JPH0686430B2 - 複素環式誘導体 - Google Patents
複素環式誘導体Info
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- JPH0686430B2 JPH0686430B2 JP63185661A JP18566188A JPH0686430B2 JP H0686430 B2 JPH0686430 B2 JP H0686430B2 JP 63185661 A JP63185661 A JP 63185661A JP 18566188 A JP18566188 A JP 18566188A JP H0686430 B2 JPH0686430 B2 JP H0686430B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
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- C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は心筋および平滑筋細胞へのカルシウムイオンの
膜透過流入に対する効果を有する新しい複素環式誘導
体、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する。
膜透過流入に対する効果を有する新しい複素環式誘導
体、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する。
心筋および平滑筋の収縮系の調節における細胞内カルシ
ウムイオンの役割はよく知られている。更にまた、心筋
および平滑筋の収縮系の細胞への膜透過流入を防止また
は低下させることにより細胞内カルシウムイオン濃度を
制限する化合物が心血管系障害の治療に有用であること
が確立されている。
ウムイオンの役割はよく知られている。更にまた、心筋
および平滑筋の収縮系の細胞への膜透過流入を防止また
は低下させることにより細胞内カルシウムイオン濃度を
制限する化合物が心血管系障害の治療に有用であること
が確立されている。
本発明者らは膜透過カルシウムイオン流入を制限するこ
とにより細胞内カルシウムイオン濃度を低下させ、従つ
て心血管系障害例えば高血圧、狭心症、心筋虚血、うつ
血性心不全、脳血管系および末梢血管系障害などの治療
に有用でありうる新しい化合物群を見出した。
とにより細胞内カルシウムイオン濃度を低下させ、従つ
て心血管系障害例えば高血圧、狭心症、心筋虚血、うつ
血性心不全、脳血管系および末梢血管系障害などの治療
に有用でありうる新しい化合物群を見出した。
すなわち、本発明は一般式（Ｉ） （式中、R1およびR4は独立的にC1〜4アルキル基を表わ
し； R2およびR3は独立的に、酸素原子により中断されていて
もよいC1〜6の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表わ
し； R5は直鎖状または分枝鎖状C1〜13アルキル基またはC
1〜3アルキル置換分により置換されていてもよいC5〜8
シクロアルキル基を表わす）で表わされる化合物を提供
する。
し； R2およびR3は独立的に、酸素原子により中断されていて
もよいC1〜6の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を表わ
し； R5は直鎖状または分枝鎖状C1〜13アルキル基またはC
1〜3アルキル置換分により置換されていてもよいC5〜8
シクロアルキル基を表わす）で表わされる化合物を提供
する。
式（Ｉ）により表わされる化合物は２以上の異性および
／または対掌体として存在し得、また本発明はすべての
かかる異性体、対掌体およびそれらの混合物を包含す
る。すなわち、式（Ｉ）の化合物における基-CH=CHCO2H
5はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置として存在で
き、そして本発明は両異性体およびそれらの混合物を包
含する。
／または対掌体として存在し得、また本発明はすべての
かかる異性体、対掌体およびそれらの混合物を包含す
る。すなわち、式（Ｉ）の化合物における基-CH=CHCO2H
5はシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置として存在で
き、そして本発明は両異性体およびそれらの混合物を包
含する。
R2およびR3に適した基の例は、独立的に、C1〜4の直鎖
状または分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはメトキシま
たはプロポキシ基などのC1〜3アルコキシにより置換さ
れたC1〜3アルキル（例えばメチル、エチルまたはｎ−
プロピル）を包含する。
状または分枝鎖状アルキル、例えばメチル、エチル、イ
ソプロピル、イソブチル、ｔ−ブチルまたはメトキシま
たはプロポキシ基などのC1〜3アルコキシにより置換さ
れたC1〜3アルキル（例えばメチル、エチルまたはｎ−
プロピル）を包含する。
基R5がC1〜13アルキル基を表わす場合、この基は例えば
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第２−ブチル、第３−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2,6−ジメチル
−４−ヘプチル、オクチルおよびトリデシル基を含みう
る。R5がシクロアルキル基を表わす場合、都合よくはこ
れはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チル（それらシクロアルキル基はC1〜3基、例えばメチ
ル基により置換されていてもよい）を表わす。式（Ｉ）
の好ましい化合物は、基CH=CHCO2H5が（Ｅ）配置で存在
するものである。
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、第２−ブチル、第３−ブチル、ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2,6−ジメチル
−４−ヘプチル、オクチルおよびトリデシル基を含みう
る。R5がシクロアルキル基を表わす場合、都合よくはこ
れはシクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプ
チル（それらシクロアルキル基はC1〜3基、例えばメチ
ル基により置換されていてもよい）を表わす。式（Ｉ）
の好ましい化合物は、基CH=CHCO2H5が（Ｅ）配置で存在
するものである。
基R1およびR4の好ましい意味は独立的に、エチルまた
は、特に好ましくはメチルを含む。
は、特に好ましくはメチルを含む。
R2およびR3は好ましくは独立的にC1〜4アルキル、例え
ばメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルまた
は、メトキシまたはプロポキシなどのC1〜3アルコキシ
により置換されたエチルを表わす。
ばメチル、エチル、イソプロピルまたはイソブチルまた
は、メトキシまたはプロポキシなどのC1〜3アルコキシ
により置換されたエチルを表わす。
R5は好ましくはC3〜9の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル、例えばイソプロピル、tert−ブチル、2.6−ジメチ
ル−４−ペンチルまたはオクチル、またはメチル基によ
り置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル、例えば
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす。
ル、例えばイソプロピル、tert−ブチル、2.6−ジメチ
ル−４−ペンチルまたはオクチル、またはメチル基によ
り置換されていてもよいC5〜7シクロアルキル、例えば
シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表わす。
本発明の特に好ましい化合物群は、式Ｉ（R1およびR4が
メチルを表わし、R2およびR3が独立的にメチル、エチ
ル、イソプロピル、イソブチル、プロポキシエチルまた
はメトキシエチルを表わしそしてR5がC3〜9アルキル、
より特定的にはイソプロピル、tert−ブチル、2,6−ジ
メチル−４−ヘプチルまたはオクチル、またはメチル基
により置換されていてもよいシクロヘキシル基を表わ
す）の化合物である。
メチルを表わし、R2およびR3が独立的にメチル、エチ
ル、イソプロピル、イソブチル、プロポキシエチルまた
はメトキシエチルを表わしそしてR5がC3〜9アルキル、
より特定的にはイソプロピル、tert−ブチル、2,6−ジ
メチル−４−ヘプチルまたはオクチル、またはメチル基
により置換されていてもよいシクロヘキシル基を表わ
す）の化合物である。
この特に好ましい化合物群の中でも、R5がtert−ブチル
基を表わすものが特に好ましい。
基を表わすものが特に好ましい。
本発明の特に好ましい化合物は、４−（２−（３−（1,
1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステルおよび特に
そのＥ異性体。
1−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニ
ル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5
−ピリジンジカルボン酸、ジエチルエステルおよび特に
そのＥ異性体。
本発明の他の好ましい化合物は４−（２−（３−（1,1
−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）
フェニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピ
リジンジカルボン酸、３−メチルエステル、５−（２−
メチルプロピル）エステル； ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸、ジメチル
エステル； ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸、３−メチ
ルエステル５−エチルエステル； および特にそれらのＥ異性体である。
−ジメチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）
フェニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピ
リジンジカルボン酸、３−メチルエステル、５−（２−
メチルプロピル）エステル； ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸、ジメチル
エステル； ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸、３−メチ
ルエステル５−エチルエステル； および特にそれらのＥ異性体である。
本発明の化合物は細胞への膜透過カルシウムイオン流入
を防止または低下させることにより細胞内イオン濃度を
制限する。すなわち、例えば、それら化合物は、脱分極
血管平滑筋の緊張に対するカルシウムイオンの作用を制
限または阻害する。
を防止または低下させることにより細胞内イオン濃度を
制限する。すなわち、例えば、それら化合物は、脱分極
血管平滑筋の緊張に対するカルシウムイオンの作用を制
限または阻害する。
本発明の化合物の抗高血圧活性は雄の自然発症高血圧症
ラツトに化合物を静脈内および／または経口投与するこ
とにより実証される。これらの試験において、本発明の
化合物、特に前述の名称の特定の化合物は、比較的長い
作用持続時間を含む特に有利な活性プロフイールを有す
