CZ82698A3 - Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese - Google Patents

Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese Download PDF

Info

Publication number
CZ82698A3
CZ82698A3 CZ98826A CZ82698A CZ82698A3 CZ 82698 A3 CZ82698 A3 CZ 82698A3 CZ 98826 A CZ98826 A CZ 98826A CZ 82698 A CZ82698 A CZ 82698A CZ 82698 A3 CZ82698 A3 CZ 82698A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tremor
pharmaceutically acceptable
ondansetron
treatment
methyl
Prior art date
Application number
CZ98826A
Other languages
English (en)
Inventor
George Peter Arthur Rice
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9519029.4A external-priority patent/GB9519029D0/en
Priority claimed from GBGB9519021.1A external-priority patent/GB9519021D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ82698A3 publication Critical patent/CZ82698A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Orthopedics, Nursing, And Contraception (AREA)
  • Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)

Description

Antagonisté 5-HT3 receptoru pro terapii dyskines
Oblast techniky
Vynález se týká nového lékařského použití sloučenin, které působí jako antagonisté 5-hydroxytryptaminu (5-HT) na 5-HT3 receptorech.
Dosavadní stav techniky
Antagonisté 5-HT3 receptoru mohou být identifikovány metodami v oboru dobře známými, například na základě jejich schopnosti inhibovat vazbu 3-(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)-l-(l-(3H)-methyllH-indol-3-yl)-1-propanonu v homogenátech krysích entorhinálních kůrách mozkových (podle obecného postupu popsaného G. Kilpatrickem et al, Nátuře, 1987, 330: 746 - 748), a/nebo podle jejich účinku na 5-HT-indukovaný Bezold-Jarischův (B-J) reflex u koček (podle obecného postupu popsaného A. Butlerem et al., Br.
J. Pharmacol., 94: 397 - 412, (1988)).
Bylo popsáno mnoho různých antagonistů 5-HT3 receptoru, například ty, které jsou uvedeny v následujících patentových přihláškách (a jsou zde označovány jako sloučeniny skupiny A):
AU619731
AU8767121
EP190920
EP212802
EP230718
EP242973
EP266899
AU626614
EP067770
EP191562
EP214772
EP234872
EP254584
EP276163
AU8658939
EP158265
EP200444
EP219193
EP235878
EP255297
EP287196
AU8660274
EP158532
EP202062
EP220011
EP237281
EP261964
EP289170
AU8716591
EP189002
EP210840
EP221702
EP239321
EP266730
EP291172 • ·
EP294292
EP3Q7145
EP315316
EP327307
EP330824
EP339950
EP351385
EP361317
EP378111
EP393766
EP410509
EP436245
EP469449
EP491664
GB2152049
GB2208862
GB2236528
US4657911
US4857517
US4924010
US5030646
WO8801866
WO9107402
WO9206689
EP297651
EP307172
EP315390
EP327335
EP336759
EP339959
EP353983
EP361629
EP381422
EP403261
EP419397
EP454121
EP482939
EP498466
GB2153821
GB2213816
GB2236751
US4789673
US4859683
US4935511
US5063230
WO8909217
WO9112254
W09209284
EP302699
EP309423
EP317088
EP328200
EP337547
EP344015
EP356098
EP375045
EP385722
EP403882
EP420086
EP456519
EP483836
EP554794
GB2169292
GB2216516
GB2247886
US4816453
US4914207
US4963689
US5116984
W09006309
WO9116888
WO9212149;
EP306148
EP311724
EP322016
EP329932
EP338650
EP345956
EP357417
EP376624
EP387431
EP405784
EP429984
EP457243
EP485962
GB2125398
GB2192885
GB2225574
US4290227
US4822881
US4920219
US4992461
US5137893
WO9101316
WO9117161
EP306323
EP313393 . EP323077
EP330788
EP339669
EP350130
EP358903
EP377238
EP392663
EP407137
EP430190
EP458636
EP490263
GB2145416
GB2208385
GB2229182
US4486441
US4826838
US4921982
US4997956
W08403281
WO9104738
W09205174 kde všechny jsou zde uvedeny jako odkaz. Výše uvedené přihlášky také popisují, ve vztahu k antagonistům 5-HT3 receptorů, jak vhodné metody pro jejich přípravu, tak dávky pro jejich podání.
V UK patentu č. 2153821B je popsán, mimo jiné, 1,2,3,9tetrahydro-9-methyl-3- ((2-methyl-IH-imidazol-lyl)methyl) -4Hkarbazol-4-on, nyní známý jako ondansetron, který může být vyjádřen vzorcem (I)
(O a jeho farmaceuticky přijatelné sole, solvaty a jeho farmaceuticky přijatelné ekvivalenty.
