KR920004482B1 - 헤테로사이클릭 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

헤테로사이클릭 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 신규한 헤테로사이클릭 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R4는 각각, C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3는 각각, 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄상 C1-6알킬그룹이고 ; R5는 직쇄 또는 측쇄상 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬 치환제로 치환될 수 있는 C5-8사이클로알킬 그룹이다.
본 발명의 헤테로사이클릭 유도체는 심장 및 평활근 세포내에 칼슘 이온을 막투과적 유입시키는 데에 영향을 미친다.
심장 및 평활근의 수축계 조절에 있어서 세포내 칼슘 이온의 역할은 잘 알려져 있다. 또한, 심장 및 평활근의 수축계 세포에서 칼슘이온의 막투과적 유입을 방지 또는 저하시켜 세포내 칼슘 이온의 농도를 제한하는 화합물은 심장 혈관 장해의 치료에 유용함이 입증되었다.
본 발명의 발명자들은 칼슘이온의 막투과적 유입을 제한하여 세포내 칼슘이온의 농도를 저하시키므로 심장 혈관 장해(예 : 고혈압, 협심증, 허혈성 심근증, 울혈성심마비, 뇌혈관 및 말초혈관장해)의 치료에 유용한 일군의 신규 화합물을 발견하였다.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하나이상의 이성체 및/또는 에난티오머 형태로 존재할 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 이성체, 에난티오며 및 그의 혼합물을 포함한다. 따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물에서 -CH=CHCO2R5그룹은 시스(Z) 또는 트란스(E)배위로 존재할 수 있으며, 본 발명은 두 이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
R2및 R3의 적절한 예로는 각각, 직쇄 또는 측쇄상 C1-4알킬그룹(예:메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸 및 3-부틸) 및 C1-3알콕시(예 : 메톡시 및 프로폭시)로 치환된 C1-4알킬그룹(예 : 메틸, 에틸 및 n-프로필)이 있다.
R5가 C1-13알킬그룹인 경우, 그의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2,6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 및 트리데실 그룹을 들 수 있다. R5가 사이클로알킬그룹인 경우, 편리하기로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이며, 사이클로알킬 그룹은 C1-3알킬그룹(예 : 메틸그룹)으로 치환될 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 -CH=CHCO2R5그룹이 (E) 배위로 존재하는 화합물이다.
R1및 R4는 각각, 바람직하기로는 에틸, 더욱 특히 메틸이다.
R2및 R3는 각각, C1-4알킬(예 : 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소부틸)이거나 C1-3알킬(예:메톡시 및 프로폭시)로 치환된 에틸이 바람직하다.
R5는 직쇄 또는 측쇄상 C3-9알킬(예:이소프로필, 3급-부틸, 2,6-디메틸-4-헵틸 및 옥틸)이거나 메틸그룹으로 치환될 수 있는 C5-7사이클로 알킬(예:사이클로펜틸 및 사이클로헥실)이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 특히 바람직한 화합물은 R1및 R4가 메틸이고 ; R2및 R3가 각각, 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸이고 ; R5가 C3-9알킬, 더욱 특히, 이소프로필, 3급-부틸, 2, 6-디메틸-4-헵틸 또는 옥틸, 또는 메틸 그룹으로 치환될 수 있는 사이클로헥실 그룹인 화합물이다.
상기의 특히 바람직한 화합물중에서도, R5가 3급-부틸 그룹인 화합물이 더욱 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물은 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르이며, 그의 (E) 이성체가 더욱 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 3-메틸 에스테르, 5-(2-메틸프로필)에스테르 ; 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시0-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 및 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 3-메틸 에스테르, 5-에틸 에스테르이며, 그들의 (E) 이성체가 다욱 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 세포내에서 칼슘 이온의 막투과적 유입을 방지 또는 저하시킴으로써 세포내 이온 농도를 제한한다. 예를들어, 이 화합물은 감극화된 혈관 평활근의 조절에 대한 칼슘이온의 영향을 제한 또는 억제한다.
본 발명 화합물의 항고혈압 활성은 본 발명의 화합물을 본 태성 고혈압 래트에게 정맥내 및/또는 경구 투여하여 확인한다. 이 시험에서, 본 발명의 화합물, 더욱 특히, 상기에서 특기한 화합물은 비교적 긴 작용 지속시간을 포함한 특히 유리한 활성 특성을 지니는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 화합물은 고혈압 치료에 중요하다. 또한, 이들 화합물은 협심증, 허혈성 심근증, 울혈성 심마비, 뇌혈관 및 말초혈관 장해를 포함한 기타의 심장혈관 장해를 치료하는 데에 대단히 유용하다. 이들 화합물은 하나 이상의 약제학적 담체를 사용하여 통상적인 방법으로 제형화할 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 하나의 양태는 경구, 설하, 결피, 비경구 또는 직장투여용으로 제형된 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적 조성물에 관한 것이다.
