NO167142B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167142B NO167142B NO853293A NO853293A NO167142B NO 167142 B NO167142 B NO 167142B NO 853293 A NO853293 A NO 853293A NO 853293 A NO853293 A NO 853293A NO 167142 B NO167142 B NO 167142B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- ester
- dimethyl
- oxo
- propenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- -1 amino ester Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- GKQPCPXONLDCMU-UHFFFAOYSA-N lacidipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1C=CC(=O)OC(C)(C)C GKQPCPXONLDCMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 2
- MQLPBBLKDRVRCO-UHFFFAOYSA-N 5-O-ethyl 3-O-methyl 2,6-dimethyl-4-[2-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(C(=C(NC=1C)C)C(=O)OC)C1=C(C=CC=C1)C=CC(=O)OC(C)(C)C MQLPBBLKDRVRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 127
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 28
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- WQACUBIAIFEJIX-UHFFFAOYSA-N (2-methylcyclohexyl) methanesulfonate Chemical compound CC1CCCCC1OS(C)(=O)=O WQACUBIAIFEJIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical group CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N methylcyclohexane Chemical compound CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(diethoxymethyl)benzene Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1Br APDGYQVYBWGBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 1-bromotridecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCBr BFDNZQUBFCYTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNEYWWFFVRIUMM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylheptan-4-yl methanesulfonate Chemical compound CC(C)CC(CC(C)C)OS(C)(=O)=O GNEYWWFFVRIUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHYOOLILMDESPS-UHFFFAOYSA-N 2-(diethoxymethyl)benzaldehyde Chemical compound CCOC(OCC)C1=CC=CC=C1C=O HHYOOLILMDESPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl 3-oxobutanoate Chemical compound CC(C)COC(=O)CC(C)=O ZYXNLVMBIHVDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 2-iodobenzaldehyde Chemical compound IC1=CC=CC=C1C=O WWKKTHALZAYYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound COCCOC(=O)CC(C)=O PLHCSZRZWOWUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 2-propoxyethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)\C=C(\C)N PBJZBRWKTBIWOK-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 1
- BBBJXPCSKOPGLI-UHFFFAOYSA-N 2-propoxyethyl 3-oxobutanoate Chemical compound CCCOCCOC(=O)CC(C)=O BBBJXPCSKOPGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNGHWBLGGHLOET-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-(2-methylpropyl)pentane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(C)CC(CC(C)C)CS(O)(=O)=O WNGHWBLGGHLOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CQPHSENROAZKTH-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=C(C=N1)C(=O)OC)C(=O)OC Chemical compound CC1=C(C=C(C=N1)C(=O)OC)C(=O)OC CQPHSENROAZKTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLAOTBHIATACY-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)C=CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)C)C Chemical compound COC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)C=CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC)C)C UTLAOTBHIATACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N Diisobutylcarbinol Chemical compound CC(C)CC(O)CC(C)C HXQPUEQDBSPXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N Hantzch dihydropyridine Natural products CCOC(=O)C1=CC(C(=O)OCC)=C(C)N=C1C DIIWSYPKAJVXBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N bromo-Cycloheptane Chemical compound BrC1CCCCCC1 LOXORFRCPXUORP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N bromocyclohexane Chemical compound BrC1CCCCC1 AQNQQHJNRPDOQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- UDKUAXAILJHIFV-BUHFOSPRSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-[2-[(E)-3-oxo-3-propan-2-yloxyprop-1-enyl]phenyl]-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(NC(=C(C1C1=C(C=CC=C1)\C=C\C(=O)OC(C)C)C(=O)OCC)C)C UDKUAXAILJHIFV-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YTQRPRCIESSITI-BQYQJAHWSA-N ethyl (e)-3-(2-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C=O YTQRPRCIESSITI-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N octyl methanesulfonate Chemical compound CCCCCCCCOS(C)(=O)=O GRJPLADOIKKOGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N propan-2-yl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)\C=C(\C)N YCKAGGHNUHZKCL-XQRVVYSFSA-N 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070891 pyridium Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- AXPDMCJJNSJNCA-CMDGGOBGSA-N tert-butyl (e)-3-(2-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1C=O AXPDMCJJNSJNCA-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- AXPDMCJJNSJNCA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(2-formylphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1C=O AXPDMCJJNSJNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJOQNCHBIAOV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(N)=CC(=O)OC(C)(C)C FDCJOQNCHBIAOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl bromide Chemical compound CC(C)(C)Br RKSOPLXZQNSWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N triphenylcarbethoxymethylenephosphorane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC)C1=CC=CC=C1 IIHPVYJPDKJYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N tris(2-methylphenyl)phosphane Chemical compound CC1=CC=CC=C1P(C=1C(=CC=CC=1)C)C1=CC=CC=C1C COIOYMYWGDAQPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C03—GLASS; MINERAL OR SLAG WOOL
- C03B—MANUFACTURE, SHAPING, OR SUPPLEMENTARY PROCESSES
- C03B2205/00—Fibre drawing or extruding details
- C03B2205/44—Monotoring or regulating the preform feed rate
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske derivater som har en effekt på den transmembranale innstrømningen av kalsiumioner i cellene i hjerte- og glatt muskel, fremgangsmåter for fremstilling av dem, farmasøytiske preparater som inneholder dem og deres anvendelse av terapeutika.
Intracellulære kalsiumioners rolle i regulering av det kontraktile system i hjerte- og glatt muskel er velkjent.
Videre er det fastslått at forbindelser som begrenser konsen-trasjonen av intracellulære kalsiumioner ved å hindre eller redusere den transmembranale kalsiumion-innstrømningen i celler i det kontraktile systemet i hjerte- og glatt muskel er anvendbare for behandling av hjerte-karsykdommer.
Det er nå funnet en ny gruppe av forbindelser som reduserer intracellulær kalsiumion-konsentrasjon ved å begrense transmembranal kalsiumion-innstrømning og således kan være anvendbare for behandling av hjerte-karsykdommer som f.eks. hypertensjon, angina pectoris, myokardial ischemi, hjertesvikt med stuvning, hjerne-kar og -perifere sykdommer.
Oppfinnelsen tilveiebringer således en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I).
hvor
R^ og R4 uavhengig representerer en Cil_4 -alkylgruppe,
R2 og R3 uavhengig representerer en lineær eller for-
grenet Ci_6 -alkylkjede som kan være avbrutt av et oksygenantom,
R5 representerer en C1_13 -alkylgruppe eller en C5_8 -cykloalkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede, som kan være substituert med en Cj^ -alkylsubstituent.
De forbindelser som er representert med formelen (I) kan foreligge i mer enn én isomer og/eller enantiomer form og oppfinnelsen omfatter alle slike isomerer, enantiomerer og blandinger derav. Således kan gruppen -CH=CHC02R5 i forbindelser med formel (I) foreligge i cis (Z)- eller trans (E)- kon-figurasjonen og oppfinnelsen omfatter begge isomerer og blandinger derav.
Eksempler på passende grupper for R2 og R3 omfatter uavhengig lineære eller forgrenede C^_4 -alkylgrupper som f.eks. metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, t-butyl eller Ci_4 - alkyl (som f.eks. metyl, etyl eller n-propyl) substituert med en C!_3 -alkoksy-, f.eks. metoksy- eller propoksygruppe.