ることが見出されている。
ラツトに化合物を静脈内および／または経口投与するこ
とにより実証される。これらの試験において、本発明の
化合物、特に前述の名称の特定の化合物は、比較的長い
作用持続時間を含む特に有利な活性プロフイールを有す
ることが見出されている。
従つて本発明の化合物は、高血圧の治療に重要である。
それらはまた狭心症、心筋虚血、うつ血性心不全、脳血
管系および末梢血管系障害を含む他の心血管系障害の治
療に潜在的に有用である。それらは１以上の薬学的担体
を用いて常法により組成されうる。
それらはまた狭心症、心筋虚血、うつ血性心不全、脳血
管系および末梢血管系障害を含む他の心血管系障害の治
療に潜在的に有用である。それらは１以上の薬学的担体
を用いて常法により組成されうる。
すなわち本発明のもう一つの面は、経口、舌下、非経腸
または直腸投与目的に組成された式（Ｉ）の化合物の薬
学的組成物を包含する。
または直腸投与目的に組成された式（Ｉ）の化合物の薬
学的組成物を包含する。
経口投与用の薬学的組成物は、例えば、許容しうる賦形
剤を用いて常法により調製された錠剤（これはフイルム
または糖により被覆されていてもよい）、カプセル、粉
末、顆粒、シロツプを含む溶液、または懸濁液などの形
態をよつてもよい。舌下投与用組成物は常法により組成
された錠剤または舐剤の形態をとつてもよい。
剤を用いて常法により調製された錠剤（これはフイルム
または糖により被覆されていてもよい）、カプセル、粉
末、顆粒、シロツプを含む溶液、または懸濁液などの形
態をよつてもよい。舌下投与用組成物は常法により組成
された錠剤または舐剤の形態をとつてもよい。
非経腸投与には、式（Ｉ）の化合物はボーラス（bolu
s）注射剤として、あるいは連続注入により投与しても
よい。それら組成物は油性または水性ビイクル中の懸濁
液、溶液または乳濁液のような形態をとつてもよく、ま
た懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような組成
物添加剤（formulatory agents）を含有してもよい。注
射による投与には、これらには単位投与量剤形あるいは
多数回投与量剤形の形態をとつてもよく、また保存剤を
添加するのが好ましい。
s）注射剤として、あるいは連続注入により投与しても
よい。それら組成物は油性または水性ビイクル中の懸濁
液、溶液または乳濁液のような形態をとつてもよく、ま
た懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような組成
物添加剤（formulatory agents）を含有してもよい。注
射による投与には、これらには単位投与量剤形あるいは
多数回投与量剤形の形態をとつてもよく、また保存剤を
添加するのが好ましい。
あるいはまた、非経腸投与のために、活性成分を適当な
ビイクルで再構成するための粉末の形としてもよい。
ビイクルで再構成するための粉末の形としてもよい。
式（Ｉ）の化合物は経皮投与のための軟膏およびクリー
ムとしてまた直腸投与のための坐剤または保持浣腸剤と
して組成してもよい。
ムとしてまた直腸投与のための坐剤または保持浣腸剤と
して組成してもよい。
ヒトの治療に対し提案される本発明の活性化合物の日用
量は0.005mg〜50mg、例えば0.01mg〜20mgの範囲である
が、それらは、適宜１回または２回以上の投与量として
投与してもよい。正確な使用投与量は患者の年令および
状態および投与経路に依存しよう。
量は0.005mg〜50mg、例えば0.01mg〜20mgの範囲である
が、それらは、適宜１回または２回以上の投与量として
投与してもよい。正確な使用投与量は患者の年令および
状態および投与経路に依存しよう。
経口的に用いるには本発明の化合物を0.01〜50mg、より
好ましくは0.1〜20mg/日の範囲の投与量で患者に投与す
るのが都合がよい。経腸的に用いるには、本発明の化合
物を0.005〜1mg、より好ましくは0.01〜0.5mg/日の範囲
の投与量で投与するのが都合がよい。
好ましくは0.1〜20mg/日の範囲の投与量で患者に投与す
るのが都合がよい。経腸的に用いるには、本発明の化合
物を0.005〜1mg、より好ましくは0.01〜0.5mg/日の範囲
の投与量で投与するのが都合がよい。
経口的に用いるには、化合物を１日あたり２回、あるい
は特に１回投与するのが好ましい。
は特に１回投与するのが好ましい。
次に式（Ｉ）の化合物の製造方法を記載するが、下記の
中間体におけるR1、R2、R3、R4およびR5は式（Ｉ）の化
合物について既に定義された意味を有するかまたは保護
された形のそのような基である。
中間体におけるR1、R2、R3、R4およびR5は式（Ｉ）の化
合物について既に定義された意味を有するかまたは保護
された形のそのような基である。
すなわち、式（Ｉ）の化合物およびより詳細にはそれら
のＥ異性体は、α，β−不飽和ケトン（II）をアミノエ
ステル（III）と反応させることにより製造される。反
応はアルカノール、例えばエタノールまたはイソプロパ
ノールなどの溶媒中で行うのが都合よくまた例えば40〜
150℃で加熱するのが好ましい。
のＥ異性体は、α，β−不飽和ケトン（II）をアミノエ
ステル（III）と反応させることにより製造される。反
応はアルカノール、例えばエタノールまたはイソプロパ
ノールなどの溶媒中で行うのが都合よくまた例えば40〜
150℃で加熱するのが好ましい。
前記α，β−不飽和ケトン（II）は、アルデヒド（IV）
とケトエステル（Ｖ）とを、溶媒、例えばアルカノー
ル、例えばエタノールまたはイソプロパノール中、好ま
しくは例えば40〜150℃に加熱しながら、反応すること
により製造されうる。この反応は、ピペリジンアセテー
トのような触媒の存在下に行われる。
とケトエステル（Ｖ）とを、溶媒、例えばアルカノー
ル、例えばエタノールまたはイソプロパノール中、好ま
しくは例えば40〜150℃に加熱しながら、反応すること
により製造されうる。この反応は、ピペリジンアセテー
トのような触媒の存在下に行われる。
この式（Ｉ）の化合物の製造方法の変形として、アルデ
ヒド（IV）のアミノエステル（III）およびケトエステ
ル（Ｖ）の混合物と、α，β−不飽和ケトン（II）のア
ミノエステル（III）との反応についての前述の条件下
に反応させてもよい。
ヒド（IV）のアミノエステル（III）およびケトエステ
ル（Ｖ）の混合物と、α，β−不飽和ケトン（II）のア
ミノエステル（III）との反応についての前述の条件下
に反応させてもよい。
式（Ｉ）の化合物、そして特にそれらのＥ異性体（式中
R1およびR4は同一であり、そしてR2およびR3は同一であ
る）はアルデヒド（IV）とアミノエステル（III）とを
適当な酸触媒の存在下に反応させることにより製造され
うる。適当な酸性触媒としては例えば有機酸、例えばシ
ユウ酸、アルカン酸、例えば酢酸またはハロアルカン
酸、例えばトリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸また
はそれらのピリジニウム塩、またはスルホン酸、例えば
アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはア
リールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ
−トルエンスルホン酸またはテトラハロ硼酸、例えばテ
トラフルオロ硼酸などが挙げられる。この反応は、溶媒
の存在下に−70℃〜30℃、好ましくは−30℃〜10℃の範
囲の温度で行うのが好ましい。この反応に適した溶媒と
しては例えば、非プロトン溶媒、例えば炭化水素、例え
ばヘキサンまたはシクロヘキサン、アセトニトリルまた
はエーテル、例えば第３ブチルメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、またはプロトン溶媒例
えばアルカノール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノールまたはブタノールなどが挙
げられる。
R1およびR4は同一であり、そしてR2およびR3は同一であ
る）はアルデヒド（IV）とアミノエステル（III）とを
適当な酸触媒の存在下に反応させることにより製造され
うる。適当な酸性触媒としては例えば有機酸、例えばシ
ユウ酸、アルカン酸、例えば酢酸またはハロアルカン
酸、例えばトリクロロ酢酸またはトリフルオロ酢酸また
はそれらのピリジニウム塩、またはスルホン酸、例えば
アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはア
リールスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸またはｐ
−トルエンスルホン酸またはテトラハロ硼酸、例えばテ
トラフルオロ硼酸などが挙げられる。この反応は、溶媒
の存在下に−70℃〜30℃、好ましくは−30℃〜10℃の範
囲の温度で行うのが好ましい。この反応に適した溶媒と
しては例えば、非プロトン溶媒、例えば炭化水素、例え
ばヘキサンまたはシクロヘキサン、アセトニトリルまた
はエーテル、例えば第３ブチルメチルエーテル、ジオキ
サンまたはテトラヒドロフラン、またはプロトン溶媒例
えばアルカノール例えばメタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノールまたはブタノールなどが挙
げられる。
式（Ｉ）の化合物そしてより詳細にはそれらのＥ異性体
（式中R1およびR4は同一でありそしてR2およびR3は同一
である）もまたアルデヒド（IV）をケトエステル（Ｖ）
および酢酸アンモニウムと反応させることにより製造さ
れうる。この反応はピリジンなどの溶媒中50〜120℃で
加熱しながら（還流させながら行うのが都合よい）行う
のが都合よい。
（式中R1およびR4は同一でありそしてR2およびR3は同一
である）もまたアルデヒド（IV）をケトエステル（Ｖ）
および酢酸アンモニウムと反応させることにより製造さ
れうる。この反応はピリジンなどの溶媒中50〜120℃で
加熱しながら（還流させながら行うのが都合よい）行う
のが都合よい。
本発明の他の方法においては、式（Ｉ）の化合物は相当
する式（Ｉ）（式中R5は水素である）の酸をエステル化
することにより製造されうる。すなわち、この方法の一
態様においては式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）（式中R5は
水素である）の化合物をアルキル化剤R5X（式中R5は式
Ｉにおける定義どおりであり、そしてＸは離脱基、例え
ばクロライド、ブロマイド、ヨーダイドまたはメシレー
トなどである）で処理することにより製造されうる。こ
の反応は塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土金属炭
酸塩、例えば炭酸カリウムなどの存在下に極性非プロト
ン溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド中、所望により加熱しながら行うのが好まし
い。すなわち、例えば反応を10〜100゜の範囲で行つて
もよい。
する式（Ｉ）（式中R5は水素である）の酸をエステル化
することにより製造されうる。すなわち、この方法の一
態様においては式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ）（式中R5は
水素である）の化合物をアルキル化剤R5X（式中R5は式
Ｉにおける定義どおりであり、そしてＸは離脱基、例え
ばクロライド、ブロマイド、ヨーダイドまたはメシレー
トなどである）で処理することにより製造されうる。こ
の反応は塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土金属炭