경구투여용 약제학적 조성물은 예를들어, 적절한 부형제를 사용하여 통상적인 방법으로 제형한 제피정제 또는 당의정제, 캡슐제, 분제, 과립제, 시럽제를 포함한 용액제 또는 현탁제의 형태를 취할 수 있다. 설하 투여용 조성물은 통상적인 방법으로 제형한 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
비경구 투여용 일반식(Ⅰ)의 화합물은 거환 주사하거나 지속주입시켜 투여할 수 있다. 이들 조성물은 유성 또는 수성 부형제를 함유하는 현탁제, 용액제 또는 유제등의 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형 보조제를 함유할 수 있다. 주사 투여하기 위한 이들 화합물은 단일 투여 용량형태 또는, 바람직하기로는 방부제를 첨가한 다중투여용량 형태를 취할 수 있다.
또한, 비경구 투여하기 위한 활성 성분은 적절한 부형제를 함유한 재생용 분말 형태일 수 있다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 연고제 또는 크림베로 제형하여 경피 투여할 수 있으며, 또한, 좌제 또는 체류성 관장약으로서 직장 투여할 수 있다.
본 발명의 활성 화합물로 사람을 치료함에 있어서, 그의 1일 용량은 0.005 내지 50mg, 예를들어 0.01 내지 20mg이며, 편의에 따라 이를 하나 이상의 용량으로 투여할 수 있다. 정확한 투여용량은 환자의 연령 및 상태 뿐만 아니라 투여경로에 따라 다르다.
경구 투여할 경우, 본 발명의 화합물을 1일 0.01 내지 50mg, 바람직하기로는 0.1 내지 20mg의 용량으로 인체에 투여하는 것이 편리하다. 비경구 투여할 경우, 본 발명의 화합물을 1일 0.005 내지 1mg, 바람직하기로는 0.01 내지 0.5mg의 용량으로 투여하는 것이 편리하다.
경구투여할 경우, 화합물을 2회이상, 특히 1일 1회 투여하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법은 하기에 기술되며, 후술되는 중간체에서 R1, R2, R3, R4및 R5는 상기 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같거나, 그들 그룹의 보호된 형태이다.
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물, 더욱 특히 그의 E이성체는 α,β-불포화 케톤(Ⅱ)을 아미노 에스테르(Ⅲ)와 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 알칸올(예 : 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 용매중에서, 바람직하기로는 예를들어 40 내지 150℃에서 가열하면서 수행하는 것이 편리하다.
Figure kpo00002
α, β-불포화 케톤(Ⅱ)은 알데하이드(Ⅳ)를 알칸올(예 : 에탄올 또는 이소프로판올)과 같은 용매중에서 케토에스테르(Ⅴ)와 반응시켜 제조할 수 있다. 이때, 예를들어 40 내지 150℃에서 가열하면서 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 피페리딘 아세테이트와 같은 촉매 존재하에서 수행하는 것이 편리하다.
Figure kpo00003
일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 이 방법의 변형으로, α, β-불포화 케톤(Ⅱ)과 아미노에스테르(Ⅲ)와의 반응에서 이미 언급한 조건하에서 알데하이드(Ⅳ)를 아미노에스테르(Ⅲ) 및 케토에스테르(Ⅴ)의 혼합물과 반응시킬 수 있다.
R1및 R4가 동일하고 R2및 R3가 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 그의 E이성체는 알데하이드(Ⅳ)를 적절한 산 촉매 존재하에서 아미노 에스테르(Ⅲ)와 반응시켜 제조할 수 있다. 적절한 산 촉매의 예로는 옥살산, 알카노산(예 : 아세트산) 또는 할로알카노산(예 : 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산) 또는 그의 피리디윰염, 또는 설폰산[예 : 알칸설폰산(예 : 메탄설폰산) 또는 아릴설폰산(예 : 벤젠설폰산 또는
Figure kpo00004
-톨루엔설폰산)]과 같은 유기산 또는 사할로겐화붕산(예 : 사불화붕산)이 있다. 반응은 바람직하기로는 -70 내지 30℃, 더욱 바람직하기로는 -30 내지 10℃의 온도하에 용매중에서 수행한다. 반응을 위한 적절한 용매로는 비양자성 용매[예 : 탄화수소(예 : 헥산 또는 사이클로헥산), 아세토니트릴 또는 에테르(3급-부틸 메틸 에테르, 디옥산 또는 테트라하이드로푸란)] 또는 양자성 용매[예 : 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올)]가 있다.
또한, R1및 R4가 동일하고 R2및 R3가 동일한 일반식(Ⅰ)의 화합물, 특히 그의 E이성체는 알데하이드(Ⅳ)를 케토에스테르(Ⅴ) 및 암모늄 아세테이트와 반응시켜 제조할 수도 있다. 이 반응은 용매(예 : 피리딘)존재하에, 편리하게는 50 내지 120℃, 더욱 편리하게는 환류온도에서 가열하면서 수행한다.
일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물을 제조할 수 있는 또 하나의 방법은 R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 산을 에스테르화하는 방법이다. 이 방법의 한 양태로, R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 알킬화제 R5X(여기에서, R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고, X는 염소, 브롬, 요오드 도는 메실 그룹과 같은 이탈 그룹이다)로 처리하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 알칼리금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염(예:탄산칼륨)과 같은 염기 존재하에 극성 비양지성 용매(예:디메틸포름아미드 또는 디메틸 설폭사이드)중에서, 임의로는 가열하면서 수행하는 것이 바람직하다. 예를들어, 10 내지 100℃의 온도에서 반응시킬 수 있다.
