JPH0696552B2

JPH0696552B2 - 複素環式化合物

Info

Publication number: JPH0696552B2
Application number: JP61192990A
Authority: JP
Inventors: クラウデイオ・セメラーロ; デイーノ・ミケリ; ダニエレ・ピエラツチヨリ; ジヨヴアンニ・ガヴイラーギ; アラン・デイビツド・ボースウイツク
Original assignee: グラクソ・ソシエタ・ペル・アツイオ−ニ
Priority date: 1985-08-21
Filing date: 1986-08-20
Publication date: 1994-11-30
Anticipated expiration: 2009-11-30
Also published as: FR2586417A1; GB2181127B; GB2181127A; CA1337295C; BE905297A; NZ217282A; IE59632B1; US5162345A; ES2001104A6; NL192385C; SE465367B; AU588352B2; DE3628215A1; CH669788A5; FR2586417B1; DE3628215C2; AT394043B; NL192385B; AU6166886A; DK397686D0

Description

【発明の詳細な説明】本発明は心筋および平滑筋の細胞中へのカルシウムイオ
ンの膜透過性流入に影響を及ぼす新規な複素環誘導体、
それらの製法、それらを含有する医薬組成物および治療
におけるそれらの使用に関する。

心筋および平滑筋の収縮系の制御における細胞内カルシ
ウムイオンの役割はよく知られている。心筋および平滑
筋の収縮系細胞中への膜透過性カルシウムイオン流入を
阻止または減少させることにより細胞内カルシウムイオ
ン濃度を限定させる化合物は心臓血管系障害の治療にお
いて有用であることが知られている。

今、膜透過性カルシウムイオン流入を限定することによ
り細胞内カルシウムイオン濃度を減少させ、従つて高血
圧、狭心症、心筋虚血、うつ血性心不全、脳血管障害な
らびに末梢血管障害のような心臓血管障害の治療に有用
でありうる新規化合物群が見出された。かかる化合物は
また喘息および慢性の気管支炎のような可逆的な気道閉
鎖により特徴づけられる疾患の治療にも有用でありう
る。

従つて本発明は一般式（Ｉ）を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩を
提供するものである。ここで上式中R₁は水素またはＣ
_１〜４アルキルであり、R₂は水素、Ｃ_１〜６アルキルま
たはフエニル（Ｃ_１〜３）アルキルであるか、またはR₁
とR₂とがそれらが結合している窒素原子と一緒になつて
ピロリジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モル
ホリノ、チアモルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペ
ラジノまたはＮ−フエニルピペラジノ環を構成すること
ができ、Alkはメチレンまたはエチレン鎖を表わし、R₃
およびR₄はそれぞれ独立して直鎖または分枝状Ｃ_１〜６
アルキルまたはアルコキシアルキル基を表わし、R₅はＣ
_１〜４アルキルを表わし、R₆はＣ_１〜13アルキル基を表
わすかまたはＣ_１〜３アルキルによつて置換されている
ことができるＣ_５〜８シクロアルキル基を表わし、そし
てR₇はハロゲン原子または水素原子またはＣ_１〜３アル
キル基を表わす。

式（Ｉ）により表わされる化合物は異性体および／また
は鏡像異性体形の１種類以上で存在できそして本発明に
はかかる異性体、鏡像異性体およびそれらの混合物のす
べてが包含されるものとする。

「アルキル」なる用語はその基が直鎖または分枝状であ
ることを意味する。

式（Ｉ）の化合物は無機および有機酸と塩を形成し、そ
して本発明にはかかる塩も包含される。特に有用な塩は
生理学的に受容されうる無機および有機酸との塩であ
り、そして塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、トルエンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、蟻酸塩、コハク酸塩、燐酸塩、クエン
酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩およびジベンゾイル酒石酸
塩が包含される。塩酸塩および臭化水素酸塩が好まし
い。

R₁がＣ_１〜４アルキルでありそして／またはR₂がＣ
_１〜６アルキルである場合、それらはそれぞれ独立して
例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基
でありうる。

R₃およびR₄についての適当な基には例えば、それぞれ独
立してＣ_１〜４アルキル基例えばメチル、エチル、イソ
プロピル、イソブチルまたは第三ブチル、またはＣ
_１〜３アルコキシ（例えばメトキシまたはプロポキシ）
基により置換されたＣ_１〜３アルキル（例えばエチル）
が包含される。

R₅の適当な基の例にはメチルおよびエチル基が包含され
る。

基R₆がＣ_１〜13アルキル基を表わす場合、これは例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル、ヘキシル、2,6−ジメチル−４−ヘプチルま
たはオクチル基でありうる。基R₆がシクロアルキル基を
表わす場合、これはメチル基により置換されていること
ができるシクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロ
ヘプチル基が好都合である。

基R₇がＣ_１〜３アルキル基を表わす場合、これは例えば
メチル、エチルまたはプロピル基でありうる。

基R₇がハロゲン原子を表わす場合、これは例えば塩素、
臭素または沃素原子でありうる。

式（Ｉ）を有する化合物において基-CH=CR₇CO₂R₆はシス
またはトランス配置において存在しうる。好ましい化合
物は水素原子および基R₇が相互に関してトランス配置に
ある化合物でありそしてこれらの異性体は以下トランス
異性体と呼ぶ。

本発明の化合物はジヒドロピリジン環の４−位において
不斉炭素原子を有しておりそして式Ｉには鏡像異性体お
よびそれらの混合物のいずれもが包含される。２種のそ
れぞれの鏡像異性体は式（Ia）および（Ib）により表わ
され、そして式（Ib）により表わされ以下Ｓ−鏡像異性
体と称される鏡像異性体が好ましい。式（Ia）で表わさ
れる鏡像異性体は以下Ｒ−鏡像異性体と称する。

好ましい式（Ｉ）の化合物はR₁が水素またはメチルであ
りそしてR₂が好ましくは水素またはＣ_１〜４アルキル基
例えばメチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルで
ある化合物である。

R₁とR₂とがそれらが結合している窒素原子と一緒になつ
て複素環を構成する場合、これは好ましくはピロリジ
ノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはチオモ
ルホリノである。

R₃およびR₄はそれぞれ独立してＣ_１〜４アルキル例えば
メチルまたはエチルが好ましい。

R₅は好ましくはメチルを表わす。

R₆は好ましくはＲ_２〜９アルキル基例えばエチル、プロ
ピル、イソプロピル、第三ブチル、ペンチルまたはオク
チル基を表わすか、またはＣ_１〜３アルキル基によつて
置換されていることができるＣ_５〜７シクロアルキル基
例えばシクロヘキシルを表わす。

R₇は好ましくは臭素または水素原子またはＣ_１〜３アル
キル基例えばメチルまたはエチル基を表わす。

特に好ましい種類の本発明の化合物はR₁R₂Nがアミノ、
メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、ジ
メチルアミノまたはモルホリノ基であり、Alkがエチレ
ンまたはより特別にはメチレン鎖であり、R₃およびR₄が
それぞれ独立してメチルまたはエチル、より特別にはエ
チルであり、R₅がメチルであり、R₆がシクロヘキシルま
たはＣ_２〜９アルキル、例えばエチル、プロピル、イソ
プロピル、第三ブチル、ペンチルまたはオクチルであり
そしてR₇が水素原子またはメチルまたはエチル基である
式（Ｉ）の化合物である。

さらに特に好ましい種類の本発明の化合物はR₁R₂Nがメ
チルアミノ、イソプロピルアミノまたはジメチルアミノ
またはモルホリノ基であり、Alkがメチレン鎖を表わ
し、R₃およびR₄がそれぞれ独立してメチルまたはエチル
を表わし、R₅がメチルであり、そしてR₇が水素原子であ
る場合はR₆はイソプロピルまたはより特別には第三ブチ
ル基であるかまたはR₆がＣ_２〜６アルキル基、より特別
にはエチル、イソプロピル、プロピル、第三ブチルまた
はペンチル基を表わしそしてR₇がメチルまたはエチル基
である化合物である。

本発明による特に好ましい化合物は２−ジメチルアミノ
メチル−６−メチル−４−（２−（３−（1,1−ジメチ
ルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル
−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカルボン酸ジエチル
エステル、そしてより特別にはそのトランス（Ｅ）異性
体およびＳ−鏡像異性体およびそれらの生理学的に受容
されうる塩、特に臭化水素酸塩または塩酸塩である。