酸塩、例えば炭酸カリウムなどの存在下に極性非プロト
ン溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルス
ルホキシド中、所望により加熱しながら行うのが好まし
い。すなわち、例えば反応を10〜100゜の範囲で行つて
もよい。
この方法の別の態様においては、本発明の化合物は相当
する式（Ｉ）（式中R5は水素である）のカルボン酸を混
合無水物など、その活性化誘導体を経て適当なアルコー
ルR5OH（式中R5は式（Ｉ）における定義どおりである）
またはその相当するアルコキシドと反応させることによ
り製造されうる。
する式（Ｉ）（式中R5は水素である）のカルボン酸を混
合無水物など、その活性化誘導体を経て適当なアルコー
ルR5OH（式中R5は式（Ｉ）における定義どおりである）
またはその相当するアルコキシドと反応させることによ
り製造されうる。
式（Ｉ）（式中R5は水素を表わす）の化合物は式（Ｉ）
（式中R5は第３ブチル基を表わす）の化合物の加水分解
により製造されうる。この加水分解は酢酸中臭化水素を
用いて例えばジクロロメタンなどの溶媒の存在下に行わ
れうる。反応は低温、例えば−78゜〜35℃で行うのが好
ましい。
（式中R5は第３ブチル基を表わす）の化合物の加水分解
により製造されうる。この加水分解は酢酸中臭化水素を
用いて例えばジクロロメタンなどの溶媒の存在下に行わ
れうる。反応は低温、例えば−78゜〜35℃で行うのが好
ましい。
本発明の更に別の方法においては、式（Ｉ）の化合物の
Ｅ異性体は式（VI） （式中Halは臭素または沃素原子を表わす）で表わされ
る化合物をアクリル酸エステルCH2=CHCO2H5（VII）で、
触媒量のパラジウム塩例えば酢酸パラジウムなどの存在
下、適当な有機塩基例えばトリアルキルアミン、例えば
トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンなどの
存在下に処理することにより製造されうる。この反応も
またトリアリールホスフイン、例えばトリ−ｏ−トリホ
スフイン、またはより好ましくはトルフエニルホスフイ
ンなどの存在下に行うのが好ましい。
Ｅ異性体は式（VI） （式中Halは臭素または沃素原子を表わす）で表わされ
る化合物をアクリル酸エステルCH2=CHCO2H5（VII）で、
触媒量のパラジウム塩例えば酢酸パラジウムなどの存在
下、適当な有機塩基例えばトリアルキルアミン、例えば
トリエチルアミンまたはトリ−ｎ−ブチルアミンなどの
存在下に処理することにより製造されうる。この反応も
またトリアリールホスフイン、例えばトリ−ｏ−トリホ
スフイン、またはより好ましくはトルフエニルホスフイ
ンなどの存在下に行うのが好ましい。
この反応は、適当な溶媒、例えばキシレンまたは酢酸ｔ
−ブチル中で行うのが都合がよく、あるいはジメチルホ
ルムアミド中または溶媒例えばキシレン／ジメルホルム
アミド中で行うのがより都合よく、また加熱しながら行
うのが好ましい。その反応混合物は80℃〜150℃の温度
範囲内で加熱するのが好ましく、100℃〜110℃で加熱す
るのがより好ましい。
−ブチル中で行うのが都合がよく、あるいはジメチルホ
ルムアミド中または溶媒例えばキシレン／ジメルホルム
アミド中で行うのがより都合よく、また加熱しながら行
うのが好ましい。その反応混合物は80℃〜150℃の温度
範囲内で加熱するのが好ましく、100℃〜110℃で加熱す
るのがより好ましい。
式（Ｉ）（式中R5は水素を表わす）の化合物により代表
されるカルボン酸は新規化合物でありそして式（Ｉ）の
化合物の製造に有用な化学中間体であり、本発明のもう
一つの特徴である。
されるカルボン酸は新規化合物でありそして式（Ｉ）の
化合物の製造に有用な化学中間体であり、本発明のもう
一つの特徴である。
式（IV）の化合物はビスアルデヒド（VIII）をトリフエ
ニルホスホラン（IX）とメチレンクロライドまたはトル
エンなどの溶媒中で反応させることにより製造されう
る。
ニルホスホラン（IX）とメチレンクロライドまたはトル
エンなどの溶媒中で反応させることにより製造されう
る。
式（IV）の化合物もまた２−ハロベンズアルデヒド
（Ｘ） （式中Halは臭素または沃素原子を表わす）をアクリル
酸エステル（VII）と反応させることにより製造されう
る。この反応は式（VI）の化合物とアクリル酸エステル
（VII）の間の反応についての前述の条件下に行われ
る。
（Ｘ） （式中Halは臭素または沃素原子を表わす）をアクリル
酸エステル（VII）と反応させることにより製造されう
る。この反応は式（VI）の化合物とアクリル酸エステル
（VII）の間の反応についての前述の条件下に行われ
る。
式（VI）の化合物は、式（IV）の化合物とアミノエステ
ル（III）および／またはケトエステル（Ｖ）の間の反
応についての前述の条件に従つて２−ハロベンズアルデ
ヒド（Ｘ）をアミノエステル（III）および／またはケ
トエステル（Ｖ）と反応させることにより製造されう
る。
ル（III）および／またはケトエステル（Ｖ）の間の反
応についての前述の条件に従つて２−ハロベンズアルデ
ヒド（Ｘ）をアミノエステル（III）および／またはケ
トエステル（Ｖ）と反応させることにより製造されう
る。
式（III）、（Ｖ）、（VII）、（VIII）、（IX）および
（Ｘ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知化
合物に用いられたのと同様の方法により製造されうる。
（Ｘ）の化合物は既知の化合物であるか、または既知化
合物に用いられたのと同様の方法により製造されうる。
式（Ｉ）（式中、基-CH=CHCO2R5はシス（Ｚ）配置にあ
る）の化合物は、相当するトランス（Ｅ）異性体の溶液
を照射する事により製造されうる。すなわち、窒素雰囲
気下にジクロロメタン中のＥ異性体の溶液を日光にさら
すとＥおよびＺ異性体の混合物が得られ、またこれらは
標準的な方法、例えば分別結晶および／またはクロマト
グラフイなどにより分離されうる。
る）の化合物は、相当するトランス（Ｅ）異性体の溶液
を照射する事により製造されうる。すなわち、窒素雰囲
気下にジクロロメタン中のＥ異性体の溶液を日光にさら
すとＥおよびＺ異性体の混合物が得られ、またこれらは
標準的な方法、例えば分別結晶および／またはクロマト
グラフイなどにより分離されうる。
式（Ｉ）の化合物もまた、化合物（XI）とホスホラン
（IX）とを適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラ
ヒドロフランまたはトルエン中で反応させることにより
製造されうる。好ましくは、この反応は、例えば40〜12
0℃（還流下に行うのが都合がよい）に加熱することに
より行うのが好ましい。
（IX）とを適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラ
ヒドロフランまたはトルエン中で反応させることにより
製造されうる。好ましくは、この反応は、例えば40〜12
0℃（還流下に行うのが都合がよい）に加熱することに
より行うのが好ましい。
中間体（XI）は相当するアセタール（XII;式中R6はアル
キル基を表わす）の水性酸加水分解により製造されう
る。
キル基を表わす）の水性酸加水分解により製造されう
る。
式（XII）の化合物は、中間体（IV）からの式（Ｉ）の
化合物の製造についての前記条件下にアルデヒド（XII
I）を式（III）および／または（Ｖ）の化合物と反応さ
せることにより製造されうる。中間体（XIII）はブロモ
ベンゼン誘導体（XIV）を溶媒中でブチルリチウムと反
応させ次いでジメチルホルムアミドを添加することによ
り製造されうる。
化合物の製造についての前記条件下にアルデヒド（XII
I）を式（III）および／または（Ｖ）の化合物と反応さ
せることにより製造されうる。中間体（XIII）はブロモ
ベンゼン誘導体（XIV）を溶媒中でブチルリチウムと反
応させ次いでジメチルホルムアミドを添加することによ
り製造されうる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。これら実施例の
すべてにおいて、t.l.c.とはMerckシリカゲル60F−254
での薄層クロマトグラフイを意味する。すべての温度は
℃である。
すべてにおいて、t.l.c.とはMerckシリカゲル60F−254
での薄層クロマトグラフイを意味する。すべての温度は
℃である。
中間体１ 1a.（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）−２−プロ
ペン酸,1,1−ジメチルエチルエステルトリフエニルホス
ホラニリデン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル（54.7
g）の乾燥ジクロロメタン（100ml）中の溶液をｏ−フタ
ールアルデヒド（19.3g）の乾燥ジクロロメタン中の溶
媒に０℃で15分間で添加した。溶媒を蒸発させそして油
状物をジエチルエーテルにとつた。固体トリフエニルホ
スフインオキサイドを過し、エーテルで洗い、そして
液を蒸発乾固して得られた黄色油（36g）をシリカゲ
ルカラム（石油エーテル／ジエチルエーテル、7:3）で
溶出して標題化合物を無色油状物（21.4g）として得
た。
ペン酸,1,1−ジメチルエチルエステルトリフエニルホス
ホラニリデン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル（54.7
g）の乾燥ジクロロメタン（100ml）中の溶液をｏ−フタ
ールアルデヒド（19.3g）の乾燥ジクロロメタン中の溶
媒に０℃で15分間で添加した。溶媒を蒸発させそして油
状物をジエチルエーテルにとつた。固体トリフエニルホ
スフインオキサイドを過し、エーテルで洗い、そして
液を蒸発乾固して得られた黄色油（36g）をシリカゲ
ルカラム（石油エーテル／ジエチルエーテル、7:3）で
溶出して標題化合物を無色油状物（21.4g）として得
た。
t.l.c.（石油エーテル／ジエチルエーテル、1:1）Rf＝
0.45 1b.同様にして（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）
−２−プロペン酸，エチルエステル（12g）をｏ−フタ
ールアルデヒド（13.4g）およびトリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸エチルエステル（34.8g）から製造した。
0.45 1b.同様にして（Ｅ）−３−（２−ホルミルフエニル）
−２−プロペン酸，エチルエステル（12g）をｏ−フタ
ールアルデヒド（13.4g）およびトリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸エチルエステル（34.8g）から製造した。
t.l.c.（石油エーテル／ジエチルエーテル、1:1）Rf＝
0.40 中間体２ ２−（ジエトキシメチル）ブロモベンゼン ２−ブロモベンズアルデヒド（33.2）ｇ、トリエチルオ
ルトホルメート（29g）および粉末状塩化アンモニウム
（0.379g）のエタノール（30ml）中の混合物を室温で８
時間攪拌した。得られた懸濁液を過しそして液を蒸
発させた。得られた黄色油状物を減圧蒸留して標題化合
物（31g）を得た。沸点63℃0.3mmHg。
0.40 中間体２ ２−（ジエトキシメチル）ブロモベンゼン ２−ブロモベンズアルデヒド（33.2）ｇ、トリエチルオ
ルトホルメート（29g）および粉末状塩化アンモニウム
（0.379g）のエタノール（30ml）中の混合物を室温で８
時間攪拌した。得られた懸濁液を過しそして液を蒸
発させた。得られた黄色油状物を減圧蒸留して標題化合
物（31g）を得た。沸点63℃0.3mmHg。
t.l.c.（石油エーテル／ジエチルエーテル,6:1）Rf＝0.