Når gruppen R5 representerer en Ci_i3 -alkyl-gruppe kan denne f.eks. omfatte metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-,isobutyl-, sek.-butyl-, tert.-butyl, pentyl-, iso-pentyl-, neopentyl-, heksyl-, 2,6-dimetyl-4-heptyl-, oktyl-
og tridecyl-grupper. Når R5 representerer en cykloalkylgruppe, representerer denne hensiktsmessig en cyklopentyl-, cykloheksyl- og cykloheptyl-gruppe, hvilke cykloalkylgruppen kan være substituert med en C^_3 -alkylgruppe, f.eks. en metylgruppe.
Foretrukne forbindelser med formel (I) er de i hvilke gruppen CH=CHC02R5 foreligger i (E)-konfigurasjonen.
Foretrukne betydninger for gruppene R^ og R4 omfatter uavhengig etyl eller mer spesielt metyl.
R2 og R3 representerer fortrinnsvis uavhengig Ci_4 -alkyl, f.eks. metyl, etyl, isopropyl, eller isobutyl eller etyl substituert med C^_3 -alkoksy, f.eks. metoksy eller propoksy.
R5 representerer fortrinnsvis lineær eller forgrenet C3_g -alkyl, som f.eks. isopropyl, tert.-butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl eller oktyl, eller C5_7 -cykloalkyl, f.eks. cyklopentyl eller cykloheksyl som kan være substituert med en metylgruppe.
En særlig foretrukken klasse forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er de med formel I hvor R^ og R4 representerer metyl, R2 og R3 uavhengig representerer metyl, etyl, isopropyl, isobutyl, propoksyetyl eller metoksyetyl og R5 representerer C3_9 -alkyl, mer spesielt isopropyl, tert. -butyl, 2,6-dimetyl-4-heptyl eller oktyl, eller en cykloheksylgruppe som kan være substituert med en metylgruppe.
Innenfor denne spesielt foretrukne klasse forbindelser
er de hvor R5 representerer en tertiær butylgruppe spesielt foretrukken.
En særlig foretrukken forbindelse med formel I,
er 4-(2-(3-(l,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-dietylester og mer spesielt E-isomeren derav.
Andre foretrukne forbindelser med formel I er 4- (2-(3-(l,1-dimetyletoksy)3-okso-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-dimetyl-ester, 5- (2-metylpropyl)-ester, 4-(2-(3-(l,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl) fenyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-3-metyl-ester, 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl) fenyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-3-metyl-ester, 5-etylester og mer spesielt E-isomerene derav.
Forbindelsen med formel I begrenser intracellulære ione-konsentrasjoner ved å hindre eller reduserer den trans-membranale kalsiumion-innstrømningen i cellene. Forbindelsene begrenser eller inhiberer således eksempelvis virkningen av kalsiumioner på elastisiteten til depolarisert glatt muskel.
Den antihypertensive aktiviteten til forbindelsene med formel I ble vist ved intravenøs og/eller oral administrasjon av forbindelsen til spontant hypertensive hannrotter. I disse testene er forbindelsene ifølge oppfinnelsen og mer spesielt de spesifikke forbindelsene som er nevnt ovenfor, funnet å ha en spesielt fordelaktig aktivitetsprofil inkludert en relativt lang virkningsvarighet.
Forbindelsene med formel I er således av interesse ved behandling av hypertensjon. De er også potensielt anvendbare for behandling av andre hjerte-karsykdommer inkludert angina pectoris, myokardial ischemi, hjertesvikt med stuvning, cerebrale kar- og perifere sykdommer. De kan sammensettes på konvensjonell måte med en eller flere farmasøytiske bærere.
Farmasøytiske preparater kan inneholde forbindelsene med formel (I) for oral, sub-lingual, transdermal, parenteral eller rectal administrasjon.
For oral administrasjon kan det farmasøytiske preparatet har form av eksempelvis tabletter, som kan være belagt med film eller sukker, kapsler, pulvere, granuler, løsninger inkludert siruper, eller suspensjoner fremstilt ved hjelp av konvensjonelle midler med godtagbare bindemidler. For sub-lingual administrasjon kan preparatet ha form av tabletter eller pastiller som er sammensatt på vanlig måte.
For parenteral administrasjon kan forbindelsene med formel (I) gis som en injeksjon eller ved kontinuerlig infusjon. Prepa-ratene kan ha slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere og kan inneholde sammensetningsmidler som f.eks. suspenderings-, stabiliserings-og/eller dispergeringsmidler. For administrasjon ved injeksjon kan disse ha form av en enhetsdose eller en multidose fortrinnsvis tilsatt et konserveringsmiddel.
Alternativt kan den aktive ingrediensen for parenteral administrasjon være i pulverform for rekonstituering med en passende bærer.
Forbindelsene med formel (I) kan sammensettes til salver
og kremer for transdermal administrasjon og som suppositorier eller retensjonsklystér for rectal administrasjon.
En foreslått daglig dosering av aktiv forbindelse ^rned formel I for behandling av mennesker ligger i området 0,005 til 50 mg, f.eks. 0,01 til 20 mg, som hensiktsmessig kan administreres i én eller flere doser. Den nøyaktige dose som anvendes vil avhenge av alder og tilstand for pasienten såvel som admini-strasj onsmåten.
For oral bruk administreres forbindelsene med formel I hensiktsmessig til pasienten i en dose i området 0,01 til 50 mg, mer foretrukket 0,1 til 20) mg pr. dag. For parenteral bruk administreres forbindelsene med formel I hensiktsmessig i en dose i området 0,005 til 1 mg/, mer foretrukket 0,01-0,5 mg pr. dag.
For oral bruk administreres forbindelsen fortrinnsvis to ganger eller mer spesielt én gang om dagen.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) er beskrevet nedenfor og for de mellomprodukter som er beskrevet nedenfor har , R2, R3» R4 og R5 de betydninger som er definert ovenfor for forbindelser med formel (I) eller er slike grupperinger i en beskyttet form.
Således kan forbindelser med formel (I) og mer spesielt E-isomerene derav fremstilles ved reaksjon mellom det o,3-umettede ketonet (II) og aminoesteren (III). Reaksjonen utføres hensiktsmessig i. et løsningsmiddel som f.eks. en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol og fortrinnsvis med oppvarming, f.eks. 40-150°C.
Det a,3~umettede ketonet (II) kan fremstilles ved omsetning av aldehydet (IV) med ketoesteren (V), i et løsningsmiddel som f.eks. en alkanol, f.eks. etanol eller isopropanol, fortrinnsvis ved oppvarming, f.eks. 40-150°C. Hensiktsmessig utføres denne reaksjonen i. nærvær av en katalysator, f.eks. piperidin-acetat.
I en modifikasjon av denne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel (I) kan aldehydet (IV) omsettes med en blanding av aminoesteren (III) og ketoesteren (V) under de betingelser som tidligere er beskrevet for reaksjonen mellom det a,3-umettede ketonet (II) og aminoesteren (III).
