JPH02223554A - 複素環式誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の利用分野〕 本発明は心臓血管疾患の治療に有用な、新規一 なジヒドロピリジン誘導体およびその製法に関する。

〔従来技術〕

米国で発行された特許明細書第ＧＢ　２１６４３３６Ａ
号には、 式（Ｉ）の化合物〔ここでＲ１およびＲ１は独立してＣ
１〜４アルキルを表わし、Ｒ２およびＲ３は独立して場
合により、酸素原子で中断されている直鎖のまたは分岐
鎖の０１〜６アルキルを表わし；そしてＲ５は場合によ
り０１〜３アルキルで置換されている直鎖のまたは分岐
鎖のＣ８〜１３アルキル基または０５〜８シクロアルキ
ル基を表わす〕が開示されている。式（Ｉ）の化合物中
の基ＣＨ”ＣＨＣＯＪｓはシス（Ｚ）またはトランス（
Ｅ）配置で存在することが出来、そして式（Ｉ）は独立
した（Ｚ）および（Ｅ）の形態並びにその２つの形態の
混合物を指すものと企図されている。

この化合物は高血圧、狭心症、心筋虚血症うっ血性心不
全のような心臓血管の疾患、脳血管および末梢血管障害
の治療に有用である。

英国特許明細書第ＧＢ　２１６４３３６Ａ号に開示され
ている式（Ｉ）の化合物を製造するための多くの方法に
は、Ｒ６が水素である式（Ｉ）に対応する酸のエステル
化が含まれている。具体的には、明細書中にＲ６が水素
原子である式（Ｉ）の化合物をアルキル化剤Ｒ５Ｘ〔こ
こでＲ６は式（Ｉ）で定義の通りであり、Ｘは塩化物、
臭化物、沃化物、またはメシレートのような脱離基であ
る〕で処理することによりエステル化を実施することが
教示されている。またその明細書中には、エステル化は
式（Ｉ）の化合物に対応する酸を混合された無水物のよ
うなその活性化された誘導体に変換し、次にアルコール
Ｒ，ＯＨまたは対応するそのアルコキシド〔ここでＲ６
は式（Ｉ）で定義の通りである〕と反応させることによ
り実施されることが教示されている。

〔発明の内容〕

本発明は式（Ｉ）の化合物が式（Ｉ［）の対応する酸を
適当なアミドアセクールと反応させることにより、有利
に製造されることを見出したものである。この方法は必
要なエステルを良好な収率で得るのに特に有利である。

従って本発明は式（Ｉ）の化合物（ここで基Ｒ２、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ１およびＲ５は上記の意味を有する）を製造
する方法を提供するものであり、式（ＩＩ）の酸〔ここ
でＲＩＸＲ２、Ｒ１およびＲ４は上記式（Ｉ）に定義し
た意味を有する〕と基Ｒ５を導入することの出来るアミ
ドアセクールとを反応させることによりエステル化する
ことからなる。このエステル化に使用するのに適当なア
ミドアセタールとしては一般式ＲａＲｂＮＣＲｃ（ＯＲ
ｓ）ｚ（ＩＩ［）　（ここでＲ５は式（Ｉ）で定義した
通りであり、ＲａおよびＲｂは独立して０１〜４アルキ
ル基または一緒になって、４〜６個の炭素原子の直鎖状
アルキレンもしくは基−（ｃｎ２）ｘｏ（ｃＨ２）＊−
を形成し；Ｒｏは水素原子、Ｃ１〜３アルキルを表わす
か、またはＲ，とＲｏが一緒に結合して３〜５個の炭素
原子を含むアルキレン鎖を形成する〕のアミドアセター
ルが挙げられる。特に好ましいアセタールとしては、Ｒ
ａおよびＲ１，がＣ１〜、アルキル特にメチルであり、
Ｒｏが水素である場合である。反応は、ベンゼンまたは
トルエンのような炭化水素、メチレンクロライド、のよ
うなハロゲン化炭化水素、アセトニトリルまたはジメチ
ルホルムアミドのような非プロトン性溶媒中、そして好
ましくは４０〜１２０°Ｃに加熱しながら実施すると都
合がよい。

式（ＩＩＩ）のアセタールは既知であるか、または既知
の化合物に関して記載されている製法と類似の方法によ
り製造することが出来る。

本発明の方法は式（Ｉ）の化合物〔ここでＲ２およびＲ
４はメチルを表わし、Ｒ２およびＲ３は独立して０１〜
４アルキル例えばメチル、エチル、イソプロピルもしく
はイソブチルまたは０１〜３アルコキシで置換されたエ
チル、例えばメトキシもしくはプロポキシを表わし、そ
してＲ６は水素原子または直鎖もしくは分岐したＣ１〜
．アルキル基例えばイソプロピル、第３ブチル、２，６
−ジメチル４−ヘプチル、もしくはオクチル、または０
５〜７シクロアルキル例えばシクロヘキシル、より好ま
しくは０３〜１分岐アルキル基、特に第３ブチル基であ
る〕を製造するのに特に有用である。