6。
6。
中間体３ ２−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド テトラヒドロフラン（250ml）およびエーテル（250ml）
の溶液に、ブチルリチウムの1.2Mヘキサン（160ml）溶
液を添加した。その混合物を攪拌しそして−70℃に冷却
し次いで中間体２（50g）を滴加した。そん添加後、混
合物を−70℃で30分間攪拌し次いでジメチルホルムアミ
ド（165ml）のテトラヒドロフラン（75ml）中の溶液を
温度を−65゜に保ちながら徐々に滴加した。塩化アンモ
ニウムの飽和水性溶液（150ml）を添加し、有機相を分
離しそして水性相をエーテル（２×70ml）で抽出した。
合一有機相を乾燥（MgSO4）しそして蒸発させた。生成
褐色油を減圧蒸留して標題化合物（30g）を白色ワツク
ス様固体として得た。沸点87℃0.9mmHg。t.l.c.（石油
エーテル／ジエチルエーテル,7:3）Rf＝0.6。
の溶液に、ブチルリチウムの1.2Mヘキサン（160ml）溶
液を添加した。その混合物を攪拌しそして−70℃に冷却
し次いで中間体２（50g）を滴加した。そん添加後、混
合物を−70℃で30分間攪拌し次いでジメチルホルムアミ
ド（165ml）のテトラヒドロフラン（75ml）中の溶液を
温度を−65゜に保ちながら徐々に滴加した。塩化アンモ
ニウムの飽和水性溶液（150ml）を添加し、有機相を分
離しそして水性相をエーテル（２×70ml）で抽出した。
合一有機相を乾燥（MgSO4）しそして蒸発させた。生成
褐色油を減圧蒸留して標題化合物（30g）を白色ワツク
ス様固体として得た。沸点87℃0.9mmHg。t.l.c.（石油
エーテル／ジエチルエーテル,7:3）Rf＝0.6。
中間体４ ４−（２−ホルミルフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステ
ル エチル−３−アミノクロトネート（9.3g）の氷酢酸（5m
l）中の０゜の攪拌溶液に中間体３（5g）を滴加した。
２時間後、反応系を酢酸エチル（100ml）に注ぎそして1
0％塩酸と共に振盪した。有機相を分離し、乾燥（MgS
O4）しそして蒸発させた。残留褐色油状物をカラムクロ
マトグラフイ（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル7:3）により精製しそしてジエチルエーテルから結晶
化して標題化合物（0.200g）を黄色固体として得た。融
点172〜173゜。
ジメチル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステ
ル エチル−３−アミノクロトネート（9.3g）の氷酢酸（5m
l）中の０゜の攪拌溶液に中間体３（5g）を滴加した。
２時間後、反応系を酢酸エチル（100ml）に注ぎそして1
0％塩酸と共に振盪した。有機相を分離し、乾燥（MgS
O4）しそして蒸発させた。残留褐色油状物をカラムクロ
マトグラフイ（シリカゲル、ジクロロメタン／酢酸エチ
ル7:3）により精製しそしてジエチルエーテルから結晶
化して標題化合物（0.200g）を黄色固体として得た。融
点172〜173゜。
t.l.c.（石油／酢酸エチル,7:3）Rf＝0.4。
中間体５ ４−（２−（２−カルボキシエテニル）フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸、ジエチルエステル 実施例１の化合物（10g）のジクロロメタン（70ml）中
の−78℃の溶液にHBr/CH3COOH33％のジクロロメタン（7
0ml）中の溶液を徐々に添加した。次にその混合物を−3
5℃に加温しそして10分後に氷／水に注いだ。そのpHを
６に調節しそしてその混合物を酢酸エチルで抽出し、水
洗しそしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させて得
られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（1:1）から再
結晶して標題化合物を白色固体（6.5g）として得た。t.
l.c.（CH2Cl2／CH3CO2C2H5／CH3COOH,8:2:1）Rf＝0.4。
融点175〜178゜ 中間体６ 6a.2,6−ジメチル−４−ヘプチルメタンスルホネート メタンスルホニルクロライドのジエチルエーテル中の溶
液を０℃で2,6−ジメチル−４−ヘプタノールおよびト
リエチルアミンのエーテル中の溶液に滴加した。次にそ
の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水に注ぎそして
エーテルで抽出した。その有機相を希塩酸、次いで水で
洗いそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて標題化
合物（2.6g）を無色油状物として得た。t.l.c.（酢酸エ
チル／シクロヘキサン,4:6）。Rf＝0.55。
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸、ジエチルエステル 実施例１の化合物（10g）のジクロロメタン（70ml）中
の−78℃の溶液にHBr/CH3COOH33％のジクロロメタン（7
0ml）中の溶液を徐々に添加した。次にその混合物を−3
5℃に加温しそして10分後に氷／水に注いだ。そのpHを
６に調節しそしてその混合物を酢酸エチルで抽出し、水
洗しそしてNa2SO4で乾燥した。その溶媒を蒸発させて得
られた固体を石油エーテル／酢酸エチル（1:1）から再
結晶して標題化合物を白色固体（6.5g）として得た。t.
l.c.（CH2Cl2／CH3CO2C2H5／CH3COOH,8:2:1）Rf＝0.4。
融点175〜178゜ 中間体６ 6a.2,6−ジメチル−４−ヘプチルメタンスルホネート メタンスルホニルクロライドのジエチルエーテル中の溶
液を０℃で2,6−ジメチル−４−ヘプタノールおよびト
リエチルアミンのエーテル中の溶液に滴加した。次にそ
の混合物を室温で２時間攪拌し、次いで水に注ぎそして
エーテルで抽出した。その有機相を希塩酸、次いで水で
洗いそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて標題化
合物（2.6g）を無色油状物として得た。t.l.c.（酢酸エ
チル／シクロヘキサン,4:6）。Rf＝0.55。
同様にして次のものを製造した。
6b.2−メチルシクロヘキシルメタンスルホネート t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エチル,7:3）Rf＝0.
