CN105367622A - 一种阿加曲班化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿加曲班化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的阿加曲班化合物是以一水合物晶体的形式存在,使用Cu?Kα辐射源进行X射线粉末衍射,2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰,与现有技术相比,其性质稳定,水溶性更为良好,为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径;此外,本发明化合物的制备工艺简单,收率高,适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿加曲班化合物,具体涉及该化合物的一水合物晶体形式,以及该晶体的制备方法、药物组合物和用途。
背景技术
阿加曲班(Argatroban)是一种化学合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂,最早由日本三菱(Mitsubishi)化学研究所研制开发,化学名为(2R,4R)-4-甲基-1-[N-((R,S)-3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸,其结晶水合物的分子结构式如下:
目前最常用的医用原料药是阿加曲班的一水合物,它是精氨酸的衍生物,分子中具有4个手性中心,临床上常使用其21(R)和21(S)的混合物,两者分别占的百分比通常为63%~67%:33%~37%。
阿加曲班是凝血酶的竞争性抑制剂,能够有选择地、可逆地与凝血酶催化位点结合,直接灭活凝血酶,不依赖于体内抗凝血酶水平。它既能抑制游离的凝血酶,又能抑制与血凝块结合的凝血酶,因其分子量小,还能够进入血栓内部,灭活血栓内部的凝血酶,不仅抑制了全身血液高凝状态,而且对局部血栓起到抗凝、辅助溶栓的作用。阿加曲班能够有效抑制凝血酶诱导的血小板聚集、黏附和释放,与肝素和水蛭素相比具有明显优势。阿加曲班还可以抑制凝血酶诱导的血管收缩,并且对收缩的血管有舒张作用。这种抗血小板和扩张血管的作用能够有效防止血栓再形成,增加局部血流量,从而改善病变部位血液供应或促进血液回流。
临床研究显示,阿加曲班对急性缺血性脑卒中疗效显著,对意识障碍、智能障碍和神经症状改善明显,能减少卒中后遗症,而且可以预防深部静脉血栓症、心肌梗死、脑中风。阿加曲班还对血栓性疾病有较好的治疗作用,对改善动脉硬化闭塞症和血栓闭塞性脉管炎的间歇性跛行症状、促进溃疡愈合均有较好效果,并能显著提高患者的踝-肱指数,降低截肢危险。阿加曲班还可以用于肝素诱导的血小板减少症、急性心肌梗死的溶栓和经皮冠状动脉介入治疗。在外科手术中,阿加曲班的使用可以有效预防围术期脑梗死的发生。此外,阿加曲班还可以作为抗凝药物应用于血液透析。总体来说,阿加曲班具有起效迅速、代谢快、体内无蓄积、副作用少、出血危险性低、安全性好、重复注射耐受性好等优点,作为新型抗凝药物,其临床应用和市场开发前景十分广阔。
现报导的阿加曲班合成路线大都是以硝基-L-精氨酸为起始原料,以哌啶羧酸酯或喹啉磺酰氯的缩合先后次序不同,构成两条主要的路线。第一条路线为硝基-L-精氨酸的氨基用叔丁氧羰基保护、与哌啶羧酸酯缩合、去叔丁氧羰基、与喹啉磺酰氯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班(EP8746、CN1951916、US4258192、US4201863等)。第二条路线为硝基-L-精氨酸与喹啉磺酰氯缩合后再与哌啶羧酸酯缩合、酯水解、氢化去硝基得阿加曲班(EP823430、EP8746等)。上述产品经重结晶可得医用的阿加曲班一水合物。
专利WO2009124906报道了从甲醇与水的混合溶剂中制备得到阿加曲班一水合物晶体,其X粉末衍射图的特征峰(2θ值)为4.68、9.23、13.85、15.98、17.20、18.40等,熔点为176~182℃。美国专利US2009221637公开了一种阿加曲班一水合物晶型,其X粉末衍射图的特征峰(d值)为19.42、9.74、7.29、6.43、6.22、5.98、5.56、5.18、4.94、4.83、4.69等。中国专利CN103772486公开了一种阿加曲班晶型,其X粉末衍射图的特征峰(2θ值)为4.3±0.1、7.4±0.1、8.5±0.1、8.8±0.1、10.4±0.1、10.7±0.1、17.2±0.1、17.9±0.1、20.3±0.1、22.5±0.1、27.8±0.1等。
对于药物而言,多晶型是药品研发中的常见现象,也是影响药品质量的重要因素。存在多晶型现象的药物,由于晶格能的不同,其不同晶型可能具有不同的化学和物理性质,如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。多晶型药物不同晶型之间理化性质的不同,可能对制剂的制备工艺、稳定性、溶出度及生物利用度等产生影响。比如,不同的表观溶解度致使制剂有不同的溶出度,并可能导致生物利用度的不同;不同的光学和机械性质、密度等可能影响制剂的制备工艺;不同的化学反应性可导致药品稳定性的差异。而药品溶出度、生物利用度、稳定性等的差异又可能进一步影响药品的质量可控性、安全性和有效性。
在衡量药物多晶型质量和药效高低时,稳定性是其中一项重要指标。稳定性的研究,将有助于提高药物的生物利用度、降低不良反应、增强临床疗效,有利于药物给药途径的选择与设计,还有助于药物制剂工艺参数的确定,从而更有效地控制药品的生产质量。研究表明,现有的阿加曲班稳定性差,该化合物对光照和热敏感,有发生降解的倾向。此外,对药物晶型溶解度的研究也是提高药效的有效途径之一。有报道指出阿加曲班在水中的溶解度差,约为0.8~0.9mg/mL,属于微溶至极微溶级别;针对某些适应症,当阿加曲班只是一种单一含水溶液时,服用量需达到每天几百毫升。上述两方面的缺陷不仅严重影响了原料药的质量,还制约了阿加曲班相关制剂的开发。因此,研发性质稳定、溶解性更为良好的阿加曲班相关晶型,不仅有助于简化现有原料药和制剂的制备工艺,还能提高产品质量,为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。