Určité příklady sloučenin ze skupiny A zahrnují sloučeniny ze skupiny B, jednotlivě:
endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)2,3-dihydro-2-oxolH-benzimidazol-l-karboxamid (itasetron);
endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)2,3-dihydro-3ethyl-2-oxo-lH-benzimidazol-l-karboxamid (BIMU 1) ;
endo-N-8-methyl-8-azabicyklo(3.2.l)okt-3-yl indol-3-karboxylat (tropisetron);
endo-N-(9-methyl-9-azabicyklo(3.3.l)non-3-yl)-1-methylimidazol-
3-karboxamid (granisetron);
trans-hexahydro-8- (3-indolylkarbonyloxy)-2,6-methano-2Hchinolizin-3(4H)on (dolasetron), výhodně ve formě mesilatu;
endo-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dimethyl-N-(8-methyl-8azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)-7-benzfuran karboxamid (zatosetron);
4-amino-N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-5-chlor-2-methoxy benzamid(zacoprid), výhodněji (R) zacoprid);
4(N-(1-azabicyklo(2.2.2)oktan-3-(5)-yl))2-chlor-cis-5a-(s)9a- (s) -5a, 6,7,8,9,9a-hexahydrobenzofurankarboxamid (RG-12915);
4-amino-5-chlor-N-(2-pyrrolidylmethyl)-2,3-dihydrobenzo(b) furan-7-karboxamid (ADR-851);
4-amino-N-(1-azabicyklo(2.2.1)okt-3-yl)-5-chlor-2,3dihydrobenzo(b)furan-7-karboxamid (ADR-882);
(R) -5-((l-methyl-3-indolyl)karbonyl)-4,5,6,7-tetrahydro-lHbenzimidazol (YM060);
( + ) -N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-6-chlor-4-methyl-3-oxo-
3,4-dihydro-2H-l,4-benzoxazin-8-karboxamid (azasetron);
endo-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl)2,3-dihydro-3,3dimethyl-indol-1-karboxamid (BRL 46470); a
2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-((5-methyl-IH-imidazol-4-yl) methyl)-lH-pyrido(4,3-b)indol-l-on (alosetron), výhodně jako hydrochlorid;
·· · ·
6- fluor-2,3,4,5-tetrahydro-5-methyl-2-((5-methyl-lH-imidazol-
4-yl)methyl)-lH-pyrido(4,3-b)indol-l-on (lurosetron), zejména ve formě mesílat dihydratu;
4H-pyrido(3,2,1-jk)karbazol-11(8H)-on, 5,6,9,10-tetrahydro10-((2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl)-,(R) - (cilansetron);
benzamid, 4-amino-5-chloro-N-(8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1) okt-3-yl)-2-((l-methyl-2-butynyl)oxy)-, monohydrochlorid, 3(S)-endo) (E-3620);
pyrido(l,2-a)indol-6(7H)-on, 8,9-dihydro-10-methyl-7-(isme thyl-lH-imidazol -4-yl) methyl - , monohydrochlorid, (+)(FK-1052);
benzamid, 4-amino-N-lazabicyklo(2.2.2)okt-3-yl-5-chloro-2(cyklopropylmethoxy)-, (+/-)- (pancoprid); a
7- methoxy-lH-indol-3-arboxylová kyselina, 8-methyl-8azabicyklo (3.2.l)okt-3-yl ester.
Odborníkům v oboru bude jasné, že v důsledku používání různého chemického názvosloví (např. IUPAC, CA) mohou být sloučeniny ve skupině B označovány různými chemickými názvy v odpovídajících patentových přihláškách ve skupině A.
