900
Esimerkki 9 38 5
Esimerkki 11 2900
Esimerkki 12 97 10 , Kuten Taulukosta 2 ilmenee, voidaan huomata, että nämä yhdisteet CO ja niiden fysiologisesti sopivat suolat voivat antagonistisesti ja merkittävästi estää leukotrieeni D^: n aiheut tamia tyypin I allergisia reaktioita, kuten on osoitettu ilmatei-5 den supistumisreaktiolla.
(iii) Myrkyllisyystesti Näiden yhdisteiden CO ja niiden fysiologisesti sopivien suolojen useiden tyypillisten esimerkkien akuuttia myrkyllisyyttä (LD^q) te&tattiin 5 viikon ikäisiin urospuolisiin 10 ddY-lajin hiiriin ja urospuolisiin SD-lajin rottiin. Tähän tarkoitukseen valittiin Esimerkkin 1, 6 ja 9 yhdisteet tyypillisinä esimerkkeinä. Hiirille näiden kolmen yhdisteen LD^-arvo ei ollut vähempää kuin 4,0 g/kg oraalisesti annettuna , ja ei vähempää kuin 100 mg/kg suori'en sisään annettuna. Rotille niiden LD^Q-arvor 15 eivät olleet vähempää kuin 200 mg/kg oraalisesti annettuna, eikä vähempää kuin 200 mg/kg suonen sisään annettuna.
Kuten voidaan nähdä edellä kuvatuista in vitro-testeist a , in vivo- testeistä ja myrkyliisyyslesLeisLä, nämä yhdisteet to ja niiden fysiologisesti sopivat suolat ovat käyttökelpoisia 20 hoidettaessa SRS-A:n aiheuttamia tyypin I allergisia sairauksia mukaanluettuna erityisesti keuhkoastma ja allerginen riniitti.
Niitä voidaan myös käyttää haavojen vastaisina aineina, Lulehduk-senvastaisina aineita tai lääkkeinä iskeemisten sydäntautien hoid.
20 8331 9 Tätä keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavilla viite-esimerkeillä ja esimerkeillä Viite-esimerkit 1,30 g (4,92 mmoolia) 9-bromimetyy1i-3-syano-4H-pyrido-[l,2-a] pyrimidin-4-onia, 0,97 g (5,00 mmoolia) 2,4-dihydroksi-3-n-propyyliasetofenonia ja 0,60 g vedetöntä kaliumkarbonaattia 5 lisättiin 100 ml:aan metyy1ietyy1iketon ia, ja tätä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 45 minuuttia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseoksesta erottuneet kiteet kerättiin suodattamalla ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 1,10 g (59% saanto) 9 - Q 4 -asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyylij-3-syano-4H-10 pyrido£l,2-a^jpyrimidin-4-onia. Näiden kiteiden sulamispiste oli 233-234°C.
Seuraavat 18 nitrii1ijohdannaista valmistettiin olennaisesti samalla tavalla kuin edellä on kuvattu, paitsi että 9-bromimetyyli-3-syano-4H-pyrido-£l ,2-alPyrimidin-4-oni 15 korvattiin kullakin vast aa vu I J n y lid i s l e o I I a Tl I ij ja reaktio-ehdot (kuten reagoivien aineiden moolisuhde, reaktio 1iuotin, reaktiolämpötila, reaktioaika, jne.) muunnettiin sopivasti.
Näin nämä nitriilijohdannaiset saatiin saannoilla, jotka olivat 50% - 85%.
20" 7-0 -Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyylij - 3-syario-4H-pyrido pyrimidin-4-oni .
8- Q4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyli^]-3-syano-4H-pyrido [l ,2-J pyrimidin-4-oni.
9- [(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ -25 7-bromi-3-syano-,4H-pyrido [l,2-a] pyrimidin-4-oni .
9-(^(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 3-syano-7-metyyli-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidin-4-oni.
9- Q4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyy lij 3-syanometyyli-4H-pyrido [l.2-a] pyrimidin-4-oni.
30 7-£(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 3-syanometyyli-7-metyyli-4ll-pyrido t'2-a3 pyrimidin-4-oni.
9-[(4 -Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-syanometyyli-7-metyyli-4ll-pyrido O 2-»] pyrimidin-4-oni.
9 -^( 4 - A s e t y y 1 i - 3 - h y d r o k s i - 2 - n - p r o p y y 1 i f e n o k s i ) m e t y y 1 ij -35 3-(2-syanometyy1i)-4H-pyrido^l,2-aj pyrimidin-4-oni.
Il 21 8331 9 8- £(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyyl i fenoksi ) mo l yv I jjf~ 3-(2-syanoetyyli)-4H-pyrido|j,2-aJpyrimidin-2-oni.
