KR0139637B1 - 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법 - Google Patents
헤테로사이클릭 유도체의 제조방법Info
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Abstract
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Description
본 발명은 심장혈관 질환의 치료에 유용한 디하이드로피리딘 유도체의 신규한 제조방법에 관한 것이다.
영국 공개 명세서 제GB 2164336A호는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 기술하고 있다.
상기식에서, R1및 R4는 독립적으로 C1-4알킬을 나타내고; R2및 R3는 독립적으로 산소 원자에 의해 임의로 차단된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 쇄를 나타내며; R5및 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬 그룹 또는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환된 C5-8사이클로알킬그룹을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물에서 CH=CHCO2R5그룹은 시스(Z) 또는 트랜스(E) 배열로 존재할 수 있으며 일반식(Ⅰ)은 각기 (Z) 및 (E)형 뿐만 아니라 이 2가지 형의 혼합물을 의미한다.
상기 화합물은 고혈압, 협심증, 심근허혈, 울혈성심부전, 뇌혈관 및 말초혈관 질환과 같은 심장혈관 질환의 치료에 유용하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 다수의 방법은 R5가 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 상응하는 산의 에스테르화반응을 포함하여, 영국 명세서 제GB 2164336A호에 기술되어 있다. 더욱 특히 명세서는 R5가 수소원자인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화제 R5X(여기서, R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 X는 염소, 브롬, 요오드 또는 메실레이트와 같은 이탈 그룹이다)로 처리함으로써 에스테르화할 수 있음을 교시하고 있다. 명세서는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물에 상응하는 산을 혼합된 무수물과 같은 이의 활성화된 유도체로 전환시킨 다음 알콜 R5OH 또는 이의 상응하는 알콕사이드(여기서, R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)와 반응시킴으로써 에스테르화 할 수 있음을 기술하고 있다.
본 발명자들은 일반식(Ⅱ)의 상응하는 산을 적합한 아미드 아세탈과 반응시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물을 유리하게 제조할 수 있다는 것을 본 발명으로써 밝혀내었다. 이 방법은 필요한 에스테르를 고 수율로 수득한다는 점에서 특히 유리하다.
따라서 본 발명은 일반식(Ⅱ)의 산(여기서, 그룹 R1, R2, R3, 및 R4는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)을 그룹 R5를 도입시킬 수 있는 아미드 아세탈과 반응시킴으로써 에스테르화시킴을 포함하는 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서, 그룹 R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같다)의 제조방법을 제공한다. 에스테르화 반응 공정에서 사용하기에 적합한 아미드 아세탈은 일반식 RaRbNCRc(OR5)2(Ⅲ)의 화합물(여기서, R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고, Ra및 Rb는 독립적으로 C1-4알킬 그룹을 나타내거나, 이들이 함께는 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알킬렌 쇄 또는 -(CH2)2O(CH2)2-그룹을 형성하며; Rc는 수소원자 또는 C1-3알킬 그룹을 나타내거나, Ra와 Rc가 함께 결합되어 탄소수 3 내지 5의 알킬렌 쇄를 형성한다)을 포함한다. 특히 바람직한 아세탈은 Ra및 Rb가 C1-3알킬, 특히는 메틸이며 Rc가 수소를 나타내는 것들이다. 반응은 통상적으로 탄화수소, 예를 들면 벤젠 또는 톨루엔, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드와 같은 할로탄화수소와 같은 비양성자성 용매 중에서 바람직하게는 예를 들면 40 내지 120°로 가열하면서 수행한다.
일반식(Ⅲ)의 아세탈은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물에 대해 기술된 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법은 특히 R1및 R4가 메틸을 나타내고, R2및 R3가 독립적으로 C1-4알킬, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 이소부틸 또는 C1-3알콕시 예를 들면, 메톡시 또는 프로폭시에 의해 치환된 에틸을 나타내며 R5가 수소 원자이거나, 또는 이소프로필, 3급 부틸, 2,6-디메틸-4-헵틸 또는 옥틸과 같은 직쇄 또는 측쇄 C3-9알킬 그룹 또는 C5-7사이클로알킬(예:사이클로헥실), 더욱 바람직하게는 C3-4측쇄 알킬 그룹, 특히는 3급 부틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조시 유용하다.
본 발명의 방법에 의해 편리하게 제조할 수 있는 특정 화합물은 (E)-4-(2-(3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘-디카복실산, 디에틸 에스테르이다.
일반식(Ⅱ)의 산은 영국 명세서 제GB 2164336A호에 기술된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 그러나 더욱 유리하게는 일반식(Ⅱ)의 산 및 더욱 특히는 이의 E 이성체는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 일반식(Ⅴ)의 아미노 에스테르와 반응시키고, 적절하게는 연속적으로 탈보호함으로써 고 수율로 제조할 수 있다.
상기식에서, R1및 R2는 상기에서 정의한 바와 같고; X1은 할로겐 원자 예를 들면, 염소, 브롬 또는 요오드이며, R6는 수소 원자 또는 카복실 보호 그룹이다.
반응은 통상적으로 알칸올 예를 들면, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 적합한 용매 중에서, 트리알킬아민 예를 들면, 트리에틸아민과 같은 염기 존재하에 및 바람직하게는 예를 들면, 40 내지 150℃로 가열하면서 수행한다.
카복실 보호 그룹 R6가 반응 조건하에서 분해되지 않을 경우에는, 통상의 방법을 사용하여 연속적으로 제거할 수 있다. 적합한 보호 그룹의 예는 C1-6알킬(예:3급 부틸), 테트라 하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 트리메틸실릴, 또는 활성화된 메틸 에스테르(예:프탈이미도메틸, 벤질옥시메틸 또는 메톡시에톡시메틸 그룹)를 포함한다.
