CN105367622A - 一种阿加曲班化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种阿加曲班化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的阿加曲班化合物是以一水合物晶体的形式存在，使用Cu？Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰，与现有技术相比，其性质稳定，水溶性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

Description

一种阿加曲班化合物

技术领域

本发明涉及一种阿加曲班化合物，具体涉及该化合物的一水合物晶体形式，以及该晶体的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

阿加曲班(Argatroban)是一种化学合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，最早由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制开发，化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸，其结晶水合物的分子结构式如下：

目前最常用的医用原料药是阿加曲班的一水合物，它是精氨酸的衍生物，分子中具有4个手性中心，临床上常使用其21(R)和21(S)的混合物，两者分别占的百分比通常为63％～67％：33％～37％。

阿加曲班是凝血酶的竞争性抑制剂，能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合，直接灭活凝血酶，不依赖于体内抗凝血酶水平。它既能抑制游离的凝血酶，又能抑制与血凝块结合的凝血酶，因其分子量小，还能够进入血栓内部，灭活血栓内部的凝血酶，不仅抑制了全身血液高凝状态，而且对局部血栓起到抗凝、辅助溶栓的作用。阿加曲班能够有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集、黏附和释放，与肝素和水蛭素相比具有明显优势。阿加曲班还可以抑制凝血酶诱导的血管收缩，并且对收缩的血管有舒张作用。这种抗血小板和扩张血管的作用能够有效防止血栓再形成，增加局部血流量，从而改善病变部位血液供应或促进血液回流。

临床研究显示，阿加曲班对急性缺血性脑卒中疗效显著，对意识障碍、智能障碍和神经症状改善明显，能减少卒中后遗症，而且可以预防深部静脉血栓症、心肌梗死、脑中风。阿加曲班还对血栓性疾病有较好的治疗作用，对改善动脉硬化闭塞症和血栓闭塞性脉管炎的间歇性跛行症状、促进溃疡愈合均有较好效果，并能显著提高患者的踝-肱指数，降低截肢危险。阿加曲班还可以用于肝素诱导的血小板减少症、急性心肌梗死的溶栓和经皮冠状动脉介入治疗。在外科手术中，阿加曲班的使用可以有效预防围术期脑梗死的发生。此外，阿加曲班还可以作为抗凝药物应用于血液透析。总体来说，阿加曲班具有起效迅速、代谢快、体内无蓄积、副作用少、出血危险性低、安全性好、重复注射耐受性好等优点，作为新型抗凝药物，其临床应用和市场开发前景十分广阔。

现报导的阿加曲班合成路线大都是以硝基-L-精氨酸为起始原料，以哌啶羧酸酯或喹啉磺酰氯的缩合先后次序不同，构成两条主要的路线。第一条路线为硝基-L-精氨酸的氨基用叔丁氧羰基保护、与哌啶羧酸酯缩合、去叔丁氧羰基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班(EP8746、CN1951916、US4258192、US4201863等)。第二条路线为硝基-L-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班(EP823430、EP8746等)。上述产品经重结晶可得医用的阿加曲班一水合物。

专利WO2009124906报道了从甲醇与水的混合溶剂中制备得到阿加曲班一水合物晶体，其X粉末衍射图的特征峰(2θ值)为4.68、9.23、13.85、15.98、17.20、18.40等，熔点为176～182℃。美国专利US2009221637公开了一种阿加曲班一水合物晶型，其X粉末衍射图的特征峰(d值)为19.42、9.74、7.29、6.43、6.22、5.98、5.56、5.18、4.94、4.83、4.69等。中国专利CN103772486公开了一种阿加曲班晶型，其X粉末衍射图的特征峰(2θ值)为4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1等。

对于药物而言，多晶型是药品研发中的常见现象，也是影响药品质量的重要因素。存在多晶型现象的药物，由于晶格能的不同，其不同晶型可能具有不同的化学和物理性质，如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同，可能对制剂的制备工艺、稳定性、溶出度及生物利用度等产生影响。比如，不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度，并可能导致生物利用度的不同；不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺；不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。而药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异又可能进一步影响药品的质量可控性、安全性和有效性。

在衡量药物多晶型质量和药效高低时，稳定性是其中一项重要指标。稳定性的研究，将有助于提高药物的生物利用度、降低不良反应、增强临床疗效，有利于药物给药途径的选择与设计，还有助于药物制剂工艺参数的确定，从而更有效地控制药品的生产质量。研究表明，现有的阿加曲班稳定性差，该化合物对光照和热敏感，有发生降解的倾向。此外，对药物晶型溶解度的研究也是提高药效的有效途径之一。有报道指出阿加曲班在水中的溶解度差，约为0.8～0.9mg/mL，属于微溶至极微溶级别；针对某些适应症，当阿加曲班只是一种单一含水溶液时，服用量需达到每天几百毫升。上述两方面的缺陷不仅严重影响了原料药的质量，还制约了阿加曲班相关制剂的开发。因此，研发性质稳定、溶解性更为良好的阿加曲班相关晶型，不仅有助于简化现有原料药和制剂的制备工艺，还能提高产品质量，为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种性质稳定、溶解性更为良好的阿加曲班化合物。