9- £(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyljJ^_ 7- bromi-3-(2-syanoetyyli)-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidin-4-oni.
5 9-^(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)met yyi 8- kloori-3-syano-4H-pyrido [l,2-a] pyrimidin-4-oni.
9-Q(A Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ _ 3-syano-6-fluori-AH-pyrido [l . 2-a] pyrimidin-4-oni.
7-^(A-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyiij|-10 8-kloori-3-syano-4H-pyrido£l,2-aJpyrimidjn-A-oni.
9-Q4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi )metyy I ij - 3-syano-8-metyyli-AH-pyrido£l ,2-aJpyrimidin-A-oni.
7-Q(A-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 8- bromi-3-syanometyyli-4H-pyridoQ ,2-aJpyrimidin-A-oni .
15 8-^(A-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyy]iJ- 9- kloori-3-syanometyyli-4H-pyrido£l,2-aJJ pyrimidin-A-oni.
9- |j4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyljJ -3-(2-syanoetyyli)-6-fluori-AH-pyrido pyrimidin-A-oni.
7 - £( 4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi )metyy] iJ -: 20 3-(2-syanoetyyli)-8-metyyli-AH-pyrido^l,2-ajpyrimidln-A-oni . Esimerkki 1 (Menetelmä a)
Seosta, jossa oli 1,00 g (2,65 m moolia) 9-£(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-syano-4H-pyridoQl,2-aJ-25 pyrimidin-4-onia, 0,97 g (7,27 mmoolia) alumiiniklooridia, 1,43 g (21,99 mmoolia) natriumatsidia ja 20 ml t e t r a hy d r o f u r aa n i a , kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 2 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saatu reaktioliuos laimennettiin jäävedellä ja tehtiin sitten happamaksi laimealla kloorivetyhapollai. Näin muodostunut 30 saostuma kerättiin suodattamalla ja uude 11eenkiteyte11iin dimetyt formamidista, jolloin saatiin 0,72 g (65% saanto) 9-£( 4-a se t y y I i · 3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl.iJ-3-( lH-tetratsol-5-yyl i )-AH-pyrido pyrimidin-A-onia valkoisten kiteiden muodossa.
Näiden kiteiden sulamispiste oli 269-271°C (haj.).
22 8331 9
Infrapuna-absorptiospektri (KUr, cm ^): 3240, 1680, 1625, 1270.
Analyysi :
Lask. c2iH20N6°4:lle (%) : C, 59,99; H, 4,80; N, I'),·· 5 Saatu (%) C, 60,12; H, 4,71; N, 1CJ,' (Menetelmä b)
Seosta, jossa oli 1,00 g (2,65 mmoolia) 9-Q4-asetyy1i- 3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl^-3-syano-4H-pyrido t-H-pyrimidin-4-onia, 0,97 g (7,27 mmoolia) alumiinikloridia, 1,43 g 10 (21,99 mmoolia) natriumatsidia ja 20 ml tetrahydro furaa n ia , kuu mennettiin palautusjäähdytyksessä 2 tuntia. Jäähtymisen jälkeen saatu reaktioliuos laimennettiin jäävedellä ja tehtiin sitten h;inp;i·.··'.. laimealla kloorivetyhapolla . Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin. 1,09 g (2,59 mmoolia) tätä sakkaa 15 suspendoitiin 55 ml:aan metanolia ja liuotettiin sitten siihen lisäämällä 3,00 ml (2,55 mmoolia) 5,6% kaliumhydroksidin etanoli-liuosta. Saatu liuos suodatettiin liukenemattomien jäännösten poistamiseksi ja suodos jäähdytettiin. Erottunut sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,88 g (74% saanto) 9-^4-asetyy 1 i-2 Ci 3-hydroksi-2-n-propy y li £ enoksi )metyyliJ-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido [l,2-aj pyrimidin-4-onin kaliumsuolaa. Sen jälkeen 0,88 g (1,92 mmoolia) tätä kaliumsuolaa liuotettiin 180 ml:aan vettä lämmittämällä -ja saatu liuos neutraloitiin 1,23 ml:lla (3,69 mmoo I i .< 3N vetykloridihappoa. Näin muodostunut sakka kerättiin suodattama. maila, jolloin saatiin 0,78 g (97% saanto) 9- [(A -asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl0-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-py r ido£l, 2-a], py r imi d i n-4-onia valkoisen jauheen muodossa.
Tämän jauheen sulamispiste oli 268-271°C (haj.) ja sen infrapuna-.... absorptiospektri ja alkuaineanalyysi olivat seuraavat: 30- Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm *): 3240, 1680, 1625, 1270.