이 방법의 다른 하나의 양태로, 본 발명의 화합물은 R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 카복실산을 적절한 알콜 R5OH(여기에서, R5는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같다) 또는 그의 상응하는 알콕사이드와 반응시킴으로써, 혼합된 무수물과 같은 그의 활성화된 유도체를 거쳐 제조할 수 있다.
R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 R5가 3급-부틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 가수분해하여 제조할 수 있다. 가수분해는 용매(예 : 디클로로메탄) 존재하에서 아세트산중의 브롬화수소를 사용하여 수행할 수 있다. 반응은 저온(예 : -78 내지 -35℃)에서 수행하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 또 하나의 방법으로, 일반식(Ⅰ) 화합물의 E이성체는 일반식(Ⅳ)의 화합물을 촉매적인 양의 팔라듐염(예 : 팔라듐 아세테이트) 및 적절한 유기염기[예 : 트리알킬아민(예 : 트리에틸아민 또는 트리-n-부틸아민)]존재하에서 아크릴 에스테르 CH2=CHCO2R5(Ⅶ)로 처리하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
상기식에서, Hal는 브롬 또는 요오드원자이다. 또한, 반응은 바람직하기로는 트리아릴 포스핀(예 : 트리-
Figure kpo00006
-톨릴포스핀), 더욱 바람직하기로는 트리페닐포스핀 존재하에서 수행한다.
반응은 편리하게는 적절한 용매(예 : 크실렌 또는 3급-부틸 아세테이트), 더욱 편리하게는 디메틸 포름아미드 또는 용매혼합물(예 : 크실렌/디메틸포름아미드)중에서, 바람직하기로는 가열하면서 수행한다. 반응 혼합물은 바람직하기로는 80 내지 150℃, 더욱 바람직하기로는 100 내지 110℃에서 가열한다.
R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물로 나타내어지는 카복실산은 신규의 화합물이며, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데에 유용한 화학적 중간체이다.
일반식(Ⅳ)의 화합물은 비스 알데하이드(Ⅷ)를 용매(예 : 메틸렌 클로라이드 또는 톨루엔)중에서 트리페닐포스포란(Ⅸ)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
Ph3P=CHCO2R5(Ⅳ)
또한, 일반식(Ⅳ)의 화합물은 2-할로벤즈알데하이드(Ⅹ)를 아크릴 에스테르(Ⅶ)와 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
상기식에서, Hal는 브롬 또는 요오드원자이다. 반응은 일반식(Ⅵ)의 화합물과 아크릴 에스테르(Ⅶ)와의 반응에서 이미 언급한 조건하에서 일어난다.
일반식(Ⅵ)의 화합물은 일반식(Ⅳ)의 화합물과 아미노에스테르(Ⅲ) 및/또는 케토에스테르(Ⅴ)와의 반응에서 이미 언급한 조건하에서 2-할로벤즈알데하이드(Ⅹ)를 아크릴 에스테르(Ⅲ) 및/또는 케토에스테르(Ⅴ)와 반응시켜 제조할 수 있다.
일반식 (Ⅲ), (Ⅴ), (Ⅶ), (Ⅷ), (Ⅸ) 및 (Ⅹ)의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 화합물의 제조방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
-CH=CHCO2R5그룹이 시스(Z)배위로 존재하는 일반식(Ⅰ)의 화합물은 상응하는 트란스(E)이성체 용액을 방사선 조사하여 제조할 수 있다. 따라서, 질소 대기하의 디클로로메탄중의 E이성체 용액을 일광에 노출시키면 E 및 Z이성체의 혼합물이 수득되는데, 이들 혼합물은 분별 재결정화 및/또는 크로마토그라피와 같은 표준방법으로 분리시킬 수 있다.
또한, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅸ)의 화합물을 적절한 용매(예:디클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔)중에 포스포란(Ⅸ)과 반응시켜 제조할 수 있다. 반응은 예를들어 40 내지 120℃, 편리하게는 환류온도에서 가열하면서 수행하는 것이 바람직하다.
Figure kpo00009
Figure kpo00010
중간체(XI)은 상응하는 아세탈(XII ; 여기에서, R6는 알킬그룹이다)을 수성 산 가수분해하여 제조할 수 있다.
일반식(XII)의 화합물은 중간체(Ⅳ)로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 반응에서 이미 언급한 조건하에서 알데하이드(XIII)를 일반식(Ⅲ) 및/또는 (Ⅴ)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 중간체(XIII)는 브로모벤젠 유도체(XIV)를 용매중의 부틸리튬과 반응시킨 다음, 디메틸포름아미드를 가하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00011
하기 실시예는 본 발명을 설명한다. 하기 실시예에서, t.l.c.는 머크 시리카겔 60F -254상에서의 박층크로마토그라피를 나타내며, 모든 온도는 섭씨온도(℃)이다.
[중간체 1]
1 a) (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페노산, 1, 1-디메틸에틸 에스테르
무수 디클로로메탄(100ml)중의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1, 1-디메틸에틸 에스테르(54.7g) 용액을 0℃에서 15분동안 무수 디클로로메탄중의
Figure kpo00012
-프탈데하이드(19.3g)용액에 가한다. 용매를 증발시킨 다음, 오일을 디에틸 에테르와 혼합한다. 고체 트리페닐포스핀 옥사이드를 여과하고, 에테르로 세척한 다음, 여액을 증발건조시켜 황색오일(36g)을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼(페트롤 에테르/디에틸 에테르, 7 : 3)상에서 용출시키면, 표제화합물(21.4g)이 무색오일로서 수득된다.
