PT84328B - Processo para a preparacao de derivados piridinicos do acido dicarboxilico - Google Patents

Description

Memória descritiva referente à patente de invenção de GLAXO S. p.A., italiana, (inventores: Cláudio Semeraro, Dino Micheli, Daniele Pieraccioli, Giovanni Gaviraghi, residentes na Itália e Alan David Borthwick, residen te na Inglaterra), industrial e comercial, com sede em Via A. Fleming, 2, Verona, Itália, para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS PIRIDINICOS DO ÁCIDO DICARBOXÍEICO.

MEMÓRIA DESCRITIVA

A presente invenção refere-se a novos derivados heterociclicos que possuem efeito no fluxo de iões de cálcio através das membranas das células dos musculos cardíaco e liso, ao processo para a sua preparação, às composições far macêuticas que os contêm e ao seu uso como medicamentos.

A função dos iões de cálcio intrace lulares no controle do sistema contractil dos musculos cardíaco e liso ê bem conhecida. Ê sabido que os compostos que limitam a concentração de iões de cálcio intracelulares por impedimento ou por redução do fluxo de iões de cálcio através das membranas das células do sistema contractil dos musculos cardíaco e liso, são uteis no tratamento de doenças cardiovasculares

Descobrimos agora um novo grupo de

N.

- 1 t

compostos que reduzem a concentração de iões de cálcio intracelu lares por limitação do fluxo de ioes de cálcio através das membranas, pelo que podem ser úteis para o tratamento de enfermidades cardiovasculares tais como a hipertensão, a angina de peito, isquemia do miocárdio, colapso cardíaco congestivo, e anomalias do sistema vascular cerebral e periférico. Tais compostos também podem ser úteis para obstrução reversível a bronquite crónica, tos da fórmula geral o tratamento de doenças caracterizadas pela das vias respiratórias,

Deste modo, a (D

Z\ • »

I II

V\ í

tais como a asma e invenção proporciona composT⁷

CH=CCO₂R₆ ^R4°2^C\ /^CO2^R3

II II _R/V\ AlkNR.R, ⁵ H ¹² (I) e dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, em que representa hidrogénio ou alquilo ^Cl^-C4' ^R2 ^reP^resenta hidrogénio, alquilo Cg-C^ ou

Alk representa uma cadeia de metile no ou de etileno.

Rg e R^, independentemente, representam um grupo alquilo C^-C^ de cadeia linear ou ramificada;

R₅ representa alquilo C^-C^;

Rg representa um grupo alquilo C^-C3 ou um grupo ciclo-alquilo Cg-Οθ que pode ser substituído por alquilo C^-Cg,· e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C-^-Cg.

Os compostos representados pela fór mula (I) podem existir em mais do que uma forma isomêrica e/ou • enantiomêrica e a invenção engloba todos estes isõmeros, enantió

meros e respectivas misturas.

termo alquilo como grupo signilinear ou ramificado.

Os compostos de fórmula (I) formam inorgânicos e orgânicos, e a invenção engloba particularmente úteis são os de ácidos inorgâ fica sais que o grupo ê com os ácidos sais. Os sais tais nicos e orgânicos fisiologicamente aceitáveis e englobam-se os cloridratos, bromidratos, sulfatos, tosilatos, metano-sulfonatos, acetatos, maleatos, fumaratos, formatos,, succinatos, fosfatos, citratos, benzoatos, tartaratos e tartaratos de dibenzoilo. Os sais cloridrato e bromidrato são preferenciais.

grupo -CH^CR^C^Rg dos compostos de fórmula (I) pode existir na configuração cis ou trans. São compostos preferenciais aqueles em que o átomo de hidrogénio e o grupo Rg estão na configuração trans. relativamente um ao outro e estes isõmeros são referidos adiante como isõmeros trans.

Os compostos da invenção têm um áto mo de carbono assimétrico na posição 4 no anel da di-hidro-piridina e a fórmula I engloba ambos os enantiõmeros e respectivas misturas. Os dois enantiõmeros individuais podem ser representados pelas fórmulas (Ia) e (Ib) e o enantiômero representado pela fórmula (Ib) adiante referido como enantiõmero-S é preferencial. 0 enantiômero representado pela como enantiõmero-R z\ 7

I II //— & · —— ·

-v I ^H

R,0₉C 'Z C0_oR_q ^{4 2}\Z\/ ²³

II II

A *

R^ \cH-) NR. R_o

2 n 1 2 (la)

2’ n fórmula (Ia) é adiante referido

I⁷ Z\ ^R6°2^C “ \ í |j

H ^R3°2^C \ Z\Z^CO2^R4 ii ii

R. R_ON (CH„) \r_

2 n 5 (lb) uma classe preferencial de com(I) em que R^_ R₂ N representa um ,CO_nR grupo amino, metil-amino, etil-amino, isopropil-amino ou dimetil -amino, Alk representa uma cadeia de etileno ou, mais particular mente, de metileno, R^ ^{e R}4 independentemente representam metilo ou etilo, mais particularmente o etilo, Rj. representa metilo, Rg representa ciclo-hexilo ou alquilo Cg-C^, por exemplo etilo, pro pilo, isopropilo, butilo terciário, pentilo ou octilo, e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo.

São outra classe preferencial de con. postos da invenção os de formula (I) em que Rg N representa um grupo metil-amino, isopropil-amino ou dimetil-amino, Alk representa uma cadeia de metileno, Rg ^{e R}4 representam, cada um de les, um grupo etilo, Rg representa metilo e Rg representa um gru po isopropilo ou mais particularmente um grupo tert-butilo quando R? representa um átomo de hidrogénio ou Rg representa um grupo alquilo Cg-Cg, mais particularmente um grupo etilo, isopropilo, propilo, tert-butilo ou pentilo e representa um grupo metilo ou etilo.

São particularmente preferenciais, de acordo com a invenção, os compostos seguintes: éster dietilico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil-1,4-di-hidro-piridina-3,5-dicarboxílico; e mais especialmente o isõmero trans (E) e os seus enantiómeros-S e respectivos sais fisiologicamente aceitáveis, especialmente o sal bromidrato ou cloridrato.

A capacidade dos compostos da inven ção para limitar ou inibir o efeito dos iões de cálcio, no tonus do músculo liso vascular, determina-se utilizando uma artéria da orelha de coelho despolarizada, preparada de acordo com o método de Towart. R. e outros Br. J. Pharmacol. 1982, 75, 1508'.

A actividade anti-hipertensiva dos compostos da invenção demonstrou-se por administração intravenosa e/ou oral do composto a ratazanas macho espontaneamente hiper tensivas.

Nestes testes descobriu-se que os compostos da invenção possuem caracteristicas de actividade particularmente vantajosas, incluindo uma acção de duração relativa mente longa.

Deste modo os compostos da invenção são de interesse para o tratamento da hipertensão e de doenças caracterizadas por obstrução reversível das vias respiratórias tais como a asma e a bronquite crónica.