Jiné příklady antagonistů 5-HT3 receptoru vhodných pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují sloučeniny skupiny C, konkrétně:
1H-indol,2,3-dihydro-l-((4,5,6,7-tetrahydro-lH-benzimidazol-
5-yl)karbonyl)-, monohydrochlorid, (R) - (YM-114);
lH-benzimidazol, 1- (fenylmethyl) -2- (1-piperazinyl) (lerisetron);
endo-3,9-dimethyl-3,9-azabicyklo(3.3.1)non-7-yl-lH-indazol-
3- karboxamid dichydrochlorid (N-3389);
RS-25259;
endo-8-methyl-8-azabicyklo(3.2.1)okt-3-yl l-isobutyl-2-oxo-
1,2-dihydro-4-chinuklidinkarboxylat (KF-18259);
2- methoxy-4-amino-5-chloro-N-(hexahydro-l-H, 2,5-beta-methano3a, 6a-cyklopenta(c)-pyrrol-4a-4-(R)-yl benzamid hydrochlorid (SC-52491);
(3aS)-(2-((S)-1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2,3,3a,4,5,6hexahydro-lH-benz(de)izochinolin-l-on hydrochlorid;
endo-l-cyklohexyl-N-(8-methy-8-azabicyklo(3.2.1)oktan-3-yl)-
4- oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxamid (mirisetron);
6-amino-5-chloro-1-izopropyl-2 -(4-methyl-1-piperaz inyl) benzimidazol dimaleat (KB-6933);
( + ) -endo-4-(propionyloxy)-6-(4-fluorofenyl)-1-azabicyklo (3.3.1)non-6-en hydrochlorid (GYKI-46903); a
3- (2-(41-piperonylpiperaz inyl)indol)karboxyaldehyd (VA-21B7) .
antagonistech 5-HT3 receptoru je známo, že jsou užitečné v léčbě mnoha stavů zahrnuících mechanismus zprostředkovaný 5-HT3 receptory, a zejména při léčbě zvracení.
Abnormální nedobrovolné pohyby nebo dyskinesy zahrnují, mimo jiné, třes, choreu, myklonus a tiky. Kromě těchto kategorií dyskines existuje určitá sada nedobrovolných pohybů známá jako pozdní dyskinesa nebo léky indukovaná pozdní dyskinesa.
Třes je abnormální nedobrovolné chvění nebo kmitání. Může být charakterizován jako rytmické sinusoidní pohyby části těla způsobené pravidelnými rytmickými svalovými kontrakcemi.
Chorea se skládá z kontinuálních nepravidelných trhavých a náhlých pohybů, které přecházejí z jedné části těla na druhou v náhodné sekvenci. Každá svalová kontrakce je krátká, často se objeví jako fragment normálního pohybu, a není předpovídatelná v čase ani místě.
Myoklonus se skládá z rychlých šokových svalových záškubů, často se opakujících a někdy rytmických.
Tiky se podobají myoklonálním záškubům, ale jsou to opakující se, stereotypní pohyby, které mohou být volně potlačeny a mohou být kontrolovány snahou o snížení vnitřního napětí.
Pozdní dyskinesa jsou typicky nedobrovolné opakující se pohyby faciální, bukkální, orální nebo cervikální muskulatury.
Současná léčba dyskines, zejména tam, kde je dyskinesa jediným příznakem onemocnění (např. benigní esenciální (familiární) třes a benigní esenciální (myoklonus)), zahrnuje alkohol, • « · « • · · » benzodiazepiny, jako je diazepam, lorazepam a klonazepam, a antagonisty S-adrenergního receptorů, jako je propranolol. Jiné dyskinesy jsou často projevem jiných neurologických onemocnění a léčba je podle toho, jaká je vhodná pro odpovídající neurologické onemocnění. Tak, například, léčbou třesu způsobeného Parkinsonovou nemocí může být dopaminergní agens, jako je levodopa a antimuskarinové agens, jako je benzhexol.
Nicméně, mnoho pacientů má malý nebo žádný užitek z léčby takovými agens. Kromě toho, profily vedlejších účinků takových léků vážně omezují jejich klinické použití. Tak zde existuje potřeba vývoje nových léků pro léčbu dyskines.
Překvapivě bylo zjištěno, že antagonisté 5-HT3 receptorů mají také použití při léčbě dyskines.
Oblast vynálezu
Podle jednoho aspektu vynález poskytuje antagonistu 5-HT3 receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v léčbě dyskines.
Farmaceuticky přijatelným derivátem je míněna jakákoliv farmaceuticky přijatelná sůl nebo solvat antagonisty 5-HT3 receptorů nebo jakékoliv jiné sloučeniny, která je po podání příjemci schopná dodat (přímo nebo nepřímo) antagonistu 5-HT3 receptorů nebo jeho aktivní metabolit nebo jeho zbytek.
V jednom preferovaném aspektu poskytuje vynález sloučeniny skupiny A nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, lépe sloučeniny skupiny B nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, pro použití v léčbě dyskines.
V dalším preferovaném aspektu poskytuje vynález proto ondansetron, nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, pro použití v léčbě dyskines.