T.l.c.(페트롤 에테르/디에틸 에테르, 1 : 1) Rf=0.45.
1 b). 유사한 방법으로,
Figure kpo00013
-프탈데하이드(13.4g) 및 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산에틸 에스테르(34.8g)로부터 (E)-3-(2-포르밀페닐)-2-프로페노산, 에틸 에스테르(12g)를 제조한다.
T.l.c.(페트롤 에테르/디에틸 에테르, 1 : 1) Rf=0.40
[중간체 2]
2-(디에톡시메틸)브로모벤젠
에탄올(300ml)중의 2-브로모벤즈알데하이드(33.2g), 트리에틸
Figure kpo00014
-포르메이트(29g) 및 염화암모늄 분말(0.379g) 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반한다. 생성된 현탄액을 여과한 다음, 여액을 증발시킨다. 생성된 황색오일을 감압하에서 증류시키면 표제화합물(31g)이 수득된다(비점 : 63℃, 0.33㎜Hg).
T.l.c.(페트롤/디에틸 에테르, 6 : 1) Rf=0.6
[중간체 3]
2-(디에톡시메틸)벤즈 알데하이드
테트라하이드로푸란(250ml) 및 에테르(250ml)용액에 헥산(160ml)중의 부틸리튬 1.2M용액을 가한다. 혼합물을 교반한 다음, -70℃로 냉각시키고, 이어서 중간체 2(50g)를 적가한다. 첨가가 끝난후, 이 혼합물을 -70℃에서 30분동안 교반한 다음, 온도를 -65℃로 유지시키면서, 테트라하이드로푸란(75ml)중의 디메틸포름아미드(165ml)용액을 서서히 적가한다. 염화암모늄의 포화수용액(150ml)을 가하여, 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 에테르(2×70ml)로 추출한다. 혼합된 유기 상을 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발시킨다. 생성된 갈색오일을 감압하에서 증류시키면, 표제화합물(30g)이 백색의 교질성 고체로서 수득된다(비점 : 87℃, 0.9mmHg). T.l.c.(페트롤/디에틸 에테르, 7 : 3) Rf=0.6
[중간체 4]
4-(2-포르밀페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르
0℃에서, 빙초산(5ml)중의 에틸-3-아미노 크로토네이트(9.3g) 교반용액에 중간체3(5g)을 적가한다. 2시간 후, 반응물을 에틸 아세테이트(100ml)중에 붓고, 10% 염산과 함께 진탕시킨다. 유기 상을 분리하여, 건조(MgSO4)시킨 다음, 증발시킨다. 잔류하는 갈색오일을 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 디클로로메탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제한 다음, 디에틸 에테르로부터 결정화하면, 융점이 172 내지 173℃인 표제 화합물(0.200g)이 황색 고체로서 수득된다.
T.l.c.(페트롤/에틸 아세테이트, 7 : 3) Rf=0.4
[중간체 5]
4-(2-(2-카르복시에테닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르
-78℃에서, 디클로로메탄(70ml)중의 실시예 1의 화합물(10g)용액에 디클로로메탄(70ml)중의 HBr/CH3COOH 33% 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 -35℃로 가온한 다음, 10분후에 얼음/물 속에 붓는다. pH를 6으로 조절한 다음, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척한 다음, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 고체를 수득한 다음, 고체를 페트롤 에테르/ 에틸 아세테이트(1 : 1)로부터 재결정시키면, 표제화합물(6.5g)이 백색고체로서 수득된다.
T.l.c.(CH2CI2/CH3CO2C2H5/CH3COOH, 8 : 2 : 1) Rf=0.4 융점 : 175-178℃
[중간체 6]
6 a) 2, 6-디메틸-4-헵틸메탄설포네이트
디에틸 에테르중의 메탄설포닐 클로라이드용액을 0℃에서 에테르중의 2, 6-디메틸-4-헵타놀 및 트리에틸 아민 용액에 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 물속에 붓고, 에테르로 추출한다. 유기상을 묽은 염산으로 세척한 다음, 물로 세척하여, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키면, 표제화합물(2.6g)이 무색오일로서 수득된다.
T.l.c. (에틸 아세테이트/사이클로헥산, 4 : 6) Rf=0.55
6 b) 2-메틸사이클로헥실 메탄설포네이트
메탄설포닐 클로라이드 및 2-메틸사이클로헥산을 출발물질로 하여 상기 실시예 6a와 유살한 방법으로 제조한다.
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 7 : 3) Rf=0.75
[중간체 7]
4-(2-브로모페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르
(a) 무수 에탄올(130ml)중의 2-브로모 벤즈알데하이드(83.7g)용액을 교반하면서 -10℃로 냉각시킨다. 이 용액에 트리플루오로아세트산(108g)을 재빨리 가한 다음, 에탄올(750ml)중의 에틸 3-아미노크로토네이트(146g)용액을 1시간 동안 적가한다. -10℃에서 1시간 동안 더 교반한 다음, 혼합물을 격렬히 교반시키면서 0.3% 염산용액(7000ml)에 적가한다. 여과하여 고체를 수거한 다음, 물 및 페트롤륨 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공건조시키면, 융점이 142 내지 143℃인 표제화합물(156g)이 수득된다.