Forbindelser med formel (I) og spesielt E-isomerene derav i hvilke og R^ er like og R£ og R^ er like, kan fremstilles ved å omsette aldehydet (IV) med aminoesteren (III) i nærvær av en passende sur katalysator. Eksempler på egnede sure katalysatorer omfatter organiske syrer som f.eks. oksalsyre, alkansyrer, f.eks. eddiksyre eller halogenalkansyrer som f.eks. trikloreddiksyre eller trifluoreddiksyre eller pyridinium-salter derav, eller en sulfonsyre som f.eks. alkansulfonsyre, f.eks. metansulfonsyre eller en arylsulfonsyre, f.eks. benzen-sulfonsyre eller p-toluensulfonsyre eller en tetrahalogen-borsyre som f.eks. tetrafluorborsyre. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel og ved en temperatur i området -70 til 30°C, fortrinnsvis -30 til 10°C. Egnede løsningsmidler for reaksjonen omfatter aprotiske løsnings-midler som f.eks. hydrokarboner, f.eks. heksan eller cykloheksan, acetonitril eller etere som f.eks. tertiær butylmetyl-eter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller protiske løsnings-midler som f.eks. en alkanol, f.eks. metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol.
Forbindelser med formel (I) og mer spesielt E-isomerene derav hvor R^ og R4 er like og R2 og <R>^ er like, kan også fremstilles ved omsetning av aldehydet (IV) med ketoesteren (V) og ammoniumacetat. Denne reaksjonen utføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel som f.eks. pyridin med oppvarming til 50-120°C, hensiktsmessig ved tilbakeløp.
I en annen fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved forestring av den tilsvarende syre med formel (I) hvor R^ er hydrogen. I én utførelsesform av denne fremgangsmåte kan således forbindelser med formel (I) fremstilles ved behandling av en forbindelse med formel (I) hvor Rg er hydrogen med et alkyleringsmiddel R^X hvor Rg er som definert i formel I, og X er en avgående gruppe som f.eks. klorid, bromid, iodid eller mesylat. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i. nærvær av en base som f.eks. et alkali-eller jordalkalimetall-karbonat, f.eks. kaliumkarbonat i et polart, aproti.sk løsningsmiddel som f.eks. dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd, eventuelt med oppvarming. Således kan eksempelvis reaksjonen utføres ved en temperatur innen området 10-100°C.
I en ytterligere utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte kan forbindelser ifølge oppfinnelsen fremstilles fra den tilsvarende karboksylsyre med formel (I) hvor R^ er hydrogen, via et aktivert derivat derav som f.eks. et blandet anhydrid, ved reaksjon med en passende alkohol R^ OH hvor R5 er som definert i formel (I), eller det tilsvarende alkoksyd derav.
Forbindelsene med formel (I) hvor R5 representerer hydrogen, kan fremstilles ved hydrolyse av en forbindelse med formel (I) hvor Rj. representerer en tertiær butylgruppe. Hydrolysen kan utføres ved bruk av hydrogenbromid i. eddiksyre, i nærvær av et løsningsmiddel som f.eks. diklormetan. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved lave temperaturer, f.eks. -78 - 35°C. I enda en fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen kan E-isomerene av forbindelser med formel (I) fremstilles ved behandling av én forbindelse med formel (VI)
(hvor Hal representerer et brom- eller jod-atom) med en akrylester CH^CHCC^Rj (VII) , i nærvær av en katalytisk mengde av et palladiumsalt, som f.eks. palladiumacetat, i nærvær av en egnet organisk base, som f.eks. et trialkylamin, f.eks. trietylamin eller tri-n-butylamin. Reaksjonen utføres også fortrinnsvis i nærvær av et triarylfosfin, som f.eks. tri-o-tolylfosfin, eller mer foretrukket, trifenylfosfin.
Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et passende løsnings-middel som f.eks. xylen eller t-butylacetat, eller mere hensiktsmessig i dimetylformamid eller i en blanding av løsningsmidler, f.eks. xylen/dimetylformamid, fortrinnsvis under oppvarming. Reaksjonsblandingen oppvarmes fortrinnsvis innenfor temperaturområdet 80 til 150°C, mer foretrukket 100 til 110°C..
De karboksylsyrer som er representert ved forbindelsene med formel (I) hvor R^ representerer hydrogen er nye forbindelser og anvendbare kjemiske mellomprodukter for fremstilling av forbindelsene med formel (I) og representerer et ytterligere
trekk ved oppfinnelsen.
Forbindelser med formel (IV) kan fremstilles ved å omsette bis-aldehydet (VIII) med trifenylfosforanet (IX) i løsningsmidler som f.eks. metylenklorid eller toluen. Forbindelser med formel (IV) kan også fremstilles ved å omsette et 2-halogenbenzaldehyd (X)
(hvor Hal representerer et brom- eller jod-atom) med en akrylester (VII). Reaksjonen finner sted under de betingelser som tidligere er beskrevet for reaksjonen mellom forbindelsn med formel (VI) og akrylesteren (VII).
Forbindelsene med formel (VI) kan fremstilles ved å omsette 2-halogenbenzaldehydet (X) med aminoesteren (III) og/eller ketoesteren (V) ved de betingelser som er beskrevet ovenfor for reaksjonen mellom forbindelsen med formel(IV) og . aminoesteren (III) og/eller ketoesteren (V).
Forbindelsene med formlene (III), (V), (VII), (VIII), (IX) og (X) er enten kjente forbindelser eller kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som er analoge med dem som er anvendt for kjente forbindelser.
Forbindelser med formel (I) i. hvilke gruppen -CH^HC^R^ foreligger i cis (Z)-konfigurasjonen kan fremstilles ved å bestråle en løsning av den tilsvarende trans E-isomeren. Når således en løsning av E-isomeren i diklormetan under en nitrogenatmosfære eksponeres for dagslys oppnås en blanding av E- og Z-isomerene og disse kan separeres ved hjelp av standard-teknikker som f.eks. fraksjonert krystalli.seri.ng og/eller kromatograf i..
Forbindelser med formel (I) kan også fremstilles ved reaksjonen mellom forbindelsen (XI) og fosforanet (IX) i. et egnet løsningsmiddel som f.eks. diklormetan, tetrahydrofuran eller toluen. Fortrinnsvis utføres reaksjonen med oppvarming til f.eks. 40-120°C, hensiktsmessig ved tilbakeløp.
Mellomproduktet (XI) kan fremstilles ved vandig, sur hydrolyse av det tilsvarende acetalet (XII) i hvilket Rg representerer en alkylgruppe.
Forbindelsen med.formel (XII) kan fremstilles fra aldehydet (XIII) ved reaksjon med en forbindelse med formel (III) og/eller (V) under de betingelser som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelser med formel (I) fra mellomproduktet (IV). Mellomproduktet (XIII) kan fremstilles fra brombenzen-deri. våtet (XIV) ved reaksjon med butyl-litium i løsningsmiddel fulgt av tilsetning av dimetylformamid.
Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. I eksemplene betyr henvisning til t.l.c. tynnsjiktskromatografi på Merck silikagel 60F-254. Alle temperaturer refereres til °C.