Analyysi:
Lask. C21H20N60^:lle (%) C, 59,99; H, 4,80; N, 19,9«)
Saatu (%) C, 59,95; II, 4,73; N, 20.(n-
II
25 8331 9 (
Seuraavien Esimerkkien 2-5 yhdisteet valmistettiin toistamalla edellä kuvattu Esimerkin 1 menetelmä a paitsi että 9- |(4-asetyy li-3-hydroksi-2-n-propy y li f enoksi )metyy ljj-3-sy ano-4H-pyr ido£l, 2-a^Jpy r imidin-4-oni (2,65 mmoolia) korvattiin kullakin 5 vastaavalla nitriilijohdannaisella £ IIJ (2,65 mmoolia).
Esimerkki 2
Saatiin 0,19 g (17% saanto) 7-£(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido~ £l,2-aJpyriraidin-4-onia valkoisten kiteiden muodossa. Näiden, 10 asetonitriilistä uudelleenkiteytettyjen kiteiden sulamispiste oli 256-260°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm'^): 3240, 1675, 1640, 1275.
Analyysi : 15 f a c L· * C21H20N6°4:lle (%) C’ 59·": H’ 4-80= N> 19,9·-i Saatu (%) C, 59,72; H, 4,94; N, 19,8 '
Esimerkki 3 ... Saatiin 0,26 g (23% saanto) 8-^(4-asetyy1i-3-hydroksi- 2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido~ 2-0- ^1,2-a]pyrimidin-4-onia valkoisten kiteiden muodossa. Näillä, --· dimetyyliformamidista uudeleenkiteytetyillä kiteillä oli sulamis-piste 263-272°C (haj.).
:.r. Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm ^): 3230, 1670, :V . 1635, 1280.
25 Analyysi:
Las.k. c21H20N604 : lie (%) C, 59,99; H, 4,80; N, 19,99 Saatu (%) C, 59,83; H, 4,79; N, 19,86
Esimerkki 4 . . Saatiin 0,12 g (9% saanto) 9-,£(4-asetyyli-3-hydroksi- 30 2-n-propyylifenoksi)metyylij-7-bromi-3-(lH-tetratsol-5-yyli)- 4H-pyrido£l ,.2-ä] pyrimidin-4-onia vaaleankeltaisina kiteinä. Näillä : kiteillä, jotka uudelleenkiteytettiin tetrahydrofuraanin ja .1.* metanolin seoksesta, oli sulamispiste 240°C (haj.).
24 83319
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm ^): 3235, 1700, 1620, 1275.
Analyysi :
Lask. C21HigBrN60A:lle (%): C,50,51; H, 3,84; N, 16,83 5 Saatu (%) C, 50,56; H, 3,90; N, 16,7λ
Esimerkki 5
Saatiin 0,59 g (51% saanto) 9-^(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-7-metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido £l , 2-sTJ pyr imidin-4-onia valkoisten kiteiden muodossa. Näiden 10 kiteiden, jotka uudelleenkiteytettiin dimetyy1iformamidista , sulamispiste oli 279-280°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm-*): 3230, 1670, 1630, 1275.
Analyysi: 15 Lask. C22H22N6°4:lle (%) C, 60,82; H, 5,10; N, 19,35
Saatu (%) C, 60,98; H, 5,03; N, 19,20.
Esimerkki 6 (Menetelmä a) .Seosta, jossa oli 1,04 g (2,65 mmoolia) 9-£( 4-ase t y y 1 i-2H3 3-hydroksi-2-n-propyylif enoksi )metyy li^ -3-sy anomety y li-4H-py r ido- : Li.2-a] pyrimidin-4-onia, 1,00 g (18,69 mmoolia) ammoniumkloridia, — 1,21 g (18,61. mmoolia) natriumatsidia ja 30 ml dimetyyliform- amidia, kuumennettiin 100-110°C:ssa 8 tuntia sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen saatu reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja tehtiin 25 sitten happamaksi laimealla kloorivetyhapolla . Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin dimetyyli-formamidista, jolloin saatiin 0,55 g (48% saanto) 9-Q4-asetyy1i-. .. 3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyylij-3-£( 1H-tetratsol-5-yy1i )-raetyylij -4H-pyrido|*l, 2pyrimidin-4-onia vaaleankeltaisten ki-’0. teiden muodossa. Näiden kiteiden sulamispiste oli 250-253°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm-1): 1680, 1630, 1265.