发明内容
本发明的目的在于提供一种性质稳定、溶解性更为良好的阿加曲班化合物。
本发明还提供了该阿加曲班化合物的制备方法,药物组合物和用途。
本发明提供的阿加曲班化合物,特征在于它是以一水合物晶体的形式存在,本发明化合物采用CuKα辐射源进行X射线粉末衍射时,其X射线粉末衍射图中,2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰。
进一步地,该化合物的X射线粉末衍射图中,2θ衍射角还在13.9±0.1、18.6±0.1、20.2±0.1、22.9±0.1、25.2±0.1、28.3±0.1、30.8±0.1、33.0±0.1度有特征吸收峰。
优选地,该化合物的X射线粉末衍射如图1所示。
其中,该化合物的熔点为185.5~186.5℃。
本发明提供了上述阿加曲班化合物的制备方法,它包括如下操作工序:
(1)取阿加曲班,加入溶剂,加热溶解,制得阿加曲班溶液;
(2)自然冷却至室温,静置,取沉淀,干燥,即得阿加曲班一水合物晶体;或者,
(3)自然冷却至室温下放置,再置于0±5℃下静置,取沉淀,干燥,即得阿加曲班一水合物晶体。
其中,步骤(1)中,所述溶剂选自醇、酮、水的任一种或其组合;优选醇、丙酮、水的任一种或其任意组合。
其中,步骤(1)所述组合溶剂的体积比为,醇:酮:水=(0.5~5):(0~7):(10~20);
进一步地,所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、环己醇的任一种或其组合。
进一步地,步骤(1)中,所述溶剂更优选为甲醇和乙醇和水的混合溶液、乙醇和丙酮和水的混合溶液、或异丙醇和丙酮和水的混合溶液。
其中,优选为醇:丙酮:水=(0.5~3):(1~7):(10~20);甲醇:乙醇:水=(1~2):(1~4):(10~20)。
其中,步骤(1)中,加热温度为35℃至溶剂沸点。
其中,步骤(1)中,阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:5~80g/mL;优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:10~60g/mL;更优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:14~50g/mL。
其中,步骤(2)中,静置时间为1~16小时,优选为2~12小时;步骤(3)中,室温下放置1~16小时,优选为2~12小时,-5±5℃下静置12小时以内,优选为10小时以内。应注意的是,上述静置时间的长短,决定该化合物析晶是否完全,对其收率有影响,但不会影响晶体的结构。
本发明还提供了上述阿加曲班化合物在制备治疗抗凝血和/或抗血栓相关疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物组合物,它是以上述阿加曲班化合物为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分,为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等等;填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等等;润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等;崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等;润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于:抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等;抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等;调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂等等;乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等;增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外,还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体,按照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。
本发明所述制剂,可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂,优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。
与现有技术相比,本发明提供的阿加曲班化合物,不仅性质稳定,而且水溶性更为良好,为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径;另外,本发明阿加曲班一水合物的制备工艺简单,收率高,适用于工业化生产。
附图说明
图1本发明实施例1所得阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
图2本发明实施例5所得阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
图3本发明实施例7所得阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
本发明中所用原料阿加曲班是参照现有的制备工艺合成得到,例如EP8746、US4258192等文献中报道的方法。当然,除了通过现有方法合成以外,本发明所用阿加曲班也可以通过购买市售商品得到。