Mellomprodukt 1
la. ( E)- 3-( 2- formylfenyl)- 2- propensyre- l, 1- dimetyl-etylester
En løsning av trif enylf osforanyli.den-eddi.ksyre-1,1-dimetyletylester (54,7 g) i tørt diklormetan (100 ml) ble tilsatt til en løsning av orto-ftalaldehyd (19,3 g) i tørt diklormetan ved 0°C i 15 minutter. Løsningsmidlet ble fordampet og oljen opptatt i dietyleter. Det faste trifenyl-fosfinoksydet ble filtrert, vasket med eter og filtratet inndampet til tørrhet for å gi en gul olje (36 g), som ble eluert på en silikagelkolonne (petroleter/dietyleter, 7:3),
for å gi tittelforbindelsen som en farveløs olje (21,4 g). T.l.c. (petroleter/dietyleter,1:1) Rf =0,45.
lb. På lignende måte ble (E)-3-(2-formylfenyl)-2-propensyre-etylester (12 g) fremstilt fra o-ftalaldehyd (13,4 g) og trifenylfosforanyliden-eddiksyre-etylester (34,8 g).
T.l.c. (petroleter/dietyleter, 1:1). Rf =0,40.
Mellomprodukt 2
2-( di etoksymetyl)- brombenzen
En blanding av 2-brombenzaldehyd (33,3 g), trietyl-ortoformiat (29 g) og pulverisert ammoniumklorid (0,379 g) i etanol (30 ml) ble omrørt i 8 timer ved romtemperatur. Den resulterende suspensjon ble filtrert og filtratet inndampet. Den resulterende gule olje ble destillert ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (31 g). Kp. 63°C, 0,3 mm Hg. T.l.c. (petrol/dietyleter, 6:1). Rf = 0,6.
Mellomprodukt 3
2-( di etoksymetyl)- benzaldehyd
Til en løsning av tetrahydrofuran (250 ml) og eter (250 ml) ble det tilsatt en 1,211 løsning av butyl-litium i heksan (160 ml). Blandingen ble omrørt og avkjølt til -70°C og så
ble mellomprodukt 2 (50<:> g) tilsatt dråpevis. Etter tilset-ningen ble blandingen omrørt ved -70° i 30 minutter og så ble en løsning av dimetylformamid (165 ml) i tetrahydrofuran (75 ml) tilsatt langsomt og dråpevis idet temperaturen ble holdt på -65°. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid (150 ml)
ble tilsatt, den organiske fase separert og den vandige fase ekstrahert med eter (2x70ml). Den kombinerte organiske fase ble tørket (MgS04) og inndampet. Den resulterende brune olje ble destillert ved redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (30 g) som et hvitt voksaktig faststoff. Kp. 87°C 0,9 mm Hg. T.l.c. (petrol/dietyleter, 7:3). Rf = 0,6.
Mellomprodukt 4
4- ( 2- formylfenyl) - 1, 4- dihydro- 2 , 6- di. metyl- 3 , 5-pyridinkarboksylsyre- dietylester
Til en omrørt løsning av etyl-3-aminokrotonat (9,3 g)
i. iseddik (5 ml) ved 0° ble mellomprodukt 3 (5 g) tilsatt dråpevis. Etter 2 timer ble reaksjonsblandingen helt i etylacetat (100 ml) og rystet med 10%ig saltsyre. Den organiske fase ble separert, tørket (MgS04) og inndampet. Den gjen-værende, brune oljen ble renset ved kolonnekromatografi (silikagel, di.klormetan/etylacetat, 7:3) og krystallisert fra dietyleter for å gi tittelforbindelsen (0,200 g) som et gult faststoff, smp. 172-173°. T.l.c. (petrol/etylacetat, 7:3).
Rf = 0,4.
Mellomprodukt 5
4- ( 2- ( 2- karboksyetenyl) - fenyl) - 1, 4- di. hydro- 2 , 6- dimetyl- 3, 5- pyri di ndikarboksylsyre- dietylester
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 1 (10 g) i diklormetan (70 ml), ved -78°C ble det langsomt tilsatt, en løsning av HBr/CH.jCOOH 33% i diklormetan (70 ml). Blandingen ble så oppvarmet til -35°C og etter 10 minutter helt i isvann. pH ble justert til 6 og blandingen ekstrahert med etylacetat, vasket med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsnings-midlet ga et faststoff som ble omkrystallisert fra petroleter/- etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (6,5 g) . T.l.c. (CH2Cl2/CH3,C02C2H5/CH3COOH, 8:2:1). Rf = 0,4. Smp. 175-178°.
Mellomprodukt 6
6a. 2, 6- dimetyl- 4- heptylmetansulfonat
En løsning av metansulfonylklorid i dietyleter ble tilsatt dråpevis til en løsning av 2,6-dimetyl-4-heptanol og trietylamin i eter ved 0°C. Blandingen ble så omrørt i 2 timer ved romtemperatur, så helt i vann og ekstrahert med eter. Den organiske fase ble vasket med fortynnet saltsyre, så vann og tørket over Na2S0^. Fordampning av løsningsmidlet ga tittelforbindelsen (2,6 g) som en farveløs olje. T.l.c. (etylacetat/. cykloheksan, 4 :6). Rf = 0,55.
Fremstilt på samme måte ble:
6b. 2- metylcykloheksylmetansulfonat
T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 7:3). Rf = 0,75.
Fra metansulfonylklorid og 2-metylcykloheksan.
Mellomprodukt 7
4-( 2- bromfenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridin-karboksylsyre- dietylester (a) En løsning av 2-brombenzaldehyd (83,7 g) i absolutt etanol (1350 ml) ble avkjølt til -10° under omrøring. Til løsningen ble trifluoreddiksyre (108 g) tilsatt raskt fulgt av en løsning av etyl-3-aminokrotonat (146 g) i etanol (750 ml) tilsatt dråpevis i løpet av 1 time. Omrøring ble fortsatt i ytterligere 1 time ogr ved -10°, så ble blandingen tilsatt dråpevis til en 0,3%ig løsning av saltsyre (7000 ml) under kraftig omrøring. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og petroleter og tørket i vakuum ved 60° for å gi tittelforbindelsen (156 g). Smp. 142-143°. T.l.c.
(etylacetat/petroleter, 8:2). Rf = 0,5.
(b) En løsning av 2-brombenzaldehyd (10,8 g), etyl-3-amino-krotonat (9,36 g) og etylacetoacetat (9,12 g) i absolutt etanol (50 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 15 timer. Blandingen ble så avkjølt, fortynnet med absolutt etanol
(250 ml) og tilsatt dråpevis til en 0,2% løsning av saltsyre (2000 ml) under kraftig omrøring. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med petroleter (150 ml) og tørket i vakuum for å gi tittelforbindelsen (19,3 g). Smp. 142-143°.
Mellomprodukt 8
4-( 2- jodfenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridin-karboksylsyre- diety lester
Ved å følge fremgangsmåten i mellomprodukt 7(a) ga 2-jodbenzaldehyd (46,4 g) og etyl-3-aminokrotonat (73 g) tittelforbindelsen (54,8 g). Smp. 178°. T.l.c. (diklormetan/
etylacetat, 9:1). Rf = 0,5.