: Analyysi:
Lask. C22H22N604:lle (%) C, 60,82; H, 5,10; N, 19,35 Saatu (%) c, 61,05; H, 5,08; N, 19,42 li 25 8331 9 (Menetelmä b)
Seosta, jossa oli 1,04 g (2,65 mmoolia) 9-^(4-asetyyJi- 3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliΓ]-3-syanometyyli-4H-pyrido-,2-aJpyrimidin-4-onia, 1,00 g (18,69 mmoolia) ammoniumk1 oridia , 5 1,21 g (18,61 mmoolia) natriumatsidia ja 30 ml dimetyy1iform- amidia, kuumennettiin 100-110°C:ssa 8 tuntia sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen saatu liuos kaadettiin jääveteen ja tehtiin sitten happamaksi laimealla k 1oorivetyhapo 1 la · Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin sitten. 1,10 g (2,53 mmooli.i· 10 tätä sakka suspendoitiin 70 mlraan metanolia ja liuotettiin siihen lisäämällä 2,30 ml (2,30 mmoolia) natriumhydroksidin 4,2% vesiliuosta. Saatu liuos suodatettiin liukenemattoman jäännöksen poistamiseksi. Suodos haihdutettiin kuiviin alipaineessa, jolloin saatiin 1,05 g (91% saanto) 9- £( 4-ase t y y 1 i-3-hyd r ok s i-2-n - pr opy y 1 i -15 f enoksi )metyy 1^ -3- £( 1H -tetratsol-5-yyli)metyyliJ-4H-pyrido [l,2-a]-pyrimidin-4-onin natriumsuolaa. Sen jälkeen 1,05 g (2,30 mmoolia) „ tätä natriumsuolaa liuotettiin 260 inhaan vettä ja saatu liuos neutraloitiin 1,50 mlrlla (4,50 mmoolia) 3 N vetykloridihappoa. f-' Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin . 20 sitten, jolloin saatiin 0,97 g (97% saanto) 9-£(4-asetyyli-3- hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3- [(lH-tetratsol-5-yyli)-metyyli^J-4H-^yrido Q. , 2-a]} pyrimid in-4-onia vaaleankeltaisen jauheen --- muodossa. Tänrän jauheen sulamispiste oli 248-253°C (haj.). ja sen infrapuna-absorptiospektri ja alkuaineanalyysi olivat seu--2.5 raavat:
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm-*): 1680, 1630, 12(>'.
Analyysi:
Lask. C22H22N604:lle (%) C. 60,82; H, 5,10; N, 19,35 Saatu (%) C, 60,56; H, 5,32; N, 19.20 .30 Seuraavifen Esimerkkien 7 ja 8 yhdisteet valmistettiin toistamalla ylläkuvattu Esimerkin 6 menetelmä a paitsi että 9- |(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyylij -3- syauu-metyyli-4H-pyrido£l,2-0 pyrimidin-4-oni (2,65 mmoolia) korvattiin kullakin vastaavalla nitriilijohdannaisella to (2,65 mmoolia).
26 8331 9
Esimerkki 7
Saatiin 0,44 g (38% saanto) 7-^(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-£(lH-tetratsol-5-yyli )mety y lij -4H- pyrido ^1,2-aJpyrimidin-4-onia vaaleankeltaisten kiteiden muo-5 dossa. Näillä kiteillä, jotka uudelleenkiteytettiin etikkahaposta, oli sulamispiste 228-232°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm ^): 1675, 1635, 1275.
Analyysi:
Lask. C22H22N60A:lle (%) C, 60,82; H, 5,10; N, 19,35 10 Saatu (%) C, 60,80; H, 5,18; N, 19,30
Esimerkki 8
Saatiin 0,62 g (52% saanto) 9-f(4-asetyyli-3-hydroksi- 2- n-propyylifenoksi)metyyli]-7-metyyli-3-^(lH-tetratsol-5-yyli)-me tyyli] -4H-pyrido Q , 2-a^py rimidin-4-onia valkoisten kiteiden 15 muodossa. Näillä kiteillä, jotka uudelleenkiteytettiin dimetyyli-formamidista, oli sulamispiste 234-238°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm *): 1670, 1625, 1265. I Analyysi:
Lask. C23H24N604:lle (%) C, 61,59; H, 5,39; N, 18,7A .20 . Saatu (%) C, 61,76; H, 5,31; N, 18,96 ! Esimerkki 9 (Menetelmä a)