반응은 바람직하게는 일반식(Ⅳ)(여기서, X는 염소를 나타내고 그룹 R6그룹은 C1-6알킬 그룹, 통상적으로는 3급 부틸 그룹을 나타낸다)의 할로케토에스테르를 사용하여 수행한다.
할로케토 에스테르(Ⅳ)는 적절한 할로겐화수소(HX) 존재하에 일반식(Ⅵ)의 알데히드를 일반식(Ⅶ)의 케토에스테르와 반응시켜 제조할 수 있다.
상기식에서, R1, R2및 R6는 전술한 바와 같다.
반응은 통상적으로 탄화수소 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 적합한 비-수성 요매 중에서 수행된다. 반응은 -30° 내지 100° 범위, 더욱 바람직하게는 -10° 내지 30℃ 온도에서 수행될 수 있다.
일반식(Ⅵ)의 알데히드 및 일반식(Ⅶ)의 케토에스테르는 공지된 화합물이거나 공지된 화합물에 대해 기술된 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 실시예 전체에서 언급된 t.1.c는 실리카판 상에서의 박층크로마토그래피를 의미한다(참조:Merck 60F-254).
[중간체 1]
(E)-2-(α-클로로-2-(카복시에테닐)페닐메틸)-3-옥소-부타노산, 에틸에스테르
톨루엔 중의 2-포밀신남산(0.76g) 및 에틸 아세토아세테이트(0.56g)의 혼합물을 0℃에서, 15분 동안 HCl 가스로 처리한 다음, 실온에서 20시간 동안 밀봉된 상태로 방치한다. 여과하여 고체를 수집하고, 톨루엔, 그 다음 석유로 빠르게 세척하여 P2O5로 진공 건조시킨다. 표제 화합물을 백색 고체(0.9g)로서 수득한다.
융점 171 내지 173℃
T.1.c.(메틸렌 클로라이드/메탄올, 9:1) Rf=0.53
[중간체 2]
(E)-4-(2-(2-카복시에테닐)페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
이소프로판올(10ml)중의 중간체(1)(1.4g), 에틸 3-아미노크로토네이트(0.57g) 및 트리에틸아민(0.88g)의 용액을 18시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 물에 흡수시키고 중탄산칼륨을 사용하여 염기성으로 한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 10% HCl(pH 2 내지 3)로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이것을 석유 에테르/에틸 아세테이트(1:1)로부터 재결정화한다. 표제 화합물을 백색 고체(1.4g)로서 수득한다.
융점 175 내지 180℃(분해)
T.1.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트/아세트산, 8:2:1)(Rf=0.4)
[실시예 1]
(E)-4-(2-(3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르
중간체 2의 화합물(1g)을 톨루엔(10ml) 중에 현탁시키고 80℃에서 교반한 다음 N,N-디메틸포름아미드 디-3급-부틸 아세탈(4g)을 80℃에서, 15분 내에 적가한다. 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물, 5% 중탄산나트륨, 염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사(1.5g)를 실리카겔 컬럼(에틸 아세테이트/사이클로헥산, 7:3)상에서 용출시켜 표제 화합물을 백색 고체(1g)로서 수득한다.
융점 173 내지 175℃
T.1.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9:1)Rf=0.40.
Claims (14)
- 일반식(Ⅱ)의 산을, 그룹 R5를 도입시킬 수 있는 아미드 아세탈과 반응시킴으로써 에스테르화 반응시킴을 포함하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
상기식에서, R1및 R4는 독립적으로 C1-4알킬을 나타내고;R2및 R3는 독립적으로 산소 원자에 의해 임의로 차단된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬 쇄를 나타내며;R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬 그룹 또는 C1-3알킬에 의해 임의로 치환된 C5-8사이클로알킬그룹을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 그룹 R5를 도입시킬 수 있는 아미드 아세탈이 일반식 RaRbNCRc(OR5)2(Ⅲ)의 화합물(여기서, R5는 제1항에서 정의한 바와 같고, Ra및 Rb는 독립적으로 C1-4알킬 그룹을 나타내거나, 이들이 함께는 탄소수 4 내지 6의 직쇄 알킬렌 쇄 또는 -(CH2)2O(CH2)2-그룹을 형성하며;Rc는 수소원자, 또는 C1-3알킬 그룹을 나타내거나, Ra와 Rc가 함께 결합되어 탄소수 3 내지 5의 알킬렌 쇄를 형성한다)인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra및 Rb그룹이 독립적으로 C1-3알킬 그룹을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 아미드 아세탈을 사용하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra및 Rb그룹이 각각 메틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 아미드 아세탈을 사용하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Rc그룹이 수소 원자를 나타내는 일반식(Ⅲ)의 아미드 아세탈을 사용하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 비양성자성 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 탄화수소 용매 중에서 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 반응이 가열과 함께 수행되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R4가 각각 메틸 그룹을 나타내고, R2및 R3가 독립적으로 C1-3알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-4알킬 그룹을 나타내며 R5가 직쇄 또는 측쇄 C3-9알킬 그룹 또는 C5-7사이클로알킬그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R5가 3급 부틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R1및 R4가 각각 메틸 그룹을 나타내고, R2및 R3가 각각 에틸 그룹을 나타내며 R5가 3급 부틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 E-이성체를 제조하는 방법.
- 제1항에 따르는 방법을 사용하여 제조된 (E)-4-(2-(3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3,5-피리딘-디카복실산 디에틸 에스테르.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, Ra및 Rb그룹이 각각 메틸을 나타내고, Rc가 수소를 나타내며 R5가 3급 부틸 그룹을 나타내는 일반식(Ⅲ)의 아미드 아세탈을 사용하는 방법.
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