Também são potencialmente úteis para o tratamento de outras enfermidades cardiovasculares incluindo a angina de peito, isquemia do miocãrdio, colapso cardíaco con gestivo, e anomalias do sistema vascular cerebral e periférico.

Os compostos da invenção podem formular-se por um método convencional para utilização com um ou vã rios excipientes ou veículos farmacêuticos.

Deste modo, um outro aspecto da invenção abrange as composições farmacêuticas de compostos de fórmula (I) e/ou dos seus sais de adição fisiologicamente aceitáveis, formuladas para administração oral, sub-lingual, transdermal, parenteral ou rectal, ou para administração por inalação ou insuflação.

Para administração oral a composiçãc farmacêutica pode tomar a forma de pastilhas, por exemplo, as quais podem ser revestidas por película ou por açúcar, cápsulas, pós, grânulos, soluções englobando os xaropes, ou suspensões pre paradas por meios convencionais com excipientes aceitáveis.

Para administração sub-lingual a com posição pode tomar a forma de pastilhas ou comprimidos formulados pelo processo convencional.

Para administração parenteral os com postos de fórmula (I) pode ser aplicados na forma de injecção ou por infusão contínua. As composições podem tomar formas tais como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter agentes para formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão.

Para administração por injecção podem apresentar-se na forma de dose unitária ou como dose múltipla, de preferência com a adição de um conservante.

Em alternativa, para administração parenteral o ingrediente activo pode estar na forma de um pó para reconstituição com um veículo adequado.

Os compostos de fórmula (I) podem ser formulados como unguentos ou cremes para administração trans dermal e como supositórios ou clisteres de retenção para adminis tração rectal.

Para administração por inalação for mulam-se os compostos de fórmula (I) de modo a que possam ser inalados na forma de um aerosol muito fino/dispersão em pó.

Uma dosagem diária de composto acti vo da invenção proposta para o tratamento de pessoas está no intervalo compreendido entre 0,03 mg e 100 mg, o que pode ser convenientemente administrado em uma ou várias doses. A dose exacta utilizada dependerá da idade e estado do paciente bem como da via de administração.

Para utilização oral os compostos da invenção administram-se convenientemente a um paciente humano numa dose compreendida entre 0,3 e 40 mg por dia. Para utilização parenteral os compostos da invenção administram-se convenien temente numa dose compreendida entre 0,01 e 2 mg, sendo mais pre ferêncial 0,03-1 mg por dia.

Para administração por inalação os compostos da invenção administram-se convenientemente a um paciente humano numa dose compreendida entre 0,1 mg e 10 mg por dia.

Para utilização oral administra-se o composto duas vezes por dia, de preferência, e mais particular mente uma vez por dia.

Os métodos para a preparação de com postos de fórmula (I) descrevem-se a seguir e para os intermediã rios adiante descritos R-^-R? e Alk têm as significações atrás de finidas para os compostos de fórmula (I) ou são tais agrupamentos numa forma protegida, salvo quando especificado de outro modo.

Os compostos de fórmula (I) em que Alk representa metileno podem preparar-se a partir de compostos de fórmula (II),

(II)

(III) em que X é um grupo removível tal como halogéneo e a amina R^^NE' apropriada. A reacção efectua-se, de preferência, num solvente aprótico tal como um hidrocarboneto, por exemplo o clorofórmio, diclorometano ou 1,1,1-tricloro-etano e a uma temperatura compre endida entre -20 e +209C, mais preferencialmente inferiores a 09

C. A reacção também se pode efectuar convenientemente na presença de uma base adicional, por exemplo a piridina.

Os compostos de fórmula (II) preparam-se convenientemente in situ a partir de compostos de fórmula (III).

Assim, o composto de fórmula (III) pode tratar-se com um agente de halogenação adequado tal como o cloro, bromo,

N-cloro-succinimidas ou N-bromo-succinimida ou, mai particularmente, perbrometo de bromidrato de piridina. A reacção de halogenação pode efectuar-se convenientemente num solvente aprótico adequado tal como o clorofórmio, ou mais convenientemen te, o diclorometano a uma temperatura compreendida entre -209 e 409C, de preferência entre -159 e 209C. Os compostos de fórmula (II) em que X representa iodo podem preparar-se por permuta de iões a partir do brometo correspondente.

Os isómeros trans dos compostos de fórmula (I) em que e/ou R₂ ⁿ^° são hidrogénio também se podem preparar a partir de compostos de fórmula (IV)

(IV) (em que Hal representa bromo ou lodo) por reacção com um ester f⁷ acrílico em que Rg.e R·? são conforme definidos na formula (I) .

A reacção ocorre na presença de uma quantidade catalitica de sal de paládio tal como o acetato de pa lãdio na presença de uma base orgânica adequada tal como uma tri -alquil-amina, por exemplo, tri-etil-amina ou tri-n-butil-amina. A reacção também se efectua, de preferência, na presença de uma fosfina terciária tal como a tri-o-totil-fosfina ou tri-fenil-fosfina.

A reacção efectua-se convenientemen te num solvente adequado tal como o xileno ou o acetato de t-butilo, ou mais convenientemente em dimetil-acetamida, dimetil-for mamida ou numa mistura de solventes, por exemplo xileno/dimetil-formamida, de preferência com aquecimento. De preferência aquece-se a mistura de reacção a temperaturas compreendidas entre 609 e 1509C, mais preferencialmente entre 809 e 1109C.

Em alternativa, os compostos de fõr mula (I) em que Alk representa etileno podem preparar-se a partir de compostos de formula (III) por amino-etilação envolvendo a reacção com uma amina R, R₂ NH ou um seu sal e formaldeído. A reacção pode efectuar-se fazendo reagir uma solução aquosa da amina com formaldeído aquoso e com o composto (III) na presença de um ácido adequado tal como o ácido acético glacial com aqueci mento, de preferência a temperaturas entre 809 e 1009C. Em alter

nativa, quando se utiliza a amina na forma do seu sal cloridrato, a reacção pode efectuar-se utilizando como solvente um alcanol tal como o etanol, na presença de ácido clorídrico sob reflu xo.

Num processo adicional da invenção podem preparar-se os compostos de fórmula (I) por esterificaçao do ácido correspondente de fórmula (I) em que Rg ê hidrogénio. Deste modo, num dos aspectos deste processo, os compostos de fór mula (I) podem preparar-se tratando um composto de fórmula (I), em que Rg ê hidrogénio, com um agente de alquilação RgX em que Rg é como definido na fórmula (I), e X ê um grupo removível tal como halogêneo ou mesilato. De preferência, a reacção efectua-se na presença de uma base tal como um carbonato de metal alcalino ou alcalino terroso, por exemplo o carbonato de potássio num sol vente aprótico polar tal como a dimetil-formamida ou dimetil-sul^ fõxido, opcionalmente com aquecimento. Deste modo, a reacção pode efectuar-se, por exemplo, a temperaturas compreendidas entre 10 e 1009C.