T.l.c.(에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르, 8 : 2) Rf=0.5
(b) 무수 에탄올(500ml)중의 2-브로모 벤즈알데하이드(10.8g),에틸 3-아미노크로토네이트(146g) 및 에틸 아세토아세테이트(9.12g)용액을 환류온도에서 15시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 무수 에탄올(250ml)로 희석하고, 격렬히 교반시키면서 0.2% 염산용액(2000ml)에 적가한다. 여과하여 고체를 수거한 다음, 페트롤륨 에테르(150ml)로 세척하고, 진공 건조시키면, 융점이 142 내지 143℃인 표제화합물(19.3g)이 수득된다.
[중간체 8]
4-(2-아이오도페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘카복실산, 디에틸 에스테르
2-아이오도벤즈알데하이드(46.4g) 및 에틸 3-아미노크로토네이트(73g)를 출발물질로 하여 중간체 7(a)의 공정을 따르면, 융점이 178℃인 표제화합물(548g)이 수득된다.
T.l.c.(디클로로메탄/에틸 아세테이트, 9 : 1) Rf=0.5
[중간체 9]
2-(2-(3-(1,1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-메틸렌-3-옥소-부타노산, 메틸 에스테르
이소프로판올(1ml)중의 피페리딘(0.11g) 및 아세트산(0.078g)용액을 이소프로판올(15ml)중의 3-(2-포르밀페닐)프로페노산 1, 1-디메틸에틸 에스테르(5.2g) 및 메틸 아세토아세테이트(2.55g)용액에 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르(100ml)에 용해시킨다. 1NHCl, 물 및 포화 중탄산염 용액의 순서로 용액을 세척한 다음, 물로 다시 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득한 다음, 컬럼 크로마토그라피(페트롤/에테르, 7 : 3-1 : 1)로 정제하면, 표제 화합물(4.2g ; E/Z이성체 혼합물)이 엷은 색의 오일로서 수득된다.
[실시예 1]
(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
에틸 3-아미노크로토네이트(24g)를 실온에서 아세트산중의 중간체 1a)(21.4g)용액에 가한다. 생성된 적색의 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 물속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 짙은 색의 오일을 수득한 다음, 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/에틸 아세테이트, 9 : 1)상에서 용출시킨다. 표제화합물 (3.6g)은 백색 고체로서 수득되며, 에틸 아세테이트로부터 재결정시킨다. 융점 : 173 내지 175℃
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9 : 1) Rf=0.4
[실시예 2]
4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸 -3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
실온에서, 디클로로메탄(0.5ml)중의 중간체 4(0.1g)용액에 디클로로메탄(0.5ml)중의 트리페닐포스포라닐리덴 아세트산 1, 1-디메틸에틸 에스테르(0.1g)을 가한다. 디클로로메탄 중에서 12시간 동안 환류시킨 후, 테트라하이드로푸란을 가한 다음, 12시간 동안 더 환류시킨다. 톨루엔을 가한 다음, 혼합물을 5시간 동안 더 환류시킨다. 혼합물을 증발시킨 후, 잔류물을 컬럼 크로마토그라피로 정제한 다음, 페트롤로부터 결정화하면, 표제화합물(120mg)이 E 및 Z이성체의 혼합물로서 수득된다.
[실시예 3]
(E)-4-(2-(3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
에틸 3-아미노크로토네이트(13g)를 실온에서 아세트산(150ml)중의 중간체 1b)(10.2g)용액에 가한다. 생성된 적색의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 물속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기상을 5% 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음, 물로 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 짙은 색의 오일(20g)을 수득한 다음, 실리카겔 컬럼(CH2Cl2/에틸 아세테이트, 7 : 3)상에서 용출시킨다. 표제화합물 백색고체(4.5g)로서 수득되며, 페트롤 에테르/디에틸 에테르(9 : 1)로부터 재결정시킨다. 융점 : 130 내지 131℃
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.50
[실시예 4]
4 a) (E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 3-메틸 에스테르, 5-에틸 에스테르
에탄올중의 중간체 1 a)(0.5g), 에틸 3-아미노크로토네이트(0.27g) 및 메틸 아세토아세테이트(0.24g)를 14시간 동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨다음, 조오일을 실리카겔 컬럼(디에틸 에테르/페트롤 에테르, 7 : 3)상에서 용출시키면, 표제화합물(0.25g)이 연황색 고체로서 수득된다. 융점 : 165내지 167℃(페트롤 에테르)
T.l.c.(디에틸 에테르/페트롤 에테르, 9 : 1) Rf=0.3
4 b) (E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 3-메틸 에스테르, 5-(2-메톡시에틸)에스테르
중간체 1 a), 메틸 3-아미노크로토네이트 및 2-메틸 프로필 아세토아세테이트를 출발물질로하여 실시예 4a와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 147내지 149℃(페트롤 에테르)
T.l.c.(페트롤 에테르/에틸 아세테이트, 6 : 4) Rf=0.35
4 c) (E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 3-(1-메틸에틸)에스테르, 5-(2-메톡시에틸)에스테르
중간체 1 a), 1-메틸에틸 3-아미노크로토네이트 및 2-메톡시에틸 아세토아세테트를 출발물질로하여 실시예 4a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 156 내지 157℃(페트롤 에테르)
T.l.c.(에틸 아세테이트/사이클로헥산, 1 : 1) Rf=0.35
4 d) (E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸에스테르
중간체 1 a), 메틸 3-아미노크로토네이트 및 메틸 아세토아세테이트를 출발물질로 하여 실시예 4a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 158내지 162℃(페트롤 에테르/디에틸 에테르, 100 : 1)
T.l.c.(페트롤/에틸 아세테이트, 6 : 4) Rf=0.25
4 e) (E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 비스-2-n-프로폭시에틸 에스테르
중간체 1 a), n-프로폭시에틸 3-아미노크로토네이트 및 n-프로폭시에틸 아세토아세테이트를 출발 물질로 하여 실시예 4a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 115내지 116℃(페트롤/ 에테르)
T.l.c.(에틸 아세테이트/사이클로헥산, 1 : 1) Rf=0.40
4 f) (E)-4-(2-(3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 에틸(1, 1-디메틸)에틸 에스테르
중간체 1 b), 3-옥소부타노산 에틸 에스테르 및 3-아미노부테노산 1, 1-디메틸에틸 에스테르를 출발물질로 하여 실시예 4a)와 유사한 방법으로 제조한다.