本発明による他の好ましい化合物は２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−（３
−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロ
ペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸ジエチルエステル、２−アミノメチル−６−メチル−４−（２−（３−（1,
1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジエチルエステル、２−イソプロピルアミノメチル−６−メチル−４−（２
−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−
3,5−ジカルボン酸ジエチルエステル、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−（３
−エトキシ−３−オキソ−２−メチル−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジエチルエステル、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−（３
−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジエチルエステル、２−プロピルアミノメチル−４−（２−（３−（1,1−
ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フ
エニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−
ジカルボン酸ジエチルエステル、２−メチルアミノメチル−４−（２−（３−（1,1−ジ
メチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエ
ニル）−６−メチル−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸メチル，エチルエステル、２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−
（３−プロポキシ−３−オキソ−２−メチル−１−プロ
ペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジ
カルボン酸ジエチルエステル、２−メチルアミノメチル−６−メチル−４−（２−（３
−プロポキシ−３−オキソ−２−メチル−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5−ジカル
ボン酸ジエチルエステル、そしてより特別にはそれらのトランス（Ｅ）異性体およ
びＳ−鏡像異性体、およびそれらの生理学的に受容され
うる塩である。

血管平滑筋の緊張力に及ぼすカルシウムイオンの影響を
限定または抑制する本発明化合物の能力はTowart.R.氏
他の「Br.J.Pharmacol.」1982,75,1508記載の方法に従
い調製された減極されたウサギの耳動脈を用いて測定さ
れた。

本発明化合物の抗高血圧活性は雄の自然発生高血圧ラツ
トに化合物を静脈および／または経口投与することによ
り示される。

これらの試験において本発明の化合物は作用持続期間が
比較的長いことを含め特に好都合な作用プロフイルを有
することが見出された。

かくの如く本発明の化合物は高血圧、および可逆的気道
閉鎖により特徴づけられる疾患、例えば喘息および慢性
気管支炎の治療に重要である。

これらはまた狭心症、心筋虚血、うつ血性心不全、脳血
管障害ならびに末梢血管障害を含む他の心臓血管障害の
治療にも強力に用いられうる。

本発明の化合物は１種類またはそれ以上の製剤上の担体
または付形剤を用いて慣用の方法により製剤化されう
る。

従つて本発明のもう一つの局面には、経口、舌下、経
皮、非経口または直腸投与のためまたは吸入またはガス
注入による投与のために製剤化された式（Ｉ）の化合物
および／またはその生理学的に受容しうる酸塩からなる
医薬組成物が包含される。

経口投与には医薬組成物は例えば受容されうる付形剤を
用いて慣用の手段により調製された錠剤（これは膜被覆
または糖衣被覆されていることができる）、カプセル、
粉末、顆粒、溶液（シロツプを含む）または懸濁液の形
態をとりうる。

舌下投与のためには組成物は慣用の方法で製剤化された
錠剤または舐剤の形態をとりうる。

非経口投与には式（Ｉ）の化合物は巨丸注射としてまた
は連続注入により投与されうる。組成物は水性または油
性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液のような形態
をとることができそして懸濁剤、安定剤および／または
分散剤のような製剤化剤を含有しうる。注射により投与
するにはこれらは好ましくは防腐剤を添加して単位薬量
物または複数回用薬量物の形態をとりうる。

あるいはまた非経口投与には活性成分は適当なビヒクル
を用いて再構成するための粉末形であることもできる。

式（Ｉ）の化合物は経皮投与のための軟膏およびクリー
ムとしておよび直腸投与のための坐薬または停留浣腸と
して製剤化されうる。

吸入による投与のためには式（Ｉ）の化合物は非常に微
細なエーロゾル／粉末分散物の形態で吸入されうるよう
に製剤化される。

人間の治療に対する本発明の活性化合物の提案される一
日量は0.03mg〜100mgであり、これを好都合には一回で
またはそれ以上の回数に分けて投与できる。用いられる
正確な量は患者の年令および状態ならびに投与経路の如
何によるであろう。

経口使用には本発明化合物は好都合には一日当り0.3mg
〜40mgの範囲の量で人間の患者に投与される。非経口使
用には本発明化合物は好都合には一日当り0.01〜2mg、
より好ましくは0.03〜1mgの範囲の量で投与される。

吸入による投与には本発明の化合物は好都合には一日当
り0.1mg〜10mgの範囲の量で人間の患者に投与される。

経口使用には化合物は好ましくは１日２回またはより特
別には１日１回投与される。

式（Ｉ）の化合物の製法は以下に記載されておりそして
以下に記載される中間体においてR₁〜R₇およびAlkは前
記式（Ｉ）の化合物において定義された意味を有するか
または別に記載がなければ保護された形態におけるかか
る基を表わす。

式（Ｉ）（式中Alkはメチレンを表わす）を有する化合
物は式（II）（式中Ｘは離脱基例えばハロゲンである）を有する化合
物および適当なアミンR₁R₂NHから製造されうる。この反
応は好ましくは非プロトン性溶媒例えばクロロホルム、
ジクロロメタンまたは1,1,1−トリクロロエタンのよう
な炭化水素中で−20℃〜＋20℃、より好ましくは０℃以
下の温度で実施される。この反応はまた好都合にはさら
に塩基、例えばピリジンを添加しても実施されうる。

式（II）の化合物は好都合には式（III）を有する化合物からその場で製造される。

すなわち式（III）の化合物は適当なハロゲン化剤例え
ば塩基、臭素、Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブ
ロモスクシンイミドまたはより特別にはピリジン臭化水
素酸塩パーブロマイドで処理することができる。このハ
ロゲン化反応は好都合には適当な非プロトン性溶媒例え
ばクロロホルム中、またはより好ましくはジクロロメタ
ン中で−20℃〜40℃好ましくは−15℃〜20℃で実施され
うる。式（II）（式中Ｘは沃素を表わす）を有する化合
物は相当するブロマイドからイオン交換により製造され
うる。

式（Ｉ）（式中R₁および／またはR₂は水素ではなくそし
てR₇は水素またはアルキル基である）を有する化合物の
トランス異性体は式（IV）（式中Halは臭素または沃素を表わす）を有する化合物
からアクリル酸エステル CH₂＝CR₇CO₂R₆ （式中R₇は水素またはアルキル基である）と反応させる
ことによつても製造されうる。

この反応は酢酸パラジウムのようなパラジウム塩の触媒
量の存在下、およびトリアルキルアミンのような適当な
有機塩基、例えばトリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブ
チルアミンの存在下に行われる。この反応はまた好まし
くはトリ−ｏ−トリルホスフインまたはトリフエニルホ
スフインのようなトリアリールホスフインの存在下にも
実施される。

この反応は好都合には適当な溶媒例えばキシレンまたは
酢酸第三ブチル中で、またはより好都合にはジメチルア
セトアミドまたはジメチルホルムアミド中で、または溶
媒の混合物例えばキシレン／ジメチルホルムアミド中
で、好ましくは加熱して実施される。反応混合物は好ま
しくは60℃〜150℃の温度範囲内、より好ましくは80℃
〜110℃に加熱される。

あるいはまた、式（Ｉ）（式中Alkはエチレンを表わ
す）を有する化合物は式（III）の化合物からアミンR₁R
₂NHまたはその塩およびホルムアルデヒドとの反応を包
含するアミノメチル化によつても製造されうる。この反
応はアミンの水溶液を氷酢酸のような適当な酸の存在下
に好ましくは80°〜100℃に加熱しながら水性ホルムア
ルデヒドおよび化合物（III）と反応させることにより
実施されうる。代りにアミンがこの塩酸塩の形態で使用
される場合は、この反応は塩酸の存在下に溶媒としてエ
タノールのようなアルカノールを用いて還流下に実施さ
れうる。

本発明のもう一つの方法においては式（Ｉ）化合物は相
当する式（Ｉ）（式中R₆は水素である）を有する酸のエ
ステル化により製造されうる。従つて本方法の態様の一
つにおいては式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）（式中R₆は水
素である）を有する化合物をアルキル化剤R₆X（式中R₆
は前記式（Ｉ）に定義されたとおりでありそしてＸは離
脱基例えばハロゲンまたはメシレートである）で処理す
ることにより製造されうる。この反応は好ましくはジメ
チルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような
極性非プロトン性溶媒中でアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の炭酸塩のような塩基例えば炭酸カリウムの存
在下に場合により加熱しながら実施される。従つて例え
ば、この反応は10〜100℃の温度で実施されうる。

本発明方法のさらにもう一つの態様においては本発明の
化合物は相当する式（Ｉ）（式中R₆は水素である）を有
するカルボン酸からその活性化された誘導体例えば混合
無水物を経て、適当なアルコールR₆OH（ここでR₆は前記
式（Ｉ）に定義されたとおりである）またはその相当す
るアルコキサイドと反応させることにより製造されう
る。

式（Ｉ）（式中R₆は水素を表わす）を有する化合物は式
（Ｉ）（式中R₆は第三ブチル基である）を有する化合物
を加水分解することにより製造されうる。この加水分解
はジクロロメタンのような溶媒の存在下に酢酸中の臭化
水素を用いて実施されうる。好ましくはこの反応は低い
温度、例えば−78℃〜35℃で実施される。

式（Ｉ）（式中R₆は水素を表わす）を有する化合物によ
り表わされるカルボン酸は新規化合物でありかつ式
（Ｉ）の化合物を製造するための有用な化学的中間体で
ありそして本発明のもう一つの特徴を表わす。