Os compostos de fórmula (I) em que Rg representa hidrogénio podem preparar-se por hidrólise de um composto de fórmula (I) em que Rg representa um grupo butilo ter ciário. A hidrólise pode efectuar-se utilizando ácido bromidrico em ácido acético, na presença de um solvente tal como o diclorometano. De preferência a reacção efectua-se a temperaturas baixas, por exemplo entre -789 e -359C.

Os ácidos carboxílicos representados pelos compostos de fórmula (I) em que Rg representa hidrogénio são compostos novos e são intermediários químicos úteis para a preparação de compostos de fórmula (I), e representam um aspec to adicional da invenção.

Os compostos de fórmula (I) em que o grupo -CH=CR^CO2Rg está na configuração cis podem preparar-se irradiando uma solução do isómero trans correspondente. Deste mo do, quando se expõe a luz do dia uma solução do isómero trans em diclorometano sob uma atmosfera de azoto, obtem-se uma mistura de isõmeros cis e trans, e estes podem separar-se por técnicas • normalizadas tais como a cristalização de fracções e/ou por cro9

matografia.

Os compostos de fórmula (I) também se podem preparar a partir da reacção do composto de formula (IV) com o fosforano PhgP=CR^CO₂Rg num solvente adequado tal o diclorometano, tetra-hidrofurano ou o tolueno. De preferência, a reacção efectua-se com aquecimento, por exemplo a 40-1209C, e convenientemente ao refluxo.

intermediário (VI)

R₄°₂ ^{c R}5 /X

II I ; . -cho

XZ

I CO,R, \/'\Z

II II *

/ \

H AlkNR-jR₂ (VI) pode preparar-se cetal (VII);

por hidrólise ácida aquosa do correspondente aR.O^C I C0_oR_q ^{4 2} \/\/ ³ * *

II II

R_c' XlkNR.R» h ¹² (VII) em que Rg representa um grupo alquilo.

composto de fórmula (VII) pode pre parar-se a partir do aldeído (VIII)

-CH(OR₈)₂ (VIII)

por reacção com um composto de fórmula (XI) _CHC0_oR_o # 2 3

H_ON-C ² \

CH₃ (XI) e/ou (XIII) ^CH₂CO₂R₄ /\ 5

R (XIII) sob as condições anteriormente descritas para a preparação postos de fórmula (III)_t a partir do intermediário (XI). 0 mediãrio (VIII) pode preparar-se a partir do derivado (IX) bromobenzeno, , CH(OR_q)₉ ^ \/ ⁸²

(ix) por reacção com butil-lítio num solvente, dimetilformamida.

Os compostos de com inter de seguida pela adição de de fórmula (III) podem preparar-se fazendo reagir a cetona , J3-insaturada (IX) com o amino-êster (X)

II I I⁷ e »-CH=CCO_oR_c \// ^{2 5}

I ^R4°2^C\ j ^CH i (X)

A reacção efectua-se alcanol, por exemplo com aquecimento, por convenientemente num solvente tal como um o etanol ou o isopropanol, e de preferência exemplo a 40-1509C. A cetona (X, ^β-insatura11 -

da (X) pode preparar-se fazendo reagir o aldeído (XII)

(XII) com o ceto-ester (XIII), num solvente tal como um alcanol, por exemplo o etanol ou o isopropanol, de preferência com aquecimento. Esta reacção efectua-se convenientemente na presença de um catalisador tal como o acetato de piperidina.

Numa modificação deste processo pode fazer-se reagir o aldeído (XI) com uma mistura do amino-ester (XI) e do ceto-ester (XIII) sob as condições atrás descritas para a reacção da cetona ¢/, ^-insaturada (X) com o amino-ester (XI)

Os compostos de fórmula (III) em que R₃ e R₄ são idênticos e R₅ é um grupo metilo podem preparar-se fazendo reagir o aldeído (XII) com o amino-ester (XI) na pre sença de um ácido catalisador adequado. Os exemplos de ácidos ca talisadores adequados englobam os ácidos orgânicos tais como o ácido oxãlico, ácidos alcanóicos, por exemplo ácido acético ou ácido trifluoro-acêtico ou os respectivos sais de piridínio, ou um ácido sulfônico tal como um ácido alcano-sulfõnico, por exemplo o ácido metano-sulfõnico ou um ácido aril-sulfõnico, por exemplo o ácido benzeno-sulfónico ou o acido p-tolueno-sulfõnico ou um ácido tetra-halo-bórico tal como o ácido tetra-fluor-bórico. A reacção pode efectuar-se na presença de um solvente e de preferência a uma temperatura compreendida entre -709 e 309C, mais preferivelmente entre -309 e 209C. Os solventes adequados para a reacção englobam os solventes apróticos tais como os hidrocarbonetos, por exemplo o hexano ou ciclo-hexano, acetonitrilo ou éteres tais como o êter butil-metílico terciário, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou solventes prôticos tais como um alcanol, por exemplo o metanol, etanol, propanol, iso-propanol ou butanol..

Os compostos de fórmula (XII) podem preparar-se fazendo reagir um 2-halo-benzaldeído (XIV)

(XIV) (em que Hal representa bromo ou lodo) com um éster acrílico CH₂=CCO₂Rg sob as condições descritas para a reacção entre os compostos de fórmula (IV) com o éster acrlliT⁷ co CH₂=CCO₂Rg.

(XV)

Os compostos de fórmula (XII) também se podem preparar fazendo reagir o bis-aldeldo (XV) //\ • # ! !

\jHO

I

CHO com o tri-fenil-fosforano Ph_oP=CR_nC0_nR_c num solvente 3 7 2 6 clorometano, diclorometano ou tolueno.

Os compostos de fórmula preparar-se a partir de compostos de fórmula (XVI) Z\ » *

I II Wx tal como o (IV) podem ^R4°2^C\ /^CO2^R3 (XVI)

R^ V CH⁵ H ³ utilizando processos de aminação e de amino-etilação anteriormen te descritos para a preparação de compostos de fórmula (I).

se podem preparar fazendo o di-amino-ester (XVII) (X)

Os compostos de fórmula (I) também reagir a cetonatf, ^-insaturada (X) com (XVII)

A reacção efectua-se convenientemente num solvente tal como um alcanol, por exemplo o etanol ou o isopropanol e de preferência com aquecimento a 40-1509C por exemplo. Para a preparação de com postos de fórmula (I) em que R^ e/ou R2 representam um átomo de hidrogénio é necessário utilizar um di-amino-ester de fórmula (XVII) em que R^ e R₂ representam um grupo que se pode remover para proporcionar um átomo de hidrogénio. Deste modo, os compostos de fórmula (I), em que ambos R^ e R₂ representam hidrogénio, podem preparar-se utilizando um di-amino-ester (XVII) em que o grupo NR^R₂ é um grupo ftalimido. 0 composto resultante de fõrmu la (I) em que R^R₂N representa um grupo ftalimido pode converter -se, assim, num composto em que R^ e R₂ representam hidrogénio, por tratamento com hidrazina num solvente adequado tal como um alcanol.