本発明の方法により、都合よく製造される特定の化合物
としては（Ｅ）−４（２−（３−（１，１＝ジメチルエ
トキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル）−
１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５−ピリジ
ン−ジカルボン酸ジエチルエステルである。

式（Ｉ［）の酸は英国特許明細書第ＧＢ　２１６４３３
６Ａ号に記載された方法により製造してもよい。しかし
ながら式（Ｉ［）の酸、より具体的にはそのＥ異性体を 式（ＩＶ）の化合物〔ここでＲ１およびＲ２は前に定義
の通りであり、ｘｌはハロゲン原子例えは塩素、臭素ま
たは沃素を表わし、そしてＲ６は水素７子またはカルボ
キシル保護基である〕とアミノエステル式（Ｖ）との反
応化合物から、次いで適当に脱保護して、良好な収率で
より有利に得られる。

この反応をエタノールまたはインプロパツールのような
適当なアルカノール溶媒中、塩基例えばトリエチルアミ
ンのようなトリアルキルアミンの存在下でそして好まし
くは例えば４０〜１５０°Ｃに加熱して実施すると存利
である。

カルボキシル保護基Ｒ６がこの反応条件下で解離しない
場合は、引き続き慣用の手順で除去してもよい。適当な
保護基の例どしては、Ｃ１〜６アルキル例えば第３ブチ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ト
リメチルシリル、または活性化したメチルエステル例え
ばフタルイミドメチル、ベンジルオキシメチルまたはメ
トキシエトキシメチル基が挙げられる。

この反応は式（ＩＶ）のハロゲン化ケトエステル〔ここ
でＸは塩素を表わし、基Ｒ６はＣ３〜６アルキル基、有
利には第３ブチル基を表わす〕を使用して実施するのが
好ましい。

ハロゲン化ケトエステル（ＩＶ）はアルデヒド（■）（
ここでＲ６は上記定義の通り）とケトエステル（■）（
ここでＲ１およびＲ２は上記定義の通り）とを適当なハ
ロゲン化水素（ＨＸ）の存在下で反応させて製造しても
よい。

（ＶＩ） （■） この反応は適当な非水溶媒例えばベンゼン、トルエンま
たはキシレンのような炭化水素中で実施すると有利であ
る。反応温度は一３０°〜１００℃、より好ましくは一
１０°〜３０℃の間で実施しでもよい。

アルデヒド（ＶＩ）およびケトエステル（■）は既知で
あるか、既知の化合に関して記載された製法に類似の方
法により製造してもよい。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明を例示するものである。

実施例の全体にわたり、ｔ、１．ｃ、とはシリカプレー
ト（Ｍｅｒｃｋ　６０Ｆ−２５４）上の薄層クロマトグ
ラフィを意味する。

中間体　１ （Ｅ）−２−（σ−クロロー２−（カルボキシエチニル
）フェニルメチル）−３−オキソ−ブタン酸、エチルエ
ステル トルエン中２−ホルミル桂皮酸（０，７６ｇ）およびア
セ１〜酢酸エチル（０，５６ｇ）どの混合物をＨ（Ｊガ
スでＯ’Ｏ，’１５分間処理し、次に室温で２０時間密
封して静置した。固体をか過により集め、直ちにトルエ
ンで次にベトロール（ｐｅｔｒｏｌ）で洗浄し、そして
ｐ、ｏ６上真空乾燥した。標記化合物を白色固体（０，
９ｇ）として得た。

融点１７１〜１７３℃ Ｔ、Ｑ、Ｃ，（メチレンクロライド／メタノール９　：
　１　）　Ｒｆ＝０．５３ 中間体　２ （Ｅ）−４−（２−（２−カルボキシエチニル）フェニ
ル）−１，４−ジヒドロ−２，６−シメチルー３，５ピ
リジンジカルボン酸、ジエチルエステルイソプロパノー
ル（１０ｍＯ，）中の中間体（１）（１，４ｇ）、エチ
ル３−アミノクロトネー１−　（０，５７ｇ）およびト
リエチルアミン（０，８８ｇ）の溶液を１８時間還流し
た。溶媒を蒸発させそして残留物を水で取り出し、重炭
酸カリウムでアルカリ性にした。この混合物を酢酸エチ
ルで洗浄し、次に１０％Ｈ（Ｊ２（ｐＨ２〜３）で処理
し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し
、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させると固体か得ら
れ、これをベトロールエーテル／酢酸エチル（１：　１
）から再結晶した。標記化合物が白色固体（１，４ｙ）
として得られた。