实施例1阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入100mL甲醇、100mL乙醇和1800mL水,加热升温至100℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置12小时,抽滤,洗涤,干燥,即得48.4g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为96.8%。质谱显示其ESIm/z:509.3,21(R):21(S)=64.7:35.3(HPLC法),水含量3.54%(卡尔费休法)。
元素分析:
测得阿加曲班一水合物晶体的熔点为185.5~186.5℃。采用CuKα辐射,测得该晶体的X射线粉末衍射图谱见图1,衍射相关数据见表1(2θ测量误差为±0.1)。
表1阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射数据
通过与现有文献比较,该阿加曲班一水合物晶体的X射线粉末衍射图中的2θ衍射角在9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.3±0.1度等处的吸收峰,明显区别于专利WO2009124906的报道;2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、13.9±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1度等处的吸收峰,明显区别于专利CN103772486的报道;该晶体X射线粉末衍射图中的d值在18.39、9.40、7.19、6.35、5.43、4.77等处明显区别于专利US2009221637的报道。
实施例2阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入200mL甲醇、100mL乙醇和1000mL水,加热升温至85℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置2小时,抽滤,洗涤,干燥,即得48.2g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为96.4%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例3阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入100mL甲醇、200mL乙醇和1200mL水,加热升温至70℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置2小时,再于0±5℃放置8小时,抽滤,洗涤,干燥,即得48.5g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为97.0%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例4阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入100mL甲醇、400mL乙醇和2000mL水,加热升温至60℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置4小时,再于0±5℃放置10小时,抽滤,洗涤,干燥,即得48.1g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为96.2%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例5阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入100mL乙醇和100mL丙酮和1000mL水,加热升温至50℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置10小时,抽滤,洗涤,干燥,即得47.7g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为95.4%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异,其X射线粉末衍射图谱见图2。
实施例6阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入100mL乙醇和500mL丙酮和1000mL水,加热升温至35℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置8小时,抽滤,洗涤,干燥,即得47.6g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为95.2%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例7阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入100mL异丙醇、100mL丙酮和1800mL水,加热升温至55℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置4小时,再于0±5℃放置8小时,抽滤,洗涤,干燥,即得47.9g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为95.8%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异,其X射线粉末衍射图谱见图3。
实施例8阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入50mL异丙醇、700mL丙酮和1000mL水,加热升温至45℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置10小时,抽滤,洗涤,干燥,即得47.7g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为95.4%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
