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Die EP-PS Nr. 150 beschreibt eine umfangreiche Gruppe von 1, 4-Dihydropyridinderivaten.
Die GB-PS Nr. 2, 037, 766 A beschreibt eine Anzahl weiterer Verbindungen dieser Gruppe. Es wurde nun gefunden, dass eine besondere Gruppe bisher unbekannter, optisch aktiver 1, 4-Dihydropyridinderivate, welche bisher nicht beschrieben oder nahegelegt werden, besonders interessante pharmakologische Profile hat.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver 1, 4-Dihydropyridinderivate der Formel
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worin einer der Substituenten R1 und R Methyl und der andere Isopropyl und R3 gegebenenfalls substituiertes (Cl-6) -Alkyl darstellen, und deren Säureadditionssalze.
Die Verbindungen der Formel (I) enthalten in Stellung 4 des 1, 4-Dihydropyridinringes durch die Anwesenheit der beiden verschiedenen Carbonsäureestergruppen COORl und COOL 2 ein chirales Kohlenstoffatom.
(C 1-6)-Alkyl ist, falls substituiert, vorzugsweise durch Hydroxy, Acetyloxy, Methoxy, Äthinyl, Dimethylamino oder Morpholino substituiert.
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a) 1-N-Alkylierung einer optisch aktiven Verbindung der Formel
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worin Rund R2 obige Bedeutung besitzen, oder b) Ersatz des Restes R4 in einer optisch aktiven Verbindung der Formel
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Esterrest OR worin R 2 obige Bedeutung besitzt, und, falls die Verbindung der Formel (I) basisch ist, deren Isolierung als solche oder als Säureadditionssalz.
Die 1-N-alkylierten Produkte des Reaktionsschrittes a) können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, wobei geeignete Alkylierungsmittel verwendet werden. Die Alkylgruppe kann durch ein Alkylhalogenid als Alkylierungsmittel vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, z. B. NaOH, eingeführt werden. Falls sie substituiert ist und der Substituent mit dem Halogenatom reagieren würde, kann sie geschützt, und die Schutzgruppe nach der Alkylierung entfernt werden.
Die IN-alkylierten Produkte können in bekannter Weise isoliert und gereinigt werden. Falls die 1-N-Alkylgruppe eine salzbildende Gruppe, wie die Dimethylamino- oder die Morpholinogruppe, enthält, können die 1-N-alkylierten Produkte als Säureadditionssalze gewonnen werden, z. B. als Salze mit organischen Säuren, z. B. Fumarsäure, oder mit anorganischen Säuren, z. B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Hel.
Die Ausgangsprodukte des Verfahrens a) sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Verbindungen hergestellt werden. Beispielsweise können die Ausgangsprodukte des Verfahrens a) gemäss dem Verfahrensschritt b) hergestellt werden.
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rest
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Es ist bekannt, dass besonders Azolidgruppen, wie die Gruppe
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B.azolid- und Tetrazolidrest.
Die Produkte des Verfahrensschrittes b) können auch in anderer konventioneller Weise hergestellt werden, indem Ausgangsprodukte der Formel (II) verwendet werden, worin R4 eine Gruppe OR5 5 bedeutet und R 5 ein chiraler, einheitlich konfigurierter Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren elektronenanziehenden Gruppen oder ein Kohlenwasserstoffrest ist, welcher eine Aminogruppe enthält.
Bevorzugte elektronenanziehende Gruppen sind die Phenyl- oder die Methoxygruppe oder eine quaternisierte Aminogruppe. Bevorzugte Aminogruppen sind Di- l 4 )-alkylaminogruppen.
Bevorzugte quaternisierte Aminogruppen sind Tri- l 4 )-alkylaminogruppen. Bevorzugte Reste R5 sind Äthylreste, welche in ss-Stellung mit elektronenanziehenden Gruppen oder mit einer Aminogruppe substituiert sind, wie der 2- (R)-CH, 0-2-phenyläthylrest oder der Trimethylammonio- äthyl- oder Dimethylaminoäthylrest.