Mellomprodukt 9
2- 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-metylen- 3- okso- butansyre- metylester
En løsning av piperidin (0,11 g) og eddiksyre (0,078 g)
i isopropanol (1 ml) ble tilsatt til en løsning av 3-(2-formylfenyl) -propensyre-1 , 1-di metyletylester (5,2 g) og metyl-acetoacetat (2,55 g) i isopropanol (15 ml). Blandingen ble omrørt ved 60°C i. 1 time, så ble løsningsmidlet inndampet og resten ble opptatt i eter (100 ml). Løsningen ble vasket med IN HC1, vann, mettet bikarbonatløsning, så igjen vann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble renset ved kolonnekromatografi (gradient petrol/eter, 7:3-1:1) for å gi tittelforbindelsen som en blek olje (4,2 g, blanding E/Z-isomerer).
Eksempel 1
( E)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyri dindikarboksylsyre- dietylester
Etyl-3-aminokrotonat (24 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt la (21,4 g) i eddiksyre, ved romtemperatur. Den røde løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer, så helt i vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 5% vandig natriumbikarbonatløsning, så med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga en mørk olje, som ble eluert på en silikagel-kolonne (CH2Cl2/etylacetat, (9:1). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (3,6 g) og omkrystallisert fra etylacetat, smp. 173-175°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1). Rf = 0,4.
Eksempel 2
4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)- 1, 4-dihydro- 2, 6- di metyl- 3, 5- pyri dindikarboksylsyre- dietylester
Til en løsning av mellomprodukt 4 (0,1 g) i diklormetan (0,5 ml) ble det tilsatt tri fenylfosforanyli.deneddiksyre-1,1-dimetyletylester (0,1 g) i diklormetan (0,5 ml) ved romtemperatur. Etter 12 timers tilbakeløpsbehandling i diklormetan ble tetrahydrofuran tilsatt og tilbakeløpsbehandlingen fortsatt i 12 timer. Toluen ble så tilsatt og blandingen tilbakeløps-behandlet i. ytterligere 5 timer. Blandingen ble inndampet og resten renset ved kolonnekromatografi og krystallisert fra petroleter for å gi tittelforbindelsen (120 mg) som en blanding av E- og Z-isomerer.
Eksempel 3
( E)- 4-( 2-( 3- etoksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)- 1, 4- dihydro-2, 6- dimetyl- 3, 5- pyri dindi karboksylsyre- dietylester
Etyl-3-ami.nokrotonat (13 g) ble tilsatt til en løsning av mellomprodukt lb (10,2 g) i eddiksyre (150 ml) ved romtemperatur Den røde løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, så helt i. vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med 5%i.g vandig natriumbikarbonatløsning, så med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga en mørk olje (20 g), som ble eluert på en silikagelkolonne (CH2Cl2/etylacetat, 7:3). Tittelforbindelsen ble oppnådd som et hvitt faststoff (4,5 g) og omkrystallisert fra petroleter/ dietyleter (9:1), smp. 130-131°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 8:2). Rf = 0,50.
Eksempel 4
4a ( E)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)-fenyl- 1, 4- di hydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyridi. ndikarboksyl-syre- 3- metylester, 5- etylester
Mellomprodukt la (0,5 g), etyl-3-aminokrotonat (0,27 g)
og metyl-acetoacetat (0,24 g) i etanol ble tilbakeløpsbehandlet i. 14 timer. Løsningsmidlet ble så fordampet og den rå oljen ble eluert på en silikagelkolonne (dietyleter/petroleter'7:3) for å gi. tittelforbindelsen som et lysegult faststoff (0,25 g) , smp. 165-167°C (petroleter). T.l.c. (dietyleter/petroleter, 9:1). Rf = 0,3.
Fremstilt på lignende måte ble:
4b ( E)- 4- ( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)-
fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimety1- 3, 5- pyridindikarboksylsyre- 3- metylester, 5-( 2- metylpropyl-
ester
Smp. 147° - 149° (petroleter). T.l.c. (petroleter/etylacetat, 6:4). Rf = 0,35 fra mellomprodukt la, metyl-3-amino-krotonat og 2-metylpropyl-acetoacetat.
4c ( E)- 4- ( 2- ( 3- ( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)-fenyl) - 1, 4- di. hydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyridindikarboksylsyre- 3-( 1- metyletyl)- ester, 5-( 2-metoksyetyl)- ester
Smp. 156-157°C (petroleter). T.l.c. (etylacetat/cykloheksan, 1:1). Rf = 0,35 fra mellomprodukt la, l-metyletyl-3-aminokrotonat og 2-metoksyetyl-acetoacetat.
4d ( E)- 4- ( 2-( 3- ( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)-fenyl) - 1, 4- dihydro- 2 , 6-- di. metyl- 3 , 5- pyridindikarboksylsyre- dimetylester
Smp. 158° - 162° (petroleter/dietyleter, 100:1). T.l.c.
(petrol/etylacetat, 6:4). Rf = 0,25 fra mellomprodukt la, metyl-3-aminokrotonat og metyl-acetoacetat.
4e ( E)- 4- ( 2- ( 3- ( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)-fenyl) - 1, 4- dihydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyri. din-dikarboksylsyre- bi s- 2- n- propoksyetylester
Smp. 115 - 116° (petrol/eter). T.l.c. (etylacetat/ cykloheksan, 1:1). Rf = 0,40 fra mellomprodukt la, n-propoksyetyl-3-aminokrotonat og n-propoksyetyl-acetoacetat.
4f ( E)- 4- ( 2- ( 3- etoksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl- 1, 4-di hydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyridindi. karboksylsyre-etyl-( 1, 1- di metyl)- etylester
fra mellomprodukt lb, 3-oksobutansyre-etylester og 3-ami.no-butensyre-1,1-dimetyletylester.
Eksempel 5
5a ( E)- 4- ( 2- ( 3- oktyloksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)- 1, 4-dihydro- 2, 6- di mety1- 3, 5- pyridindikarboksylsyre-di etylester
En suspensjon av mellomprodukt 5 (0,5 g), oktylbromid (0,38 g) og kaliumkarbonat (10 g) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat, vasket grundig med vann og tørket over Na2SO^.
Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble utgnidd med petroleter og omkrystallisert fra petroleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,3 g), smp. 110-112°<* >T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1). Rf = 0,5. På lignende måte ble fremstilt: 5b ( E)- 4-( 2-( 3- metoksy) 3- okso- l- propenyl)- fenyl- 1, 4-di. hydro- 2 , 6- di. metyl- 3, 5- pyri. di. ndi. karboksylsyre-dietylester
Smp. 138-140°C (petrol-eter). <T.>l.c. (metylenklorid/ etylacetat, 8:2). Rf = 0,40 fra mellomprodukt 5 og metyl-bromid.
5c ( E)- 4-( 2-( 3-( 1- metyletoksy)- 3- okso- l- propenyl) fenyl)-1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsyre-dietylester
Smp. 145-147°C (petrol-eter). T.l.c. (metylenklorid/ etylacetat, 8:2). Rf = 0,45 fra mellomprodukt 5 og 1-metyl-etylbromid.
5d ( E)- 4-( 2-( 3- ( 2- metylpropyloksy)- 3- okso- l- propenyl)-fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsyre- di etylester
Smp. 172-174°C (petrol-eter). T.l.c. (metylenklorid/ etylacetat, 8:2). RF = 0,55 fra mellomprodukt 5 og 2-metyl-propy lbromid .