式（Ｉ）（式中基−CH＝CR₇CO₂R₆はシス配置である）を
有する化合物は相当するトランス異性体の溶液を照射す
ることにより製造されうる。すなわちジクロロメタン中
のトランス異性体の溶液を窒素雰囲気の下に昼光に露出
させた場合、シスおよびトランス異性体の混合物が得ら
れ、そしてこれらは分別結晶化および／またはクロマト
グラフイーのような標準的技法により分離されうる。

式（Ｉ）を有する化合物はまた式（VI）を有する化合物
をジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはトルエン
のような適当な溶媒中でホスホランPh₃P＝CR₇CO₂R₆と反
応させることによつても製造されうる。好ましくはこの
反応は例えば40〜120℃、好都合には還流下に加熱する
ことにより実施される。

中間体（VI）は相当するアセタール（VII:式中R₈はアル
キル基を表わす）の水性酸による加水分解により製造さ
れうる。

式（VII）の化合物はアルデヒド（VIII）から、式（II
I）の化合物を中間体（XI）から製造するために後記す
る条件下に式（XI）および／または（XIII）の化合物と
反応させることにより製造されうる。中間体（VIII）は
ブロモベンゼン誘導体（IX）から溶媒中でのブチルリチ
ウムとの反応続いてジメチルホルムアミドの添加により
製造されうる。

式（III）の化合物はα，β−不飽和ケトン（IX）をア
ミノエステル（Ｘ）と反応させることにより製造されう
る。この反応は好都合には溶媒例えばエタノールまたは
イソプロパノールのようなアルカノール中で好ましくは
例えば40〜150℃に加熱することにより行われる。

α，β−不飽和ケトン（Ｘ）はアルデヒド（XII）をア
ルカノール例えばエタノールまたはイソプロパノールの
ような溶媒中で好ましくは加熱しながらケトエステル
（XIII）と反応させることにより製造されうる。好都合
にはこの反応はピペリジン酢酸塩のような触媒の存在下
に実施される。

この方法を修正する場合アルデヒド（XI）を、α，β−
不飽和ケトン（Ｘ）とアミノエステル（XI）との反応に
ついて前記した条件下にアミノエステル（XI）とケトエ
ステル（XIII）との混合物と反応させることができる。

式（III）（式中R₃およびR₄が同一でありそしてR₅がメ
チル基である）を有する化合物はアルデヒド（XII）を
適当な酸触媒の存在下にアミノエステル（XI）と反応さ
せることにより製造されうる。適当な酸触媒の例には有
機酸例えば蓚酸、酢酸のようなアルカン酸、またはトリ
クロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸のようなハロアルカ
ン酸またはそのピリジニウム塩、またはアルカンスルホ
ン酸例えばメタンスルホン酸またはアリールスルホン酸
例えばベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン
酸のようなスルホン酸、またはテトラハロ硼酸例えばテ
トラフルオロ硼酸が包含される。この反応は溶媒の存在
下にそして好ましくは−70℃〜30℃、より好ましくは−
30℃〜20℃の範囲の温度で行われうる。この反応の適当
な溶媒には非プロトン性溶媒例えばヘキサンまたはシク
ロヘキサンのような炭化水素、アセトニトリル、または
第三ブチルメチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランのようなエーテル、または非プロトン性溶媒
例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプ
ロパノールまたはブタノールのようなアルカノールが包
含される。

式（XII）（式中R₇はハロゲン原子以外の前記した意味
を有する）を有する化合物は２−ハロベンズアルデヒド
（XIV）（式中Halは臭素または沃素を表わす）を、式（IV）の
化合物とアクリル酸エステルとの反応について前記した条件下にアクリル酸エステルと反応させることにより製造されうる。

式（XII）の化合物はまたビスアルデヒドをクロロメタン、ジクロロメタンまたはトルエンのよう
な溶媒中でトリフエニルホスホランPh₃P＝CR₇CO₂R₆と反
応させることによつても製造されうる。

式（IV）の化合物は式（XVI）を有する化合物から、式（Ｉ）の化合物の製造について
前記したアミノ化およびアミノメチル化操作を用いて製
造されうる。

式（Ｉ）の化合物はまたα，β−不飽和ケトン（Ｘ）と
ジアミノエステル（XVII）との反応によつても製造され
うる。

この反応は好都合にはアルカノールのような溶媒例えば
エタノールまたはイソプロパノール中で好ましくは例え
ば40〜150℃に加熱して行われる。

式（Ｉ）（式中R₁および／またはR₂は水素原子を表わ
す）を有する化合物を製造するには、式（XVII）（式中
R₁およびR₂は除去されて水素原子を生成しうる基を表わ
す）を有するジアミノエステルを使用する必要がある。
従つて式（Ｉ）（式中R₁およびR₂はいずれも水素を表わ
す）を有する化合物はジアミノエステル（XVII）（式中
基NR₁R₂はフタルイミド基である）を用いることにより
製造されうる。得られる式（Ｉ）（式中R₁R₂Nはフタル
イミド基を表わす）を有する化合物を次にアルカノール
のような適当な溶媒中でヒドラジンで処理することによ
りR₁およびR₂が水素である化合物に変換できる。

式（XVI）の中間体は式（XI）、（XII）および（XIII）
の化合物からの式（III）の化合物の製造について前記
したのと同じ反応で式（XI）、（XIII）および（XIV）
の化合物から製造されうる。

式（Ｉ）（式中基R₁またはR₂の一方が水素である）を有
する化合物は式（Ｉ）（式中適当な基R₁またはR₂がベン
ジル基である）を有する相当する化合物をクロロ蟻酸の
適当なエステルで処理し、生成したカルバメート誘導体
を続いて加水分解することにより製造されうる。クロロ
蟻酸の適当なエステルにはクロロ蟻酸ハロエチル、例え
ばクロロ蟻酸トリクロロエチルが包含され、そして好都
合にはこの段階の反応は炭化水素のような溶媒例えばト
ルエン中で好ましくは加熱しながら実施される。生成す
るカルバメート、例えばトリクロロエチルカルバメート
の加水分解は亜鉛および適当な酸、例えば蟻酸または酢
酸を用い、そして場合によりジメチルホルムアミドのよ
うな溶媒中で行われうる。

式（Ｉ）を有する化合物の製造について前記した一般的
方法において、要求される生成物は塩、好都合には生理
学的に受容されうる塩の形態で取得および／または単離
されうる。所望される場合はかかる塩は常法により式
（Ｉ）を有する相当する遊離塩基に変換されうる。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に受容されうる塩は一般式
（Ｉ）の化合物をアセトン、酢酸エチルまたはアルカノ
ール例えばエタノールのような適当な溶媒中で適当な酸
と反応させることにより製造されうる。

式（Ia）または（Ib）を有する特定の鏡像異性体が必要
な場合は、これは相当する一般式（Ｉ）を有する化合物
の鏡像異性体の混合物を慣用法を用いて分割することに
より得られうる。従つて一つの例においては適当な光学
活性な酸が一般式（Ｉ）を有する化合物の鏡像異性体の
混合物との塩形成に用いられうる。生成する異性体塩の
混合物を例えば分別結晶化により個々のジアステレオ異
性体塩に分離し、そのものから式（Ia）または（Ib）を
有する必要な鏡像異性体が遊離塩基としてまたは他の塩
として単離されうる。

式（Ｖ）、（IX）、（XI）、（XIII）、（XIV）、（XV
I）および（XVII）を有する化合物は既知化合物である
かまたは既知化合物について用いられると同じ方法によ
り製造されうる。

以下の実施例により本発明を説明する。温度は℃による
ものとする。実施例においてtlcはシリカゲルプレート
上の薄層クロマトグラフイーを意味し、そして別に断わ
りなければ溶媒として酢酸エチル／シクロヘキサン／メ
タノール（7:3:2）を用いるものとする。カラムクロマ
トブラフイーはシリカゲル上で行われ、別に断わりなけ
れば酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール（7:3:
2）を用いて溶離する。

中間体１４−（２−ブロモフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル中間体２（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−プロペン
酸1,1−ジメチルエチルエステル中間体３（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル中間体４（ａ）（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−メ
チル−２−プロペン酸エチルエステル乾燥ジクロロメタンに溶解した２−（トリフエニルホス
ホラニリデン）プロパン酸エチルエステル（8g）の溶液
を、０℃において乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶解し
たオルトフタルアルデヒド（2.9g）の溶液に加えた。溶
媒を蒸発し、油状物をジエチルエーテルに取り入れた。
得られた固形物の酸化トリフエニルホスフインを過
し、エーテルで洗浄し、その溶液を蒸発乾固させて無色
の油状物を得、それをシリカゲルカラム（ジエチルエー
テル／ペトロールエーテル、1:1）で溶離させて標記化
合物（4.3g）を無色油状物として得た。