Die Carbonsäureestergruppe-COOR,. ist durch die Anwesenheit der elektronenanziehenden Gruppe oder der Aminogruppe leicht in eine -COOR 2 -Gruppe durch Umsetzung mit z. B. einem Alkohol R 2 OH überführbar, vorzugsweise unter basischen Bedingungen. Verbindungen der Formel (II), worin R 4 für OH steht, und andere Verbindungen der Formel (II) können in ähnlicher Weise umgesetzt werden. Die Endprodukte können in bekannter Weise und, falls erwünscht und möglich, als Säureadditionssalze isoliert und gereinigt werden.
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Die Ausgangsprodukte der Formel (II) können, wie in den nachfolgenden Reaktionsschemata 1 und II angegeben, hergestellt werden. In diesen Schemata wird gezeigt, wie zwei optisch aktive Formen (IIb. 1. 1) und (IIb. 1. 2) auf dem Wege einer chromatographischen Trennung bzw. einer selektiven Kristallisierungsmethode erhalten werden können.
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R- < OR, R-HReaktionsschema II zur Herstellung von Verbindungen der Formel (IIb), worin Rl Isopropyl,
R4 = 1-H-Imidazol-1-yl und R3 = H
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Während die optisch aktiven Verbindungen der Formel (IIb. 1. 1) des Reaktionsschemas I direkt durch chromatographische Trennung des entsprechenden Diastereoisomerengemisches erhalten werden können, werden die optisch aktiven Verbindungen der Formel (IIb. 1.
3) des Reaktionsschemas II aus einem Diastereoisomerengemisch (IIb. 1. 2) hergestellt, dessen Komponenten, da sie eine salzbildende Gruppe enthalten, leicht durch selektive Kristallisation getrennt werden können.
Kristallisation ist, verglichen mit Chromatographie, eine bevorzugte Trennungsmethode, wenn sie in industriellem Massstab ausgeführt wird.
Nach der Trennung wird in bei den Reaktionsschematas I und II das gleiche Verfahrensprinzip angewendet, um die Verbindungen der Formel (I) herzustellen. Sowohl die chiralen, einheitlich konfigurierten Estergruppen der Verbindungen der Formel (IIb. 1. 1), wie auch die protonierten Dimethylaminoäthylestergruppen der Verbindungen der Formel (IIb. 1. 2) können in eine Estergruppe COOR2 übergeführt werden. Im Reaktionsschema II wird jedoch ein indirekter, aber bevorzugter Weg illustriert.
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Obwohl es prinzipiell möglich ist, ausgehend von Verbindungen der Formel (IIb. 1. 2) oder besser von Verbindungen der Formel (XI), Endprodukte der Formel (I) direkt durch Umsetzung herzustellen, wird es bevorzugt [über Verbindungen der Formel (XI)], eine stärker elektronenanziehende Gruppe durch Quaternisierung zu bilden [Verbindungen der Formel (XII)], wodurch eine zweite Salzkristallisation und Reinigung möglich wird.
Wie die Verbindungen der Formel (IIb. 1. 2) können die Verbindungen der Formel (XII) direkt durch Umesterung zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Jedoch ist es möglich, die Estergruppe zu hydrolysieren und die freien 3-Carbonsäureverbindungen [Verbindungen der Formel (XIII)] entweder direkt oder über die 3-Azolidverbindungen der Formel (IIb. 1. 3) in die Endprodukte der Formel (I) überzuführen.
Diese Umsetzungen können in bekannter Weise ausgeführt werden und ermöglichen es, die Verbindungen der Formel (I) in guter Ausbeute und Reinheitsgrad zu erhalten.
Die Erfindung wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele, welche ebenfalls die Verbindungen in den Reaktionsschemata I und II beschreiben, erläutert.
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(-) (IIb. 1. 1)] 1. Eine Lösung von 10, 5 g 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-(1H-imidazol-1-yl- carbonyl)-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure-isopropylester (III) in 35, 0 g (-)- (R)- -2-Methoxy-2-phenyläthanol (hergestellt nach W. Kirmse et al., Chem. Ber. 108,
79 [1975] wird 7 h auf 120 C Badtemperatur erhitzt.