Seosta, jOssa oli 1,07 g (2,65 mmoolia) 9-£( 4-asetyyli- 3- hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl:0-3-(2-syanoetyyli)-4H-25 pyrido^l,2-a^pytimidin-4-onia, 1,76 g (13,20 mmoolia) alumiini- kloridia, 2,57 g (39,53 mmoolia) natr iumatsidia ja 45 ml tetra-hydrofuraania, kuumennettiin palautus jäähdytyksessä 23 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saatu reaktioliuos kaadettiin jää veteen ja tehtiin sitten happamaksi laimealla kloorivetyhapolla . Näin 5.0 muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja uudelleenkiteytet-tiin asetonitriilista, jolloin saatiin 0,70 g (59% saanto) :. 9 - £(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylif enoksi) met yy lij - 3- ^2- (lH-tetratsol-5-yyli)etyyl:Q-4H-pyrido^l,2-a^pyrimidin-4-onia
II
27 8331 9 valkoisten kiteiden muodossa. Näiden kiteiden sulamispiste oli 238-239°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm '): 1670, 1620, 1270. Analyysi: 5 Lask. c23H24N6°4:lle (%) C, 61,59; H, 5,39; N, 18,74
Saatu (%) C, 61,64; H, 5,30; N, 18,76 (Menetelmä b)
Seosta, jossa oli 1,07 g (2,65 mmoolia) 9-Q(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-(2-syanoetyyli)-4H-10 pyridoQ.,2-aJpyrimidin-4-onia, 1,76 g (13,20 mmoolia) alumiini- kloridia, 2,57 g (39,53 mmoolia) netriumatsidia ja 45 ml tetrahyd-rofuraania, kuumennettiin palautusjäähdytyksessä 23 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen saatu reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja tehtiin sitten happamaksi laimealla kloorivetyhapolla . Näin 15 muodostunut sakka erotettiin suodattamalla ja kuivattiin sitten.
1,14 g (2,54 mmoolia) tätä sakkaa suspendoitiin 250 ml:aan vettä . ja liuotettiin siihen lisäämällä 2,69 ml (2,29 mmoolia) kalium- hydroksidin 5,6% vesiliuosta. Kun.saatu liuos oli suodatettu .. . liukenemattoman jäännöksen poistamiseksi, suodos pakastekuivat-20 tiin, jolloin saatiin 1,11 g (90% saanto) 9-£( 4-asetyy1i-3-hydrok :-i -2-n-propyylifenoksi)metyy1 0-3-D -(lH-tetratsol-5-yyli)ety ylij -4H-pyr'ido l1 pyrimidin-4-onin kaliumsuolaa. Sen jälkeen 1,11 g ____ (2,28 mmoolia.) tätä kaliumsuolaa liuotettiin 250 ml ;aan vettä ja saatu liuos neutraloitiin 1,50 ml:lla (4,50 mmoolia) 3N vety-:25 kloridihappoa. Näin muodostunut sakka kerättiin suodattamalla ja kuivattiin sitten, jolloin saatiin 1,00 g (98% saanto) 9-£(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyli^-3-Q>-(lH-teratsol- 5-yyli)etyyliJ-4H-pyrido Q,2-aj pyrimidin-4-onia valkoisen jauheen muodossa. Tämän jauheen sulamispiste oli 236-239°C (haj.) 30 ja sen infrapuna-absorptiospektri ja alkuaineanalyysi olivat seu-raavat:
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm"'): 1670, 1620, 1270.
28 8331 9
Analyysi :
Lask. C23H2AN604:lle (%) C, 61,59; H, 5,39; N, 18,74 Saatu (%) C, 61,32; H, 5,51; N, 18,63
Seuraavien Esimerkkien 10 ja 11 yhdisteet valmistettiin 5 toistamalla yllä kuvattu menetelmä a Esimerkistä 9, paitsi että 9-[(4 -asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl ij-3-(2-syanoetyyli)-4H-pyrido [l»2-äj pyrimidin-4-oni (2,65 mmoolia) korvattiin kullakin vastaavalla nitriilijohdannaisella l»J (2,65 mmoolia ) .
Esimerkki 10
Saatiin 0,43 g (36% saanto) 8-|^(4-asetyyli-3-hydroksi-2—n—propyylifenoksi)metyyliJ -3-^2-(1H- tetratsol- 5-yyli)etyylJ-4H-pyrido£l,2-ε^ pyrimidin-4-onia valkoisten kiteiden muodossa. Näillä kiteillä, jotka uudelleenkiteytettiin dimetyy1iformamidista, 15 olisulamispiste 226-230°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm ^ ) : 1675, 1620, 126').
Analyysi:
Lask. c23H24N604:lie (%) C, 61,59; H, 5,39; N, 18,74 Saatu (%) C, 61,32; H, 5,48; N, 18,63 20. ' Esimerkki 11
Saatiin 0,25 g (18% saanto) 9-^4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliQ-7-bromi—3-^2-(lH-tetratsol-5-yyli)-etyyli]-4H-pyrido^l ,2-a^pyrimidin-4-onia vaaleankeltaisten kiteiden muodossa. Näillä kiteillä, jotka uudelleenkiteytettiin aseto-25 nitriilista’, oli sulamispiste 220-223°C (haj.).