5e ( E)- 4- ( 2- ( 3- cykloheksyloksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- di hydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyri. dindi. karboksylsyre-di etylester
Smp. 175-177°C (petrol-eter). T.l.c. (metylenklorid/ etylacetat, 9:1). Rf = 0,40 fra mellomprodukt 5 og cyklo-heksylbromid.
5f ( E)- 4- ( 2- ( 3- tridecyloksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)- 1, 4-di hydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsyre-dietylester
Smp. 87-89°C. T.l.c. (petroleter/etylacetat, 6:4).
Rf = 0,40 fra mellomprodukt 5 og tridecylbromid ved romtemperatur.
5g ( E)- 4-( 2- ( 3- cykloheptyloksy- 3- okso- l- propenyl) fenyl)-1, 4- dihydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyridindi. karboksylsyre-dietylester
Smp. 192-194°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacétat, 8:2). Rf = 0,45 fra mellomprodukt 5 og cykloheptylbromid.
5h ( E)- 4- ( 2-( 3- cyklopentyloksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- di hydro- 2, 6- di mety1- 3, 5- pyri dindikarboksylsyre-dietylester
Smp. 182-184°C. T.l.c. (etylacetat/cykloheksan, 1:1). Rf = 0,42 fra mellomprodukt 5 og cyklopentylbromid.
Eksempel 6
( E)- 4-( 2- ( 3- oktyloksy- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)- 1, 4-dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyri. dindi. karboksylsyre-dietylester
En suspensjon av mellomprodukt 5 (0,1 g), oktylmetan-sulfonat (0,077 g) og kaliumkarbonat (2 g) i. dimetylformamid (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen helles i vann og ekstraheres med etylacetat, vaskes grundig med vann og tørkes over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble utgnidd med petroleter og omkrystallisert fra petroleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, (0,04 g). Smp. 110-112°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1). Rf = 0,5.
Eksempel 7
( E)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)-fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimety1- 3, 5- pyridindikarboksylsyre- dietylester
En suspensjon av mellomprodukt 5 (0,2 g) og kaliumkarbonat (0,07 g) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble behandlet med tert.-butylbromid (0,14 g) og omrørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble helt i vann og ekstrahert med etylacetat, vasket grundig med vann og tørket over NajSO^. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble krystallisert fra petroleter for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,005 g), smp. 173-175°C.
Eksempel 8
( Z)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- di hydro- 2 , 6- di metyl- 3, 5- pyridi. ndikarboksylsyre-di etylester
En løsning av forbindelsen fra eksempel 1 (lg) i diklormetan (250 ml) ble deoksygenert med en strøm av nitrogen i 3 min., fikk så stå under en nitrogenatmosfære i dagslys i 2 uker. Løsningen ble så fordampet og faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra petrol/dietyleter (9:1). Det hvite faststoffet som ble oppnådd (0,2 g) ble eluert fem ganger på en silikagelplate (CH2C12) for å oppnå en farveløs olje. Krystallisasjon fra petroleter/dietyleter (9:1) ga tittelforbindelsen som et hvitt faststoff (0,05 g), smp. 143-145°C.
T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 9:1). Rf = 0,40.
Eksempel 9
9a ( E)- 4-( 2-( 3-( 2, 6- dimetyl- 4- heptyloksy)- 3- okso- l-propenyl) - fenyl)- 1, 4- dihydro- 2, 6- dimety1- 3, 5-pyridindikarboksylsyre- dietylester
En suspensjon av mellomprodukt 5 (2 g), 2,6-dimetyl-4-heptylmetansulfonat (1,6 g) og kaliumkarbonat (40 g) i dimetylformamid (30 ml) ble omrørt ved 60°C i 12 timer. Blandingen ble helt i. vann og ekstrahert med etylacetat, vasket grundig med vann og tørket over Na2SO^. Fordampning av løsningsmidlet ga en rå olje (3 g) som ble eluert på en silikagelkolonne (dietyleter/petroleter, 8:2) for å gi tittelforbindelsen (0,66 g) som et hvitt faststoff. Smp. 49-52°C. T.l.c.
(petroleter/etylacetat, 6 :4) . Rf = 0,45.
Fremstilt på lignende måte ble:
9b ( E)- 4-( 2-( 3-( 2- metylcykloheksyloksy)- 3- okso- l- propenyl)-
fenyl) - 1, 4- di hydro- 2 , 6- dimetyl- 3 , 5- pyridi. ndikarboksyl-syre- dietylester
Smp. 165-166°C. T.l.c. (metylenklorid/etylacetat, 8:2). Rf = 0,55 fra mellomprodukt 5 og 2-metylcykloheksyl-metan-sulfonat.
Eksempel 10
( E)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- dihydro- 2, 6- dietyl- 3, 5- pyridindikarboksylsyre-dietylester
En løsning av mellomprodukt la (3,2 g) i etanol (25 ml) ble avkjølt til 0°C og så ble tri fluoreddiksyre (2 ml) tilsatt, fulgt av en løsning av etyl-3-aminokrotonat (10 g) i etanol
(25 ml). Blandingen ble omrørt ved 0°C i 1 time, så helt i. vann og nøytralisert med 10%ig natriumbikarbonat og ekstrahert med etylacetat. Det organiske sjikt ble vasket med 10%i.g saltsyre, så med vann og tørket over Na2S04. Fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble eluert på en silikagel-kolonne (gradient eter/petrol, 3:7-7:3) for å gi tittelforbindelsen (2 g) som et lysegult faststoff. Smp. 154-155°C. T.l.c. (petroleter/etylacetat, 1:1). Rf = 0,65.
Eksempel 11
( E)- 4-( 2-( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- dihydro- 2 , 6- dimetyl- 3, 5- pyridi. ndikarboksylsyre-dietylester
(a) En blanding av mellomprodukt 7 (171,5 g), tertiært butylakrylat (67,0 g), tributylamin (97,6 g) , palladiumacetat
(0,94 g) og trifenylfosfin (4,4 g) i dimetylformamid (200 ml) ble oppvarmet ved 110° i. 24 timer under nitrogen. Blandingen ble så avkjølt, katalysatoren fjernet ved filtrering og det organiske løsningsmidlet ble fordampet til tørrhet. Resten ble oppløst i aceton (700 ml) og den resulterende løsning ble tilsatt dråpevis til en 0,5%ig løsning av saltsyre (8000 ml) under kraftig omrøring. Faststoffet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og petroleter og tørket i vakuum ved 60° for å gi et gult faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra etylacetat (500 ml) for å gi tittelforbindelsen (100 g), smp. 174-175°C. T.l.c. (diklormetan/etylacetat, 8:2). Rf = 0,48. (b) På lignende måte ga mellomprodukt 8 (91 g) og tertiært butylakrylat (33 g) tittelforbindelsen (46 g).