同様にして、以下の化合物が製造された。

（ｂ）（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−メ
チル−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル２−（トリフエニルホスホラニリデン）プロパン酸1,1
−ジメチルエチルエステルおよびオルトフタルアルデヒ
ドから製造された。

（ｃ）（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−エ
チル−２−プロペン酸エチルエステル乾燥ジクロロメタン（10ml）に溶解した２−（トリフエ
ニルホスホラニリデン）ブタン酸エチルエステル（5.6
g）の溶液を、０℃において乾燥ジクロロメタン（10m
l）に溶解したオルトフタルアルデヒド（2g）の溶液に
加えた。溶媒を蒸発し、油状物をジエチルエーテルに取
り入れた。得られた固形物の酸化トリフエニルホスフイ
ンを過し、エーテルで洗浄し、その溶液を蒸発乾固さ
せて無色の油状物を得、それをシリカゲルカラム（傾斜
溶離法、ペトロールエーテル／酢酸エチル、9:1-8.:2）
で溶離させて標記化合物（3g）を無色油状物として得
た。

同様にして、以下の化合物が製造された。

（ｄ）（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−プ
ロピル−２−プロペン酸エチルエステルｏ−フタルアルデヒドおよび２−（トリフエニルホスホ
ラニリデン）ペンタン酸エチルエステルから無色油状物
として製造された。

（ｅ）（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−エ
チル−２−プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステルｏ−フタルアルデヒドおよび２−（トリフエニルホスホ
ラニリデン）ブタン酸1,1−ジメチルエチルエステルか
ら製造された。

中間体５（ａ）（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソ
−２−メチル−１−プロペニル）フエニル−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエ
チルエステル３−アミノ−２−ブテン酸エチルエステルを酢酸（3m
l）に溶解しついで室温において酢酸（5ml）に溶解した
中間体４（ａ）（3g）の溶液で処理した。この溶液を室
温で２時間撹拌しついで水中に注ぎそして酢酸エチルで
抽出した。有機相を５％NaHCO₃ついで水で洗浄し、Na₂S
O₄で乾燥させた。溶媒を蒸発して黄色油状物を得、それ
をシリカゲルカラム（ペトロールエーテル／酢酸エチ
ル、7:3）で２回溶離して黄色固形物を得た。これをペ
トロールエーテル／ジエチルエーテル（1:1）から再結
晶させて標記化合物（0.45g）を淡黄色固形物として得
た。融点105〜106°。

同様にして、以下のものが製造された。

（ｂ）（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエト
キシ）−３−オキソ−２−メチル−１−プロペニル）フ
エニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル中間体４（ｂ）および３−アミノ−２−ブテン酸エチル
エステルから製造された。融点130〜131°。

（ｃ）（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソ
−２−エチル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステルエタノール（50ml）に溶解した中間体４（ｃ）（6g）の
溶液を−10℃に冷却しついでこれにトリフルオロ酢酸
（4ml）を加え、次にエタノール（50ml）に溶解した３
−アミノ−２−ブテン酸エチルエステル（17g）の溶液
を加えた。その混合物を−10℃で１時間撹拌し、真空中
で蒸発し、残留物を酢酸エチル中に取り、10％HCl（３
×50ml）で洗浄しついで水洗し、Na₂SO₄で乾燥させた。
溶媒を蒸発して油状物を得、それをシリカ（ペトロール
エーテル／ジエチルエーテル、傾斜溶離法、7:3-3:7）
でのカラムクロマトグラフイーにより精製して標記化合
物を白色の固形物として得た。融点92〜94°。

同様にして、以下のものが製造された。

（ｄ）（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソ
−２−プロピル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステル中間体４（ｄ）および３−アミノ−２−ブテン酸エチル
エステルから製造された。融点93〜95°。

（ｅ）（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエト
キシ）−３−オキソ−２−エチル−１−プロピル）フエ
ニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル中間体４（ｅ）および３−アミノ−２−ブテン酸エチル
エステルから製造された。融点99〜101°。

中間体６（ａ）（Ｅ）−４−（２−（２−カルボキシ−１−プロ
ペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル −78°でジクロロメタン（30ml）に溶解した中間体５
（ｂ）（5g）の溶液に、ジクロロメタン（30ml）に溶解
した33％酢酸/HBr（15ml）の溶液を徐々に加えた。つい
で混合物を−30°に加温し、−30℃で20分間撹拌した。
混合物を氷水中に注ぎ、NaHCO₃（5g）を加え、その混合
物をジクロロメタンで抽出し、水洗しついでNa₂SO₄で乾
燥させた。溶媒を蒸発して固形物を得、それをペトロー
ルエーテル／酢酸エチル（1:1）から再結晶させて標記
化合物（3.5g）を白色の固形物として得た。融点205〜2
07°。

（ｂ）同様にして、（Ｅ）−４−（２−（２−カルボキ
シ−１−ブテニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ルが中間体５（ｅ）から製造された。

中間体７（ａ）（Ｅ）−４−（２−（３−プロポキシ−３−オキ
ソ−２−メチル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステルジメチルホルムアミドに懸濁した中間体６（ａ）、臭化
プロピルおよび炭酸カリウムの懸濁液を室温で６時間撹
拌した。その混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
ついで完全に水洗しそしてNa₂SO₄で乾燥させた。溶媒を
蒸発して油状物を得、それをペトロールで磨砕しついで
ペトロールエーテルから再結晶させて標記化合物を得
た。融点108〜110°。

（ｂ）（Ｅ）−４−（２−（３−ペンチルオキシ−３−
オキソ−２−メチル−１−プロペニル）フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸ジエチルエステル標記化合物は、中間体６（ａ）および１−ブロモペンタ
ンから製造された。融点126〜127°。

（ｃ）（Ｅ）−４−（２−（３−プロポキシ−３−オキ
ソ−２−エチル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−
ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸
ジエチルエステル標記化合物は、中間体６（ｂ）および臭化プロピルから
製造された。

（ｄ）（Ｅ）−４−（２−（３−ペンチルオキシ−３−
オキソ−２−エチル−１−プロペニル）フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸ジエチルエステル標記化合物は、中間体６（ｂ）および１−ブロモペンタ
ンから製造された。

中間体８４−（２−ホルミルフエニル）−1,4−ジヒドロ−２−
ジメチルアミノメチル−６−メチル−3,5−ピリジンジ
カルボン酸ジエチルエステルピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（3.2g）を０℃にお
いて、ジクロロメタン（100ml）に溶解した４−（２−
ホルミルフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−
3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（3.15g）
およびピリジン（1.3ml）の溶液に加え、0.5時間攪拌し
た。ついで混合物を−10℃に冷却し、ジメチルアミン
（10.6ml）で処理しそして−10℃で１時間攪拌した。溶
媒を蒸発し、残留物を酢酸エチルに取つた。固形物を
去し、溶液を蒸発乾固させて赤色の油状物を得、それを
シリカゲルカラム（酢酸エチル／ペトロールエーテル／
メタノール、7:3:1）で溶離して標記化合物（2.3g）を
黄色の固形物として得た（ペトロールエーテルから）。
融点115〜120℃。

T.l.c.(CH₂Cl₂／メタノール、95:5）Rf＝0.38。

中間体９２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−（Ｅ）−４−
（２−（２−カルボキシエテニル）フエニル）−1,4−
ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル臭化水素酸塩（１）（Ａ）方法ピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物を、０℃においてジ
クロロメタン（100ml）に溶解した（Ｅ）−４−（２−
（２−カルボキシエテニル）フエニル）−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチ
ルエステル（3.5g）およびピリジン（2ml）の溶液に加
え、同一温度で30分間攪拌した。ついで混合物を−10℃
に冷却し、ジメチルアミン（10.6ml）を徐々に加えた。
その混合物を−10℃で１時間攪拌した。ついで溶媒を蒸
発し、残留物をメタノールに取り入れて標記化合物を黄
色の固形物として得、それをペトロールエーテル／メタ
ノール（8:2）から再結晶させた（27g）。融点145〜150
℃（分解）。T.l.c.(CH₂Cl₂／メタノール、8:2）Rf＝0.
50。

（Ｂ）方法ジクロロメタン（10ml）に溶解した実施例３の化合物
（1g）の溶液に、−70℃において酢酸（3ml）に溶解し
た33％臭化水素をジクロロメタン（5ml）に溶解した溶
液を徐々に加えた。ついでその反応混合物を−35℃で加
温し、10分後に氷／水中に注いだ。その_PHを６に調整
し、混合物をジクロロメタンで抽出し、水洗しそしてCa
Cl₂で乾燥させた。溶媒を蒸発して、遊離塩基の標記化
合物（0.5g）を黄色固形物として得た。融点135〜145℃
（分解）。T.l.c.(CH₂Cl₂／メタノール、8:2）Rf＝0.5
0。