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm ^): 1680, 1630, 1275.
Analyysi:
Lask. c23H23BrN604:lie (%) C, 52,38; H, 4,40; N, 15,94 Saatu (%)' C, 52,43; H, 4,38; N, 16,04 30··· Esimerkki 12 1,00 g (2,38 mmoolia) 9-£(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l , 2-a) -'· pyrimidin-44onia suspendoitiin 50 rahaan metanolia ja liuotettiin - siihen lisäämällä 2,75 ml (2,34 mmoolia) kaliumhydroksidin 5,6% 55 etanoliliuosta. Saatu liuos suodatettiin liukenemattoman jäännöksen
II
29 8331 9 poistamiseksi, ja suodos jäähdytettiin. Erottunut sakka kerättiin suodattamalla, jolloin saatiin 0,81 g (74% saanto) 9-[(4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl iJ-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-e^pyrimidin-4-onin kaliumsuolaa 5 vaaleankeltaisen jauheen muodossa.
Infrapuna-absorptiospektri (KBr, cm-1): 1675, 1625, 1275.
Analyysi:
Lask. c21HigKN60A:lie (%) C, 55,00; H, 4,18; N, 18,33 Saatu (%) C, 54,89; H, 4,23; N, 18,17 10 Esimerkki 13 1,00 g (2,23 mmoolia) 9-^(4 -asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ-3-|j!-(lH-tetratsol-5-yyli)etyyliJ-4H-pyrido^l ,2-a^pyrimidin-4-onia suspendoitiin 200 mitään vettä ja liuotettiin siihen lisäämällä 2,62 ml (2,23 mmoolia) 5,6% kalium-15 hydroksidin vesiliuosta. Saatu liuos suodatettiin liukenemattoman jäännöksen poistamiseksi, ja suodos pakastekuivattiin , jolloin ' saatiin 1,06 g (98% saanto) 9-^( 4-asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyy1i-fenoksi)metyyl^ -3-^2-( lH-tetratsol-5-yyli)etyyliJ-4H-pyrido£l, 2- aj -pyrimidin-4-onin kaliumsuolaa vaaleankeltaisen jauheen muodossa.
2.0 Inf rapuna-absorptiospektri (KBr, cm-1 ): 1670, 1620, 1275
Analyysi: •Lask. C23H23KN604:lie (%) C, 56,77; H, 4,76; N, 17,28 Säa*u (%) C, 56,61; H, 4,63; N, 17,16
Lisäksi alla luetellut yhdeksän yhdistettä valmistet-25 tiin oleellisesti samalla tavalla kuin edelläolevissa Esimerkeissä 1, 6, 9 ja 13 on kuvattu.
9-£(4-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 8-kloori-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido£l,2-^j pyrimidin-4-ond .
9-£(4-Ase"tyy li-3-hydroksi-2-n-propy yli f enoksi )me t y y 1 ij - 30. 6-fluori-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido ^,2-aJpyrimidin-4-oni.
7-Q 4-Asetyyli-3-hy droksi-2-n-propy yli f enoksi )me tyy 1 ij -- - 8-kloori-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-4H-pyrido Cl. 2-a] pyrimidin-4-oni.
50 8331 9 9-[C4 -Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyylJ- 8-metyyli-3-(lH-tetratsol-5-yyli)-AH-pyrido£l,2-aJpyrimidin-A-oni .
7- £(Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyl:Q- 8- bromi-3-£( lH-tetratsol-5-yyli)metyyli3-AH-pyrido(j. ,2-aJ pyrimi-5 din-A-oni.
8- ^(A-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 9- kloori-3-£(lH-tetratsol-5-yyli )metyyliJ-AH-pyridoQl ,2-a^pyrimi-din-A-oni.
9- £(A-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 10 6-fluori-3-^2-(lH-tetratso-5-yyli)etyyl:fJ-AH-pyrido [l , 2-aJ pyri- midin-A-oni.
7-\(A-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylif enoksi )metyyl:Q- 8-metyyli-3-^2-(lH-tetratsol-5-yyli)etyyli^ -AH-pyrido^l ,2-aJ pyri-midin-A-oni.
15 9-QA-Asetyyli-3-hydroksi-2-n-propyylifenoksi)metyyliJ- 3-[(lH -tetratsol-5-yyli)metyyliQ-AH-pyridoQ, 2-aJ^py r imidin-A-onin natriumsuola.