Os intermediários de fórmula (XVI) podem preparar-se a partir de compostos das fórmulas (XI), (XIIII e (XIV) numa reacção análoga á que previamente se descreveu para a preparação de compostos de fórmula (III) a partir de compostos das fórmulas (XI), (XII) e (XIII).

Os compostos de fórmula (I), em que um dos grupos R^ ou R₂ representa hidrogénio, podem preparar-se por tratamento do composto correspondente de fórmula (I), em que o grupo R^ ou R₂ apropriado é um grupo benzilo, com um éster de

ácido clorofõrmico adequado, e posterior hidrólise do derivado de carbamato resultante. Os esteres adequados de ácido clorofõrmico englobam os cloroformatos de halo-etilo, tais como o formato de tricloro-etilo e, de modo conveniente, este estádio da reacção efectua-se num solvente tal como um hidrocarboneto, por exemplo o tolueno, e de preferência com aquecimento. A hidrólise do carbamato resultante, por exemplo o carbamato de tri-cloro-etilo, pode efectuar-se utilizando zinco e um ácido apropriado taf como o ácido fõrmico ou o ácido acético, e opcionalmente num sol vente tal como a dimetil-formamida.

Nos processos gerais atrás descritos para a preparação de compostos de fórmula (I), o produto pre tendido pode obter-se e/ou isolar-se na forma de um sal, conveni entemente na forma de um sal fisiologicamente aceitável. Quando necessário podem converter-se tais sais na correspondente base livre de formula (I) utilizando métodos convencionais.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula (I) geral com um ácido apropriado num solven te adequado tal como acetona, acetato de etilo ou um alcanol, por exemplo o etanol.

Quando se pretende um enantiõmero especifico de fórmula (ia) ou (lb), pode obter-se por resolução de uma mistura de enantiômeros do composto correspondente de fór mula (I) geral utilizando métodos convencionais. Deste modo, num exemplo, pode utilizar-se um ácido opticamente activo apropriado para formar sais com uma mistura de enantiômeros de um composto de fórmula (I) geral. A mistura resultante de sais isoméricos po de ser separada, por exemplo, por cristalização de fracções em sais diastero-isoméricos individuais a partir dos quais se pode isolar o enantiõmero pretendido de fórmula (la) ou (lb), quer na forma de base livre quer na de outro sal correspondente.

Os compostos das fórmulas (V), (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XVI) e (XVII), ou são conhecidos ou podem preparar-se por processos análogos aos utilizados para os compos tos conhecidos.

Os exemplos seguintes ilustram a in

venção. As temperaturas estão em 9C. Através dos exemplos a refe rência a t.l.c. significa cromatografia de película fina em lame las de sílica e, salvo quando especificado de outro modo, com utilização de acetato de etilo/ciclo-hexano/metanol (7:3:2) como solvente. A cromatografia de coluna efectuou-se em gel de sílica eluindo com acetato de etilo/ciclo-hexano/metanol (7:3:2), salvo quando especificado de outro modo.

Intermediário 1

Ester dietílico do ácido 4-(2-bromo-fenil)-l,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-carboxílico

Intermediário 2

Ester 1,1-dimetil-etílico do ácido (E)-3-(2-formil-fenil)-2-propenóico

Intermediário 3

Ester dietílico do ácido (E)-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-1-propenil)-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridino-dicarboxílico.

Intermediário 4 (a) Éster etílico do ácido (E)-3-(2-formil-fenil)-2-metil-2-propenéico.

Adicionou-se uma solução de éster etílico do ácido 2-(tri-fe nil-fosforanilideno)propanõico (8g) em diclorometano seco, a uma solução de orto-ftaladeído (2,9 g) em diclorometano seco (10 ml) a 09C. Evaporou-se o solvente e extraíu-se o õleo com éter dietílico. Filtrou-se o solido óxido de tri-fenil-fosfi na, lavou-se com éter e evaporou-se a solução até ã secura para proporcionar, um óleo incolor que se eluiu numa coluna de gel de sílica (éter dietílico/éter do petróleo, 1:1) para pro porcionar o composto em epígrafe na forma de um õleo incolor (4,3 g).

De modo idêntico preparou-se:

(b) Éster 1,1-dimetil-etílico doácido (E)-3-(2-formil-fenil)-2-metil-2-propenóico

A partir de éster 1,1-dimetil-etílico do ácido 2-(tri-fenil-fosforamilideno)propanôico e orto-ftaldeído.

(c) Éster etílico do ácido (E)-3-(2-formil-fenil)-2-etil-2-propenóico

Adicionou-se uma solução de éster etílico do ácido 2-(tri-fe nil-fosforamilideno)butanõico (5,6 g) em diclorometano seco (10 ml), a uma solução de orto-ftaldeído (2 g) em diclorometano seco (10 ml) a 09C. Evaporou-se o solvente e extraíu-se o óleo com éter dietílico. Filtrou-se o sólido óxido de trifenil-fosfina, lavou-se com éter e evaporou-se a solução até à secura para proporcionar um óleo incolor que se eluiu numa coluna de gel de sílica (éter de gasolina/acetato de etilo, variando de 9:1 até 8:2) para proporcionar o composto em epi grafe na forma de um óleo incolor (3 g).

Intermediário 5 (a) Éster dietílico do ácido (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)fenil-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxílico

Dissolveu-se éster etílico do ácido 3-amino-2-butenóico em ácido acético (3 ml) e tratou-se com uma solução do Intermediário 4(a) (3 g) em ácido acético (5 ml) à temperatura ambi ente. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas e depois verteu-se em água e extraíu-se com acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com NaHCOg a 5% e depois com água e secou-se sobre ^250^. A evaporação do solvente proporcionou um óleo amarelo que se eluiu duas vezes numa coluna de gel de sílica (éter de gasolina/acetato de etilo, 7:3) para proporcionar um sólido amarelo.

Recristal±zou-se este produto a partir de éter de gasolina/ éter dietílico (1:1) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo ténue (0,45 g) p.f. 105 - 1069C.

De modo idêntico preparou-se:

(b) Éter dietilico do acido (E)-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-2-metil-l-propenil) f enil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-carboxílico, p.f. 130 - 1319C.

A partir do Intermediário 4(b) e de éster etílico do ácido

3-amino-2-butenóico.

(c) Éster dietilico do ácido (E)-4-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-etil-l-propenil) fenil) -1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxilico

Arrefeceu-se para -109C uma solução do Intermediário 4(c) (6 g) em etanol (50 ml) e depois adicionou-se ácido tri-fluor-acético (4 ml) seguido por uma solução de éster etílico do ácido 3-amino-2-butenõico (17 g) em etanol (50 ml). Agitou-se a mistura a -1)9C durante 1 hora, evaporou-se in vacuo e extraiu-se o residuo em acetato de etilo, lavou-se com Hcl a 10% (3 x 50 ml), depois com água e secou-se sobre Na₂SO^. A evaporação do solvente proporcionou um ôleo que se purificou por cromatografia em coluna de sílica (éter de gasolina/ éter dietilico, variando de 7:3 ate 3:7) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido branco, p.f. 92 - 949C.