[실시예 5]
5 a) (E)-4-(2-(3-에틸옥시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸에스테르
중간체 5(0.5g), 옥틸 브로마이드(0.38g) 및 탄산칼륨(10g) 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 완전히 세척하여, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득한 다음, 페트롤 에테르로 연마시키고, 이어서 페트롤 에테르로부터 재결정시키면, 표제화합물(0.3g)이 백색고체로서 수득된다. 융점 110 내지 112℃
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9 : 1) Rf=0.5
5 b) (E)-4-(2-(3-메톡시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
중간체 5 및 메틸 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a와 유사한 방법으로 제조한다. 융점:138 내지 140℃(페트롤 에테르).
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.40
5 c) (E)-4-(2-(3-(1-메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
중간체 5 및 1-메틸에틸 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 145 내지 147℃(페트롤 에테르)
T.l.c. (메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.45
5 d) (E)-4-(2-(3-(2-메틸프로필옥시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
중간체 5 및 2-메틸프로필 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 172 내지 174℃(페트롤 에테르).
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.55
5 e) (E)-4-(2-(3-사이클로헥실옥시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
중간체 5 및 사이클로헥실 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 175 내지 177℃(페트롤 에테르).
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9 : 1) Rf=0.40
5 f) (E)-4-(2-(3-트리데실옥시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
실온에서 중간체 5 및 트리데실 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 87 내지 89℃
T.l.c.(페트롤 에테르/에틸 아세테이트, 6 : 4) Rf=0.40
5 g) (E)-4-(2-(3-사이클로헵틸옥시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
중간체 5 및 사이클로헵틸 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 192 내지 194℃
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.45
5 h) (E)-4-(2-(3-사이클로펜틸옥시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
중간체 5 및 사이클로펜틸 브로마이드를 출발물질로 하여 실시예 5a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 182 내지 184℃
T.l.c.(에틸 아세테이트/사이클로헥산, 1 : 1) Rf=0.42
[실시예 6]
(E)-4-(2-(3-옥틸옥시-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
디메틸포름아미드(5ml)중의 중간체5(0.1g), 옥틸 메탄설포네이트(0.077g) 및 탄산칼륨(2g) 현탁액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물속에서 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 완전히 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 페트롤 에테르로 연마시킨 다음, 페트롤 에테르로부터 재결정시키면, 표제화합물(0.04g)이 백색 고체로서 수득된다. 융점 : 1 10 내지 112℃
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9 : 1) Rf=0.5
[실시예 7]
(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이트로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디가카복실산, 디에틸 에스테르
N, N-디메틸포름아미드(5ml)중의 중간체5(0.2g) 및 탄산칼륨(0.07g) 현탁액을 3급-부틸 브로마이드(0.14g)로 처리한 다음, 실온에서 20시간 동안 교반한다. 혼합물을 물속에서 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 완전히 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득한 다음, 페트롤 에테르로부터 재결정화하면 융점이 173 내지 175℃인 표제화합물(0.005g)이 백색 고체로서 수득된다.
[실시예 8]
(Z)-4-(2-(3-1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디가카복실산, 디에틸 에스테르
디클로로메탄(250ml)중의 실시예 1의 화합물(1g)용액을 질소기류로 3분 동안 탈산소화한 다음, 질소대기하에 일광중에서 2주동안 정치시킨다. 용액을 증발시켜 수득한 다음, 페트롤/디에틸 에테르(9:1)로부터 2회 재결정시킨다. 수득된 백색고체(0.2g)를 실리카겔판(CH2Cl2)상에서 5회 용출시켜 무색의 오일용 수득한다. 페트롤 에테르/디에틸 에테르(9 : 1)로부터 결정화하면, 융점이 143 내지 145℃인 표제화합물(0.05g)이 백색고체로서 수득된다.