Vhodné farmaceuticky přijatelné sole ondansetronu zahrnují adiční sole s kyselinou tvořené s organickými nebo anorganickými kyselinami (např. hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, fosfáty, benzoaty, naftoaty, hydroxynaftoaty, p-toluensulfonaty, methansulfonaty, sulfamaty, askorbaty, vinany, salicylaty, sukcinaty, laktaty, glutaraty, glukonaty, acetaty, trikarballylaty, citráty, fumaraty a maleinany) a jejich solvaty (například hydráty).
V preferovaném provedení předkládaného vynálezu je ondansetron použit ve formě hydrochloridu, lépe hydrochlorid dihydratu.
V jiném preferovaném provedení předkládaného vynálezu je ondansetron použit ve formě volné baze.
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že ondansetron obsahuje jedno chirální centrum (ukázané * ve vzorci (I)) a že ondansetron proto existuje ve formě dvou optických izomerů (t.j. enantiomerů). Vynález zahrnuje všechny izomery ondansetronu a jeho farmaceuticky přijatelných derivátů, včetně všech tautomerních a optických forem a jejich směsí, včetně racemických směsí.
Každý typ dyskinesy může být způsoben mnoha onemocněními. Může být doprovázen jinými neurologickými deficity nebo se mohou abnormální nedobrovolné pohyby vyskytovat izoovaně a mohou • · vytvářet onemocnění. Antagonisté 5-HT3 receptoru jsou zejména užitečné při léčbě třesu, chorey, myoklonu, tiků a pozdní dyskinesy.
Třes zahrnuje klidový třes, posturální třes a intenční třes. Klidový třes může být způsoben například Parkinsonovou nemocí, post-encefalitickým Parkinsonismem, léky-indukovaným Parkinsonismem a jinými extrapyramidovými onemocněními. Posturální třes může být způsoben například fyziologickým třesem, nadměrným fyziologickým třesem způsobeným, například, tyreotoxikosou, úzkostnými stavy, alkoholem, drogami (jako jsou sympatomimetika, antidepresiva a lithium) a otravami těžkými kovy (jako je rtut); hypertyreozou, strukturálními onemocněními mozku způsobenými například vážnou mozečkovou lézí, Wilsonovou chorobou a nerosyfilitidou; a benigním esenciálním (familiárním) třesem. Intenční třes může být způsoben například onemocněním mozkového kmene nebo mozečku způsobeným například roztroušenou sklerosou (MS), spinocerebelární degenerací, cévními onemocněními a tumory.
Chorea zahrnuje Sydenhamovu choreu, Huntingtonovu choreu, benigní hereditární choreu, symptomatickou choreu, léky indukovanou choreu nebo hemibalismus (hemichoreu).
Myoklonus zahrnuje generaqlizovaný myoklonus, jako jsou progresivní myoklonální encefalopatie, statické myoklonální encefalopatie, myoklonální epilepsie, benigní esenciální (familiární) myoklonus a fokální (segmentální) myoklonus.
Tiky zahrnují jednoduché tiky, komplexní mnohotné tiky (např. syndrom Gilles de la Tourette) a symptomatické tiky.
····
Pozdní dyskinesa se může rozvinou například po léčbě psychických onemocnění (jako je schizofrenie a mánie) neuroleptiky, jako jsou fenothiaziny; a kognitivních onemocnění jako je demence (např. Parkinsonova nemoc) dopaminergními agens, jako je levodopa. Pozdní dyskinesa může přetrvávat po vysazení léčby.
V preferovaném aspektu poskytuje vynález antagonisty 5-HT3 receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, pro použití v léčbě třesu.
V jiném preferovaném aspektu poskytuje vynález antagonisty
5-HT3 receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty, pro použití v léčbě benigního esenciálního (familiárního) třesu.
Benigní esenciální (familiární) třes může být přítomen v jakémkoliv věku a je často dědičný autosomálně dominantním způsobem. Je charakterizován posturálním třesem paží a hlavy, ačkoliv čelist, jazyk, dolní končetiny a trup mohou být také postiženy.
V dalším preferovaném aspektu poskytuje vynález antagonisty
5-HT3 receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty pro použití v léčbě intenčního třesu.
V jiném aspektu poskytuje vynález způsob pro léčbu savců, včetně lidí, trpících dyskinesami, kde uvedený způsob obsahuje podání účinného množství antagonisty 5-HT3 receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu.
V dalším preferovaném aspektu poskytuje vynález použití antagonistů 5-ΗΤ3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů pro výrobu léčiv pro léčbu dyskines.