75。
75。
出発物質：メタンスルホニルクロライドと２−メチルシ
クロヘキサン 中間体７ ４−（２−ブロモフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステル （ａ）２−ブロモベンズアルデヒド（83.7g）の無水エ
タノール（1350ml）中の溶液を攪拌下に−10゜に冷却し
た。その溶液にトリフルオロ酢酸（108g）を素早く添加
した後、エチル３−アミノクロトネート（146g）のエタ
ノール（750ml）中の溶液を１時間の間に滴加した。攪
拌を更に−10゜で１時間続け、次にその混合物を塩酸の
0.3％溶液（7000ml）に激しく攪拌しながら滴加した。
固体を集し、水および石油エーテルで洗いそして60゜
で真空乾燥して標題化合物（156g）を得た。融点142〜1
43゜。
クロヘキサン 中間体７ ４−（２−ブロモフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステル （ａ）２−ブロモベンズアルデヒド（83.7g）の無水エ
タノール（1350ml）中の溶液を攪拌下に−10゜に冷却し
た。その溶液にトリフルオロ酢酸（108g）を素早く添加
した後、エチル３−アミノクロトネート（146g）のエタ
ノール（750ml）中の溶液を１時間の間に滴加した。攪
拌を更に−10゜で１時間続け、次にその混合物を塩酸の
0.3％溶液（7000ml）に激しく攪拌しながら滴加した。
固体を集し、水および石油エーテルで洗いそして60゜
で真空乾燥して標題化合物（156g）を得た。融点142〜1
43゜。
t.l.c.（酢酸エチル／石油エーテル,8:2）Rf＝0.5。
（ｂ）２−ブロモベンズアルデヒド（10.8g）、エチル
３−アミノクロトネート（9.36g）およびエチルアセト
アセテート（9.12g）の無水エタノール（50ml）中の溶
液を15時間還流加熱した。次にその混合物を冷却し、無
水エタノール（250ml）で希釈しそして塩酸の0.2％溶液
（2000ml）に激しく攪拌しながら滴加した。固体を集
し、石油エーテル（150ml）で洗い、そして真空乾燥し
て標題化合物（19.3g）を得た。融点142〜143゜。
３−アミノクロトネート（9.36g）およびエチルアセト
アセテート（9.12g）の無水エタノール（50ml）中の溶
液を15時間還流加熱した。次にその混合物を冷却し、無
水エタノール（250ml）で希釈しそして塩酸の0.2％溶液
（2000ml）に激しく攪拌しながら滴加した。固体を集
し、石油エーテル（150ml）で洗い、そして真空乾燥し
て標題化合物（19.3g）を得た。融点142〜143゜。
中間体８ ４−（２−ヨードフエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステル 中間体７（ａ）の手順に従つて、２−ヨードベンズアル
デヒド（46.4g）とエチル３−アミノクロトネート（73
g）から標題化合物（54.8g）を得た。融点178゜。t.l.
c.（ジクロロメタン／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.5。
メチル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステル 中間体７（ａ）の手順に従つて、２−ヨードベンズアル
デヒド（46.4g）とエチル３−アミノクロトネート（73
g）から標題化合物（54.8g）を得た。融点178゜。t.l.
c.（ジクロロメタン／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.5。
中間体９ ２−２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オキ
ソ−１−プロペニル）フエニル）−メチレン−３−オキ
ソ−ブタン酸，メチルエステル ピペリジン（0.11g）および酢酸（0.078g）のイソプロ
パノール（1ml）中の溶液を、３−（２−ホルミルフエ
ニル）プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル（5.2
g）およびメチルアセトアセテート（2.55g）のイソプロ
パノール（15ml）中の溶液に添加した。その混合物を60
℃で１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させそして残留物
をエーテル（100ml）にとつた。その溶液を1N HCl、
水、飽和重炭酸塩溶液、次いで再び水で洗い、そしてNa
2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた油状物をカ
ラムクロマトグラフイにより精製（濃度勾配石油／エー
テル,7:3〜1:1）して標題化合物を淡色（pale）の油状
物（4.2g;E/Z異性体混合物）として得た。
ソ−１−プロペニル）フエニル）−メチレン−３−オキ
ソ−ブタン酸，メチルエステル ピペリジン（0.11g）および酢酸（0.078g）のイソプロ
パノール（1ml）中の溶液を、３−（２−ホルミルフエ
ニル）プロペン酸1,1−ジメチルエチルエステル（5.2
g）およびメチルアセトアセテート（2.55g）のイソプロ
パノール（15ml）中の溶液に添加した。その混合物を60
℃で１時間攪拌し、次いで溶媒を蒸発させそして残留物
をエーテル（100ml）にとつた。その溶液を1N HCl、
水、飽和重炭酸塩溶液、次いで再び水で洗い、そしてNa
2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて得られた油状物をカ
ラムクロマトグラフイにより精製（濃度勾配石油／エー
テル,7:3〜1:1）して標題化合物を淡色（pale）の油状
物（4.2g;E/Z異性体混合物）として得た。
実施例１ （Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，
ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネート（24g）を中間体1a（21.
4g）の酢酸中の溶液に室温で添加した。その赤色溶液を
室温で５時間攪拌し、次いで水に注ぎそして酢酸エチル
で抽出した。有機相を５％水性重炭酸ナトリウム、次い
で水で洗いそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて
得られた暗色油状物をシリカゲルカラムで溶出した（CH
2Cl2／酢酸エチル,9:1）で溶出した。標題化合物を白色
固体（3.6g）として得、そして酢酸エチルから再結晶し
た。融点173〜175℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢
酸エチル,9:1）Rf＝0.4。
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，
ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネート（24g）を中間体1a（21.
4g）の酢酸中の溶液に室温で添加した。その赤色溶液を
室温で５時間攪拌し、次いで水に注ぎそして酢酸エチル
で抽出した。有機相を５％水性重炭酸ナトリウム、次い
で水で洗いそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて
得られた暗色油状物をシリカゲルカラムで溶出した（CH
2Cl2／酢酸エチル,9:1）で溶出した。標題化合物を白色
固体（3.6g）として得、そして酢酸エチルから再結晶し
た。融点173〜175℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢
酸エチル,9:1）Rf＝0.4。
実施例２ ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエチル
エステル 中間体４（0.1g）のジクロロメタン（0.5ml）中の溶液
にジクロロメタン（0.5ml）中のトリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル（0.1g）を
室温で添加した。ジクロロメタン中で12時間還流後にテ
トラヒドロフランを添加しそして還流を12時間続けた。
次にトルエンを添加しそしてその混合物を更に５時間還
流した。その混合物を蒸発させそして残留物をカラムク
ロマトグラフイにより精製しそして石油から結晶化して
標題化合物（120mg）をＥおよびＺ異性体の混合物とし
て得た。
キソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエチル
エステル 中間体４（0.1g）のジクロロメタン（0.5ml）中の溶液
にジクロロメタン（0.5ml）中のトリフエニルホスホラ
ニリデン酢酸1,1−ジメチルエチルエステル（0.1g）を
室温で添加した。ジクロロメタン中で12時間還流後にテ
トラヒドロフランを添加しそして還流を12時間続けた。
次にトルエンを添加しそしてその混合物を更に５時間還
流した。その混合物を蒸発させそして残留物をカラムク
ロマトグラフイにより精製しそして石油から結晶化して
標題化合物（120mg）をＥおよびＺ異性体の混合物とし
て得た。
実施例３ （Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−２−オキソ−１−
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネート（13g）を中間体1b（10.
2g）の酢酸（150ml）中の溶液に室温で添加した。その
赤色溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。有機相を５％水性重炭酸ナト
リウム溶液、次いで水で洗い、そしてNa2SO4で乾燥し
た。溶媒を蒸発して得られた暗色油状物（20g）をシリ
カゲルカラム（CH2Cl2／酢酸エチル,7:3）で溶出した。
標題化合物を白色固体（4.5g）として得、石油エーテル
／ジエチルエーテル（9:1）から再結晶した。融点130〜
131℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エチル,8:
2）Rf＝0.50。
プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチ
ル−3,5−ピリジンカルボン酸，ジエチルエステル エチル３−アミノクロトネート（13g）を中間体1b（10.