Intermediário 6

Éster dietilico do ácido (E)-4-(2-(2-carboxi-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-carboxílico

A uma solução do Intermediário 5(b) (5 g) em diclorometano (30 ml) a -789 adicionou-se lentamente uma solução de ácido acético a 33%/HBr (15 ml) em diclorometano (30 ml). Depois aqueceu-se a mistura para -309 e agitou-se a -309 durante 20 minutos. Verteu-se a mistura em água gelada, adicionou-se NaHCO^ (5 g) e extraiu-se a mistura com diclorometano, lavou-se com água e secou-se sobre Na₂SO^. A evaporação do solvente proporcionou um sólido que se recristalizou a partir de éter de gasolina/acetato de etilo (1:1) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um só lido branco (3,5 g). p.f. 205 - 2079C.

* Intermediário 7 . Éster dietilico do ácido (E)-4-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-metil-l-pro- 18 -

penil)fenil-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-dicarboxílico Agitou-se uma suspensão de Intermediário 6(a), brometo de propilo e carbonato de potássio em dimetilformamida, ã temperatura am biente, durante 6 horas. Verteu-se a mistura em água- e extraíu-se com acetato de etilo, depois lavou-se completamente com água e secou-se sobre NagSO^. A evaporação do solvente proporcionou um óleo que se triturou com gasolina e recristalizou-se a partir do éter de gasolina para proporcionar o composto em epigrafe, p. f. 108 - 1109C.

Intermediário 8

Éster dietílico do ácido 4-(2-formil-fenil)-1,4-di-hidro-2-dimetil-amino-metil-6-metil-3,5-piridina-carboxílico.

Adicionou-se perbrometo de bromidrato de piridina (3,2 g) a uma solução de éster dietilico do ácido 4-(2-formil-fenil)-1,4-di-hi dro-2,6-dimetil-3,5-piridina-carboxílico (3,15 g) e de piridina (1,3 ml) em diclorometano (100 ml) a 09C e agitou-se durante 0,5 horas. Depois arrefeceu-se a mistura para -109C, tratou-se com dimetil-amina (10,6 ml) e agitou-se a -109C durante 1 hora. Evaporou-se o solvente e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo. Filtrou-se o sólido e evaporou-se a solução até ã secura para se obter um óleo vermelho, o qual se eluiu numa coluna de gel de sí lica (acetato de etilo/éter de gasolina/metanol, 7:3:1) para pro porcionar o composto em epigrafe na forma de um sólido amarelo (a partir de éter do petróleo) (2,3 g), p.f. 115 - 1209C. T.l.c. (CHgClg/metanol, 95:5) Rf. 0,38

Intermediário 9

Bromidrato do éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-(E)-4-(2-(2-carboxi-etenil)fenil)-l,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxí lico

Adicionou-se perbrometo de bromidrato de piridina a uma solução de éster dietílico do ácido (E)-4-(2-(2r-carboxi-etenil)-fenil)-1,4-di-hidro-2,6-dimetil-3,5-piridina-carboxílico (3,5 g) e de piridina (2 ml) em diclorometano (100 ml) a 09C e agitou-se a ess ta temperatura durante 30 minutos. Depois arrefeceu-se a mistura • para -109C e adicionou-se lentamente dimetil-amina (10,6 ml). A- 19 -

gitou-se a mistura a -109C durante 1 hora. Depois evaporou-se o solvente e extraiu-se o resíduo com metanol para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um solido amarelo, o qual se re cristalizou a partir de êter de gasolina/metanol (8:2) (2,7 g), p.f. 145 - 1509C (decomposição), T.l.c. (CE^C^/metanol, 8:2) Rf = 0,50.

Intermediário 10

Éster etílico do ácido 3-amino-4-dimetil-amino-2-butenóico. Adicionou-se perbrometo de bromidrato de piridina (48 g) a uma solução de aceto-acetato de etilo (19,4 g) em cloreto de metileno anidro (500 ml), à temperatura ambiente, em 20 minutos. Agitou-se a mistura durante 2 horas e depois adicionou-se, gota a gota, a uma solução de dimetil-amina (48,8 g) em cloreto de meti leno anidro (100 ml), entre -15 e 09, em 1 hora. Arrefeceu-se a mistura resultante para -209 e fez-se borbulhar amónia através da mistura, com agitação durante 1 hora e à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção completou-se deixando a mistura em re pouso, durante a noite, a 59C aproximadamente. Apôs a evaporação do solvente tratou-se o resíduo com éter, filtrou-se o sólido e evaporou-se a solução, para proporcionar um óleo castanho, o qual se purificou por cromatografia de coluna em gel de sílica para proporcionar o composto em epigrafe (10,8 g) na forma de um óleo cór de laranja. T.l.c. Rf. = 0,4.

Intermediário 11 (a) Éster metílico do ácido 2-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-metileno-3-oxo-butanóico

Adicionou-se uma solução de piperidina (0,11 g) e de ácido acético (0,078 g) em isopropanol (1 ml), a uma solução do In termediârio 2 (5,2 g) e de aceto-acetato de metilo (2,55 g) em isopropanol (15 ml). Agitou-se a mistura a 609C durante 1 hora, depois evaporou-se o solvente e extraiu-se o resíduo com êter (100 ml). Lavou-se a solução com HC1 1N, água, com uma solução saturada de bicarbonato, depois novamente com água e secou-se sobre Na₂SO₄· A evaporação do solvente propor cionou um óleo que se purificou por cromatografia em coluna

- 20 (gasolina/êter, variando de 7:3 até 1:1) para proporcionar o composto em epigrafe na forma de um óleo tênue (4,2 g; mistu ra dos isõmeros E/Z). Os compostos seguintes preparam-se de modo idêntico:

(b) Ester etílico do acido 2-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-proponil)fenil)-metileno-3-oxo-butanóico

Preparado a partir do Intermediário 2 de aceto-acetato de etilo.

EXEMPLO 1

Bromidrato do éster dietílico do ácido 2-arnino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-propenil)fenil·)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Adicionou-se perbrometo de bromidra to de piridina (13,5 g) a uma solução do Intermediário 3 (15,4 g) e de piridina (5 ml) em cloreto de metileno anidro (350 ml), a 09 em 10 minutos. Agitou-se a mistura a 09-39C durante 30 minutos e depois verteu-se, gota a gota, numa solução saturada de amõnia em cloreto de metileno (180 ml), a -109C em 30 minutos. Fez -se borbulhar amónia através da mistura resultante, sob agitação, durante 1,30 horas entre -109 e -59, e depois durante 2 horas ã temperatura ambiente. Filtrou-se o bromidrato de piridina sólido e lavou-se a solução com HBr ο,ΙΝ e com uma solução salina. Após a evaporação do solvente purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna para proporcionar o composto em epigrafe (4,2 g). p.f. 1659-1689C. T.l.c. Rf. 0,2.