中間体10 （ａ）３−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−ブテン酸
エチルエステルピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（48g）を、無水メ
チレンクロライド（500ml）に溶解したアセト酢酸エチ
ル（19.4g）の溶液に室温で20分かかつて加えた。その
混合物を２時間攪拌しついでそれを無水メチレンクロラ
イド（100ml）に溶解したジメチルアミン（48.8g）の溶
液に−15〜０°で１時間かかつて滴加した。生成する混
合物を−20°に冷却し、その混合物中に１時間攪拌の
下、アンモニアを泡立たせそして室温で２時間攪拌し
た。混合物を約５℃で一夜放置して反応を完了させた。
溶媒の蒸発後、残留物をエーテルで処理し、固形物を
去し、溶液を蒸発して茶色油状物を得、それをシリカゲ
ルでのカラムクロマトグラフイーにより精製して標記化
合物（10.8g）を橙色の油状物として得た。T.l.c.Rf＝
0.4。

同様にして以下の化合物が製造された。

（ｂ）３−アミノ−４−ジメチルアミノ−２−ブテン酸
メチルエステル標記化合物は、アセト酢酸メチル（16.2ml）およびジメ
チルアミン（60ml）から赤色の油状物として得られた。
T.l.c. Rf＝0.38。

中間体11 ３−（２−ホルミルフエニル）−２−ブロモ−２−プロ
ペン酸エチルエステル乾燥ジクロロメタン（30ml）に溶解した２−ブロモ−２
−（トリフエニルホスホラニリデン）酢酸エチルエステ
ル（15g）の溶液を、０℃において乾燥ジクロロメタン
（30ml）に溶解したオルトフタルデヒド（4.7g）の溶液
に加えた。溶媒を蒸発し、油状物をジエチルエーテルに
取つた。得られた固形物の酸化トリフエニルホスフイン
を過し、エーテルで洗浄しそして溶液を蒸発乾固させ
て無色の油状物を得、それをシリカゲルカラム（傾斜溶
離法、ペトロールエーテル／酢酸エチル、8:2→6:4）で
溶離させて標記化合物（6.2g）を無色の油状物として得
た。T.l.c.（ペトロールエーテル／酢酸エチル、7:3）R
f＝0.41。

中間体12 （Ｚ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−
ブロモ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ
−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチル
エステルエタノール（50ml）に溶解した中間体11（5.5g）の溶液
を−10℃に冷却しついでこれにトリフルオロ酢酸（4m
l）を加え、次にエタノール（50ml）に溶解した３−ア
ミノ−２−ブテン酸エチルエステル（12.3g）の溶液を
加えた。混合物を−10℃で１時間攪拌し、真空中で蒸発
し、残留物を酢酸エチル中に取り、10％HClで洗浄しつ
いで水洗しそしてNa₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発して
油状物を得た。その油状物をカラムクロマトグラフイー
（傾斜溶離法、ジエチルエーテル／ペトロールエーテ
ル、8:2→9:1）により精製して標記化合物（3.2g）を白
色の固形物として得た。融点137°。

T.l.c.（ペトロールエーテル／酢酸エチル、1:1）Rf＝
0.38。

中間体13 （ａ）２−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−メチレン−
３−オキソ−ブタン酸メチルエステルイソプロパノール（1ml）に溶解したピペリジン（0.11
g）および酢酸（0.078g）の溶液を、イソプロパノール
（15ml）に溶解した中間体２（5.2g）およびアセト酢酸
メチル（2.55g）の溶液に加えた。混合物を60℃で１時
間攪拌しついで溶媒を蒸発し、残留物をエーテル（100m
l）に取つた。この溶液を1N HCl、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液ついで再び水で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥させ
た。溶媒を蒸発させて油状物を得、それをカラムクロマ
トグラフイー（傾斜溶離法、ペトロール／エーテル、7:
3-1:1）により精製して標記化合物（4.2g、E/Z異性体混
合物）を青白い油状物として得た。

以下の化合物が、同様にして製造された。

（ｂ）２−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−メチレン−
３−オキソ−ブタン酸エチルエステル中間体２およびアセト酢酸エチルから製造された。

（ｃ）２−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エ
チル−１−プロペニル）フエニル）メチレン−３−オキ
ソ−ブタン酸メチルエステル中間体４（ｃ）およびアセト酢酸メチルから製造され
た。

実施例１２−アミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−（２−（３
−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロ
ペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジ
カルボン酸ジエチルエステル臭化水素酸塩ピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（13.5g）を、無水
メチレンクロライド（350ml）に溶解した中間体３（15.
4g）およびピリジン（5ml）の溶液に０℃で10分かかつ
て加えた。混合物を０〜３°で30分間攪拌しついでメチ
レンクロライド（180ml）に溶解したアンモニアの飽和
溶液中に−10°で30分かかつて滴下した。生成する混合
物に、−10°〜−５°で1.30時間ついで室温で２時間攪
拌しながらアンモニアを泡立たせた。固形のピリジン臭
化水素酸塩を去し、溶液を0.1N HBrおよび塩水で洗浄
した。溶媒の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフイ
ーにより精製して標記化合物（4.2g）を得た。融点165
〜168°。T.l.c. Rf＝0.2。

実施例２ 2a.2−イソプロピルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３
−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒド
ロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル臭化
水素酸塩ピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（4.5g）を、無水メ
チレンクロライド（125ml）に溶解した中間体３（5.1
g）およびピリジン（1.75ml）の溶液に０℃で10分かか
つて加えた。混合物を０°〜３°で30分間攪拌しついで
メチレンクロライド（50ml）に溶解したイソプロピルア
ミン（6.5ml）の溶液中に０°で20分かかつて滴下し
た。生成する混合物を室温で２時間攪拌した。固形物を
去し、溶液を0.1N HBrおよび塩水で洗浄した。溶媒の
蒸発後、残留物を酢酸エチル／エチルエーテルで処理し
て標記化合物（3.1g）の黄色沈殿を得た。融点218〜220
°。T.l.c. Rf＝0.28。標記化合物の遊離塩基、融点135
〜137°はその臭化水素酸塩を無機塩基で処理すること
により得られた。

微量分析値（C₂₉H₄₀N₂O₆として）Ｃ H Ｎ理論値 67.94％ 7.86％ 5.46％実測値 68.21％ 7.84％ 5.49％上記の遊離塩基を等モル量の塩酸で処理して対応する塩
酸塩を得た。融点204〜205°。

同様にして以下の化合物が製造された。

2b.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル臭化水素酸塩
（5.5g）融点208〜210°。T.l.c. Rf＝0.125。中間体３
（10.2g）およびメチルアミン（10ml）から製造され
た。

標記化合物の遊離塩基は、上記臭化水素酸塩を水酸化ナ
トリウム溶液で処理することにより得られた。融点151
〜153°。

2c.2−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）３−オキソ−
１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピ
リジンジカルボン酸ジエチルエステル臭化水素酸塩（1.
6g）、融点192〜194°、T.l.c. Rf＝0.33、が中間体３
（5.1g）およびジメチルアミン（5ml）から製造され
た。

2d.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−メチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル（3g）、融点96〜98°、T.l.c.（酢酸エチル／メタノー
ル、1:1）Rf＝0.22、が中間体５（ａ）（5.08g）および
メチルアミン（7ml）から製造された。

対応する臭化水素酸塩は、メタノール／アセトン（3:
1）に溶解した遊離塩基（940mg）の溶液を0.1N HBr（20
ml）で処理することにより得られた。混合物を真空乾燥
させ、ジエチルエーテルで処理して臭化水素酸塩（850m
g）を得た。融点245〜247°。

対応する塩酸塩もまた得られた。融点230〜232°。

2e.2−イソプロピルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−メチ
ル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（850mg）が中間体５（ａ）（3.15g）およびイソプロピ
ルアミン（4.82ml）から得られた。

対応する塩酸塩が得られた。融点124〜128°。

2f.2−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−メチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル（1.15g）が中間体５（ａ）（2.74g）およびジメチルア
ミン（3.1ml）から得られた。

対応する塩酸塩が得られた。融点208〜210°。

2g.2−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル（1.5g）が、中間体５（ｃ）（3g）およびジメチルアミ
ン（3.1ml）から製造された。

対応する塩酸塩が得られた。融点185〜187°。

2h.2−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−プロピル−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩融点118〜120°。

中間体５（ｄ）（2.7g）およびジメチルアミン（2.8m
l）から得られた。

2i.2−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
２−（２−（３−プロポキシ−３−オキソ−２−メチル
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩融点198〜199°。T.l.c. Rf＝0.50。

中間体７（ａ）（2.6g）およびジメチルアミン（2.7m
l）から得られた。

2j.2−プロピルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（2.7g）。融点70〜75°。T.l.c. Rf＝0.34。