Hierauf wird der überschüssige optisch aktive Alkohol im Hochvakuum bei einer
Luftbadtemperatur von 80 bis 110 C abdestilliert, der Rückstand im Methylenchlorid gelöst, die Lösung mit kalter 2N Salzsäure gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrock- net und im Vakuum eingedampft.
2. Eine Lösung von 3, 5 g 2-Acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäure-isopro- pylester (VII) [ (Z) oder (E) oder ein Gemisch von (Z) und (E)] und 3, 0 g 3-Amino- crotonsäure- [2- (R)-methoxy-2-phenyläthyl] -ester (VIII) in 100 ml Dioxan wurde
20 h am Rückfluss zum Sieden erhitzt und dann im Vakuum eingedampft.
Das nach 1. oder 2. erhaltene Diastereomerengemisch wird durch Chromatographie- ren über Kieselgel unter 4 bar getrennt, wobei als Fliessmittel Hexan-Äther (1, 5 : 1) verwendet wird.
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Die zweite eluierte Verbindung kristallisiert aus Äther-Hexan oder Methanol-Wasser.
20 Smp. 1270 [a] g = + 77 (Äthanol).
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- (S) -4- (2, 1, 3-Benzoxadiazol-4-y 1) -1, 4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2, 6-dimethy 1 - 3 - pyri-dincarbonsäure-isopropylester [la, Antipode, Verfahrensschritt b)] 5, 3 g (-)-(S)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-isopropoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridincarbonsäure- [2- (R)-methoxy-2-phenyläthyl] -ester [ (-) (IIb. 1. 1)] werden in einer Lösung von 0, 3 g Natrium in 100 ml Methanol 50 h unter Stickstoff am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt, mit 100 ml Eiswasser versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die Methylenchloridlösung wird mit Magnesiumsulfat getrocknet, im Vakuum eingedampft und das Produkt durch Chromatographieren an Kieselgel unter schwachem Druck (Flash) gereinigt, wobei als Elutionsmittel Hexan-Äther (1 : 4) verwendet wird.
Das reine (+)-(4S)-Enantiomere [(+)-(Ia)] schmilzt nach Kristallisieren aus Äther-Hexan bei 142 C.
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= + 9, 9 (Äthanol,c) (-)- (S)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-1,2,6-trimethyl-3-py- ridincarbonsäure-isopropylester [I, Antipode, Verfahrensschritt a)]
Eine Lösung von 0, 7 g (+)-(4S)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxy-
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c = 1, 5 g/dl), in 10 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 0, 43 g festem, pulverisiertem Kaliumhydroxyd versetzt und nach Zugabe von 0, 23 ml Methyljodid unter Stickstoff 1 h gerührt.
Dann wird das Gemisch auf Eiswasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, die Methylenchloridlösung mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird durch Chromatographieren unter leichtem Druck (Flash) über Kieselgel gereinigt, wobei mit Methylenchlorid-Äther (49 : 1) eluiert wird. Die Verbindung schmilzt nach Kristallisieren aus Äther-Hexan bei 92 C.
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67 g/dl), [a] d) (-)-(R)-4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-dihydro-5-methoxycarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyri- dincarbonsäure-isopropylester [la, Antipode, Verfahrensschritt b) ]
Diese Verbindung wird aus dem Enantiomeren (+)- (4R) unter a) hergestellt, in ähnli- cher Weise wie unter b) beschrieben.
Das erhaltene (-)-Enantiomere wird aus Äther-Hexan kristallisiert. Smp. 140 C.
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Diese Verbindung wird analog e) aus dem unter d) erhaltenen (-)- (4R)-Enantiomeren hergestellt.
Smp. (aus Äther-Hexan) = 93 C
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im Dioxan bei 50 C.
Die Säure (IV), Smp. 213OC, wird erhalten aus dem 4-(2,1,3-Benzoxadiazol-4-yl)-1,4-di-
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äthan (2 : 1) bei Raumtemperatur.