EXEMPLO 2

2a) Bromidrato do ester dietílico do ácido 2-isopropil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil) fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Adicionou-se perbrometo de bromidra to de piridina (4,5 g) a uma solução do Intermediário 3 (5,1 g) e de piridina (1,75 ml) em cloreto de metileno anidro (125 ml) a 09 em 10 minutos. Agitou-se a mistura entre 09-39C durante 30 mi.

nutos e depois verteu-se gota a gota numa solução de isopropilamina (6,5 ml) em cloreto de metileno (50 ml) a 09 em 20 minutos. Agitou-se a mistura resultante durante 2 horas à temperatura ambiente. Filtrou-se o solido e lavou-se a solução com HBr O,1N e com uma solução salina. Após a evaporação do solvente tratou-se o resíduo com acetato de etilo/êter etílico para proporcionar um precipitado amarelo do composto em epígrafe (3,1 g).p.f. 2189 - 2209C. T.l.c. Rf. 0,28.

A base livre do composto em epígrafe, p.f. 135-1379, obteve-se por tratamento do bromidrato com uma base inorgânica.

		Micro-análise	para C29N4QN2O6
Calculado:	C	Η N	(%)
	67,94	7,86 5,46
Encontrado:	68,21	7,84 5,49
		0 tratamento	da base livre com uma

quantidade equimolar de ácido clorídrico proporcionou o cloridra to correspondente, p.f. 204-2059C.

De modo semelhante preparam-se:

2b) Bromidrato do éster dietílico do ácido 2-metil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico (5,5 g)

p.f. 208-2109C. T.l.c. Rf. 0,125 a partir do Intermediário 3 (10,2 g) e de metilamina (10 ml).

A base livre do composto em epígrafe obteve-se por tratamento do bromidrato com uma solução de hidróxido de sódio, p.f. 151-1539C.

2c) Bromidrato do éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico (1,6 g), p.f. 192-1949, T.l.c. Rf.

0,33 a partir do Intermediário 3 (5,1 g) e de dimetilamina (5 ml) 2d) Éster dietílico do ácido 2-metil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico (3 g), p.f. 96-989C

T.l.c. (acetato de etilo/metanol, 1:1) Rf. 0,22 a partir do Intermediário 5a (5,08 g) e de metilamina (7 ml).

sal bromidrato correspondente obteve-se por tratamento de uma solução da base livre (940 mg) em metanol/acetona (3:1) com HBr 0,lN (20 ml). Secou-se a mistura in vacuo e tratou-se com éter dietílico para proporcionar o bromidrato (850 mg). p.f. 245-2479C.

Também se obteve o sal cloridrato correspondente, p.f. 230-2329C.

2e) Cloridrato do éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil· -6-metil-4(E)-2-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxílico

p.f. 198-1999C, T.l.c. Rf. 0,50 a partir do Intermediário 7 (2,6 g) e de dimetilamina (2,7 ml) 2f) Éster dietílico do ácido 2-propil-amino-metil-6-metil-4(E)- (2- (3- (1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil) fenil) -1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico (2,7 g),

p.f. 70-759C. T.l.c. Rf. 0,34, a partir do Intermediário 3 (4,55 g) e de propilamina (5,1 ml). O sal cloridrato correspondente obteve-se por tratamento de uma so lução da base livre (2,6 g) em acetona (50 ml) com HC1 0,2N (26 ml). A mistura secou-se in vacuo e tratou-se com éter dietílico para proporcionar o cloridrato, p.f. 182-1849C. T.l.c. Rf. 0,33. 2g) Cloridrato do éster dietílico do ácido 2-metil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-propoxi-3-oxo-2-metil-l-propenil)fenil-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico (0,67 g),

p.f. 206-2089C. T.l.c. (acetato de etilo/ciclo-hexano/meOH 7:3:2). Rf = 0,21, a partir do IntermedjL ário (7) (2,66 g) e de metilamina (1,9 ml).

EXEMPLO 3

Éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico (i) Éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4-(2-bromo-fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Adicionou-se perbrometo de bromidra- 23 -

to de piridina (7,68 g) a uma solução do Intermediário 1 (6,86 g) e de piridina (2,6 ml) em cloreto de metileno anidro (100 ml) a 09C em 10 minutos. Agitou-se a mistura a 09C durante 40 minutos e adicionou-se a uma solução de dimetil-amina (6,3 g) em cloreto de metileno (50 ml) a 09C em 20 mi nutos. Agitou-se a mistura resultante durante 30 minutos, fil trou-se o solido e evaporou-se o solvente. Dissolveu-se o re síduo em acetato de etilo, lavou-se com hidróxido de sódio 0,lN e com agua. Após a evaporação do acetato de etilo eluiu -se o resíduo numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo/ciclo-hexano, 3:7)para proporcionar o composto em epígrafe (4 g). pf.f. 142-1439C.T.1.C. Rf 0,36.

(ii) Éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Aqueceu-se, com agitação, a 1109C durante 72 horas, uma mistura do produto do passo (i) (3,71

g), acrilato de tert-butilo (1,21 ml), tri-n-butil-amina (3 ml), acetato de paládio (0,0225 g), trifenil-fosfina (0,05 g) e tetra-hidrofurano (5 ml). Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo casta nho, o qual se purificou por cromatografia em coluna utilizando gel de sílica e eluindo com acetato de etilo/metanol 9:1 para proporcionar o composto em epigrafe na forma de um sólido amarelo (1,15 mg), p.f. 146-1489C. T.l.c. (acetato de etilo/metanol 9:1) Rf = 0,38.

O composto em epigrafe com o ácido maleíco proporcionou o sal maleato, p.f. 154-1569C.

EXEMPLO 4

Éster dietílico do ácido 2-(2-(Ν,Ν-dimetil-amino)etil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-6-metil-l,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Fez-se o refluxo, durante 5 horas, de uma mistura de Intermediário 3 (4,6 g), uma solução a 35% de

- 24 dimetil-amina (3 ml), uma solução a 40% de formaldeído (1,15 ml) e de ácido acético (10 ml). Após ter arrefecido até ã temperatura ambiente, adicionou-se-lhe água (150 ml) e NaOH a 10% até se obter pH9. Filtrou-se o sólido que se obteve, lavou-se com água e eluiu-se numa coluna de gel de sílica (1,1,1-tricloro-etano/ MeOH 1:1) para proporcionar, após cristalisação a partir de éter dietílico/n-hexano, o composto em epigrafe (0,9 g). p.f. 150 1519C. T.l.c. (1,1,1-tricloro-etano/MeOH, 1:1) Rf 0,21.