本发明还提供了该阿加曲班化合物的制备方法，药物组合物和用途。

本发明提供的阿加曲班化合物，特征在于它是以一水合物晶体的形式存在，本发明化合物采用CuKα辐射源进行X射线粉末衍射时，其X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰。

进一步地，该化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在13.9±0.1、18.6±0.1、20.2±0.1、22.9±0.1、25.2±0.1、28.3±0.1、30.8±0.1、33.0±0.1度有特征吸收峰。

优选地，该化合物的X射线粉末衍射如图1所示。

其中，该化合物的熔点为185.5～186.5℃。

本发明提供了上述阿加曲班化合物的制备方法，它包括如下操作工序：

(1)取阿加曲班，加入溶剂，加热溶解，制得阿加曲班溶液；

(2)自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得阿加曲班一水合物晶体；或者，

(3)自然冷却至室温下放置，再置于0±5℃下静置，取沉淀，干燥，即得阿加曲班一水合物晶体。

其中，步骤(1)中，所述溶剂选自醇、酮、水的任一种或其组合；优选醇、丙酮、水的任一种或其任意组合。

其中，步骤(1)所述组合溶剂的体积比为，醇：酮：水＝(0.5～5)：(0～7)：(10～20)；

进一步地，所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、环己醇的任一种或其组合。

进一步地，步骤(1)中，所述溶剂更优选为甲醇和乙醇和水的混合溶液、乙醇和丙酮和水的混合溶液、或异丙醇和丙酮和水的混合溶液。

其中，优选为醇：丙酮：水＝(0.5～3)：(1～7)：(10～20)；甲醇：乙醇：水＝(1～2)：(1～4)：(10～20)。

其中，步骤(1)中，加热温度为35℃至溶剂沸点。

其中，步骤(1)中，阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:5～80g/mL；优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:10～60g/mL；更优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:14～50g/mL。

其中，步骤(2)中，静置时间为1～16小时，优选为2～12小时；步骤(3)中，室温下放置1～16小时，优选为2～12小时，-5±5℃下静置12小时以内，优选为10小时以内。应注意的是，上述静置时间的长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶体的结构。

本发明还提供了上述阿加曲班化合物在制备治疗抗凝血和/或抗血栓相关疾病的药物中的用途。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述阿加曲班化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。

本发明所述制剂，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。

与现有技术相比，本发明提供的阿加曲班化合物，不仅性质稳定，而且水溶性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明阿加曲班一水合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

附图说明

图1本发明实施例1所得阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。

图2本发明实施例5所得阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。

图3本发明实施例7所得阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

本发明中所用原料阿加曲班是参照现有的制备工艺合成得到，例如EP8746、US4258192等文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本发明所用阿加曲班也可以通过购买市售商品得到。

实施例1阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入100mL甲醇、100mL乙醇和1800mL水，加热升温至100℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置12小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.4g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为96.8％。质谱显示其ESIm/z：509.3，21(R)：21(S)＝64.7：35.3(HPLC法)，水含量3.54％(卡尔费休法)。

元素分析：

测得阿加曲班一水合物晶体的熔点为185.5～186.5℃。采用CuKα辐射，测得该晶体的X射线粉末衍射图谱见图1，衍射相关数据见表1(2θ测量误差为±0.1)。

表1阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射数据

通过与现有文献比较，该阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图中的2θ衍射角在9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.3±0.1度等处的吸收峰，明显区别于专利WO2009124906的报道；2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、13.9±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1度等处的吸收峰，明显区别于专利CN103772486的报道；该晶体X射线粉末衍射图中的d值在18.39、9.40、7.19、6.35、5.43、4.77等处明显区别于专利US2009221637的报道。

实施例2阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入200mL甲醇、100mL乙醇和1000mL水，加热升温至85℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置2小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.2g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为96.4％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例3阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入100mL甲醇、200mL乙醇和1200mL水，加热升温至70℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置2小时，再于0±5℃放置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.5g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为97.0％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例4阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入100mL甲醇、400mL乙醇和2000mL水，加热升温至60℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置4小时，再于0±5℃放置10小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.1g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为96.2％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例5阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入100mL乙醇和100mL丙酮和1000mL水，加热升温至50℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置10小时，抽滤，洗涤，干燥，即得47.7g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为95.4％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异，其X射线粉末衍射图谱见图2。