中間体３（4.55g）およびプロピルアミン（5.1ml）から
得られた。

対応する塩酸塩は、アセトン（50ml）に溶解した遊離塩
基（2.6g）の溶液を0.2N HCl（26ml）で処理することに
より得られた。混合物を真空乾燥させ、ジエチルエーテ
ルで処理して塩酸塩を得た。融点182〜184°。T.l.c. R
f＝0.33。

2k.2−ピロリジノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−（２
−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（1.2g）。融点211〜213°。T.l.c.（酢酸エチル／メタ
ノール、1:1）Rf＝0.44。

中間体３（4.55g）およびピロリジン（4.15ml）から得
られた。

2l.2−ピペラジノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−（２
−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル二塩酸塩（3.6g）。融点195〜200°。T.l.c.（酢酸エチル／シク
ロヘキサン／メタノール/20％NH₄OH、7:3:2:0.3）Rf＝
0.34。

中間体３（6.8g）およびピペラジン（0.75g）から得ら
れた。

2m.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−オクチルオキシ−３−オキソ−１−プロペ
ニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（0.75g）、融点200〜202℃。

T.l.c.は、実施例2lの場合と同様に操作してRf＝0.43を
得た。メチルアミン（3.1ml）および（Ｅ）−４−（２
−（３−オクチルオキシ−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（5.4g）から
製造された。

2n.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−シクロヘキシルオキシ−３−オキソ−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（0.40g）。融点210〜211°。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール/20
％NH₄OH7:3:2:0.2）Rf＝0.18。

メチルアミン（3.45ml）および（Ｅ）−４−（２−（３
−シクロヘキシルオキシ−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（5.65g）か
ら製造された。

2o.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−イソプロピルオキシ−３−オキソ−１−プ
ロペニル）フエニル−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジ
カルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（1.1g）。融点218〜220℃。

T.l.c.は実施例2nの場合と同様にしてRf＝0.24であつ
た。

メチルアミン（3.1ml）および４（Ｅ）−（２−（３−
（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（4.66g）か
ら得られた。

2p.2−（１−モルホリノメチル）−６−メチル−４
（Ｅ）−２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−
オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ
−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩
（3.5g）。融点210〜212℃。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン、7:3）Rf＝0.2
3。

中間体３（6.83g）およびモルホリン（9.1ml）から製造
された。

2q.2−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−ペンチルオキシ−３−オキソ−２−メチル
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（0.38
g）。融点155〜157℃。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン/MeOH 7:3:1）Rf
＝0.33。

中間体７（ｂ）（1.3g）およびジメチルアミン（1.3m
l）から製造された。

2r.2−（１−モルホリノメチル）−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−エトキシ）−３−オキソ−２−メ
チル−１−プロペニル）フエニル−1,4−ジヒドロ−3,5
−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（1.21g）。融点14℃。

T.l.c.（酢酸エチル／CH₂Cl₂、1:1）Rf＝0.45。中間体
５（ａ）（3g）およびモルホリン（4.4ml）から製造さ
れた。

2s.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−ペンチルオキシ−３−オキソ−２−メチル
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（3g）。融点185〜186℃。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン/MeOH 7:3:2）Rf
＝0.25。

中間体７（ｂ）（1.4g）およびメチルアミン（1.0ml）
から製造された。

2t.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−プロポキシ−３−オキソ−２−メチル−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（0.67g）。融点206〜208℃。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン/MeOH、7:3:2）Rf
＝0.21。

中間体７（ａ）（2.66g）およびメチルアミン（1.9ml）
から製造された。

2u.2−エチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（1.7g）。融点149〜153℃。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン/MeOH/NH₄OH20％
7:3:2:0.3）Rf＝0.6。

中間体５（ｃ）（5.63g）およびエチルアミン（5ml）か
ら製造された。

2v.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−プロポキシ−３−オキソ−２−エチル−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（0.98g）。融点189〜190℃。

T.l.c.（1,1,1−トリクロロエタン/MeOH/NH₄OH20％ 8:
1:0.5）Rf＝0.45。

メチルアミン（3.1ml）および中間体７（ｃ）（5.0g）
から製造された。

2w.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−
２−エチル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩
酸塩（1.2g）。融点198〜200℃。

T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサン/MeOH/NH₄OH20％
7:3:2:0.3）Rf＝0.61。

メチルアミン（3.1ml）および中間体５（ｅ）（5.13g）
から製造された。

2x.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−ペンチルオキシ−３−オキソ−２−エチル
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩融点190〜200℃。

T.l.c. 中間体７（ｄ）（1.8g）およびメチルアミン（3.1ml）
から製造された。

2y.2−ピペリジノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−（２
−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩（2.98g）。融点218〜220°。

T.l.c.（シクロヘキサン／アセトン/MeOH 7:2:1）Rf＝
0.42。

中間体３（6.8g）およびピペリジン（10.3ml）から製造
された。

実施例３２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（ｉ）２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４−
（２−ブロモフエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（7.68g）を無水メ
チレンクライド（100ml）に溶解した中間体１（6.86g）
およびピリジン（2.6ml）の溶液に０°で10分かかつて
加えた。混合物を０°で40分間攪拌し、これにメチレン
クロライド（50ml）に溶解したジメチルアミン（6.3g）
の溶液を０°で20分かかつて加えた。生成する混合物を
30分間攪拌し、固形物を去しそして溶媒を蒸発した。
残留物を酢酸エチルに溶解し、0.1N水酸化ナトリウムお
よび水で洗浄した。

酢酸エチルの蒸発後、残留物をシリカゲルカラム（酢酸
エチル／シクロヘキサン、3:7）で溶離させて標記化合
物（4g）を得た。融点142〜143°。T.l.c. Rf＝0.36。

（ii）２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３
−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒド
ロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル（ｉ）工程からの生成物（3.71g）、第三ブチルアクリ
レート（1.21ml）、トリ−ｎ−ブチルアミン（3ml）、
パラジウムアセテート（0.0225g）、トリフエニルホス
フイン（0.05g）およびテトラヒドロフラン（5ml）の混
合物を110°で72時間攪拌下に加熱した。その混合物を
冷却し、過しついで真空下に濃縮して茶色の油状物を
得、それをシリカゲルを使用しそして酢酸エチル／メタ
ノール9:1で溶離させて、カラムクロマトグラフイーに
より精製して標記化合物（1.15mg）を黄色の固形物とし
て得た。融点146〜148°。

T.l.c.（酢酸エチル／メタノール 9:1）Rf＝0.38。

標記化合物をマレイン酸で処理してそのマレイン酸塩を
得た。融点154〜156°。

実施例４（ａ）２−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）−
４（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−６−メチル
−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチル
エステル中間体３（4.6g）、ジメチルアミンの35％溶液（3m
l）、ホルムアルデヒドの40％溶液（1.15ml）および酢
酸（10ml）の混合物を５時間還流した。それを室温に冷
却後、水（150ml）を加えついで_PH９が得られるまで10
％NaOHを加えた。得られた固形物を過し、水洗しそし
てシリカゲルカラム（1,1,1−トリクロロエタン/MeOH
1:1）で溶離させ、ついでジエチルエーテル/n−ヘキサ
ンから結晶化させて標記化合物（0.9g）を得た。融点15
0〜151°。T.l.c.（1,1,1−トリクロロエタン/MeOH、1:
1）Rf＝0.21。

（ｂ）２−（２−（Ｎ−モルホリノ）エチル）−４
（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３
−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−６−メチル−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエ
ステル中間体３（9.2g）、モルホリン（4.35ml）、ホルムアル
デヒドの40％溶液（3.8ml）および酢酸（20ml）の混合
物を２時間還流した。冷却後、水（約250ml）を加えつ
いで_PH９が得られるまで10％NaOHを加えた。水性混合物
を酢酸エチルで抽出し、有機層を塩水で洗浄した。溶媒
の蒸発後、残留物をカラムクロマトグラフイーにより精
製し、メタノールから結晶化させて標記化合物（1.6g）
を得た。融点170〜172°。T.l.c. Rf＝0.5。

（ｃ）２−（２−（N,N−ジメチルアミノ）エチル）−
６−メチル−４（Ｅ）−（２−（３−エトキシ−３−オ
キソ−２−メチル−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエス
テル中間体５（ａ）（10g）、ジメチルアミンの35％溶液
（4.55ml）、ホルムアルデヒドの40％溶液（2.34ml）お
よび酢酸（20ml）の混合物を１時間還流した。酢酸を真
空中で蒸発させて残留物を得、それを酢酸エチルで処理
し、10％NaOHおよび水で洗浄した。溶媒の蒸発後、残留
物をシリカゲル（酢酸エチル／メタノール7:3）でのカ
ラムクロマトグラフイーにより精製して標記化合物（3
g）を得た。融点109℃。T.l.c.（1,1,1−トリクロロエ
タン／メタノール 1:1）Rf＝0.46。