Der Ester (V), Smp. 125 C, wird durch Umsetzung von Aminocrotonsäure-(2-cyanäthyl)- - ester (VI) mit 2-Acetyl-3-(2,1,3-benzoxadiazol-4-yl)-2-propensäure-isopropylester (VII) in Dioxan hergestellt.
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Der Ester (VII) wird durch Kondensation von 2, 1, 3-Benzoxadiazol-4-aldehyd mit dem entsprechenden Acetessigsäureester in kochendem Benzol in Anwesenheit von katalytischen Mengen Piperidin und Essigsäure erhalten.
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In analoger Weise wie im Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen durch 1-N-Alkylierung hergestellt. Die Ausgangsprodukte sind bekannt oder können nach bekannten Methoden aus bekannten Produkten hergestellt werden.
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Die Verbindungen der Formel (I) besitzen für Calcium-Antagonisten typische Wirkungen.
Sie haben eine ausgesprochene muskelrelaxierende Wirkung, insbesondere auf die glatte Muskulatur, nachweisbar durch Vasodilation und Blutdruckerniedrigung in Standardversuchen, z. B. durch die Mikrosphärenmethode, in der narkotisierten Katze (R. Hof et al., Basis. Res. Cardiol. 75 [1980] 747 bis 756 und 76 [1981] 630 bis 638 ; R. Hof et al., J. Cardiovasc. Pharmacol. 4 [ 1982] 352 bis 362), wobei nach Verabreichung von 5 bis etwa 200 tig/kg i. v. oder von etwa 5 bis etwa 400 llg/kg i. d. von Verbindungen der Formel (I), die Koronarvasodilation und nach Verabreichung von etwa 5 bis etwa 250 Ilg/kg i. v. von Verbindungen der Formel (1) eine Blutdrucksenkung wahrgenommen wird.
Eine Blutdrucksenkung wird ebenfalls wahrgenommen in der wachen, spontan hypertensiven Ratte (Methode von Gerald M. Tschirki, Arzneimittelforschung 18 [1968] 1285) nach Verabreichung von etwa 0, 1 bis etwa 50 mg/kg s. c. von Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindungen der Formel (I) sind daher als Calcium-Antagonisten zu verwenden zur Verhinderung oder zur Behandlung von - Koronarinsuffizienz, z. B. Angina pectoris,
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kularspasmen, - Störungen im peripheren Kreislauf, z. B. in den Gliedmassen, wie intermittierendes Hinken, und Krämpfen, wie Kolik, - Asthma, z. B. durch Anstrengung bedingtes'Asthma und Hypertonie.
Eine angemessene tägliche Dosis beträgt etwa 5 bis etwa 400 mg von Verbindungen der
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200 mg der 1-N-alkylierten Verbindungen der Formel (I) und von etwa 1, 25 bis etwa 100 mg der Verbindungen der Formel (I), worin R3 für H steht, verabreicht, 2- bis 4mal pro Tag oder in verzögerter Abgabeform.
Ein Beispiel einer täglichen Dosis ist von etwa 5 bis etwa 200 mg, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 50 mg der Verbindung des Beispiels 2 c.
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Bevorzugte Verbindungen sind solche der Beispiele 2b und 2c.
Die Verbindungen der Formel (I), welche 1-N-alkyliert sind, insbesondere die Verbindung des Beispiels 2c, haben, wenn sie i. v. verabreicht werden, einen vorteilhaft verlangsamten Anstieg und eine längere Wirkungsdauer, verglichen mit intraduodenaler Verabreichung. Sie sind äquipotent, wenn sie i. d. i. v. verabreicht werden. Der langsame Anstieg und die lange Wirkungsdauer machen diese Substanzen durch geringere Nebenwirkungen sicherer als andere 1, 4-Dihydropyridine bei i. v. Gebrauch.
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2b und 2c, haben in bezug auf ihre Aktivität ein besseres pharmakologisches Profil als die entsprechenden Verbindungen mit R-Konfiguration und Racemate.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (1) werden in freier Form verabreicht oder, wenn möglich und geeignet, in pharmazeutisch akzeptierbarer Salzform. Solche Salzformen haben grössenordnungsgemäss die gleiche Aktivität wie die freien Formen und werden in bekannter Weise hergestellt.
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