EXEMPLO 5 fister dietílico do ácido 2-metil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-etoxi-3-oxo-2-etil-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxílico

Adicionou-se lentamente perbrometo de bromidrato de piridina (3,2 g) a uma solução de Intermediário 5c (4 g) e de piridina (1,3 ml) em cloreto de metileno (100 ml), a 09C, e agitou-se a mistura á mesma temperatura, durante 30 minutos. Depois adicionou-se a solução arrefecida, gota a gota, a uma solução de metil-amina (5 g) em cloreto de metileno (30 ml), a -309C durante 15 minutos. Depois agitou-se a mistura durante 1 hora, tendo a temperatura subido para 09C durante este tempo, e depois verteu-se numa mistura de água e gelo. A solução aquosa tornou-se alcalina pela adição de uma solução aquosa a 10% de hi droxido de sódio, extraiu-se com cloreto de metileno e secou-se a fase orgânica (Na₂SO₄). A evaporação do solvente proporcionou um óleo (4,5 g), o qual se eluiu numa coluna de gel de sílica, para proporcionar o composto em epigrafe (3 g), p.f. 78-809.

EXEMPLO 6

Cloridrato do éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4(E)-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

A uma solução de Intermediário 3 (10 g) em cloreto de metileno (120 ml) arrefecida a -209C, adi-

cionaram-se piridina (1,7 g) e perbrometo de brometo de piridinio (6,68 g). Permitiu-se que a temperatura da solução subisse para +49C em 1,5 horas e depois arrefeceu-se novamente para -209 C. Depois adicionou-se N,N-dimetil-amina (4,9 g) e permitiu-se que a temperatura subisse para +159C em 1 hora. Verteu-se a solu ção sobre gelo/ãgua (aproximadamente 200 ml), separou-se a·· camada orgânica e concentrou no vãcuo. Dissolveu-se o resíduo em ace tato de etilo (200 ml) e lavou-se duas .vezes com hidroxido de só dio a 10% aquoso (2 x 50 ml) e com âgua (2 x 200 ml). A fase orgânica secou-se sobre Na₂SO₄ e concentrou-se no vãcuo para proporcionar um óleo vermelho, o qual se extraiu com acetato de eti lo (25 ml) e tratou-se com uma solução 1,2M de ácido clorídrico em acetato de etilo (20 ml). A mistura ficou em repouso a 09C du rante um dia, filtrou-se e lavou-se o sólido amarelo com acetato de etilo (5 ml) e secou-se no vácuo para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um solido amarelo (7,6 g), p.f. 190-1939 C. T.l.c. (acetato de etilo/metanol, 8:2) Rf = 0,43.

EXEMPLO 7

Cloridrato do éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metíl-4(EI -(2- (3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Adicionou-se o Intermediário 10 (6,25 g) a uma solução do Intermediário 11b (5 g) em álcool isopropílico (50 ml), e aqueceu-se a mistura a 40-459C durante 48 horas. Removeu-se o solvente por evaporação no vãcuo, obtendo-se um resíduo cór de laranja que se dissolveu com cloreto de metile no (100 ml) e lavou-se duas vezes com ácido clorídrico diluido com água. Concentrou-se a camada orgânica no vãcuo e eluiu-se o resíduo numa coluna de gel de sílica (acetato de etilo/metanol 9:1), para se obter o composto em epigrafe na forma de um sólido amarelo (0,9 g), p.f. 190-1939C.

T.l.c. (acetato de etilo/metanol, 8:2) Rf = 0,43

EXEMPLO 8 (a) Cloridrato do éster dietílico do ácido (-) (S) - (E)-4-(2-(3- (1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-2-dimetil-amino-metil-6-metil-l,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Adicionou-se mono-hidrato do ácido (-)-dibenzoil-L-tartãrico (8,0 g) a uma solução de éster die tílico do ácido (E)-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-2-dimetil-amino-metil-6-metil-l,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxílico (Exemplo 3) (10,6 g) em isopropanol (360 ml) e aqueceu-se a mistura até à temperatura ambiente e agitou-se durante 20 horas. Recolheram-se os cristais amarelos por filtração e purificaram-se três vezes por recristali zação a partir de isopropanol. Dissolveu-se o sólido (1,50 g) em diclorometano (50 ml) e tratou-se com hidróxido de sódio a 10% (40 ml). Evaporou-se a camada orgânica, dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo (20 ml) e acidificou-se com ácido clorídrico em acetato de etilo 1,2 N (2 ml). Filtrou-se o sólido e secou-se para proporcionar o composto em epigrafe (0,63 g). p.f. 202-2039C.

T.l.c. (acetato de etilo/metanol, 8:2) Rf = 0,43

Ω = - 69,2 (C = 1,04 em metanol a 95%)

De modo semelhante preparou-se:

(b) Cloridrato do éster dietílico do ácido (+)(R)-(E)-4-(2-(3-

-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil-2-dimetil-amino-metil-6-metil-l,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxílico (0,65 g) T.l.c. (acetato de etilo/ metanol, 8:2) Rf = 0,43; _D = + 68,5 (C = 1,04 em EtOH a 95%), a partir do composto do Exemplo 3 (10,6 g) com mono-hi drato do ácido (+)-dibenzoil-D-tartãrico (8,0 g), p.f. 2039C

EXEMPLO 9

Éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-(E)-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil)-1,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxílico

A uma solução do Intermediário 8

(2,3 g) em tolueno (20 ml) adicionou-se éster 1,1-dimetil-etílico do ácido trifenil-fosforanilideno-acêtico (0,38 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Adicionou-se-lhe mais fosforano (0,38 g) e aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 8 horas. Evaporou-se o solvente e purificou-se o resíduo por croma tografia em coluna (diclorometano/metanol, 95:5) para proporcionar o composto em epígrafe na forma de um sólido amarelo (0,1 g) (a partir de gasolina/éter, 8:2), p.f. 146-1489C.

T.l.c. (diclorometano/metanol, 95:5) Rf = 0,30 T.l.c. (acetato de etilo/metanol, 9:1) Rf = 0,38

EXEMPLO 10

Cloridrato do éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-(E)-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-l-propenil)fenil-1,4-di-hidro-3,5-piridina-dicarboxílico

Tratou-se uma suspensão do Intermediário 9 (0,1 g) de carbonato de potássio (1 g) em N,N-dimetil-formamida (10 ml), com pequenas quantidades de brometo de tert-butilo (2,74 g) sob agitação vigorosa à temperatura ambiente, durante quatro horas. Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante duas horas e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo, lavou-se completamente com água e secou-se sobre NagSO^. A evaporação do solvente proporcionou um óleo (0,07 g). Tratou-se uma amostra da base com HCl/MeOH em éter etílico para proporcionar o composto em epigrafe na forma de um sólido amarelo, p.f. 190-1939C.