実施例５ 5a.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（3.2g）をメチレン
クロライド（100ml）に溶解した中間体５（ｃ）（4g）
およびピリジン（1.3ml）の溶液に０℃で徐々に加え、
その混合物を同一温度で30分間攪拌した。ついでこの冷
溶液をメチレンクロライド（30ml）に溶解したメチルア
ミン（5g）の溶液に−30℃で15分間滴加した。ついで混
合物を１時間攪拌し、その間に温度が０℃に昇温し、そ
の後氷水混合物中に注いだ。水溶液を10％水酸化ナトリ
ウム水溶液の添加でアルカリ性にし、メチレンクロライ
ドで抽出しそして有機相を乾燥させた（Na₂SO₄で）。溶
媒を蒸発して油状物（4.5g）を得、それをシリカゲルカ
ラムで溶離させて標記化合物（3g）を得た。融点78〜80
°。

5b.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩実施例5aの化合物（2.7g）をアセトン（25ml）中に溶解
し、1N塩酸（5.5ml）で処理した。この溶液を蒸発して
容量を少なくし、ついでアセトンを加え、その混合物を
０°で20時間攪拌した。白色固形物（2.7g）を去し、
酢酸エチル／メタノール（8:2）から再結晶させて標記
化合物（2g）を白色の固形物として得た。融点210〜212
°。

5c.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル臭化水素酸塩実施例5aの化合物（1g）、酢酸エチル（30ml）に溶解し
た臭化水素（48％）5mlおよび酢酸エチル（30ml）と水
（50ml）に溶解した水（5ml）からなる混合物を10分間
攪拌した。この混合物を過して標記化合物（0.6g）を
黄色固形物として得た。融点231〜233°。

同様の方法で、実施例5aの化合物および適当な酸から次
の塩が製造された。

5d.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルトシレート融点160°。

5e.2−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチル−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステルホルメート融点184〜185°。

実施例６２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル）アミノメチル−６−
メチル−４（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエト
キシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,
4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸３−エチルエ
ステル５−メチルエステルエタノール（100ml）に溶解した中間体13（ａ）（12g）
および３−アミノ−４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルア
ミノ）−２−ブテン酸エチルエステル（7.5g）の溶液を
22時間還流加熱した。溶媒を蒸発し、粗製油状物をシリ
カゲルカラム（酢酸エチル／ペトロールエーテル、7:
3）で溶離させて標記化合物（3.7g）を淡黄色油状物と
して得た。

T.l.c.（ペトロールエーテル／酢酸エチル、7:3）Rf＝
0.27。

実施例７２−メチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−（２
−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１
−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸３−エチルエステル５−メチルエステ
ル塩酸塩 2,2,2−トリクロロエチルクロロホルメート（1.0ml）
を、乾燥トルエン（35ml）に溶解した実施例６の化合物
（3.6g）の溶液に加え、その混合物を50℃で45分間加熱
した。溶媒を蒸発し、残留物（3g）をジメチルホルムア
ミド（40ml）中に溶解しついでぎ酸（0.7g）で処理し
た。次に０℃で亜鉛（1.2g）を加え、その混合物を室温
で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させて油状物を得、それ
をシリカゲルカラム（シクロヘキサン／酢酸エチル／メ
タノール、7:3:2）で溶離させて無色の油状物（3.2g）
を得、それを酢酸エチル中に溶解しついで２回水洗し
た。溶媒を蒸発し、固形物をエチルエーテルから再結晶
させて黄色固形物を得、それをメタノール中において塩
酸で処理して標記化合物（0.6g）を黄色の固形物として
得た。融点208〜210℃。T.l.c.（酢酸エチル／メタノー
ル、1:1）Rf＝0.22。

実施例８２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−
１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピ
リジンカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩メチレンクロライド（120ml）に溶解した中間体３（10
g）の溶液を−20℃に冷却し、それにピリジン（1.7g）
およびピリジニウムブロマイド過臭化物（6.68g）を加
えた。溶液の温度を1.5時間で＋４℃で昇温させしめつ
いで再び−20℃に冷却した。ついでN,N−ジメチルアミ
ン（4.9g）を加え、温度を１時間で＋15°に昇温させし
めた。溶液を氷／水（約200ml）上に注ぎ、有機層を分
離しそして真空下で濃縮させた。残留物を酢酸エチル
（200ml）中に溶解し、10％水酸化ナトリウム水溶液
（２×50ml）および水（２×200ml）でそれぞれ２回洗
浄した。水性相をNa₂SO₄で乾燥し、真空下に濃縮させて
赤色の油状物を得、それを酢酸エチル（25ml）に取入
れ、ついで酢酸エチルに溶解した塩化水素の1.2M溶液
（20ml）で処理した。混合物を０℃で１日間放置し、
過し、黄色の固形物を酢酸エチル（5ml）で洗浄しつい
で真空下に乾燥させて標記化合物（7.6g）を黄色の固形
物として得た。融点190〜193℃。T.l.c.（酢酸エチル／
メタノール、8:2）Rf＝0.43。

実施例９２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４（Ｅ）−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩イソプロピルアルコール（50ml）に溶解した中間体13
（ｂ）（5g）の溶液に、中間体10（ａ）（6.25g）を加
え、混合物を40〜45℃において48時間加温した。溶媒を
真空下での蒸発により除去して橙色の残留物を得、それ
をメチレンクロライド（100ml）で溶解し、希塩酸で２
回洗浄しついで水洗した。有機層を真空下に濃縮し、残
留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル／メタノール、9:
1）で溶離させて標記化合物（0.9g）を黄色の固形物と
して得た。融点190〜193℃。T.l.c.（酢酸エチル／メタ
ノール、8:2）Rf＝0.43。

実施例10 （ａ）（−）（Ｓ）−（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1
−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）
フエニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエ
ステル塩酸塩イソプロパノール（360ml）に溶解した（Ｅ）−４−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−２−ジメチルアミノメ
チル−６−メチル−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカ
ルボン酸ジエチルエステル（実施例３）（10.6g）の溶
液に（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸１水化物（8.0
g）を加え、その混合物を室温に加温し、20時間攪拌し
た。黄色の結晶を過により集め、イソプロパノールか
らの再結晶によつて３回精製を行なつた。固形物（1.50
g）をジクロロメタン（50ml）中に溶解し、10％水酸化
ナトリウム水溶液（40ml）で処理した。有機層を蒸発
し、残留物を酢酸エチル（20ml）中に溶解し、酢酸エチ
ル中1.2N塩酸（2ml）で酸性にした。固形物を去しつ
いで乾燥させて標記化合物（0.63g）を得た。融点202〜
203℃。T.l.c.（酢酸エチル／メタノール、8:2）Rf＝0.
43。▲α²⁰ _D▼−69.2（ｃ＝1.04、エタノール95％中に
おいて）。

同様にして次の化合物が得られた。

（ｂ）（＋）（Ｒ）−（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1
−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）
フエニル）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−
1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエ
ステル塩酸塩（0.65g）。T.l.c.（酢酸エチル／メタノ
ール、8:2）Rf＝0.43、▲α²⁰ _D▼＝＋68.5（ｃ＝1.04、
EtoH95％中において）。

実施例３の化合物（10.6g）から、（＋）ジベンゾイル
−Ｄ−酒石酸１水化物（8.0g）を用いて得られた。融点
203℃。

実施例11 ２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−（Ｅ）−４−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルトルエン（20ml）に溶解した中間体８（2.3g）の溶液
に、トリフエニルホスホラニリデン酢酸1,1−ジメチル
エチルエステル（0.38g）を加え、その混合物を８時間
還流加熱した。さらにホスホラン（0.38g）を加え、そ
の混合物を８時間還流加熱した。溶媒を蒸発し、残留物
をカラムクロマトグラフイー（ジクロロメタン／メタノ
ール、95:5）により精製して標記化合物（0.1g）を黄色
の固形物として得た（ペトロール／エーテル、8:2か
ら）、融点146〜148℃。T.l.c.（ジクロロメタン／メタ
ノール、95:5）Rf＝0.30。T.l.c.（酢酸エチル／メタノ
ール、9:1）Rf＝0.38。

実施例12 ２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−（Ｅ）−４−
（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−
ピリジンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩 N,N−ジメチルホルムアミド（10ml）に懸濁した中間体
９（0.1g）および炭酸カリウム（1g）の懸濁液を、室温
で激しく攪拌しながら４時間かかつて少しずつの第三ブ
チルブロマイド（2.74g）で処理した。混合物を室温で
２時間攪拌し、ついで水中に注ぎそして酢酸エチルで抽
出し、完全に水洗し、Na₂SO₄で乾燥させた。溶媒を蒸発
させて油状物（0.07g）を得た。この塩基の１試料をエ
チルエーテル中、HCl/MeOHで処理して標記化合物を黄色
の固形物として得た。融点190〜193℃。T.l.c.（酢酸エ
チル／メタノール、8:2）Rf＝0.43。