T.l.c.(메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트, 9 : 1) Rf=0.40
[실시예 9]
9 a) (E)-4-(2-(3-(2, 6-디메틸-4-헵틸옥시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이트로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
디메틸포름아미드(30ml)중의 중간체 5(2g), 2,6-디메틸-4-헵틸메탄설포네이트(1.6g) 및 탄산칼륨(40g)현탁액을 60℃에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 물속에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 물로 완전히 세척하고, 이어서 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 조오일(3g)을 수득한 다음, 실리카겔 컬럼(디에틸 에테르/페트롤 에테르, 8 : 2)상에서 용출시키면, 융점이 49 내지 52℃인 표제화합물(0.66g)이 백색고체로서 수득된다.
T.l.c.(페트롤 에테르/에틸 아세테이트, 6:4) Rf=0.45
9 b) (E)-4-(2-(3-(2-메틸사이클로헥실옥시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디가카복실산,디에틸 에스테르
중간체 5 및 2-메틸사이클로헥실 메탄설포네이트를 출발물질로 하여 실시예 9a)와 유사한 방법으로 제조한다. 융점 : 165 내지 166℃
T.l.c.(메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.55
[실시예 10]
(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
에탄올(25ml)중의 중간체 1a)(3.2g)용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 트리플루오로아세트산(2ml)을 가하고, 이어서 에탄올(25ml)중의 3-아미노펜테노에이트(10g)용액을 가한다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 물속에 붓고, 10% 중탄산나트륨으로 중화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기층을 10% 염산으로 세척한 다음, 물로 세척하여, Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득한 다음, 실리카겔 컬럼(에테르/페트롤, 3 : 7 내지 7 : 3)상에서 용출시키면, 융점이 154 내지 155℃인 표제화합물(2g)이 연황색 고체로서 수득된다. T.l.c.(페트롤 에테르/에틸 아세테이트, 1 : 1) Rf=0.65
[실시예 11]
(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르
(a) 디메틸포름아미드(200ml)중의 중간체 7(171.5g), 3급-부틸아크릴레이트(67.0g),트리부틸아민(97.6g),팔라듐 아세테이트(0.94g) 및 트리페닐포스핀(4.4g) 혼합물을 질소하에 110℃에서 24시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과하여 촉매를 제거하고, 유기 용매를 증발 건조시킨다. 잔류물을 아세톤(700ml)중에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 0.5% 염산용액(8000ml)에 결렬히 교반하면서 적가한다. 여과하여 고체를 수거한 다음, 물 및 페트롤륨 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공건조시켜면, 황색고체가 수득된다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(ml)로부터 2회 재결정 시키면, 융점이 174 내지 175℃인 표제화합물(100g)이 수득된다.
T.l.c.(디클로로메탄/에틸 아세테이트, 8 : 2) Rf=0.48
(b) 중간체 8(91g) 및 3급-부틸아크릴레이트(33g)를 출발물질로하여 유사한 방법을 따르면, 표제화합물(46g)이 수득된다.
[실시예 12]
(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디가카복실산, 디에틸 에스테르
무수 에탄올(75ml)중의 에틸3-아미노트로토네이트(19.5g)용액을 -10 내지 0℃에서 무수 에탄올(90ml)중의 (E) 3급-부틸-2-포르밀-신나메이트(11.6g) 및 트리플루오로 아세트산(11.4g) 혼합물에 가한다. 이 혼합물을 상기의 온도범위내에서 1.5시간 동안 시효시킨 다음, 8%의 수성 중탄산나트륨(150ml)을 가한다. 생성물을 3급-부틸 메틸 에테르(3×200ml)로 추출한 다음, 혼합된 추출물을 물(2×150ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨다. 여과한 다음, 용매를 증발시켜 고체를 수득하고, 이를 페트롤륨 에테르(50ml)로 연마시킨 다음, 여과하면, 과립상의 고체가 수득된다. 수득된 고체를 에틸 아세테이트(30ml)로부터 결정화하면, 융점이 174 내지 175℃인 표제화합물(8.5g)이 수득된다.
[실시예 13]
(E)-4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 메틸에틸 에스테르
에탄올(20ml)중의 에틸 3-아미노크로토네이트(1.13g) 및 중간체 9(2.9g)를 환류하에서 13시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 다음, 잔류오일을 컬럼 크로마토그라피(페트롤/에틸 아세테이트, 7 : 3 내지 1 : 1)로 정제하면, 융점이 165 내지 167℃인 표제화합물(0.42g)이 백색고체로서 수득된다.
[실시예 14]
[약제학적 조성물]
(a) 정제
Figure kpo00015
에탄올중의 PVP용액을 사용하여 약제를 과립화하고, 이를 부형제와 혼합한 다음, 적절한 펀치를 사용하여 압축시킨다.
Figure kpo00016
약제를 적절한 체(sieve)를 통하여 체질하고, 이를 부형제와 혼합한 다음, 적절한 펀치를 사용하여 압출시킨다.
다른 강도의 정제는 압축중량을 변경시키고 적절한 펀치를 사용하여 제조할 수 있다. 정제는 적절한 막형성물질(예:메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈 또는 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈)을 사용하여 표준기술로 제피가공할 수 있다. 또한, 정제를 당의 가공할 수 있다.