Ve výše uvedených aspektech a v preferovaných aspektech vynálezu je zejména preferováno použití antagonistů 5-HT3 receptoru ze skupiny A, lépe antagonistů 5-HT3 receptoru ze skupiny B a nejlépe ondansetronu.
Mělo by být jasné, že odkazy na léčbu zahrnují jak léčbu již existujících příznaků, tak profylaktickou léčbu, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Obyčejně, antagonisté 5-HT3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být formulovány běžným způsobem za použití jednoho nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo přísad. Tak mohou být, například, antagonisté 5-HT3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty formulovány pro orální, sublinguální, bukální, parenterální, rektální nebo intranasální podání, nebo ve formě vhodné pro podání inhalací nebo fouknutím (buď do úst nebo do nosu), nebo ve formě vhodné pro lokální podání.
Pro orální podání může mít farmaceutická kompozice například formu tablet nebo kapslí připravených běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými přísadami jako jsou pojivá (např. předem želatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylcelulosa); plnidly (např. laktosou, mikrokrystalickou celulosou nebo fosforečnanem vápenatým); kluznými látkami (např. stearatem horečnatým, talkem nebo oxidem křemičitým) ; desintegrujíčími látkami (např. bramborovým škrobem nebo škrobovým glykolatem sodným); nebo se zvlhčujícími látkami (např. lauryl sulfátem sodným). Tablety mohou být potaženy metodami v oboru dobře známými. Kapalné přípravky pro orální podání mohou mít formu, například, roztoků, sirupů nebo suspenzí, nebo mohou být presentovány jako suché produkty pro rekonstituci s vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Takové kapalné přípravky mohou být připraveny běžnými prostředky s farmaceuticky přijatelnými aditivy jako jsou suspendující činidla (např. sorbitol sirup, methylcelulosa nebo hydrogenované jedlé tuky); emulsifikačními činidly (např. lecitinem nebo akacií); nevodnými vehikuly (např. mandlovým olejem, olejovými estery nebo ethylalkoholem); a konzervačními látkami (např. methyl nebo propyl-p-hydroxybenzoaty nebo kyselinou sorbovou).
Pro bukální podání mohou mít kompozice formutablet nebo lozengů formulovaných konvenčním způsobem.
Antagonisté 5-HT3 receptorů nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být formulovány pro parenterální podání injekcí, běžně intravenosní, intramuskulární nebo subkutánní injekcí, např. bolusovou injekcí nebo kontinuální intravenosní injekcí. Formulace pro injekce mohou být presentovány v dávkové formě pro jednu dávku, např. v ampulích, nebo v kontainerech pro mnoho dávek, volitelně s přidaným konzervačním činidlem.
Kompozice pro parenterální podání mohou mít také formu suspenzí, roztoků nebo emulsí v olejových nebo ve vodných vehikulech, a mohou obsahovat formulační činidla jako jsou suspendující, stabilizující a/nebo dispersní činidla. Alternativně, kompozice může být ve formě suché jako je prášek, krystalická nebo mrazem sušená pevná látka pro rekonstituci s vhodným vehikulem, např. sterilní apyrogenní vodou nebo izotonickým salinickým roztokem před použitím. Mohou být presentovány, například, ve sterilních ampulkách nebo vialkách.
Antagonisté 5-HT3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty mohou být také formulovány v rektálních kompozicích jako jsou čípky nebo retenční nálevy.
Tablety pro sublinguální podání mohou být formulovány běžným způsobem.
Pro intranasální podání nebo pro podání fouknutím mohou být antagonisté 5-HT3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty formulovány konvenčním způsobem.
Pro lokální podání mohou být farmaceutické kompozice kapaliny, například roztoky, suspense nebo emulse, presentované ve formě krémů nebo gelů.
Kromě formulací popsaných výše mohou být antagonisté 5-HT3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty formulovány jako depotní přípravky. Takové douhodobě účinkující přípravky mohou být podány implantací (např. subkutánně, transkutánně nebo intramuskulárně) nebo intramuskulární injekcí. Tak, například, kompozice může být formulována s vhodnými polymernímy nebo hydrofobními materiály (např. jako emulse v přijatelném oleji) nebo iontové výměnné pryskyřici, nebo jako špatně rozpustné deriváty, například jako špatně rozpustné sole.
Farmaceutické formulace ondansetronu nebo jeho farmaceuticky přijatelných derivátů mohou být připraveny, například, podle UK patentu č. GB 2153821B, Evropské patentové přihlášky č. 276559
9999 ·« 9999 nebo mezinárodní patentové přihlášky č. WO94/27599, WO96/15785 nebo WO96/15786.