2g）の酢酸（150ml）中の溶液に室温で添加した。その
赤色溶液を室温で３時間攪拌し、次いで水に注ぎ、そし
て酢酸エチルで抽出した。有機相を５％水性重炭酸ナト
リウム溶液、次いで水で洗い、そしてNa2SO4で乾燥し
た。溶媒を蒸発して得られた暗色油状物（20g）をシリ
カゲルカラム（CH2Cl2／酢酸エチル,7:3）で溶出した。
標題化合物を白色固体（4.5g）として得、石油エーテル
／ジエチルエーテル（9:1）から再結晶した。融点130〜
131℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エチル,8:
2）Rf＝0.50。
実施例４ 4a.（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）−フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル,5−エチルエステル エタノール中の中間体1a（0.5g）、エチル３−アミノク
ロトネート（0.27g）およびメチルアセトアセテート
（0.24g）を14時間還流した。次に溶媒を蒸発させそし
て粗製油状物をシリカゲルカラム（ジエチルエーテル／
石油エーテル,7:3）で溶出して標題化合物を淡黄色固体
（0.25g）として得た。融点165〜167℃（石油エーテ
ル）。t.l.c.（ジエチルエーテル／石油エーテル,9:1）
Rf＝0.3。
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）−フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸３−メチルエステル,5−エチルエステル エタノール中の中間体1a（0.5g）、エチル３−アミノク
ロトネート（0.27g）およびメチルアセトアセテート
（0.24g）を14時間還流した。次に溶媒を蒸発させそし
て粗製油状物をシリカゲルカラム（ジエチルエーテル／
石油エーテル,7:3）で溶出して標題化合物を淡黄色固体
（0.25g）として得た。融点165〜167℃（石油エーテ
ル）。t.l.c.（ジエチルエーテル／石油エーテル,9:1）
Rf＝0.3。
同様にして次のものを製造した。
4b.（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸３−メチルエステル,5−（２−メチルプロピル）エス
テル 融点147゜〜149゜（石油エーテル）。t.l.c.（石油エー
テル／酢酸エチル,6:4）Rf＝0.35出発物質：中間体1a、
メチル３−アミノクロトネートおよび２−メチルプロピ
ルアセトアセテート。
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸３−メチルエステル,5−（２−メチルプロピル）エス
テル 融点147゜〜149゜（石油エーテル）。t.l.c.（石油エー
テル／酢酸エチル,6:4）Rf＝0.35出発物質：中間体1a、
メチル３−アミノクロトネートおよび２−メチルプロピ
ルアセトアセテート。
4c.（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸,3−（１−メチルエチル）エステル,5−（２−メトキ
シエチル）エステル 融点156゜〜157℃（石油エーテル）。t.l.c.（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン）Rf＝0.35。出発物質：中間体1a、
１−メチルエチル３−アミノクロトネートおよび２−メ
トキシエチルアセトアセテート。
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸,3−（１−メチルエチル）エステル,5−（２−メトキ
シエチル）エステル 融点156゜〜157℃（石油エーテル）。t.l.c.（酢酸エチ
ル／シクロヘキサン）Rf＝0.35。出発物質：中間体1a、
１−メチルエチル３−アミノクロトネートおよび２−メ
トキシエチルアセトアセテート。
4d.（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸，ジメチルエステル 融点158゜〜162゜（石油エーテル／ジエチルエーテル,1
00:1）。t.l.c.（石油／酢酸エチル,6:4）Rf＝0.25。出
発物質：中間体1a、メチル３−アミノクロトネートおよ
びメチルアセトアセテート。
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸，ジメチルエステル 融点158゜〜162゜（石油エーテル／ジエチルエーテル,1
00:1）。t.l.c.（石油／酢酸エチル,6:4）Rf＝0.25。出
発物質：中間体1a、メチル３−アミノクロトネートおよ
びメチルアセトアセテート。
4e.（Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキ
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸，ビス−２−ｎ−プロポキシエチルエステル 融点115〜116（石油／エーテル）。t.l.c.（酢酸エチル
／シクロヘキサン,1:1）Rf＝0.40。出発物質：中間体1
a、ｎ−プロポキシエチル３−アミノクロトネートおよ
びｎ−プロポキシエチルアセトアセテート。
シ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4
−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン
酸，ビス−２−ｎ−プロポキシエチルエステル 融点115〜116（石油／エーテル）。t.l.c.（酢酸エチル
／シクロヘキサン,1:1）Rf＝0.40。出発物質：中間体1
a、ｎ−プロポキシエチル３−アミノクロトネートおよ
びｎ−プロポキシエチルアセトアセテート。
4f.（Ｅ）−４−（２−（３−エトキシ−３−オキソ−
１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンジカルボン酸エチル（1,1−ジメ
チル）エチルエステル 出発物質：中間体1b、３−オキソブタン酸エチルエステ
ルおよび３−アミノブテン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル。
１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンジカルボン酸エチル（1,1−ジメ
チル）エチルエステル 出発物質：中間体1b、３−オキソブタン酸エチルエステ
ルおよび３−アミノブテン酸1,1−ジメチルエチルエス
テル。
実施例５ 5a.（Ｅ）−４−（２−（３−オクチルオキシ−３−オ
キソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエチル
エステル中間体５（0.5g）、オクチルブロマイド（0.38
g）および炭酸カリウム（10g）の懸濁液を室温で20時間
攪拌した。その混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出し十分水洗し、そしてNa2SO4で乾燥した。
キソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエチル
エステル中間体５（0.5g）、オクチルブロマイド（0.38
g）および炭酸カリウム（10g）の懸濁液を室温で20時間
攪拌した。その混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出し十分水洗し、そしてNa2SO4で乾燥した。
溶媒を蒸発させて得られた油状物を石油エーテルで磨砕
し、そして石油エーテルから再結晶して標題化合物を白
色固体（0.3g）として得た。融点110〜112゜。t.l.c.
（メチレンクロライド／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.5。
し、そして石油エーテルから再結晶して標題化合物を白
色固体（0.3g）として得た。融点110〜112゜。t.l.c.
（メチレンクロライド／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.5。
同様にして次のものを製造した。
5b.（Ｅ）−４−（２−（３−メトキシ−３−オキソ−
１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエチルエステ
ル 融点138〜140℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,8:2）Rf＝0.40。出発物質：中間
体５およびメチルブロマイド。
１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジ
メチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエチルエステ
ル 融点138〜140℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,8:2）Rf＝0.40。出発物質：中間
体５およびメチルブロマイド。
5c.（Ｅ）−４−（２−（３−（１−メチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，
ジエチルエステル 融点145〜147℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,8:2）Rf＝0.45。出発物質：中間
体５および１−メチルエチルブロマイド。
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，
ジエチルエステル 融点145〜147℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,8:2）Rf＝0.45。出発物質：中間
体５および１−メチルエチルブロマイド。
5d.（Ｅ）−４−（２−（３−（２−メチルプロピルオ
キシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸，ジエチルエステル 融点172〜174℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,8:2）Rf＝0.55。出発物質：中間
体５および２−メチルプロピルブロマイド。
キシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸，ジエチルエステル 融点172〜174℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,8:2）Rf＝0.55。出発物質：中間
体５および２−メチルプロピルブロマイド。
5e.（Ｅ）−４−（２−（３−シクロヘキシルオキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエ
チルエステル 融点175〜177℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.40。出発物質：中間
体５およびシクロヘキシルブロマイド。
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエ
チルエステル 融点175〜177℃（石油エーテル）。t.l.c.（メチレンク
ロライド／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.40。出発物質：中間
体５およびシクロヘキシルブロマイド。
5f.（Ｅ）−４−（２−（３−トリデシルオキシシ−３
−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエ
チルエステル 融点87〜89℃。t.l.c.（石油エーテル／酢酸エチル,6:
4）Rf＝0.40。出発物質：中間体５およびトリデシルブ
ロマイド（室温で反応させた）。
−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒド
ロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジエ
チルエステル 融点87〜89℃。t.l.c.（石油エーテル／酢酸エチル,6:
4）Rf＝0.40。出発物質：中間体５およびトリデシルブ
ロマイド（室温で反応させた）。
5g.（Ｅ）−４−（２−（３−シクロヘプチルオキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 融点192〜194℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エ
チル,8:2）Rf＝0.45。出発物質：中間体５およびシクロ
ヘプチルブロマイド。
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 融点192〜194℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エ
チル,8:2）Rf＝0.45。出発物質：中間体５およびシクロ
ヘプチルブロマイド。
5h.（Ｅ）−４−（２−（３−シクロペンチルオキシ−
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 融点182〜184℃。t.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン,1:1）Rf＝0.42。出発物質：中間体５およびシクロペ
ンチルブロマイド。
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 融点182〜184℃。t.l.c.（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン,1:1）Rf＝0.42。出発物質：中間体５およびシクロペ
ンチルブロマイド。
実施例６ （Ｅ）−４−（２−（３−オクチルオキシ−３−オキソ
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル 中間体５（0.1g）、オクチルメタンスルホネート（0.07
7g）および炭酸カリウム（2g）のジメチルホルムアミド
（5ml）中の懸濁液を室温で20時間攪拌した。その混合
物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、十分水洗し
そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて得られた
油状物を石油エーテルで磨砕しそして石油エーテルから
再結晶して標題化合物を白色固体（0.04g）として得
た。融点110〜112℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢
酸エチル,9:1）Rf＝0.5 実施例７ （Ｅ）−４−（２−（３−（1.1−ジメチルエトキシ）
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 中間体５（0.2g）および炭酸カリウム（0.07g）のN,N−
ジメチルホルムアミド（5ml）中の懸濁液を第３−ブチ
ルブロマイド（0.14g）で処理しそして室温で20時間攪
拌した。その混合物を水に注ぎそして酢酸エチルで抽出
し、十分水洗しそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて得られた油状物を石油エーテルから再結晶して標題
化合物を白色固体（0.005g）として得た。融点173〜175
℃。
−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−
ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエステ
ル 中間体５（0.1g）、オクチルメタンスルホネート（0.07
7g）および炭酸カリウム（2g）のジメチルホルムアミド
（5ml）中の懸濁液を室温で20時間攪拌した。その混合
物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出し、十分水洗し
そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させて得られた
油状物を石油エーテルで磨砕しそして石油エーテルから
再結晶して標題化合物を白色固体（0.04g）として得
た。融点110〜112℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢
酸エチル,9:1）Rf＝0.5 実施例７ （Ｅ）−４−（２−（３−（1.1−ジメチルエトキシ）
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 中間体５（0.2g）および炭酸カリウム（0.07g）のN,N−
ジメチルホルムアミド（5ml）中の懸濁液を第３−ブチ
ルブロマイド（0.14g）で処理しそして室温で20時間攪
拌した。その混合物を水に注ぎそして酢酸エチルで抽出
し、十分水洗しそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せて得られた油状物を石油エーテルから再結晶して標題
化合物を白色固体（0.005g）として得た。融点173〜175
℃。
実施例８ （Ｅ）−４−（２−（３−（1.1−ジメチルエトキシ）
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 実施例１の化合物（1g）のジクロロメタン（250ml）中
の溶液を３分間窒素流を用いて脱酸素し、次いで窒素雰
囲気下に日光中２週間放置した。次にその溶液を蒸発さ
せ、そして固体を２回石油／ジエチルエーテル（9:1）
から再結晶した。得られた白色固体（0.2g）をシリカゲ
ルプレート（CH2Cl2）で５回溶出して無色油状物を得
た。石油エーテル／ジエチルエーテル（9:1）から結晶
化して標題化合物を白色固体（0.05g）として得た。融
点143〜145℃。
３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジヒ
ドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジ
エチルエステル 実施例１の化合物（1g）のジクロロメタン（250ml）中
の溶液を３分間窒素流を用いて脱酸素し、次いで窒素雰
囲気下に日光中２週間放置した。次にその溶液を蒸発さ
せ、そして固体を２回石油／ジエチルエーテル（9:1）
から再結晶した。得られた白色固体（0.2g）をシリカゲ
ルプレート（CH2Cl2）で５回溶出して無色油状物を得
た。石油エーテル／ジエチルエーテル（9:1）から結晶
化して標題化合物を白色固体（0.05g）として得た。融
点143〜145℃。
t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エチル,9:1）Rf＝0.