Claims (3)
- 3i 83319 Patenttivaatimus
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21912685 | 1985-10-03 | ||
| JP21912685 | 1985-10-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI864003A0 FI864003A0 (fi) | 1986-10-03 |
| FI864003A FI864003A (fi) | 1987-04-04 |
| FI83319B FI83319B (fi) | 1991-03-15 |
| FI83319C true FI83319C (fi) | 1991-06-25 |
Family
ID=16730644
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI864003A FI83319C (fi) | 1985-10-03 | 1986-10-03 | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt inverkande (4-acetyl-3-hydroxi-2-n-propolifenoxi) metyl -substituerade-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4816459A (fi) |
| EP (1) | EP0217673B1 (fi) |
| JP (2) | JPS63183581A (fi) |
| KR (1) | KR930009355B1 (fi) |
| AT (1) | ATE49000T1 (fi) |
| AU (1) | AU588366B2 (fi) |
| CA (1) | CA1269103A (fi) |
| DE (1) | DE3667790D1 (fi) |
| DK (1) | DK159924C (fi) |
| ES (1) | ES2015533B3 (fi) |
| FI (1) | FI83319C (fi) |
| GR (1) | GR3000266T3 (fi) |
| NO (1) | NO164900C (fi) |
| PH (1) | PH22438A (fi) |
| ZA (1) | ZA867121B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62242682A (ja) * | 1986-04-16 | 1987-10-23 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 新規なピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体及びその製造法 |
| JPH0311016A (ja) * | 1989-06-09 | 1991-01-18 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体の水性製剤 |
| AU633584B2 (en) * | 1989-06-15 | 1993-02-04 | Tokyo Tanabe Company Limited | Aerosols of pyrido(1,2-a)pyrimidine compounds |
| JPH0386825A (ja) * | 1989-06-15 | 1991-04-11 | Tokyo Tanabe Co Ltd | ピリド［１，２―ａ］ピリミジン誘導体のエアロゾル剤 |
| JPH05339150A (ja) * | 1992-06-05 | 1993-12-21 | Tokyo Tanabe Co Ltd | 経口投与用ピリド［１，２−ａピリミジン誘導体の組成物 |
| US5525605A (en) * | 1992-07-30 | 1996-06-11 | Tokyo Tanabe Company Limited | Remedy for inflammatory intestinal diseases |
| ITMI20011764A1 (it) * | 2001-08-10 | 2003-02-10 | Dinamite Dipharma Spa | Metodo per l'ottenimento del pemirolast ad elevata purezza |
| WO2005009427A1 (ja) * | 2003-07-29 | 2005-02-03 | Cell Signals Inc. | アレルギー疾患の治療薬 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122274A (en) * | 1977-05-25 | 1978-10-24 | Bristol-Myers Company | 3-Tetrazolo-5,6,7,8-substituted-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4192944A (en) * | 1978-04-03 | 1980-03-11 | Bristol-Myers Company | Optionally substituted 4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-N-(1H-tetrazol-4-yl)carboxamides and their use as antiallergy agents |
| US4209620A (en) * | 1978-06-19 | 1980-06-24 | Bristol-Myers Company | Substituted 3-(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives having antiallergy activity |
| ES8406476A1 (es) * | 1982-04-29 | 1984-07-01 | Erba Farmitalia | Procedimiento para preparar derivados cicloalifaticos condensados de pirido(1,2-a)pirimidinas sustituidas. |
| US4474953A (en) * | 1982-09-09 | 1984-10-02 | Riker Laboratories, Inc. | Process and intermediates for the preparation of 3(1H-tetrazol-5-yl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-ones |
| US4667055A (en) * | 1983-12-29 | 1987-05-19 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
| US4617407A (en) * | 1984-08-30 | 1986-10-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Leukotriene antagonists |
-
1986
- 1986-09-02 JP JP61205188A patent/JPS63183581A/ja active Granted
- 1986-09-16 AU AU62744/86A patent/AU588366B2/en not_active Ceased
- 1986-09-17 CA CA000518371A patent/CA1269103A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-18 ZA ZA867121A patent/ZA867121B/xx unknown
- 1986-09-25 PH PH34292A patent/PH22438A/en unknown
- 1986-10-01 US US06/913,869 patent/US4816459A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-02 NO NO863934A patent/NO164900C/no unknown
- 1986-10-02 KR KR1019860008294A patent/KR930009355B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DK DK470686A patent/DK159924C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 EP EP86307647A patent/EP0217673B1/en not_active Expired