实施例6阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入100mL乙醇和500mL丙酮和1000mL水，加热升温至35℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得47.6g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为95.2％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例7阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入100mL异丙醇、100mL丙酮和1800mL水，加热升温至55℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置4小时，再于0±5℃放置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得47.9g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为95.8％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异，其X射线粉末衍射图谱见图3。

实施例8阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入50mL异丙醇、700mL丙酮和1000mL水，加热升温至45℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置10小时，抽滤，洗涤，干燥，即得47.7g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为95.4％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例9阿加曲班化合物的制备

称取50g阿加曲班，加入300mL异丙醇、200mL丙酮和2000mL水，加热升温至50℃，搅拌溶解，然后自然冷至室温放置4小时，再于0±5℃放置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得47.5g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体，收率为95.0％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

以下通过试验例说明本发明的有益效果。

试验例1溶解度试验

称取研成细粉的供试品，置于25℃±2℃的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解，结果见表2。

表2阿加曲班一水合物晶体的溶解性

表2中的溶解性试验结果表明，本发明制备得到的阿加曲班一水合物晶体在水中微溶。CN101257890B中指出，阿加曲班在水中的溶解度约为0.8～0.9mg/mL；而本发明的阿加曲班一水合物晶体在水中的溶解度约为3.4mg/mL，其水溶性优于现有技术。通常情况下，水溶性的增大，不仅有利于改善药物疗效和安全性，还可以减少临床用药时产生的刺激，提高病人的依从性，这种优势在注射剂的应用中尤为突出。目前阿加曲班的市售产品为注射液，由于阿加曲班的水溶性差，其制剂中通常需加入助溶剂用以辅助增大溶解性。而本发明晶型溶解度的提高，将大幅降低制剂工艺中助溶剂和水的用量，不仅可以节约物料，降低成本，利于工业化生产，还可以减少用量，大大方便患者的使用。

试验例2稳定性效果试验

(1)影响因素试验

考察条件包括：1)热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±500lx的环境中放置；3)高湿降解：取供试品约200mg，置于放有氯化钠饱和溶液的干燥器中室温放置。试验结果见表3。

表3阿加曲班一水合物晶体的影响因素试验结果

(2)加速试验

将阿加曲班一水合物晶体按内层聚乙烯薄膜塑料袋，外层铝塑袋密封包装，置于40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。试验结果见表4。

表4阿加曲班一水合物晶体的加速试验结果

由表3中的试验结果表明，本发明制备的阿加曲班一水合物晶体，在高温、高湿、光照条件下，产品外观、含量和杂质个数均无明显变化，稳定性良好。表4中的试验结果表明，本发明提供的阿加曲班一水合物晶体，在六个月内的加速试验条件下，其性状未发生改变，含量无明显降低，有关物质未见明显增加，符合质量标准。由此可见，本发明提供的阿加曲班一水合物晶体质量稳定可控。

综上所述，与现有技术相比，本发明提供的阿加曲班化合物，不仅性质稳定，而且水溶性更为良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明化合物的制备工艺简单，收率高，适用于工业化生产。

Claims (10)

1.一种阿加曲班化合物，其特征在于：该化合物是以一水合物晶体的形式存在，所述化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰；优选2θ衍射角还在13.9±0.1、18.6±0.1、20.2±0.1、22.9±0.1、25.2±0.1、28.3±0.1、30.8±0.1、33.0±0.1度有特征吸收峰；更优选该化合物具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。

2.根据权利要求1所述阿加曲班化合物，其特征在于：该化合物的制备方法包括如下操作工序：

(1)取阿加曲班，加入溶剂，加热溶解，制得阿加曲班溶液；

(2)自然冷却至室温，静置，取沉淀，干燥，即得阿加曲班一水合物晶体；或者，

(3)自然冷却至室温下放置，再置于0±5℃下静置，取沉淀，干燥，即得阿加曲班一水合物晶体。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:5～80g/mL；优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:10～60g/mL；更优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:14～50g/mL。

4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂选自醇、酮、水的任一种或其组合；优选醇、丙酮、水的任一种或其任意组合。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，醇：酮：水＝(0.5～5)：(0～7)：(10～20)。

6.根据权利要求4或权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、环己醇的任一种或其组合。

7.根据权利要求2～6任意一项所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述溶剂为甲醇和乙醇和水的混合溶液、乙醇和丙酮和水的混合溶液、或异丙醇和丙酮和水的混合溶液。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，醇：丙酮：水＝(0.5～3)：(1～7)：(10～20)；甲醇：乙醇：水＝(1～2)：(1～4)：(10～20)。

9.根据权利要求1所述的阿加曲班化合物，其特征在于：在制备治疗抗凝血和/或抗血栓相关疾病的药物中的用途。

10.一种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1所述阿加曲班化合物作为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。