40。
40。
実施例９ 9a （Ｅ）−４−（２−（３−（2,6−ジメチル−４−
ヘプチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエ
ニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸，ジエチルエステル 中間体５（2g）、2,6−ジメチル−４−ヘプチルメタン
スルホネート（1.6g）および炭酸カリウム（40g）のジ
メチルホルムアミド（30ml）中の懸濁液を60℃で12時間
攪拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、十分水洗しそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発に
より得られた粗製油（3g）をシリカゲルカラム（ジエチ
ルエーテル／石油エーテル.8:2）で溶出して標題化合物
（0.66g）を白色固体として得た。融点49〜52℃。t.l.
c.（石油エーテル／酢酸エチル,6:4）Rf＝0.45。
ヘプチルオキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエ
ニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸，ジエチルエステル 中間体５（2g）、2,6−ジメチル−４−ヘプチルメタン
スルホネート（1.6g）および炭酸カリウム（40g）のジ
メチルホルムアミド（30ml）中の懸濁液を60℃で12時間
攪拌した。その混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、十分水洗しそしてNa2SO4で乾燥した。溶媒の蒸発に
より得られた粗製油（3g）をシリカゲルカラム（ジエチ
ルエーテル／石油エーテル.8:2）で溶出して標題化合物
（0.66g）を白色固体として得た。融点49〜52℃。t.l.
c.（石油エーテル／酢酸エチル,6:4）Rf＝0.45。
同様にして次のものを製造した。
9b.（Ｅ）−４−（２−（３−（２−メチルシクロヘキ
シルオキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジン
ジカルボン酸，ジエチルエステル 融点165〜166℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エ
チル,8:2）Rf＝0.55。出発物質：中間体５および２−メ
チルシクロヘキシルメタンスルホネート。
シルオキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニ
ル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジン
ジカルボン酸，ジエチルエステル 融点165〜166℃。t.l.c.（メチレンクロライド／酢酸エ
チル,8:2）Rf＝0.55。出発物質：中間体５および２−メ
チルシクロヘキシルメタンスルホネート。
実施例10 （Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジエチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル 中間体1a（3.2g）のエタノール（25ml）中の溶液を０℃
に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（2ml）を添加した
後、エチル−３−アミノクロトネート（10g）のエタノ
ール（25ml）中の溶液を添加した。その混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで水に注ぎ、そして10％重炭酸ナト
リウムで中和しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を
10％塩酸、次いで水で洗い、そしてNa2SO4で乾燥した。
溶媒を蒸発させて得られた油状物をシリカゲルカラム
（濃度勾配エーテル／石油.3:7〜7:3）で溶出して標題
化合物（2g）を淡黄色固体として得た。融点154〜155
℃。t.l.c.（石油エーテル／酢酸エチル,1:1）Rf＝0.6
5。
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジエチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル 中間体1a（3.2g）のエタノール（25ml）中の溶液を０℃
に冷却し、次いでトリフルオロ酢酸（2ml）を添加した
後、エチル−３−アミノクロトネート（10g）のエタノ
ール（25ml）中の溶液を添加した。その混合物を０℃で
１時間攪拌し、次いで水に注ぎ、そして10％重炭酸ナト
リウムで中和しそして酢酸エチルで抽出した。有機層を
10％塩酸、次いで水で洗い、そしてNa2SO4で乾燥した。
溶媒を蒸発させて得られた油状物をシリカゲルカラム
（濃度勾配エーテル／石油.3:7〜7:3）で溶出して標題
化合物（2g）を淡黄色固体として得た。融点154〜155
℃。t.l.c.（石油エーテル／酢酸エチル,1:1）Rf＝0.6
5。
実施例11 （Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，
ジエチルエステル （ａ）中間体７（171.5g）、第３ブチルアクリレート
（67.0g）、トリブチルアミン（97.6g）、酢酸パラジウ
ム（0.94g）およびトリフエニルホスフイン（4.4g）の
ジメチルホルムアミド（200ml）中の混合物を110゜で24
時間窒素下に加熱した。次にその混合物を冷却し、触媒
を去し、次いで有機溶媒を蒸発乾固した。残留物をア
セトン（700ml）に溶解しそして得られた溶液を塩酸の
0.5％溶液（8000ml）に激しく攪拌しながら滴加した。
固体を集し、水および石油エールで洗いそして60゜で
真空乾燥して黄色固体を得た。その固体を酢酸エチル
（500ml）から２回再結晶して標題化合物（100g）を得
た。融点174〜175゜。t.l.c.（ジクロロメタン／酢酸エ
チル,8:2）Rf＝0.48。
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，
ジエチルエステル （ａ）中間体７（171.5g）、第３ブチルアクリレート
（67.0g）、トリブチルアミン（97.6g）、酢酸パラジウ
ム（0.94g）およびトリフエニルホスフイン（4.4g）の
ジメチルホルムアミド（200ml）中の混合物を110゜で24
時間窒素下に加熱した。次にその混合物を冷却し、触媒
を去し、次いで有機溶媒を蒸発乾固した。残留物をア
セトン（700ml）に溶解しそして得られた溶液を塩酸の
0.5％溶液（8000ml）に激しく攪拌しながら滴加した。
固体を集し、水および石油エールで洗いそして60゜で
真空乾燥して黄色固体を得た。その固体を酢酸エチル
（500ml）から２回再結晶して標題化合物（100g）を得
た。融点174〜175゜。t.l.c.（ジクロロメタン／酢酸エ
チル,8:2）Rf＝0.48。
（ｂ）同様にして中間体８（91g）および第３ブチルア
クリレート（33g）から標題化合物（46g）を得た。
クリレート（33g）から標題化合物（46g）を得た。
実施例12 （Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル エチル３−アミノクロトネート（19.5g）の無水エタノ
ール（75ml）中の溶液を（Ｅ）第３ブチル−２−ホルミ
ル−シンナメート（11.6g）およびトリフルオロ酢酸（1
1.4g）の無水エタノール（90ml）中の混合物に−10℃〜
０℃で添加した。その混合物をこの温度範囲で1.5時間
熟成させ次いで８％水性重炭酸ナトリウム（150ml）を
添加した。生成物を第3-ブチルメチルエーテル（３×20
0ml）で抽出し、合一抽出液を水（２×150ml）洗しそし
て乾燥（MgSO4）した。過後溶媒を蒸発させて得られ
た油状物を石油エーテル（50ml）で磨砕し、次いで過
して顆粒状固体を得た。酢酸エチル（30ml）から結晶し
て標題化合物（8.5g）を得た。m.p.174〜175゜。
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジ
エチルエステル エチル３−アミノクロトネート（19.5g）の無水エタノ
ール（75ml）中の溶液を（Ｅ）第３ブチル−２−ホルミ
ル−シンナメート（11.6g）およびトリフルオロ酢酸（1
1.4g）の無水エタノール（90ml）中の混合物に−10℃〜
０℃で添加した。その混合物をこの温度範囲で1.5時間
熟成させ次いで８％水性重炭酸ナトリウム（150ml）を
添加した。生成物を第3-ブチルメチルエーテル（３×20
0ml）で抽出し、合一抽出液を水（２×150ml）洗しそし
て乾燥（MgSO4）した。過後溶媒を蒸発させて得られ
た油状物を石油エーテル（50ml）で磨砕し、次いで過
して顆粒状固体を得た。酢酸エチル（30ml）から結晶し
て標題化合物（8.5g）を得た。m.p.174〜175゜。
実施例13 （Ｅ）−４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸メ
チルエチルエステル エタノール（20ml）中のエチル３−アミノクロトネート
（1.13g）および中間体９（2.9g）を13時間還流下に加
熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留油状物をカラムク
ロマトグラフイ（濃度勾配石油／酢酸エチル、7:3〜1:
1）により精製して標題化合物（0.42g）を白色固体とし
て得た。融点165〜167℃。
−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）−1,4−ジ
ヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸メ
チルエチルエステル エタノール（20ml）中のエチル３−アミノクロトネート
（1.13g）および中間体９（2.9g）を13時間還流下に加
熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留油状物をカラムク
ロマトグラフイ（濃度勾配石油／酢酸エチル、7:3〜1:
1）により精製して標題化合物（0.42g）を白色固体とし
て得た。融点165〜167℃。
実施例14 薬学的組成物 （ａ）錠剤 （Ｉ） mg/錠 活性成分 １ ポリビニルピロリドン（PVP） 20 ラクトースB.P. 127 ステアリン酸マグネシウムB.P. ２ 圧縮重量 150 薬物をPVPのエタノール溶液により顆粒化し、賦形剤と
共にブレンドしそして適宜のポンチを用いて圧縮した。
共にブレンドしそして適宜のポンチを用いて圧縮した。
（II） mg/錠 活性成分 １ 微結晶製セルロースBPC 40 ラクトースB.P. 100 ナトリウムカルボキシメチルセルロース ８ ステアリン酸マグネシウムB.P. １ 圧縮重量 150 薬物を適当なふるいに通し、賦形剤と共にブレンドしそ
して適宜のポンチを用いて圧縮した。
して適宜のポンチを用いて圧縮した。
圧縮重量を変えそして適宜のポンチを用いることにより
他の強度の錠剤を製造しうる。それら錠剤を標準的な方
法を用いて適当なフイルム形成材料、例えばメチルセル
ロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどでフイルム被覆してもよい。あるい
はそれら錠剤を糖被覆してもよい。
他の強度の錠剤を製造しうる。それら錠剤を標準的な方
法を用いて適当なフイルム形成材料、例えばメチルセル
ロース、エチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメ
チルセルロースなどでフイルム被覆してもよい。あるい
はそれら錠剤を糖被覆してもよい。
（ｂ）軟ゼラチンカプセル mg/カプセル 活性成分 １ ポリエチレングリコール（PEG）400 199 充填重量 200 薬物をPEG400に攪拌しながら溶解しそしてその混合物を
適当な充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに充填する。
充填重量および必要に応じて充填重量の変化にあわせる
ためにカプセルの大きさを変えることによつて他の用具
のものを製造しうる。
適当な充填機を用いて軟ゼラチンカプセルに充填する。
充填重量および必要に応じて充填重量の変化にあわせる
ためにカプセルの大きさを変えることによつて他の用具
のものを製造しうる。
前述の製造例において活性成分とは一般式Ｉの一以上の
化合物であるが好ましくは４−（２−（３−（1,1−ジ
メチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエ
ニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル、特にそのＥ異性体で
ある。
化合物であるが好ましくは４−（２−（３−（1,1−ジ
メチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエ
ニル）−1,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジ
ンジカルボン酸ジエチルエステル、特にそのＥ異性体で
ある。
高血圧のラツトにおける心収縮期の血圧の25％の低下を
誘起するのに要する経口投与量（ED25）を測定した。こ
の試験において、実施例１、4a、4b、4c、4d、4ee、5