Bude zřejmé, že přesná terapeutická dávka antagonist 5HT3 receptoru, ve formě volné baze, bude záviset na věku a stavu pacienta a na charakteru léčené dyskinesy, a bude záviset na rozhodnutí ošetřujícího lékaře.
Nicméně, obecně, účinné dávky pro léčbu dyskines, zejména třesu, budou v rozmezí 0,001 až 500 mg, jako například 0,01 až 100 mg, lépe 0,05 až 50 mg, například 0,5 až 25 mg na dávku, která bude podána jako jediná dávka nebo rozděleně, například 1 až 4 krát denně.
V preferovaném provedení bude účinná dávka ondansetronu pro léčbu třesu v rozmezí 0,05 až 100 mg, jako například 0,1 až 50 mg, lépe 0,5 až 25 mg, například 2, 4, 8 nebo 16 mg na dávku, která bude podána jako jediná dávka nebo rozděleně, například 1 až 4 krát denně.
Příklady provedení vynálezu
Použití ondansetronu v léčbě dyskines je podporováno následujícími klinickými daty.
Byla provedena placebem kontrolované, dvojitě slepá zkřížená studie intravenosního ondansetronu u dvaceti pacientů s mozečkovým třesem způsobeným MS, cerebelární degenerací nebo lékovou toxicitou.
Většina pacientů měla třes způsobený cerebelární involucí
• ♦ · ♦ · ·· ··· 4
4 • · · · způsobenou MS; tři měli familiární degenerativní onemocněná postihující mozeček a jeden měl toxicitu způsobenou lithiem. Klinické informace a předchozí léčba pacientů je uvedena v tabulce 1, dále.
Pacienti byli náhodně rozděleni pro podání intravenosního ondansetronu (8 mg nebo placebo, skládající se z normálního fyziologického roztoku). Lék byl podán intravenosní bolusovou injekcí. Pacientům byl podán alternativní lék při pozdějším podání.
Základním měřením byla změna v provádění úkolů na manuální koordinaci, jak byla hodnocena kopírováním spirály, kopírováním slov nebo kresbou přímky a časem splnění testu devíti jamek-kolíčků. Pouze 12 pacientů mělo dostatečnou koordinaci pro dokončení testu zastrkávání kolíčků do devíti jamek.
Tato klinická měření byla hodnocena v základním stavu a jednu hodinu po infusy.
Obrázky 1 (a), (b) a (c) representují pokus kopírovat spirálu prvním patentem uvedeným v tabulce 1. Obrázek l(a) značí pokus před léčbou ondansetronem; obrázek l(b) znamená pokus po placebu; a obrázek l(c) pokus po podání ondansetronu.
Výsledky
Profil pacientů a klinické výsledky ukazuje tabulka 1.
·♦ ····
Tabulka 1
Oněm. Typ Předch. Odpověď léčbou na placebo Subj . odpověď na lék Psaní spirály placebo Psaní 9-jam. spir. kolíčky 9-jam kolíč lék (s)
třesu kliň, nález
lék placebo (s)
Cd1 Intenční posturál. Klonazep. 0 ++ 0 +++ 101 85
Cd Intenční 0 +++ 0 ++ 62 45
Cd2 Intenční Klonazepam NT + NT NT NT NT
(dysart)
Lith .Intenční Klonazepam 0 0 0 0 47 55
dysartrie Valproat
MS Intenční Klonazepam 0 +++ 0 +++ 84 70
MS Intenční Klonazepam 0 +++ 0 +++ NT NT
MS Intenční 0 0 ++ 0 + 37 29
MS Intenční 0 0 + 0 + NT NT
MS Intenční 0 0 ++ 0 ++ NT NT
MS Intenční 0 0 ++ 0 + 140 110
MS Intenční 0 0 ++ 0 +++ NT NT
MS Intenční 0 0 0 + + 78 63
MS Intenční 0 0 + 0 ++ NT NT
MS Intenční 0 0 0 0 0 157 155
MS Intenční 0 0 0 0 + 65 55
MS Intenční 0 0 0 0 0 65 48
MS Intenční 0 0 0 0 0 NT NT
MS Intenční dysartr. 0 0 0 0 + 160 180
MS Intenční dysartr. 0 0 + 0 ++ NT NT
MS Intenční 0 NT 0 0 0 54 57
Poměr Průměr 0/18 12/20 1/19 13/19 87+12 79 + 13
Klíč : Zlepšení bylo měřeno: 0-žádné, + = malé, ++ = střední,
+++=značné.