(b) 연질제라틴 캡슐제
Figure kpo00017
약제를 PEG 400에 교반하면서 용해시킨 다음, 이 혼합물을 적절한 충진기를 사용하여 연질 젤라틴 캡슐에 충진시킨다. 충진중량을 변화시키고, 경우에 따라서는 변화된 충진중량에 적합하도록 캡슐의 크기를 변화시켜 다른 용량을 제조할 수 있다.
상기의 약제학적 실시예에서 활성성분은 하나 이상의 일반식(Ⅰ) 화합물을 의미하는데, 바람직하기로는 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로필페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산 디에틸 에스테르이며, 더욱 특히, 그의 E이성체가 바람직하다.

Claims (31)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 아미노-에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    상기식에서, R1및 R4는 각각 C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3는 각각 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬그룹이며 ; R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-8사이클로 알킬그룹이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1및 R4가 각각 메틸 또는 에틸그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2항에 있어서, R1및 R4가 메틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R3가 각각 C1-3알콕시 그룹으로 치환될 수 있는 C1-4알킬그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2및 R3가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 3급-부틸, 메톡시에틸 또는 프로폭시에틸인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5가 직쇄 또는 측쇄 C3-9알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-7사이클로알킬그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2,6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1및 R4가 메틸그룹이고 ; R2및 R3가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸그룹이며 ; R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2, 6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R5가 3급-부틸 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 3-메틸에스테르, 5-(2-메틸프로필)에스테르 ; 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디메틸 에스테르 ; 및 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 3-메틸 에스테르, 5-에틸 에스테르중의 어느 하나를 제조하는 방법.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)화합물의 E이성체를 제조하는 방법.
  13. 일반식(Ⅳ)의 알데하이드를 일반식(Ⅲ)의 아미노에스테르 및 일반식(Ⅴ)의 케토-에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00020
    상기식에서, R1및 R4는 각각 C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3는 각각 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬그룹이며 ; R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-8사이클로 알킬그룹이다.
  14. 제 13 항에 있어서, R1및 R4가 메틸그룹이고 ; R2및 R3가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸 그룹이며 ; R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2,6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  16. 제 13 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)화합물의 E이성체를 제조하는 방법.
  17. 일반식(Ⅳ)의 알데하이드를 일반식(Ⅲ)의 아미노에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    Figure kpo00021
    상기식에서, R1및 R4는 동일하며, C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3은 동일하며,산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬그룹이며 ; R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-8사이클로 알킬그룹이다.
  18. 제 17 항에 있어서, R1및 R4가 동일하며 메틸그룹이고 ; R2및 R3가 동일하며 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸 그룹이며 ; R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2, 6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  19. 제 17 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  20. 제 17 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)화합물의 E이성체를 제조하는 방법.
  21. R5가 수소인 일반식(Ⅰ)의 상응하는 산을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조하는 방법 :
    Figure kpo00022
    상기식에서, R1및 R4는 각각 C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3는 각각 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬그룹이며 ; R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-8사이클로 알킬그룹이다.
  22. 제 21 항에 있어서, R1및 R4가 메틸그룹이고 ; R2및 R3가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸 그룹이며 ; R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2, 6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  23. 제 21 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  24. 제 21 항에 있어서, 일반식(I)화합물의 E이성체를 제조하는 방법.
  25. 일반식(Ⅵ)의 화합물을 팔라듐염 및 유기염기의 존재하에서 일반식(Ⅶ)의 아크릴산 에스테르와 반응시킴을 특징으로 하여, E 이성체 형태의 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00023
    CH2=CHCO2R (Ⅶ)
    상기식에서, R1및 R4는 각각 C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3는 각각 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬그룹이며 ; R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-8사이클로 알킬그룹이고 ; Hal은 브롬 또는 요오드이다.
  26. 제 25 항에 있어서, R1및 R4가 메틸그룹이고 ; R2및 R3가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸 그룹이며 ; R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2, 6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  27. 제 25 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  28. 일반식(XI)의 화합물을 일반식(Ⅸ)의 트리페닐포스포란과 반응시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법 :
    Figure kpo00024
    상기식에서, R1및 R4는 각각 C1-4알킬그룹이고 ; R2및 R3는 각각 산소원자에 의해 차단될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬그룹이며 ; R5는 직쇄 또는 측쇄 C1-13알킬그룹이거나, C1-3알킬그룹으로 치환될 수 있는 C5-8사이클로 알킬그룹이다.
  29. 제 28 항에 있어서, R1및 R4가 메틸그룹이고 ; R2및 R3가 각각 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, 프로폭시에틸 또는 메톡시에틸 그룹이며 ; R5가 이소프로필, 3급-부틸, 2, 6-디메틸-4-헵틸, 옥틸 또는 사이클로헥실 그룹이거나, 메틸그룹으로 치환된 사이클로헥실 그룹인 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  30. 제 28 항에 있어서, 4-(2-(3-(1, 1-디메틸에톡시)-3-옥소-1-프로페닐)페닐)-1, 4-디하이드로-2, 6-디메틸-3, 5-피리딘디카복실산, 디에틸 에스테르를 제조하는 방법.
  31. 제 28 항에 있어서, 일반식(Ⅰ)화합물의 E이성체를 제조하는 방법.
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