融点１７５〜１８０°Ｃ（分解） Ｔ、０．、Ｃ，（メチレンクロライド／酢酸エチル／酢
酸、８　：　２　＋　１　）　（Ｒｆ−０，４）実施例
　１ （Ｅ）−４−（２−（３−（１，１−ジメチルエトキシ
）−３−オキソ−１−プロペニル）フェニル１．４−ジ
ヒドロ−２，６−シメチルー３．５−ピリジンジカルボ
ン酸ジエチルエステル 中間体（２）の化合物（１ｇ）をトルエン（１０＋ｎｏ
、）中で懸濁し、そして８０℃で撹拌した。Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミドジ−ｔ−ブチルアセタール（４ｇ）
をこの混合物に８０°Ｃで、１５分かけて滴下して加え
た。この溶液を８０°Ｃで４時間撹拌し、次に冷却し、
水、５％の重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、そして硫
酸ナトリウムで乾燥した。

溶媒を蒸発させ、残留物（１，５ｇ）をシリカゲルカラ
ム（酢酸エチル／シクロヘキサン、７：３）上で溶出し
て、標記化合物を白色固体（１ｇ）として得た。

融点１７３〜１７５°Ｃ Ｔ、４．Ｃ，（メチレンクロライド／酢酸エチル、９　
：　ｌ　）　Ｒｆ＝０．４０ 特許出願人　　グラクツ・ソシエタ・ベル・アツイオー
ニ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）下記式（ I ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）　▲数式、
   化学式、表等があります▼（II） （ここでＲ＿１およびＲ＿４は独立してＣ＿１＿〜＿４
   アルキル基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して場
   合により酸素原子で中断されている直鎖または分岐鎖の
   Ｃ＿１＿〜＿６アルキル鎖を表わし；そしてＲ＿５は場
   合によりＣ＿１＿〜＿３アルキルで置換されている直鎖
   または分岐鎖のＣ＿１＿〜＿１＿３アルキル基またはＣ
   ＿５＿〜＿８シクロアルキル基を表わす）の製造におい
   て、Ｒ＿５の基を導入することの出来るアミドアセター
   ルとの反応により、式（II）（ここで基Ｒ＿１、Ｒ＿２
   、Ｒ＿３およびＲ＿４は上記式（ I ）中で定義された
   意味を有する）の酸をエステル化することからなる式（
   I ）の化合物の製造方法。 ２）基Ｒ＿５を導入出来るアミドアセタールの一般式が
   Ｒ＿ａＲ＿ｂＮＣＲ＿ｃ（ＯＲ＿５）＿２（III）〔こ
   こでＲ＿５は式（ I ）で定義した通りであり、Ｒ＿ａ
   およびＲ＿ｂは独立してＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表
   わすか、または一緒になって４〜６個の炭素原子を含む
   直鎖状アルキレンまたは基−（ＣＨ＿２）＿２Ｏ（ＣＨ
   ＿２）＿２−を形成し；Ｒ＿ｃは水素原子、Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルキル基を表わし、またはＲ＿ａおよびＲ＿ｃは
   一緒に結合して３〜５個の炭素原子を含むアルキレン鎖
   を形成する〕である請求項１に記載の方法。 ３）基Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂは独立してＣ＿１＿〜＿３ア
   ルキル基を表わす式（III）のアミドアセタールを使用
   する請求項１または２に記載の方法。 ４）式（III）の基Ｒ＿ａおよびＲ＿ｂが各々メチル基
   を表わすアミドアセタールを使用する請求項１〜３のい
   ずれかに記載の方法。 ５）式（III）の基Ｒ＿ｃが水素原子を表わすアミドア
   セタールを使用する請求項１〜４のいずれかに記載の方
   法。 ６）反応を非プロトン性溶媒中で実施する請求項１〜５
   のいずれかに記載の方法。 ７）反応を炭化水素溶媒中で実施する請求項１〜６のい
   ずれかに記載の方法。 ８）反応を加熱して実施する請求項１〜７のいずれかに
   記載の方法。 ９）式（ I ）〔ここでＲ＿１およびＲ＿４は各々メチ
   ル基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は独立して場合によ
   り、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ基で置換されたＣ＿１＿
   〜＿４アルキル基を表わし、そしてＲ＿５は直鎖のまた
   は分岐鎖のＣ＿３＿〜＿９アルキル基またはＣ＿５＿〜
   ＿７シクロアルキル基を表わす〕の化合物を製造するた
   めの請求項１〜８のいずれかに記載の方法。 １０）Ｒ＿５が第３ブチル基を表わす化合物を製造する
   ための請求項１〜９のいずれかに記載の方法。 １１）式（ I ）（ここでＲ＿１およびＲ＿４は各々メ
   チル基を表わし、Ｒ＿２およびＲ＿３は各々エチル基を
   表わし、そしてＲ＿５は第３ブチル基を表わす）の化合
   物を製造するための請求項１〜１０のいずれかに記載の
   方法。 １２）式（ I ）の化合物のＥ異性体を製造すめための
   請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。 １３）請求項１〜１２のいずれかに記載の方法により製
   造された（Ｅ）−４−（２−（３−（１，１−ジメチル
   エトキシ）−３−オキソ−１−プロペニル）フエニル）
   −１，４−ジヒドロ−２，６−ジメチル−３，５−ピリ
   ジン−ジカルボン酸ジエチルエステル。