Eksempel 12
( E)- 4- ( 2- ( 3-( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- dihydro- 2, 6- dimetyl- 3, 5- pyridindikarboksylsyre-di etylester
En løsning av etyl-3-aminokrotonat (19,5 g) i absolutt etanol (75 ml) ble tilsatt til en blanding av (E)-tert.-butyl-2-formyl-cinnamat (11,6 g) og trifluoreddiksyre (11,4 g) i absolutt etanol (90 ml) ved -10-0°C. Blandingen ble aldret i 1,5 timer innenfor dette temperaturområdet og så ble 8%ig vandig natriumbikarbonat (150 ml) tilsatt. Produktet ble ekstrahert med tert.-butylmetyleter (3x200 ml), de kombinerte ekstraktene ble vasket med vann (2x150 ml) og tørket (MgS04). Filtrering fulgt av fordampning av løsningsmidlet ga en olje som ble utgnidd med petroleter (50 ml) og så filtrert for å gi et granulært faststoff. Krystallisasjon fra etylacetat (30 ml) ga tittelforbindelsen (8,5 g), smp. 174-175°C.
Eksempel 13
( E)- 4- ( 2-( 3- ( 1, 1- dimetyletoksy)- 3- okso- l- propenyl)- fenyl)-1, 4- di. hydro- 2, S- dimetyl- 3 , 5- pyridindikarboksylsyre-
metyletylester
Etyl-3-aminokrotonat (1,13 g) og mellomprodukt 9 (2,9 g)
i etanol (20 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 13 timer.
Løsningsmidlet ble fordampet og restoljen ble renset ved kolonnekromatografi (gradient, petrol/etylacetat, 7:3-1:1) for å gi. tittelforbindelsen (0,42 g) som et hvitt faststoff,
smp. 165-167°C.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte for -fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med formel (I)
hvor
Ri og R4 uavhengig representerer en Ci-C^alkylgruppe,
R2 og R3 uavhengig representerer en lineær eller forgrenet C^-Cgalkylkjede som kan være avbrutt av et oksygenatom,
R5 representerer en C1-C13alkylgruppe eller en Cs-Cg- cykloalkylgruppe med lineær eller forgrenet kjede, som kan være substituert med en ^-03alkylgruppe,karakterisert ved at (a) en forbindelse med formel (II) hvor R^, R2 og R5 har de betydninger som er definert i formel (I) omsettes med aminoesteren (III) hvor R3 og R4 har de betydninger som er definert ovenfor i formel (I): (b) aldehydet med formel (IV) omsettes med en aminoester med formel (III) og ketoesteren med formel (V), i hvilke de respektive grupper R5, R4 , R3, R2 og R]^ har de betydninger som er definert for formel (I), (c) forbindelser med formel (I) hvor Rj^ og R4 er like, og R2 og R3 er like, fremstilles ved å omsette aldehydet (IV) med (I) aminoesteren med formel (III) eller (2) en ketoester med formel (V) i nærvær av et ammoniumsalt, (d) den tilsvarende syre med formel (I) hvor R5 representerer hydrogen forestres, (e) E-isomeren med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (VI) hvor R^, R2, R3 og R4 har de betydninger som er definert ovenfor for formel I og Hal representerer brom eller jod, med en akrylester CH2=CHC02R5 (VII), hvor R5 har de betydninger som er definert i formel (I) i nærvær av et palladiumsalt og en organisk base, (f) en forbindelse med formel (XI) , hvor R^, R2 . R3 og R4 har de betydninger som er definert for formel (I) omsettes med trifenylfosforanet (IX) hvor R5 har de betydninger som er angitt for formel (I), og (g) Z-isomeren av en forbindelse med formel (I) fremstilles ved å betråle en løsning av den tilsvarende E-isomeren med formel (I).
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(3-(1,l-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl)-fenyl)-l,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-dietylester, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av 4- (2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-3-metylester-5- (2-metylpropyl)ester, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridinkarboksylsyre-dimetylester, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-(2-(3-(1,1-dimetyletoksy)-3-okso-l-propenyl)-fenyl)-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-3,5-pyridindikarboksylsyre-3-metylester-5-etylester, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, for fremstilling av E-isomeren av forbindelsen med formel I, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22383/84A IT1175620B (it) | 1984-08-22 | 1984-08-22 | Derivati piridinici |
| IT21460/85A IT1187678B (it) | 1985-07-05 | 1985-07-05 | Procedimento di preparazione di derivati eterociclici |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO853293L NO853293L (no) | 1986-02-24 |
| NO167142B true NO167142B (no) | 1991-07-01 |
| NO167142C NO167142C (no) | 1991-10-09 |
Family
ID=26327905
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO853293A NO167142C (no) | 1984-08-22 | 1985-08-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater. |
| NO1999007C NO1999007I1 (no) | 1984-08-22 | 1999-04-23 | Lacidipin |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO1999007C NO1999007I1 (no) | 1984-08-22 | 1999-04-23 | Lacidipin |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4801599A (no) |
| JP (2) | JPS6193162A (no) |
| KR (1) | KR920004482B1 (no) |
| AT (1) | AT394042B (no) |
| AU (1) | AU578724B2 (no) |
| BE (1) | BE903103A (no) |
| BG (1) | BG60409B2 (no) |
| CA (1) | CA1268180A (no) |
| CH (1) | CH666684A5 (no) |
| CS (1) | CS403091A3 (no) |
| CY (1) | CY1494A (no) |
| DE (1) | DE3529997C2 (no) |
| DK (1) | DK165949C (no) |
| ES (5) | ES8703839A1 (no) |
| FI (1) | FI81568C (no) |
| FR (1) | FR2569402B1 (no) |
| GB (1) | GB2164336B (no) |
| GR (1) | GR852016B (no) |
| HK (1) | HK52990A (no) |
| HU (1) | HU196754B (no) |
| IE (1) | IE58486B1 (no) |
| LU (2) | LU86047A1 (no) |
| MX (1) | MX159974A (no) |
| NL (2) | NL193065C (no) |
| NO (2) | NO167142C (no) |
| NZ (1) | NZ212895A (no) |
| PH (1) | PH22014A (no) |
| PT (1) | PT81000B (no) |
| SA (1) | SA91120277B1 (no) |
| SE (1) | SE459920B (no) |
| SG (1) | SG40889G (no) |
| SK (1) | SK278327B6 (no) |
| ZW (1) | ZW13185A1 (no) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0226271B1 (en) * | 1985-08-21 | 1990-11-22 | GLAXO S.p.A. | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation |
| NZ217282A (en) * | 1985-08-21 | 1989-01-27 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IT1204460B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204461B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1204462B (it) * | 1986-02-20 | 1989-03-01 | Glaxo Spa | Derivati eterociclici |
| IT1233370B (it) * | 1988-11-21 | 1992-03-27 | Glaxo Spa | Procedimento di preparazione di derivati diidropipiridinici utili nel trattamento di disturbi cardiovascolari |
| EP0395369B1 (en) | 1989-04-27 | 1997-07-02 | Canon Inc. | Optical recording medium and process for production thereof |
| US5177202A (en) * | 1990-10-09 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl-carbapenems |
| US5196529A (en) * | 1990-10-09 | 1993-03-23 | Merck & Co., Inc. | 2-phenanthrenyl carbapenem intermediates |
| US5132421A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5132422A (en) * | 1990-10-09 | 1992-07-21 | Merck & Co., Inc. | 2-naphthyl-carbapenem intermediates |
| US5144028A (en) * | 1990-10-09 | 1992-09-01 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5356889A (en) * | 1990-08-01 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | 2-(9-fluorenonyl)-carbapenem intermediates |
| US5208329A (en) * | 1990-10-09 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 2-biphenyl carbapenem intermediates |
| IT1244728B (it) * | 1991-02-13 | 1994-08-08 | Glaxo Spa | Impiego medicamentoso di derivati diidropiridinici |
| TW483763B (en) * | 1994-09-02 | 2002-04-21 | Astra Ab | Pharmaceutical composition comprising of ramipril and dihydropyridine compound |