1 Psaní spirály tohoto pacienta je ukázáno na obrázku l(a), 1(b) a 1(c) .
2 Vývoj dystonie u tohoto pacienta znemožnil pokračování ve studii.
Cd = cerebelární degenerace.
Zlepšená klinická odpověď byla pozorována třemi slepými pozorovateli u 13 z 20 pacientů; stejní pozorovatelé identifikovali odpověď u jednoho pacienta léčeného placebem. Rozdíl byl signifikantní v celé studované skupině (p=0,009; Fisherův exaktní poměr) , a v MS podskupině 16 pacientů, z nichž 13 mělo odpověď.
Dokončení úkolu plněného na čas, testu devíti jamek-kolíčku, bylo zlepšeno u pacientů, kteří dostali ondansetron. Průměrná doba dokončení tohoto úkolu byla 79+13 (standardní chyba) sekund u pacientů léčených ondansetronem a 87+12 sekund u pacientů léčených placebem (p=0,04; Mann Whitney; jednoramený test pro párovaná data). U jednoho pacienta s cerebelární degenerací znemožňující dokončení tohoto testu (Cd2, tabulka 1) bylo zaznamenáno zlepšení mluvy po léčbě ondansetronem.
Pacientova identifikace zařazení do léčené skupiny byla správná ve 12/20 případů a to na základě účinnosti. Nikdo neidentifikoval placebo jako jako lepší (p=0,014, Fischerův exaktní poměr).
Výběr pacientů byl nerovnoměrný v tom, že byli vybíráni pacienti s větším postižením. Většina pacientů vyžadovala pomoc při chůzi. Po dokončení studie bylo pozorováno, že nej lepší výsledky byly pozorovány u méně postižených pacientů. Mezi pacienty s MS byla nej lepší odpověď pozorována u pacientů s nedávným nástupem ataxie.
Ondansetron byl dobře tolerován a účinek by mohl trvat dlouhou dobu. Vysazení medikace vedlo k návratu třesu na úroveň před studií. Nic neúčinkovalo lépe na třes u těchto pacientů před použitím ondansetronu.
Účinek intravenosně podaného ondansetronu by mohl být reprodukován orálním ondansetronem (8-16 mg) .

Claims (10)

1. Použití antagonistů 5HT3 receptoru nebo jejich farmaceuticky přijatelných derivátů ve výrobě léčiva pro léčbu dyskines.
2. Použití podle nároku 1, kde dyskinesou je třes.
3. Použití podle nároku 2, kde třesem je benigní esenciální (familiární) třes.
4. Použití podle nároku 2, kde třes je intenční třes.
5. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1-4, kde antagonista 5HT3 receptoru je ondansetron nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát.
6. Použití podle nároku 5, kde ondansetron je ve formě hydrochloridu nebo hydrochlorid dihydratu.
7. Použití podle nároku 5, kde ondansetron je ve formě volné baze.
8. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1-4, kde antagonista 5HT3 receptoru je vybrán ze skupiny skládající se z granisetronu, tropisetronu, azasetronu, dolasetronu, alosetronu nebo (R) zacopridu.
9. Způsob pro léčbu savců, včetně lidí, trpících dyskinesami vyznačující se tím, že obsahuje podání účinného množství antagonisty 5HT3 receptoru nebo jeho farmaceuticky
4» ·»*· 9« ·«»· ···· • · 4 «44 · · ·· • · · · ««4 4 t 4»
4 · 4« · ·· 44 4 44
4 4 44 4444 • 444 4 44 44» ·»*· přijatelného derivátu.