实施例9阿加曲班化合物的制备
称取50g阿加曲班,加入300mL异丙醇、200mL丙酮和2000mL水,加热升温至50℃,搅拌溶解,然后自然冷至室温放置4小时,再于0±5℃放置8小时,抽滤,洗涤,干燥,即得47.5g白色粉末状阿加曲班一水合物晶体,收率为95.0%。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。
以下通过试验例说明本发明的有益效果。
试验例1溶解度试验
称取研成细粉的供试品,置于25℃±2℃的水中,每隔5分钟强力振摇30秒钟;观察30分钟内的溶解情况,如目视可见的溶质颗粒时,即视为完全溶解,结果见表2。
表2阿加曲班一水合物晶体的溶解性
表2中的溶解性试验结果表明,本发明制备得到的阿加曲班一水合物晶体在水中微溶。CN101257890B中指出,阿加曲班在水中的溶解度约为0.8~0.9mg/mL;而本发明的阿加曲班一水合物晶体在水中的溶解度约为3.4mg/mL,其水溶性优于现有技术。通常情况下,水溶性的增大,不仅有利于改善药物疗效和安全性,还可以减少临床用药时产生的刺激,提高病人的依从性,这种优势在注射剂的应用中尤为突出。目前阿加曲班的市售产品为注射液,由于阿加曲班的水溶性差,其制剂中通常需加入助溶剂用以辅助增大溶解性。而本发明晶型溶解度的提高,将大幅降低制剂工艺中助溶剂和水的用量,不仅可以节约物料,降低成本,利于工业化生产,还可以减少用量,大大方便患者的使用。
试验例2稳定性效果试验
(1)影响因素试验
考察条件包括:1)热降解:取供试品约200mg,置于60℃干燥箱中放置;2)光降解:取供试品约200mg,置于光照度为4500±500lx的环境中放置;3)高湿降解:取供试品约200mg,置于放有氯化钠饱和溶液的干燥器中室温放置。试验结果见表3。
表3阿加曲班一水合物晶体的影响因素试验结果
(2)加速试验
将阿加曲班一水合物晶体按内层聚乙烯薄膜塑料袋,外层铝塑袋密封包装,置于40℃±2℃,相对湿度75±5%的恒温恒湿培养箱中,放置六个月,分别于1,2,3,6个月末取样检测,并与0月的结果进行对照。试验结果见表4。
表4阿加曲班一水合物晶体的加速试验结果
由表3中的试验结果表明,本发明制备的阿加曲班一水合物晶体,在高温、高湿、光照条件下,产品外观、含量和杂质个数均无明显变化,稳定性良好。表4中的试验结果表明,本发明提供的阿加曲班一水合物晶体,在六个月内的加速试验条件下,其性状未发生改变,含量无明显降低,有关物质未见明显增加,符合质量标准。由此可见,本发明提供的阿加曲班一水合物晶体质量稳定可控。
综上所述,与现有技术相比,本发明提供的阿加曲班化合物,不仅性质稳定,而且水溶性更为良好,为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径;此外,本发明化合物的制备工艺简单,收率高,适用于工业化生产。
Claims (10)
1.一种阿加曲班化合物,其特征在于:该化合物是以一水合物晶体的形式存在,所述化合物的X射线粉末衍射图中,2θ衍射角在4.8±0.1、9.4±0.1、12.3±0.1、14.4±0.1、15.0±0.1、16.1±0.1、16.3±0.1度有特征吸收峰;优选2θ衍射角还在13.9±0.1、18.6±0.1、20.2±0.1、22.9±0.1、25.2±0.1、28.3±0.1、30.8±0.1、33.0±0.1度有特征吸收峰;更优选该化合物具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。
2.根据权利要求1所述阿加曲班化合物,其特征在于:该化合物的制备方法包括如下操作工序:
(1)取阿加曲班,加入溶剂,加热溶解,制得阿加曲班溶液;
(2)自然冷却至室温,静置,取沉淀,干燥,即得阿加曲班一水合物晶体;或者,
(3)自然冷却至室温下放置,再置于0±5℃下静置,取沉淀,干燥,即得阿加曲班一水合物晶体。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:5~80g/mL;优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:10~60g/mL;更优选阿加曲班与溶剂的质量体积比为1:14~50g/mL。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述溶剂选自醇、酮、水的任一种或其组合;优选醇、丙酮、水的任一种或其任意组合。
5.根据权利要求4所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,醇:酮:水=(0.5~5):(0~7):(10~20)。
6.根据权利要求4或权利要求5所述的制备方法,其特征在于:所述醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、环己醇的任一种或其组合。
7.根据权利要求2~6任意一项所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,所述溶剂为甲醇和乙醇和水的混合溶液、乙醇和丙酮和水的混合溶液、或异丙醇和丙酮和水的混合溶液。
8.根据权利要求7所述的制备方法,其特征在于:步骤(1)中,醇:丙酮:水=(0.5~3):(1~7):(10~20);甲醇:乙醇:水=(1~2):(1~4):(10~20)。
9.根据权利要求1所述的阿加曲班化合物,其特征在于:在制备治疗抗凝血和/或抗血栓相关疾病的药物中的用途。
10.一种药物组合物,其特征在于:它是含有权利要求1所述阿加曲班化合物作为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的药物制剂。
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