実施例13 （ａ）２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３
−オキソ−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−
3,5−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチルエス
テルイソプロパノール中における中間体13（ａ）（18.33g）
および中間体10（ａ）（5.1g）の混合物を24時間煮沸し
た。溶媒の蒸発後、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エ
チル／シクロヘキサン/MeOH 7:3:2）で溶離させた。単
離したジヒドロピリジン（3.5g）をペトロールエーテル
からの結晶化により精製して標記化合物（2g）を黄色の
固形物として得た。融点126〜128℃。

同様にして次の化合物が得られた。

（ｂ）２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３
−オキソ−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−
3,5−ピリジンジカルボン酸−３−メチル−５−エチル
エステル標記化合物は、中間体13（ｂ）（15.7g）および中間体1
0（ｂ）（4.2g）から白色の固形物（1.2g）として得ら
れた。融点132〜133°。T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘ
キサン/MeOH/NH₄OH20％、7:3:2:0.3）Rf＝0.7。

（ｃ）２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４
（Ｅ）−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−エチ
ル−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5
−ピリジンジカルボン酸３−エチル５−メチルエステル標記化合物は、中間体13（ｃ）（3.9g）および中間体10
（ａ）（1.9g）から白色の固形物（0.51g）として得ら
れた。融点98〜99℃。T.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキ
サン/MeOH/NH₄OH20％、7:3:2:0.3）Rf＝0.32。

実施例14 （Ｚ）−２−ジメチルアミノメチル−６−メチル−４−
（２−（３−エトキシ−３−オキソ−２−ブロモ−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩ピリジン−臭化水素酸塩−過臭化物（1.7g）を、乾燥ジ
クロロメタン（50ml）に溶解した中間体12（2.3g）およ
びピリジン（0.8ml）の溶液に０°で徐々に加えた。混
合物を０°で30分間攪拌しついでこれをジクロロメタン
（20ml）に溶解したジメチルアミン（2.2ml）の溶液に
０°で滴加した。生成する混合物を０°で２時間攪拌
し、溶媒を蒸発しそして残留物を酢酸エチルに取り、10
％HCl、10％MeOHおよび塩水で洗浄した。溶媒を蒸発し
て油状物を得、それをシリカゲルカラムで溶離させ、0.
1N HClで処理後に標記化合物（1.4g）を得た（ペトロー
ルエーテル／ジエチルエーテル、8:2から）。融点193〜
195°。T.l.c.（メチレンクロライド／メタノール、9:
1）Rf＝0.42。

実施例15 製薬組成物（ａ）錠剤（Ｉ） mg/錠剤活性成分１ポリビニルピロリドン（PVP） 20 ラクトース英国薬局方 127 ステアリン酸マグネシウム英国薬局方 2 圧縮重量 150 薬物をエタノールに溶解したPVPの溶液により顆粒化
し、賦形剤と共にブレンドし、そして錠剤の大きさに合
つた穴あけ器を用いて圧縮する。

（II） mg/錠剤活性成分１微結晶性セルロース英国製剤薬局方 40 ラクトース英国製剤薬局方 100 ナトリウムカルボキシメチルセルロース８ステアリン酸マグネシウム英国薬局方 1 圧縮重量 150 薬物を適当な篩にかけ、賦形剤と共にブレンドしそして
錠剤の大きさに合つた穴あけ器を用いて圧縮する。

他の強度を有する錠剤は、圧縮重量を変えそして適合す
る穴あけ器を用いることによつて調製されうる。これら
の錠剤は、標準技術を使用して適当なフイルム形成物質
例えばメチルセルロース、エチルセルロースまたはヒド
ロキシプロピルメチルセルロースでフイルム被覆しても
よい。あるいはまた、これら錠剤は糖被覆してもよい。

（ｂ）ソフトゲラチンカプセル mg/カプセル活性成分１ポリエチレングリコール(PEG)400 199 充填重量 200 薬物を攪拌下、PEG400中に溶解し、その混合物を適当な
充填機を使用してソフトゼラチンカプセル中に詰め込
む。他の服与量は、充填重量を変えそして必要に応じて
充填重量の変化に適応させるためにカプセルの大きさを
変えることによつて調製されうる。

注射量／アンプル ^*活性成分 1.0mg 注射用水を加えて2.0mlにする。

＊遊離塩基として表された量。

薬物を攪拌下、注射用水中に溶解する。溶液を過によ
り滅菌し、滅菌条件下においてガラスアンプル中に詰め
る。他の服用量は、活性成分の充填容量または濃度を変
えることによつて調製されうる。

前記の製剤例において、活性成分は一般式（Ｉ）で表さ
れる１種またはそれ以上の化合物を意味するが、しかし
それは、好ましくは２−ジメチルアミノメチル−６−メ
チル−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステルで
あり、とりわけそのＥ異性体およびＳ−エナンチオマー
が好ましい。

高血圧のラツトの収縮期圧（最大血圧）を25％減少させ
るに必要な経口投与量(ED₂₅)を測定した。この試験にお
いて、各実施例に詳記された各化合物は、一般に0.3〜1
0mg/kgのED₂₅値を有した。例えば、実施例2cの化合物は
0.75mg/kgのED₂₅を有しそして実施例2dの化合物は2.7mg
/kgのED₂₅を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＤＤ 9454−4Ｃ (72)発明者ジヨヴアンニ・ガヴイラーギイタリア国ヴエローナ．ヴイアペルゴレシ 13 (72)発明者アラン・デイビツド・ボースウイツクイギリス国ロンドン．エヌ・ダブリユー・ 11 ７・ユー・エイ．テンプルグロウブ15

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）を有する化合物およびその生理学的に受容されうる塩、
ここで上式中R₁は水素またはＣ_１〜４アルキルであり、
R₂は水素、Ｃ_１〜６アルキルまたはフェニル
（Ｃ_１〜３）アルキルであるか、またはR₁とR₂とがそれ
らが結合している窒素原子と一緒になってピロリジノ、
ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チア
モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メチルピペラジノまたは
Ｎ−フェニルピペラジノ環を構成することができ、Alk
はメチレンまたはエチレン鎖を表わし、R₃およびR₄はそ
れぞれ独立して直鎖または分枝状Ｃ_１〜６アルキルまた
はアルコキシアルキル基を表わし、R₅はＣ_１〜４アルキ
ルを表わし、R₆はＣ_１〜13アルキル基を表わすかまたは
Ｃ_１〜３アルキルによって置換されていることができる
Ｃ_５〜８シクロアルキル基を表わし、そしてR₇はハロゲ
ン原子または水素原子またはＣ_１〜３アルキル基を表わ
す。
【請求項２】R₁が水素またはメチルでありそしてR₂が水
素またはＣ_１〜４アルキル基であるかまたはR₁およびR₂
が窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、モ
ルホリノ、ピペラジノまたはチアモルホリノ基を構成す
る前記特許請求の範囲第１項記載の化合物。
【請求項３】R₃およびR₄がそれぞれ独立してＣ_１〜４ア
ルキルを表わす前記特許請求の範囲第１項または第２項
記載の化合物。
【請求項４】R₅がメチルを表わす前記特許請求の範囲第
１〜３項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】R₆がＣ_２〜９アルキル基を表わすかまたは
Ｃ_１〜３アルキルにより置換されていてもよいＣ_５〜７
シクロアルキル基を表わす前記特許請求の範囲第１〜４
項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】R₇が臭素または水素原子またはＣ_１〜３ア
ルキル基である前記特許請求の範囲第１〜５項のいずれ
か１項記載の化合物。
【請求項７】R₃およびR₄がそれぞれ独立してメチルまた
はエチル基を表わす前記特許請求の範囲第１〜６項のい
ずれか１項記載の化合物。
【請求項８】R₁R₂Nがアミノ、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノまたはモル
ホリノ基であり、R₃およびR₄がそれぞれ独立してメチル
またはエチルであり、R₅がメチルであり、R₆がエチル、
プロピル、イソプロピル、第三ブチル、ペンチル、シク
ロヘキシルまたはオクチルでありそしてR₇が水素原子ま
たはメチルまたはエチル基である前記特許請求の範囲第
１〜７項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】R₁R₂Nがメチルアミノ、イソプロピルアミ
ノまたはジメチルアミノまたはモルホリノ基であり、Al
kがメチレン鎖を表わし、R₃およびR₄がメチルまたはエ
チルを表わし、R₅がメチルであり、R₆がイソプロピルま
たは第三ブチル基を表わしそしてR₇が水素原子である
か、またはR₆がエチル、イソプロピル、プロピル、第三
ブチルまたはペンチル基を表わしそしてR₇がメチルまた
はエチル基である前記特許請求の範囲第１〜８項のいず
れか１項記載の化合物。
【請求項１０】R₆が第三ブチル基を表わす前記特許請求
の範囲第１〜９項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】前記特許請求の範囲第１〜10項のいずれ
か１項記載の化合物のトランス異性体。
【請求項１２】前記特許請求の範囲第１〜11項のいずれ
か１項記載の化合物のＳ−鏡像異性体。