10. Antagonista 5HT3 receptorů nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát pro použití v léčbě dyskines.
CZ98826A 1995-09-18 1996-09-16 Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese CZ82698A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9519029.4A GB9519029D0 (en) 1995-09-18 1995-09-18 Medicaments
GBGB9519021.1A GB9519021D0 (en) 1995-09-18 1995-09-18 Medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ82698A3 true CZ82698A3 (cs) 1998-08-12

Family

ID=26307778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ98826A CZ82698A3 (cs) 1995-09-18 1996-09-16 Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0851756B1 (cs)
JP (1) JP3411292B2 (cs)
KR (1) KR19990045728A (cs)
CN (1) CN1201390A (cs)
AT (1) ATE230988T1 (cs)
AU (1) AU6921196A (cs)
BR (1) BR9610526A (cs)
CA (1) CA2231887A1 (cs)
CZ (1) CZ82698A3 (cs)
DE (1) DE69625819T2 (cs)
EA (1) EA199800204A1 (cs)
ES (1) ES2191106T3 (cs)
HU (1) HUP9900606A2 (cs)
IL (1) IL123536A0 (cs)
IS (1) IS4686A (cs)
NO (1) NO981188L (cs)
PL (1) PL325560A1 (cs)
TR (1) TR199800488T1 (cs)
WO (1) WO1997010823A1 (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003237657A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-12 Epidauros Biotechnologie Ag Means and methods for improved treatment using "setrones"

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8808433D0 (en) * 1988-04-11 1988-05-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5140034A (en) * 1989-03-14 1992-08-18 Merck Sharp & Dohme Ltd. Five-membered ring systems with bonded imidazolyl ring substituents
DE69026759D1 (de) * 1989-07-03 1996-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Benzazin-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
FR2674853B1 (fr) * 1991-04-03 1995-01-20 Synthelabo Derives de piperidinylguanidine, leur preparation et leur application en therapeutique.
FR2693194B1 (fr) * 1992-07-03 1994-09-23 Synthelabo Dérivés d'alcanecarboxamide, leur préparation et leur application thérapeutique.
FR2696177B1 (fr) * 1992-09-28 1995-05-12 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique.
FR2710915B1 (fr) * 1993-10-04 1995-11-24 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique.
FR2731708B1 (fr) * 1995-03-13 1997-04-30 Synthelabo Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
ES2191106T3 (es) 2003-09-01
JPH10511986A (ja) 1998-11-17
IS4686A (is) 1998-03-09
TR199800488T1 (xx) 1998-05-21
EA199800204A1 (ru) 1998-10-29
BR9610526A (pt) 1999-07-06
NO981188D0 (no) 1998-03-17
DE69625819T2 (de) 2003-11-06
EP0851756B1 (en) 2003-01-15
AU6921196A (en) 1997-04-09
WO1997010823A1 (en) 1997-03-27
PL325560A1 (en) 1998-08-03
EP0851756A1 (en) 1998-07-08
HUP9900606A2 (hu) 2000-03-28
CN1201390A (zh) 1998-12-09
IL123536A0 (en) 1998-10-30
KR19990045728A (ko) 1999-06-25
JP3411292B2 (ja) 2003-05-26
NO981188L (no) 1998-05-13
CA2231887A1 (en) 1997-03-27
ATE230988T1 (de) 2003-02-15
DE69625819D1 (de) 2003-02-20
MX9802001A (es) 1998-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5225407A (en) 5-HT3 receptor antagonists for the treatment of autism
US10548855B2 (en) Memantine combinations and use
RU2165760C2 (ru) Применение антагонистов серотонина (5нт3) для лечения фибромиалгии
US10307409B2 (en) Muscarinic combinations and their use for combating hypocholinergic disorders of the central nervous system
WO2018039159A1 (en) Muscarinic m2-antagonist combination
WO2013002365A1 (ja) 止痒剤
JP2022502479A (ja) パーキンソン病および関連疾患の治療のための組成物および使用
WO2002036113A1 (en) Composition comprising: serotonin receptor antagonists (5ht-2, 5ht-3) and agonist (5ht-4)
WO2002036114A1 (en) Composition comprising serotonin receptor antagonists, 5 ht-2 and 5 ht-3
WO2012002583A1 (en) Method for treating schizophrenia and related diseases with a combination therapy
JPH0648960A (ja) 医 薬
WO2001095902A9 (en) A composition comprising a combination of receptor agonists and antagonists
WO2001095902A1 (en) A composition comprising a combination of receptor agonists and antagonists
CZ82698A3 (cs) Použití antagonistů 5-HT3 receptorů pro výrobu farmaceutického prostředku k léčení diskinese
US6117890A (en) Method for treating bipolar disorder
EP0821955B1 (en) Use of 3-(4-hexyloxy-1,2,5-thiadiazol-3-yl)-1,2,5,6-tetrahydro-1-methylpyridine (xanomeline) for treating bipolar disorder
MXPA98002001A (en) Antagonists of receiver 5-th3 for discine
KR20030010740A (ko) 신경변성 질환의 예방 및 치료약
WO2018236807A1 (en) USE AND COMPOSITION FOR THE PROTECTION AGAINST POISONING BY ORGANOPHOSPHORUS COMPOUNDS
CA1330535C (en) Medicament for treating depression
Oakley et al. 5-HT 3 receptor antagonists for the treatment of autism
JPWO2003018012A1 (ja) 便秘型ｉｂｓ予防剤／治療剤
JPH02180823A (ja) 医薬