T.l.c. (acetato de etilo/metanol, 8:2) Rf = 0,43

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES

   - lâ postos de fórmula (I):

   z\

   I I _E

   V\, ^|7 | OH=CCO₂R₆ ^R4°
2. 2^C\ ^°²¾ • · |l II /\A

   R₅ g AlkNR_xR₂ (I) e dos seus sais fisiológicamente aceitáveis, em que R^ representa hidrogénio ou alquilo C^-C₄, R₂ representa hidrogénio ou alquilo C^-C₄;

   Alk representa uma cadeia de metileno ou de etileno;

   R₃ e R₄ independentemente representam um grupo alquilo C]_“C₄ de cadeia linear ou ramificada;

   R₅ representa alquilo C₁-C₄;

   Rg representa um grupo alquilo ^C1”^C13 ou um grupo ciclo-alquilo ^C5^-C8 ^^ue P°^{de ser su}b^sti^tuid° por alquilo C^-C^; e

   R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo caracterizado por (a) se prepararem compostos de fórmula (I), nos quais Alk representa metileno, fazendo reagir um composto de fórmula (II), (b) na qual X ê um grupo removivel e Rg-R^ têm as significações definidas para a fórmula (I), com uma amina R^RgNH em que R^ e Rg têm as significações definidas para a fórmula (I).

   se prepararem os isômeros trans dos compostos de fórmula (D, em que Rj e/ou Rg posto de fórmula não são hidrogénio, fazendo reagir um com-

   4 tf \/\

   1 Hal ^R4°2^C k y£°2^R3 ll II » *

   AlkNR-i R_o ⁵ _H ¹² (IV) na qual R^-Rg têm as significações definidas para á fórmula (I) e Hal representa bromo ou iodo, com um éster acrílico CHg=CR₇COgR₆, em que Rg e R^ têm as significações definidas na fórmula (I), na presença de um sal de paládio e de uma ba se orgânica.

   (c) se prepararem compostos de fórmula (I), na qual Alk represen ta etileno, fazendo reagir um composto de fórmula (III);

   30 Λ (d) (e) (f) (III) na qual £
3. 3-^7 têm as significações definidas para a fórmula (I)_f com uma amina R^R₂NH ou com um sal correspondente e for maldeído esterificar o acido correspondente de fórmula (I) na qual representa hidrogénio, fazer reagir um composto de fórmula (V),

   I II

   V\ho r₄0₂c 1 co₂R₃ \/\/ 'í *

   II II

   6 tf r/ ^AlkNR, R_o ⁵ _H ¹² qual Rj_R5 têm as significações definidas para a fórmula com o trifenil-fosforano Ph₃P=CR^CO₂Rg, em que Rg e R^ se ^R6 se (V) na (i) , L/Ul.l W JL
4. 4-C?XXU- J- X. WJL. CXXXW J-XX^ têm as significações definidas para a fórmula (I) se prepararem compostos de fórmula (I) fazendo reagir um com posto de fórmula (X), (X)

   31 Λ na qual os grupos R^, Rg, Rg e R? têm as significações dadas na fórmula (I), com o diamino-êster (XVII),

   C0_oR_ y z 3 CH

   II c

   / \

   H₂N (CH₂)_nNR₁R₂ (XVII) em que os grupos R^, R₂ e Rg têm as significações dadas ante riormente ou são um grupo convertivel nesses radicais (g) se preparar um isómero cis de um composto de fórmula (I), por irradiação de uma solução do isómero trans correspondente de formula (I) (h) se prepararem separadamente os enantiõmeros S e/ou R de um composto de fórmula (I), por resolução do isómero cis oubran apropriado de um composto de fórmula (I), utilizando do õpticamente activo;

   e se desejado, por se converter o composto resultante de

   I ou um seu sal, num sal vel.

   correspondente fisiológicamente um ácifórmula aceitãProcesso de acordo com a reivindica ção 1, para a preparação de compostos de fórmula (I), caracterizado por R^R₂N representar um grupo amino, metil-amino, etil-ami no, isopropil-amino, Rg e R^ independentemente representarem um grupo metilo ou etilo, Rg representar um grupo metilo, Rg representar um grupo ciclohexilo, etilo, propilo, iso-propilo, tert-butilo, pentilo ou octilo, e Ry representar um ãtomo de hidroge nio ou um grupo metilo ou etilo,

   Processo de acordo com as reivindicações 1 e 2 para a preparação de compostos de fórmula (I), caracterizado por R^RgN representar um grupo metil-amino, isopropil-amino, dimetil-amino ou morfolino, Alk representar uma cadeic. de metileno, R_g e representarem um grupo etilo, representar um grupo metilo, R_g representar um grupo isopropilo ou tert-butilo e R^ representar um átomo de hidrogénio, ou R_g representar um grupo etilo, isopropilo, propilo, tert-butilo ou pentilo e Rj representar um grupo metilo ou etilo.

   - ₄â _

   Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3 caracterizado por se prepararem compostos de fórmula (I) em que R_g representa um grupo butilo terciário.

   - 5- -

   Processo de acordo com as reivindicações 1 a 4 caracterizado por se preparar o éster dietílico do ácido 2-dimetil-amino-metil-6-metil-4-(2-(3-(1,1-dimetil-etoxi)-3-oxo-1-propenil)fenil-1,4-di-hidro-3,5-piridina-carboxilico, e um sal correspondente fisiológicamente aceitável.

   - 6- -

   Processo de acordo com as reivindicações 1-5 caracterizado por se preparar o isômero trans do composto de formula (I).

   33 reivindicações 1 a 6, meros-S dos compostos

   Processo de acordo com qualquer das caracterizado por se prepararem os enantió de fórmula (I).

   Lisboa, 20 de Fevereiro de 1987

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS PIRIDÍNICOS DO ÁCIDO DICARBOXÍLICO invenção refere-se a um processo de fórmula (I):

   | Ch=cco₂r₆ ^R4°2^C \ /^CO2^R3

   II II » » ^R5 V/ AlkNR-, R₉

   H ^{1 Z} e dos seus sais fisiolôgicamente aceitáveis, compreende prepararem-se compostos de fórmula (I), nos quais Alk representa metileno, fazendo reagir um composto de

   I II r γ\Χ_Λ ^R4°2^C \ /\ Y°2^R3

   II II • 0

   RX ⁵ H ² uma amina R^R₂NH, prepararem-se os isómeros trans dos compostos em que R^ e/ou R₂ não são hidrogénio, fazendo posto de fórmula (IV), que (a) com (b) (I) fórmula (II) , (II) de fórmula (I), reagir um com(c) (d) (e) ! !

   ^Hal ^R4°2^C\ /\/^CO2^R3

   II II

   Λ * \/ ^AlkNR.Ro
5. 5 _H 12 (IV) com um éster acrílico CH^CR^CC^Rg _r na presença de um sal de paládio e de uma base orgânica, prepararem-se compostos de formula (I), na qual Alk represen ta etileno, fazendo reagir um composto de fórmula (III), e 4

   I II

   I j CH=CCO₂Rg ^E4°2^C\ /\ Z°2^R3 t

   II II

   R /\/\ CH_ ⁵ H ³ (III) com uma amina RjR₂NH ou com um sal correspondente e formaldeído esterificar-se o ácido correspondente de formula (I) na qual Rg representa hidrogénio, fazer-se reagir um composto de fórmula (V),

   I II » tf

   Y \_H0 ^R4°2^C \ / \ Z^CO2^R3 ii I o r/ \klkNR-|Rn ³ Η ^{X Δ} (V) (f) com o trifenil-fosforano Ph₃P=CR₇CO₂R₆/ prepararem-se compostos de fórmula (I) fazendo reagir um com posto de fórmula (X)