a、5c、5e、８、9aおよび9bの化合物は0.3〜10mg/kgの
範囲内のED25値を有していた。
誘起するのに要する経口投与量（ED25）を測定した。こ
の試験において、実施例１、4a、4b、4c、4d、4ee、5
a、5c、5e、８、9aおよび9bの化合物は0.3〜10mg/kgの
範囲内のED25値を有していた。
この化合物は一般に医薬としての有用な投与量において
は非毒性である。それ故に、例えば意識のあるラツトに
経口的に10mg/kgの投与量で実施例１、4c、4e、5a、5
c、5e、８、9aおよび9bの化合物を投与したときになん
らの不都合な効果が認められなかつた。
は非毒性である。それ故に、例えば意識のあるラツトに
経口的に10mg/kgの投与量で実施例１、4c、4e、5a、5
c、5e、８、9aおよび9bの化合物を投与したときになん
らの不都合な効果が認められなかつた。
フロントページの続き (72)発明者 ジヨヴアンニ・ガウライラーギ イタリア国ヴエローナ．ヴイアペルゴレツ シ13 (72)発明者 アラン・デイビツド・ボースウイツク イギリス国ロンドン．エヌ・ダブリユー・ 11 ７・ユー・エイ．テンプルグロウブ15
Claims (15)
- 【請求項１】一般式 （式中、R1およびR4は独立的にC1〜4アルキル基を表わ
し；R2およびR3は独立的に、酸素原子により中断されて
いてもよいC1〜6の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を
表わし；R5は直鎖状または分枝鎖状C1〜13アルキル基ま
たはC1〜3アルキル基により置換されていてもよいC5〜8
シクロアルキル基を表わす） で表わされる化合物〔但し４−（２−（３−（1,1−ジ
メチルエトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フェ
ニル）−1,4−ジヒドロキ−2,6−ジメチル−3,5−ピリ
ジンジカルボン酸ジエチルエステルを除く〕。 - 【請求項２】R1およびR4が独立的にメチルまたはエチル
基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R1およびR4がいずれもメチルを表わす特許
請求の範囲第１項または第２項記載の化合物。 - 【請求項４】R2およびR3が独立的に、C1〜3アルコキシ
基により置換されていてもよいC1〜3アルキル基を表わ
す特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合
物。 - 【請求項５】R2およびR3がメチル、エチル、イソプロピ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシエチルまたはプ
ロポキシエチルを表わす特許請求の範囲第１〜４項のい
ずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】R5がC3〜9の直鎖状または分枝鎖状アルキ
ル基、またはC1〜3アルキル基により置換されていても
よいC5〜7シクロアルキル基である特許請求の範囲第１
〜５項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項７】R5がイソプロピル、第３ブチル、2,6−ジ
メチル−４−ヘプチル、オクチルまたはシクロヘキシル
基または、メチル基により置換されたシクロヘキシル基
を表わす特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の
化合物。 - 【請求項８】R1およびR4がメチル基を表わし、R2および
R3が独立的にメチル、エチル、イソプロピル、イソブチ
ル、プロポキシエチルまたはメトキシエチル基を表わ
し、そしてR5がイソプロピル、第３ブチル、2,6−ジメ
チル−４−ヘプチル、オクチルまたはシクロヘキシル基
または、メチル基により置換されたシクロヘキシル基を
表わす特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
合物。 - 【請求項９】R5が第３ブチル基を表わす特許請求の範囲
第１〜８項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１０】４−（２−（３−（1,1−ジメチルエト
キシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−1,
4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボ
ン酸,3−メチルエステル,5−（２−メチルプロピル）エ
ステル； ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸，ジメチル
エステル； ４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸,3−メチル
エステル５−エチルエステル から選択された特許請求の範囲第１〜９項のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｅ異性体である特許請求の範囲第１〜10
項のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１２】一般式 （式中、R1およびR4は独立的にC1〜4アルキル基を表わ
し；R2およびR3は独立的に、酸素原子により中断されて
いてもよいC1〜6の直鎖状または分枝鎖状アルキル鎖を
表わし；R5は直鎖状または分枝鎖状C1〜13アルキル基ま
たはC1〜3アルキル基により置換されていてもよいC5〜8
シクロアルキル基を表わす）で表わされる化合物〔但し
４−（２−（３−（1,1−ジメチルエトキシ）−３−オ
キソ−１−プロペニル）フェニル）−1,4−ジヒドロ−
2,6−ジメチル−3,5−ピリジンジカルボン酸ジエチルエ
ステルを除く〕 を薬学的に許容しうる担体または希釈剤と組み合わせて
なる心血管系障害を治療するための薬学的組成物。 - 【請求項１３】経口、舌下、経皮、非経腸または直腸投
与に適した特許請求の範囲第12項記載の組成物。 - 【請求項１４】錠剤またはカプセルの形の経口投与のた
めの特許請求の範囲第13項記載の組成物。 - 【請求項１５】0.01〜50mgの用量の活性成分を含有する
特許請求の範囲第14項記載の組成物。
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|---|---|---|---|
| IT22383-A/84 | 1984-08-22 | ||
| IT22383/84A IT1175620B (it) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Derivati piridinici |
| IT21460-A/85 | 1985-07-05 | ||
| IT21460/85A IT1187678B (it) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Procedimento di preparazione di derivati eterociclici |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6479152A JPS6479152A (en) | 1989-03-24 |
| JPH0686430B2 true JPH0686430B2 (ja) | 1994-11-02 |
Family
ID=26327905
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60181934A Granted JPS6193162A (ja) | 1984-08-22 | 1985-08-21 | 複素環式誘導体 |
| JP63185661A Expired - Lifetime JPH0686430B2 (ja) | 1984-08-22 | 1988-07-27 | 複素環式誘導体 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60181934A Granted JPS6193162A (ja) | 1984-08-22 | 1985-08-21 | 複素環式誘導体 |
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| JP (2) | JPS6193162A (ja) |
| KR (1) | KR920004482B1 (ja) |
| AT (1) | AT394042B (ja) |
| AU (1) | AU578724B2 (ja) |
| BE (1) | BE903103A (ja) |
| BG (1) | BG60409B2 (ja) |
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| DK (1) | DK165949C (ja) |
| ES (5) | ES8703839A1 (ja) |
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| SA (1) | SA91120277B1 (ja) |
| SE (1) | SE459920B (ja) |
| SG (1) | SG40889G (ja) |
| SK (1) | SK278327B6 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
| NL192385C (nl) * | 1985-08-21 | 1997-07-04 | Glaxo Spa | 6-alkyl-4-fenyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarbonzuuresters, werkwijze voor de bereiding daarvan en farmaceutische preparaten die deze esters bevatten. |
| IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204461B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1233370B (it) * | 1988-11-21 | 1992-03-27 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
| US5102709A (en) | 1989-04-27 | 1992-04-07 | Canon Kabushiki Kaisha | Optical recording medium and process for production thereof |
| US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
| US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
| US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
| IT1244728B (it) * | 1991-02-13 | 1994-08-08 | Glaxo Spa | Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| WO2000027397A1 (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-18 | Glaxo Group Limited | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| GEP20084406B (en) * | 2003-05-30 | 2008-06-25 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
| EP1868577A4 (en) | 2005-04-15 | 2009-12-09 | Reddys Lab Inc Dr | Lacidipine PARTICLE |
| US20070043088A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing lacidipine |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| AU2007274724B2 (en) * | 2006-07-14 | 2012-07-26 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an HMG-CoA reductase inhibitor and uses thereof |
| US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| ITMI20131485A1 (it) | 2012-09-10 | 2014-03-11 | Rivopharm Sa | Composizione farmaceutica comprendente lacipidina e processo di preparazione |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
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