| AU1042199A (en) * | 1998-11-06 | 2000-05-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan |
| CN1681495B (zh) | 2002-08-19 | 2010-05-12 | 辉瑞产品公司 | 用于治疗过度增生性疾病的组合物 |
| KR20110117731A (ko) * | 2003-05-30 | 2011-10-27 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | 치환된 피롤 유도체와 ｈｍｇ―ｃｏ 억제제로서의 이의 용도 |
| US20050037063A1 (en) * | 2003-07-21 | 2005-02-17 | Bolton Anthony E. | Combined therapies |
| KR20070054644A (ko) * | 2004-07-26 | 2007-05-29 | 액테리온 파마슈티칼 리미티드 | 미립자 제형으로 흡입된 일로프로스트에 의한 폐고혈압의치료 |
| WO2006113309A1 (en) | 2005-04-15 | 2006-10-26 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Lacidipine particles |
| US20070043088A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Eswaraiah Sajja | Process for preparing lacidipine |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ATE551059T1 (de) | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| AU2006313430B2 (en) * | 2005-11-08 | 2012-09-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| WO2008020314A2 (en) * | 2006-03-14 | 2008-02-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Statin stabilizing dosage formulations |
| WO2008010087A2 (en) * | 2006-07-14 | 2008-01-24 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of an hmg-coa reductase inhibitor and uses thereof |
| US20080089947A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-04-17 | Knox Clayton D | Calcium Influx Inhibitors in the Treatment of Ischemia |
| JP5498168B2 (ja) | 2006-12-01 | 2014-05-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アテローム性動脈硬化および循環器疾患の治療のためのｃｅｔｐ阻害剤としてのｎ−（（３−ベンジル）−２，２−（ビス−フェニル）−プロパン−１−アミン誘導体 |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| PL2705839T3 (pl) | 2012-09-10 | 2018-07-31 | Rivopharm Sa | Farmaceutyczna kompozycja zawierająca lacydypinę i proces przygotowania |
| EP2986599A1 (en) | 2013-04-17 | 2016-02-24 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| BR112021013807A2 (pt) | 2019-01-18 | 2021-11-30 | Astrazeneca Ab | Inibidores de pcsk9 e seus métodos de uso |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3455945A (en) * | 1967-06-07 | 1969-07-15 | Smithkline Corp | 4-(carboxy (and carbo-lower alkoxy)phenyl)-1,4-dihydropyridines |
| DE2228363A1 (de) * | 1972-06-10 | 1974-01-03 | Bayer Ag | 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| US4307103A (en) * | 1978-09-08 | 1981-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydropyridine derivative, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| DE3018259A1 (de) * | 1980-05-13 | 1981-11-19 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-dihydropyridine mit unterschiedlichen substituenten in 2- und 6-position, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3207982A1 (de) * | 1982-03-05 | 1983-09-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung in arzneimitteln |
| NZ212895A (en) * | 1984-08-22 | 1988-07-28 | Glaxo Spa | 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions |
-
1985
- 1985-07-29 NZ NZ212895A patent/NZ212895A/xx unknown
- 1985-08-20 SE SE8503888A patent/SE459920B/sv not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 GR GR852016A patent/GR852016B/el unknown
- 1985-08-20 NL NL8502296A patent/NL193065C/nl not_active IP Right Cessation
- 1985-08-20 ZW ZW131/85A patent/ZW13185A1/xx unknown
- 1985-08-20 US US06/767,593 patent/US4801599A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-20 DK DK378085A patent/DK165949C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 FI FI853206A patent/FI81568C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 IE IE205485A patent/IE58486B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 LU LU86047A patent/LU86047A1/fr active Protection Beyond IP Right Term
- 1985-08-21 CY CY1494A patent/CY1494A/xx unknown
- 1985-08-21 CH CH3593/85A patent/CH666684A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 GB GB08520924A patent/GB2164336B/en not_active Expired
- 1985-08-21 LU LU88267C patent/LU88267I2/xx unknown
- 1985-08-21 MX MX206376A patent/MX159974A/es unknown
- 1985-08-21 ES ES546324A patent/ES8703839A1/es not_active Expired
- 1985-08-21 NO NO853293A patent/NO167142C/no not_active IP Right Cessation
- 1985-08-21 JP JP60181934A patent/JPS6193162A/ja active Granted
- 1985-08-22 AT AT0245485A patent/AT394042B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 BE BE0/215493A patent/BE903103A/fr not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PH PH32680A patent/PH22014A/en unknown
- 1985-08-22 PT PT81000A patent/PT81000B/pt unknown
- 1985-08-22 CA CA000489261A patent/CA1268180A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 FR FR8512631A patent/FR2569402B1/fr not_active Expired
- 1985-08-22 AU AU46576/85A patent/AU578724B2/en not_active Expired
- 1985-08-22 DE DE3529997A patent/DE3529997C2/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-22 HU HU853202A patent/HU196754B/hu unknown
- 1985-08-22 KR KR1019850006044A patent/KR920004482B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552050A patent/ES8707930A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552048A patent/ES8707931A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552049A patent/ES8802497A1/es not_active Expired
- 1986-02-14 ES ES552051A patent/ES8707932A1/es not_active Expired
-
1988
- 1988-07-27 JP JP63185661A patent/JPH0686430B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-23 US US07/300,022 patent/US5011848A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-07-06 SG SG40889A patent/SG40889G/en unknown
-
1990
- 1990-07-12 HK HK529/90A patent/HK52990A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-16 SA SA91120277A patent/SA91120277B1/ar unknown
- 1991-12-23 CS CS914030A patent/CS403091A3/cs unknown
- 1991-12-23 SK SK4030-91A patent/SK278327B6/sk unknown
-
1993
- 1993-08-20 BG BG098061A patent/BG60409B2/bg unknown
-
1998
- 1998-11-27 NL NL980037C patent/NL980037I2/nl unknown
-
1999
- 1999-04-23 NO NO1999007C patent/NO1999007I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO167142B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske derivater. | |
| EP0063365B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivative and pharmaceutical composition containing same | |
| EP0245918B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| US4567268A (en) | Process for preparation of certain tetrahydrofuro[3,4-b]pyridines | |
| US5107057A (en) | Cyano-dienes, halopyridines, intermediates and a process for their preparation | |
| US4963571A (en) | Pyridinedicarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| SU1493104A3 (ru) | Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| US4839348A (en) | 1,4-dihydropyridines | |
| EP0226271B1 (en) | 1,4-dihydropyridine compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| US5162345A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and pharmaceutical formulation | |
| KR0139637B1 (ko) | 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법 | |
| US5051432A (en) | Heterocyclic 1,4 dihydropyridine derivatives | |
| EP0242950B1 (en) | Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics | |
| KR950011410B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| NO174419B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heterocykliske forbindelser | |
| NO168583B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av benzoksadiazolderivater |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK1K | Patent expired |