- 1986-10-03 ES ES86307647T patent/ES2015533B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-03 AT AT86307647T patent/ATE49000T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 FI FI864003A patent/FI83319C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-03 DE DE8686307647T patent/DE3667790D1/de not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-03-23 JP JP62065662A patent/JPS6372688A/ja active Granted
-
1989
- 1989-12-28 GR GR89400306T patent/GR3000266T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4816459A (en) | 1989-03-28 |
| GR3000266T3 (en) | 1991-03-15 |
| NO863934L (no) | 1987-04-06 |
| NO164900C (no) | 1990-11-28 |
| PH22438A (en) | 1988-09-12 |
| JPS63183581A (ja) | 1988-07-28 |
| KR930009355B1 (ko) | 1993-09-28 |
| DK159924C (da) | 1991-05-21 |
| KR870004029A (ko) | 1987-05-07 |
| AU6274486A (en) | 1987-04-09 |
| JPH0374671B2 (fi) | 1991-11-27 |
| FI83319B (fi) | 1991-03-15 |
| JPS6372688A (ja) | 1988-04-02 |
| JPH0374670B2 (fi) | 1991-11-27 |
| AU588366B2 (en) | 1989-09-14 |
| ZA867121B (en) | 1987-05-27 |
| ES2015533B3 (es) | 1990-09-01 |
| FI864003A (fi) | 1987-04-04 |
| NO164900B (no) | 1990-08-20 |
| EP0217673B1 (en) | 1989-12-27 |
| NO863934D0 (no) | 1986-10-02 |
| EP0217673A1 (en) | 1987-04-08 |
| ATE49000T1 (de) | 1990-01-15 |
| DK159924B (da) | 1990-12-31 |
| DK470686A (da) | 1987-04-04 |
| CA1269103A (en) | 1990-05-15 |
| DK470686D0 (da) | 1986-10-02 |
| FI864003A0 (fi) | 1986-10-03 |
| DE3667790D1 (de) | 1990-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69233113T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung | |
| AU744014B2 (en) | 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof | |
| EP0518530B1 (en) | Improvements in or relating to excitatory amino acid receptor antagonists | |
| CA2680789C (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders | |
| KR100242398B1 (ko) | 축합 이미다조피리딘 유도체 | |
| KR100219957B1 (ko) | 피라졸로 피리딘 화합물 및 그 제조방법 | |
| PT760819E (pt) | Derivado dicarbonilicos triciclicos | |
| DE69637369T2 (de) | Trizyclische Benzazepin-Vasopressin-Antagonisten | |
| JP2003146987A (ja) | ２−アリールプリン−９−アセトアミド誘導体 | |
| WO2017139186A1 (en) | Pde1 inhibitor | |
| Buckle et al. | Studies on 1, 2, 3,-triazoles. 10. Synthesis and antiallergic properties of 9-oxo-1H, 9H-benzothiopyrano [2, 3-d]-1, 2, 3-triazoles and their S-oxides | |
| JPS63107990A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体 | |
| FI83319C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiskt inverkande (4-acetyl-3-hydroxi-2-n-propolifenoxi) metyl -substituerade-4h-pyrido(1,2-a)pyrimidin-4-onderivat. | |
| Yoshida et al. | Synthesis and structure–activity relationship of tetrahydropyrazolopyrimidine derivatives—A novel structural class of potent calcium-sensing receptor antagonists | |
| CN110526864A (zh) | 新型化合物、其合成及其用途 | |
| JPS63112584A (ja) | イミダゾピリジン誘導体 | |
| Maryanoff et al. | Potential anxiolytic agents. 3. Novel A-ring modified pyrido [1, 2-a] benzimidazoles | |
| Fiorini et al. | Novel ligands specific for mitochondrial benzodiazepine receptors: 6-arylpyrrolo [2, 1-d][1, 5] benzothiazepine derivatives. Synthesis, structure-activity relationships, and molecular modeling studies | |
| US5196421A (en) | Excitatory amino acid receptor antagonists in methods for the use thereof | |
| JP2778921B2 (ja) | イミダゾピラゾール誘導体 | |
| JPH0314314B2 (fi) | ||
| Bu et al. | Synthesis and cytotoxic activity of N-[(alkylamino) alkyl] carboxamide derivatives of 7-oxo-7H-benz [de] anthracene, 7-oxo-7H-naphtho [1, 2, 3-de] quinoline, and 7-oxo-7H-benzo [e] perimidine | |
| PL164270B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych 1,8-benzo-[b]naftyrydyny PL PL | |
| JPH0853450A (ja) | ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンと４，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピロロ［１，２，３−ｃｄ］ベンゾイミダゾール誘導体、その製法及びその治療への応用 | |
| IE54441B1 (en) | 3-(1h-tetrazol-5-yl)-4(3h)-quinazolinones |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: TOKYO TANABE COMPANY, LIMITED |